KR100221217B1 - 2-(3'-트리플루오로메틸)아닐리노니코틴산 3-프탈리딜 에스테르의 제조방법 - Google Patents

2-(3'-트리플루오로메틸)아닐리노니코틴산 3-프탈리딜 에스테르의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 2-(3'-트리플루오로메틸)아닐리노니코틴산 3-프탈리딜 에스테르의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 2-클로로니코틴산, 3-트리플루오로메틸아닐린 및 3-브로모프탈라이드를 원료물질로 사용하되, 최대한 유기용매의 사용량을 줄이고 여과건조공정과 같은 간단한 정제공정을 거쳐 고수율 및 고순도로 다음 화학식 1로 표시되는 2-(3'-트리플루오로메틸)아닐리노니코틴산 3-프탈리딜 에스테르를 제조하는 방법에 관한 것이다.
[화학식 1]

Description

2-(3'-트리플루오로메틸)아닐리노니코틴산 3-프탈리딜 에스테르의 제조방법
본 발명은 2-(3'-트리플루오로메틸)아닐리노니코틴산 3-프탈리딜 에스테르의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 2-클로로니코틴산, 3-트리플루오로메틸아닐린 및 3-브로모프탈라이드를 원료물질로 사용하되, 최대한 유기용매의 사용량을 줄이고 여과건조공정과 같은 간단한 정제공정을 거쳐 고수율 및 고순도로 다음 화학식 1로 표시되는 2-(3'-트리플루오로메틸)아닐리노니코틴산 3-프탈리딜 에스테르를 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00002
상기 화학식 1로 표시되는 2-(3'-트리플루오로메틸)아닐리노니코틴산 3-프탈리딜 에스테르는 소염진통 효과가 있는 것으로 알려져 있어 의약업계에서 폭넓게 적용되고 있다. 따라서, 상기 화합물의 제조방법에 대한 많은 연구가 진행되어 왔는 바, 대표적인 종래의 제조방법으로는 다음과 같은 방법 등이 있다.
예를들면, 벨기에특허 제858,864호, 미국특허 제4,168,313호 및 일본특허공개 제80-62,049호에서는 다음 반응식 1에 나타낸 바와 같은 방법으로 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하였다.
Figure kpo00003
상기 화학식 4로 표시되는 2-(3'-트리플루오로메틸)아닐리노니코틴산을 아세토니트릴, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 아세톤 등의 무수 유기용매와, 트리에틸아민, 디에틸아민, 벤질아민 등의 유기염기 존재하에 상기 화학식 5로 표시되는 3-브로모프탈라이드와 반응시켜 목적으로 하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 74
Figure kpo00004
의 수율로 얻는 방법이 기술되어 있다.
또다른 방법으로서, 영국특허 제1,553,171호, 독일특허 제2,928,546호, 미국특허 제4,255,581호 및 한국특허 제624,213호에서는 다음 반응식 2에 나타낸 바와 같은 방법으로 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하였다.
Figure kpo00005
먼저, 상기 화학식 2로 표시되는 2-클로로니코틴산을 아세토니트릴, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 아세톤 등의 무수 유기용매와, 트리에틸아민, 디에틸아민 등의 저급 알킬아민류의 유기염기 존재하에 상기 화학식 5로 표시되는 3-브로모프탈라이드와 반응시켜 상기 화학식 7로 표시되는 2-클로로니코틴산 프탈리딜 에스테르를 얻었다. 이때의 제조수율은 67
Figure kpo00006
이었다.
그리고, 제조한 상기 화학식 7로 표시되는 2-클로로니코틴산 프탈리딜 에스테르를 톨루엔, 크실렌 등의 유기용매 내에서 상기 화학식 3으로 표시되는 3-트리플루오로메틸아닐린과 반응시켜 목적으로 하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하였다. 이때의 제조수율은 69
Figure kpo00007
이었다.
상기 반응식 1과 반응식 2에서 예시한 종래의 제조방법에서는 원료로서 화학식 2로 표시되는 2-클로로니코틴산, 화학식 3으로 표시되는 3-트리플루오로메틸아닐린, 그리고 화학식 5로 표시되는 3-브로모프탈라이드를 사용하고 있고, 다만 이들 원료의 축합반응(coupling) 순서만을 달리하고 있다. 이들 종래 제조방법에서의 각 단계별 제조수율은 70
Figure kpo00008
내외로서 2단계 제조공정에 의한 전체 제조수율은 50
Figure kpo00009
에도 못미친다.
