JPH06247938A - ２−アルキル−４−クロロ−５−フォルミルイミダゾール化合物の合成方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 医薬品の中間体等として有用な２−アルキル
−４−クロロ−５−フォルミルイミダゾール化合物の量
産に適する製法を提供する。 【構成】 ２−アルキルイミダゾール−４−ジチオカル
ボン酸と酸を水の存在下で反応させて、２−アルキル−
４−フォルミルイミダゾールを合成する。得られた２−
アルキル−４−フォルミルイミダゾールに、塩素化剤を
反応させて２−アルキル−４−クロロ−５−フォルミル
イミダゾールを合成する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、医薬品の中間体等と
して有用な２−アルキル−４−クロロ−５−フォルミル
イミダゾール化合物の新規な製造法に関するものであ
る。

【０００２】

【従来の技術】この種の代表的な化合物である２−ブチ
ル−４−クロロ−５−フォルミルイミダゾールの製法と
して、特開昭６３−２３８６８号公報に２−ブチル−５
−ヒドロキシメチルイミダゾールとＮ−クロロサクシン
イミドなどの塩素化剤を反応させて２−ブチル−４−ク
ロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾールを合成し、こ
れを二酸化マンガンなどの酸化剤を反応させる方法、特
公昭６１−１０２２号公報に２−アミノ−３、３−ジク
ロロアクリロニトリルとバレロアルデヒドを反応させて
シフ塩基とし、これを塩酸および次いで水で処理をする
方法がそれぞれ記載されている。

【０００３】しかしながら、前者の方法によれば原料で
ある２−ブチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール
は、液体アンモニア中でイミディトエステルとジヒドロ
キシアセトンを反応させる極めて難しい処理を伴うもの
であり、また後者の方法において使用されている２−ア
ミノ−３、３−ジクロロアクリロニトリルも、その合成
が著しく煩雑であるなどの問題があり、いずれも量産に
適さないものであった。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】この発明の目的は、医
薬品の中間体等として有用なこの種の化合物を安価に且
つ大量に製造しうる方法を提供することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、このよう
な事情に鑑み種々の試験を重ねた結果、意外にも２−ア
ルキル−４−フォルミルイミダゾールに塩素化剤を反応
させることによって、容易に２−アルキル−４−クロロ
−５−フォルミルイミダゾール化合物が得られること、
並びにこの製法における原料である２−アルキル−４−
フォルミルイミダゾールを比較的容易に合成しうること
を知見し、本発明方法を完遂するに至った。

【０００６】本発明方法の反応を式によって示すと以下
のとおり。

【化１】

【０００７】（但し、式中Ｒはアルキル基を示す）

【化２】

【０００８】

【０００９】（但し、式中Ｒはアルキル基を示す）

【００１０】本発明の２−アルキル−４−クロロ−５−
フォルミルイミダゾール化合物を合成する工程は、２−
アルキル−４−フォルミルイミダゾールと溶剤を混合
し、必要に応じて中和剤を加えた系に、塩素化剤を一括
あるいは分割して加えて反応させたのち、常法に従って
精製すれば良い。前記反応において使用される代表的な
溶剤としては、水あるいはメタノール、エタノール、イ
ソプロピルアルコール等のアルコール類、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、メチルセロソルブ等のエーテル
類、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素
類が挙げられ、これらは単独あるいは混合して用いられ
る。

【００１１】前記反応において使用される代表的な塩素
化剤としては、Ｎ−クロロサクシンイミド、塩素化イソ
シアヌル酸類が挙げられる。これらは２−アルキル−４
−フォルミルイミダゾールに対して、０．５当量ないし
２．５当量、好ましくは０．８当量ないし１．２当量の
割合で使用すべきである。なお中和剤は活性塩素が分解
して生じた塩酸の捕集剤であり、ピリジン、トリエチル
アミン、炭酸ソーダ、重炭酸ソーダなどが用いられる。
反応温度は、室温ないし１２０℃の範囲が望ましく、冷
却し過ぎると反応が進み難くなり、反応に長時間を要す
るので好ましくない。

【００１２】反応が終了したのち系に活性塩素が残留す
る場合には、亜硫酸ソーダ、重亜硫酸ソーダ等の還元剤
で中和して反応物を濃縮乾固し、有機溶剤を用いて再結
晶するか、あるいは有機溶剤で抽出し抽出物の蒸留を行
ない必要に応じてこれを再結晶することによって目的物
が得られる。

【００１３】本発明の出発原料である２−アルキル−４
−フォルミルイミダゾールは、２−アルキルイミダゾー
ル−４−ジチオカルボン酸と１当量以上の酸（ＰＫａ
２．０以下のもの）を水とともに煮沸し、生成する硫化
水素を水蒸気とともに系外に除去し、反応生成物を中和
する方法、あるいは２−アルキルイミダゾール−４−ジ
チオカルボン酸を当量あるいはそれ以上の鉱酸と反応さ
せて、２−アルキル−４−チオフォルミルイミダゾール
を含む反応混合物とし、これに当量あるいはそれ以上の
金属塩を反応させて、その反応生成物を中和する方法に
よって合成することができる。