특히, 종래 축합반응에서는 대부분이 무수 유기용매를 반응용매로 사용하고 유기염기를 사용하고 있어 유기화합물 사용에 따른 제조비용상승 및 폐수처리 비용이 과다하게 소요되며, 목적물을 제조한 후에는 유기용매를 사용하여 추출하고 재결정하는 등의 복잡한 정제과정을 거쳐야만하는 제조공정상의 번거러움이 있는 등 공업적인 생산에 적용하는데는 한계가 있다.
이에 보다 간단한 제조공정에 의해 고수율 및 고순도의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조할 수 있는 방법이 절실히 요구되고 있다.
본 발명은 제조수율이 높고, 제조공정중에 사용되는 용매로는 물을 주용매로 사용하여 최대한 유기용매의 사용량을 줄이며, 추출 및 재결정과 같은 복잡한 정제공정 대신에 간단한 여과건조 공정을 거쳐 고순도의 화합물을 제조할 수 있어 경제성 및 환경 친화성이 우수하므로 2-(3'-트리플루오로메틸)아닐리노니코틴산 3-프탈리딜 에스테르의 공업적인 대량생산에 유용한 신규 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명은 다음 화학식 2로 표시되는 2-클로로니코틴산과 다음 화학식 3으로 표시되는 3-트리플루오로메틸아닐린을 반응시켜 다음 화학식 4로 표시되는 2-(3'-트리플루오로메틸)아닐리노니코틴산을 제조하는 제1축합공정과, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물과 다음 화학식 5로 표시되는 3-브로모프탈라이드를 반응시켜 다음 화학식 1로 표시되는 2-(3'-트리플루오로메틸)아닐리노니코틴산 3-프탈리딜 에스테르를 제조하는 제2축합공정으로 구성되어 있는 제조방법에 있어서, 상기 제1축합공정은 물용매하에서 수행되고 반응종료후에는 여과건조하는 정제공정을 수행하고, 상기 제2축합공정은 유기용매와 물의 혼합용매 그리고 무기염기 존재하에 수행되고 반응종료후에는 여과건조하는 정제공정을 수행하는 2-(3'-트리플루오로메틸)아닐리노니코틴산 3-프탈리딜 에스테르의 제조방법을 그 특징으로 한다.
[화학식 1]
Figure kpo00010
Figure kpo00011
Figure kpo00012
Figure kpo00013
Figure kpo00014
이와같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 제1축합공정에서 용매로서 물을 사용하여 2-클로로니코틴산과 3-트리플루오로메틸아닐린을 반응시킨 다음 중화하고 여과건조하여 2-(3'-트리플루오로메틸)아닐리노니코틴산을 제조하는 공정으로 구성되어 있고, 제2축합공정은 유기용매와 물의 혼합용매를 사용하고, 종래의 유기염기 대신에 무기염기 존재하에서 상기에서 제조한 2-(3'-트리플루오로메틸)아닐리노니코틴산과 3-브로모프탈라이드를 반응시키고 여과건조하는 간편한 제조공정에 의해 목적으로 하는 2-(3'-트리플루오로메틸)아닐리노니코틴산 프탈리딜 에스테르를 고순도 및 고수율로 제조하는 방법에 관한 것이다.
또한, 상기 제1축합반응 후의 중화제 투입공정 및 여과건조 공정을 생략하고 직접 반응용액에 3-브로모프탈라이드, 무기염기 및 유기용매를 투입하여 축합반응을 진행시켜도 90
Figure kpo00015
이상의 고수율로 목적으로 하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
이러한 본 발명의 제조공정을 간략히 나타내면 다음 반응식 3과 같다.
Figure kpo00016
상기 반응식 3에 나타낸 바와 같은 본 발명의 축합공정을 각 단계별로 보다 상세히 설명하면 다음과 같다.
제1축합공정에서는 상기 화학식 2로 표시되는 2-클로로니코틴산과 상기 화학식 3으로 표시되는 3-트리플루오로메틸아닐린을 당량비로 넣고 물용매에서 교반하면 상기 화학식 4로 표시되는 2-(3'-트리플루오로메틸)아닐리노니코틴산이 합성된다. 그리고, 반응중에 부생된 염산은 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 수용액을 반응용액에 투입하여 중화한 다음, 다음의 여과건조공정을 수행한다. 상기와 같은 제1축합공정에 의한 결과, 99
Figure kpo00017
고순도의 화학식 4로 표시되는 중간체 화합물이 95
Figure kpo00018
이상의 고수율로 제조된다.
상기 제1축합반응에서 출발물질인 2-클로로니코틴산과 3-트리플루오로메틸아닐린의 당량을 맞추어 반응시키는 것이 바람직하며, 반응온도는 80
Figure kpo00019
100
Figure kpo00020
가 적당하고, 반응시간은 약 3시간 정도면 충분하다. 그리고 중화제는 반응용액의 pH가 4.0
Figure kpo00021
10.0 범위로 중화될때까지 투입하는 것이 바람직하다.
특히, 본 발명에 따른 제1축합반응에서는 반응용매로서 물을 사용하여 부생되는 염화수소를 바로 흡수하도록 하였고 이로써 반응의 추진제 역할도 겸하게 되므로 통상적인 축합반응에서 사용되어온 유기용매의 경우에 비교하여 제조비용, 폐수처리 비용 등을 절감할 수 있는 효과를 갖음은 물론 제품의 순도 및 수율 향상에 일조하게 된다. 이밖에도 염화수소의 부생으로 인한 반응액의 pH조절을 위한 중화제로서 무기물을 사용하므로 폐수 처리는 보다 더 간단해진다.
제2축합반응에서는 상기 반응에 의해 제조된 화학식 4로 표시되는 중간체 화합물과 화학식 5로 표시되는 3-브로모프탈라이드를 유기용매와 물의 혼합용매내에서 그리고 무기염기 존재하에 교반 반응시켜 본 발명에서 목적으로 하는 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻는다. 상기와 같은 제2축합공정에 의한 결과, 99
Figure kpo00022
고순도의 화학식 1로 표시되는 목적 화합물이 95
Figure kpo00023
이상의 고수율로 제조된다.
이때, 유기용매는 통상적으로 사용되는 것이라면 모두 사용될 수 있고, 특히 바람직하기로는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 아세톤 중에서 선택하여 사용하는 것이다. 반응용매로서 유기용매에 대하여 물은 1 : 0.01
Figure kpo00024
3 부피비로 혼합되는 것이 바람직한 바, 유기용매에 대한 물의 혼합비가 0.01 부피비 미만이면 수율이 감소하고, 3 부피비를 초과하여 과다하게 함유되면 순도가 저하하는 문제가 있다. 이로써 반응종류후 여과공정에 의해 목적화합물 이외의 불순물들을 분리해낼 수 있다.
제2축합반응에서의 무기염기는 제1축합반응에서의 중화제와 동일한 종류의 것 예를들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 중에서 선택하여 사용하며, 이는 화학식 4로 표시되는 중간체 화합물에 대하여 1.0
Figure kpo00025
2.7 당량비 범위내에서 투입되는 것이 바람직하다.
상기 제2축합공정에서의 화학식 4로 표시되는 중간체 화합물과 화학식 5로 표시되는 3-브로모프탈라이드의 당량을 맞추어 반응시키는 것이 바람직하며, 반응온도는 50
Figure kpo00026
90
Figure kpo00027
가 적당하고, 반응시간은 약 4시간 정도면 충분하다.
또한, 상기 제1축합반응중의 중화제 투입공정 및 생성물 분리정제공정없이 곧바로 동일 반응기내에서 제2축합반응이 수행될 수도 있다.
이상에서 살펴본 바와 같이 본 발명의 제조방법은 각 단계별 제조수율이 95
Figure kpo00028
이상으로 전체 제조수율이 90
Figure kpo00029
이상이므로 경제성을 향상시켰고, 저수율에 따른 폐기물이 다량 발생하여 처리 비용이 많이 드는 단점을 개선하였으며, 유기염기와 유기용매와 같은 유기물질의 사용량을 최대한 감소시켰고, 또한 종래의 제조방법에서 복잡한 정제과정을 거쳐야만 고순도의 제품을 얻을 수 있는 것을 여과건조와 같은 간단한 정제공정으로 고순도 제품 취득이 가능하게 하여 종래의 방법보다 공정면이나 경제적인 면, 환경 친화적인 면에서 유리한 잇점이 있게 된다.