【００１４】なお、本発明の出発原料である２−アルキ
ルイミダゾール−４−ジチオカルボン酸は、２−アルキ
ルイミダゾールをジメチルスルホキシド等の溶媒に溶か
し、これに所定量の苛性ソーダを加え、次いで二硫化炭
素を滴下して加熱し、その反応生成物を中和し、析出す
る結晶を濾別、水洗することによって得られる。

【００１５】

【実施例】以下、本発明を実施例及び参考例によって具
体的に説明する。 （参考例） ２−ｎ−ブチルイミダゾール−４−ジチオカルボン酸の
合成 ２−ｎ−ブチルイミダゾール１５０ｇ（１．２モル）を
ジメチルスルホキシド５０４ｇに溶かし、これに苛性ソ
ーダ９７．６ｇ（２．４モル）を加えて溶解させ、次い
で二硫化炭素１１０ｇ（１．４５モル）を滴下し、その
後８０℃ないし８５℃の温度で２．５時間加熱攪拌を行
った。次いで反応混合物を濃縮し、これに水１２００ｍ
ｌを加えて濃縮物を溶かし、この水溶液に７５％燐酸３
５３ｇ（２．７モル）を加えて中和し、析出する結晶を
分取し、水洗、乾燥して２−ｎ−ブチルイミダゾール−
４−ジチオカルボン酸１６０ｇ（収率６６％）を得た。

【００１６】（実施例１） ２−ｎ−ブチル−４−フォルミルイミダゾールの合成 前記２−ｎ−ブチルイミダゾール−４−ジチオカルボン
酸１６０ｇ（０．８モル）を濃硫酸１２１ｇ（１．２モ
ル）、水６４０ｍｌからなる硫酸水溶液に溶かし、発生
する硫化水素を系外に除去しながら、３．５時間加熱還
流をした。反応混合物を冷却したのち、炭酸カルシウム
１４４ｇ（１．４４モル）を加えて中和し、析出した結
晶を濾別し、濾液を濃縮乾固した。乾固物にアセトンを
加えて抽出を行い、濾過をして不溶物を除去したのち、
濾液を適当な濃度に濃縮し、これを冷却して析出した結
晶を濾別し、さらにアセトンで再結晶処理を行って、２
−ｎ−ブチル−４−フォルミルイミダゾール９３ｇ（収
率７６．８％）を得た。

【００１７】（実施例２） ２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−フォルミルイミダゾ
ールの合成 実施例１において合成した２−ｎ−ブチル−４−フォル
ミルイミダゾール３０．４ｇ（０．２モル）をジオキサ
ン６００ｍｌに溶かし、これにＮ−クロロサクシンイミ
ド２６．７ｇ（０．２モル）を添加して、３０分間加熱
還流した。反応混合物を冷却したのち、これに少量の亜
硫酸ソーダ水溶液を加えて濃縮乾固し、乾固物を酢酸エ
チルによって抽出し、抽出液を冷却してコハク酸イミド
を濾別したのち、濾液に水を加えて液々抽出し、酢酸エ
チル層を濃縮乾固し、その乾固物をトルエンで再結晶し
て、目的物１６．６ｇ（収率４４．５％）を得た。本品
は、融点９７℃ないし９８℃であり、赤外線スペクトル
分析、核磁気共鳴スペクトル分析がそれぞれ２−ｎ−ブ
チル−４−クロロ−５−フォルミルイミダゾールの標品
と一致した。

【００１８】

【発明の効果】本発明方法によれば、医薬品の中間体等
として有用な２−アルキル−４−クロロ−５−フォルミ
ルイミダゾール化合物を比較的安価な原料を用いて製造
することができ、且つ製造工程における処理が容易であ
るため、工業的規模の実施に適している。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 村井 孝行 香川県仲多度郡多度津町大字東白方498番 地 (72)発明者 狩野 直喜 香川県丸亀市土器町東７丁目164番地

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ２−アルキル−４−フォルミルイミダゾ
   ールに塩素化剤を反応させることを特徴とする２−アル
   キル−４−クロロ−５−フォルミルイミダゾール化合物
   の合成方法。
2. 【請求項２】 ２−アルキルイミダゾール−４−ジチオ
   カルボン酸と酸を水の存在下で反応させて得られる２−
   アルキル−４−フォルミルイミダゾールに、塩素化剤を
   反応させることを特徴とする２−アルキル−４−クロロ
   −５−フォルミルイミダゾール化合物の合成方法。