이하 본 발명을 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는바, 본 발명이 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
[2-(3'-트리플루오로메틸)아닐리노니코틴산의 합성]
물(260
Figure kpo00030
)에 2-클로로니코틴산(79.6g)과 3-트리플루오로메틸아닐린(81.4g)을 넣고 90
Figure kpo00031
100
Figure kpo00032
에서 3시간동안 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. 반응액을 잘 교반하면서 50
Figure kpo00033
의 수산화나트륨 수용액(41.3g)을 첨가하여 반응중 발생된 염화수소를 중화시키고, 침천화합물을 여과하면서 물(260
Figure kpo00034
)로 잘 세척해주었다. 이 여과된 화합물을 100
Figure kpo00035
에서 잘 건조시켜 2-(3'-트리플루오로메틸)아닐리노니코틴산 134g(수율 95
Figure kpo00036
)을 얻었다. 기체크로마토그래피에 의한 분석결과, 순도는 99
Figure kpo00037
이상이었다.
융점 : 202
Figure kpo00038
204
Figure kpo00039
Figure kpo00040
[실시예 2]
[2-(3'-트리플루오로메틸)아닐리노니코틴산의 합성]
상기 실시예 1에서 중화제로 사용된 50
Figure kpo00041
의 수산화나트륨 수용액 대신에 25
Figure kpo00042
의 탄산나트륨 수용액(136g)을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 결과를 얻었으며, 목적물은 순도 99.2
Figure kpo00043
및 수율 96
Figure kpo00044
이었다.
[실시예 3]
[2-(3'-트리플루오로메틸)아닐리노니코틴산 3-프탈리딜 에스테르의 합성]
아세토니트릴(1000
Figure kpo00045
)과 물(1000
Figure kpo00046
)의 혼합용매에 2-(3'-트리플루오로메틸)아닐리노니코틴산(134g)과 3-브로모프탈라이드(112g)을 용해시키고, 50
Figure kpo00047
수산화나트륨(30g)을 넣은 후 70
Figure kpo00048
80
Figure kpo00049
에서 4시간동안 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. 침전화합물을 여과하면서 물(1000
Figure kpo00050
)로 잘 세척해주었다. 이 여과된 화합물을 100
Figure kpo00051
에서 잘 건조시켜 2-(3'-트리플루오로메틸)아닐리노니코틴산 프탈리딜 에스테르 187g(수율 95
Figure kpo00052
)을 얻었다. 기체크로마토그래피에 의한 분석 결과, 순도는 99
Figure kpo00053
이상이었다.
융점 : 165
Figure kpo00054
167
Figure kpo00055
Figure kpo00056
[실시예 4]
[2-(3'-트리플루오로메틸)아닐리노니코틴산 프탈리딜 에스테르의 합성]
상기 실시예 3에서 반응용매로 디메틸포름아미드(1000
Figure kpo00057
)와 물(1000
Figure kpo00058
)의 혼합용매를 사용하여 상기 실시예 3과 동일한 결과를 얻었으며, 목적물은 순도 99.7
Figure kpo00059
및 수율 96
Figure kpo00060
이었다.
[실시예 5]
[2-(3'-트리플루오로메틸)아닐리노니코틴산 프탈리딜 에스테르의 합성]
상기 실시예 3에서 반응용매로 아세톤(1000
Figure kpo00061
)와 물(1000
Figure kpo00062
)의 혼합용매를 사용하여 상기 실시예 3과 동일한 결과를 얻었으며, 목적물은 순도 99.6
Figure kpo00063
및 수율 95
Figure kpo00064
이었다.
[실시예 6]
[2-(3'-트리플루오로메틸)아닐리노니코틴산 프탈리딜 에스테르의 합성]
상기 실시예 3에서 반응용매로 아세토니트릴(1000
Figure kpo00065
)와 물(10
Figure kpo00066
)의 혼합용매를 사용하여 상기 실시예 3과 동일한 결과를 얻었으며, 목적물은 순도 99.8
Figure kpo00067
및 수율 96
Figure kpo00068
이었다.
[실시예 7]
[2-(3'-트리플루오로메틸)아닐리노니코틴산 프탈리딜 에스테르의 합성]
상기 실시예 3에서 반응용매로 아세토니트릴(1000
Figure kpo00069
)와 물(100
Figure kpo00070
)의 혼합용매를 사용하여 상기 실시예 3과 동일한 결과를 얻었으며, 목적물은 순도 99.4
Figure kpo00071
및 수율 96
Figure kpo00072
이었다.
[실시예 8]
[2-(3'-트리플루오로메틸)아닐리노니코틴산 프탈리딜 에스테르의 합성]
상기 실시예 3에서 반응용매로 디메틸포름아미드(1000
Figure kpo00073
)와 물(10
Figure kpo00074
)의 혼합용매를 사용하여 상기 실시예 3과 동일한 결과를 얻었으며, 목적물은 순도 99.8
Figure kpo00075
및 수율 96
Figure kpo00076
이었다.
[실시예 9]
[2-(3'-트리플루오로메틸)아닐리노니코틴산 프탈리딜 에스테르의 합성]
상기 실시예 3에서 반응용매로 디메틸포름아미드(1000
Figure kpo00077
)와 물(100
Figure kpo00078
)의 혼합용매를 사용하여 상기 실시예 3과 동일한 결과를 얻었으며, 목적물은 순도 99.6
Figure kpo00079
및 수율 96
Figure kpo00080
이었다.
[실시예 10]
[2-(3'-트리플루오로메틸)아닐리노니코틴산 프탈리딜 에스테르의 합성]
상기 실시예 3에서 반응용매로 아세톤(1000
Figure kpo00081
)와 물(10
Figure kpo00082
)의 혼합용매를 사용하여 상기 실시예 3과 동일한 결과를 얻었으며, 목적물은 순도 99.5
Figure kpo00083
및 수율 95
Figure kpo00084
이었다.
[실시예 11]
[2-(3'-트리플루오로메틸)아닐리노니코틴산 프탈리딜 에스테르의 합성]
상기 실시예 3에서 반응용매로 아세톤(1000
Figure kpo00085
)와 물(100
Figure kpo00086
)의 혼합용매를 사용하여 상기 실시예 3과 동일한 결과를 얻었으며, 목적물은 순도 99.3
Figure kpo00087
및 수율 96
Figure kpo00088
이었다.
[실시예 12]
[2-(3'-트리플루오로메틸)아닐리노니코틴산 탈리딜 에스테르의 합성]
상기 실시예 3에서 염기로 사용된 50
Figure kpo00089
의 수산화나트륨 수용액 대신에 25
Figure kpo00090
의 탄산나트륨 수용액(98.8g)을 사용하여 상기 실시예 3과 동일한 결과를 얻었으며, 목적물은 순도 99.7
Figure kpo00091
및 수율 96
Figure kpo00092
이었다.
[실시예 13]
[2-(3'-트리플루오로메틸)아닐리노니코틴산 프탈리딜 에스테르의 합성]
물(1000
Figure kpo00093
)에 2-클로로니코틴산(79.6g)과 3-트리플루오로메틸아닐린(81.4g)을 넣고 90
Figure kpo00094
100
Figure kpo00095
에서 3시간동안 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. 반응액을 잘 교반하여 50
Figure kpo00096
의 수산화나트륨 수용액(70g)을 첨가하고, 아세토니트릴(1000
Figure kpo00097
)을 넣은 후, 2-(3'-트리플루오로메틸)아닐리노니코틴산(134g)과 3-브로모프탈라이드(112g)를 용해시키고 70
Figure kpo00098
80
Figure kpo00099
에서 4시간동안 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. 침전화합물을 여과하면서 물(1000
Figure kpo00100
)로 잘 세척해주었다. 이 여과된 화합물을 100
Figure kpo00101
에서 잘 건조시켜 2-(3'-트리플루오로메틸)아닐리노니코틴산 프탈리딜 에스테르 187g(수율 91
Figure kpo00102
)을 얻었다. 기체크로마토그래피에 의한 분석결과, 순도는 99
Figure kpo00103
이상이었다. 그 밖의 융점, NMR 스펙트럼, IR 스펙트럼은 상기 실시예 3과 같다.
본 발명에 따른 2-(3'-트리플루오로메틸)아닐리노니코틴산 프탈리딜 에스테르의 제조방법은 각 단계별 수율이 95
Figure kpo00104
이상이고, 전단계의 수율은 90
Figure kpo00105
이상으로 매우 높고, 처리해야할 폐기물이 대폭 감소되어 폐기물 처리 비용을 감소시키는 등 경제성이 향상되었고, 또한 물을 주용매로 사용하고 있고, 여과건조와 같은 간단한 정제공정만으로도 고순도 제품 취득이 가능하므로 종래의 제조방법에 비교하여 공정면이나 경제적인 면 그리고 환경 친화적인 면에서 유용한 것을 알 수 있다.

Claims (9)

  1. 다음 화학식 2로 표시되는 2-클로로니코틴산과 다음 화학식 3으로 표시되는 3-트리플루오로메틸아닐린을 반응시켜 다음 화학식 4로 표시되는 2-(3'-트리플루오로메틸)아닐리노니코틴산을 제조하는 제1축합공정과, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물과 다음 화학식 5로 표시되는 3-브로모프탈라이드를 반응시켜 다음 화학식 1로 표시되는 2-(3'-트리플루오로메틸)아닐리노니코틴산 3-프탈리딜 에스테르를 제조하는 제2축합공정으로 구성되어 있는 제조방법에 있어서, 상기 제1축합공정은 물용매하에서 수행되고 반응종료후에는 여과건조하는 정제공정을 수행하고, 상기 제2축합공정은 유기용매와 물의 혼합용매 그리고 무기염기 존재하에 수행되고 반응종료후에는 여과건조하는 정제공정을 수행하는 것을 특징으로 하는 2-(3'-트리플루오로메틸)아닐리노니코틴산 3-프탈리딜 에스테르의 제조방법.
    [화학식 1]
    Figure kpo00106
    [화학식 2]
    Figure kpo00107
    [화학식 3]
    Figure kpo00108
    [화학식 4]
    Figure kpo00109
    [화학식 5]
    Figure kpo00110
  2. 제1항에 있어서, 상기 제1축합공정은 80
    Figure kpo00111
    100
    Figure kpo00112
    온도범위에서 수행되는 것을 특징으로 하는 2-(3'-트리플루오로메틸)아닐리노니코틴산 3-프탈리딜 에스테르의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 제1축합반응 종료후에 중화공정을 거친 다음 정제공정을 수행하는 것을 특징으로 하는 2-(3'-트리플루오로메틸)아닐리노니코틴산 3-프탈리딜 에스테르의 제조방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 제1축합공정에서의 중화제로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨의 수용액을 사용하는 것을 특징으로 하는 2-(3'-트리플루오로메틸)아닐리노니코틴산 3-프탈리딜 에스테르의 제조방법.
  5. 제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 제1축합공정 후에 중화 및 여과건조공정을 생략하고 동일반응용기내에서 제2축합반응을 수행하는 것을 특징으로 하는 2-(3'-트리플루오로메틸)아닐리노니코틴산 3-프탈리딜 에스테르의 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 제2축합공정에서의 반응용매는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 아세톤 중에서 선택된 유기용매와 물이 1 : 0.01
    Figure kpo00113
    3 부피비로 혼합된 혼합용매인 것을 특징으로 하는 2-(3'-트리플루오로메틸)아닐리노니코틴산 3-프탈리딜 에스테르의 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 제2축합공정에서의 무기염기는 화학식 4로 표시되는 화합물에 대하여 1.0
    Figure kpo00114
    2.7 당량비로 투입되는 것을 특징으로 하는 2-(3'-트리플루오로메틸)아닐리노니코틴산 3-프탈리딜 에스테르의 제조방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 무기염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨을 사용하는 것을 특징으로 하는 2-(3'-트리플루오로메틸)아닐리노니코틴산 3-프탈리딜 에스테르의 제조방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 제2축합공정은 50
    Figure kpo00115
    90
    Figure kpo00116
    온도범위에서 수행되는 것을 특징으로 하는 2-(3'-트리플루오로메틸)아닐리노니코틴산 3-프탈리딜 에스테르의 제조방법.
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