CN102307865A - 二氯吡嗪衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及使由式(III)(R2表示腈基、N无取代或者N取代的氨基甲酰基、酯基或者羧基，M表示能够形成盐的阳离子种，n表示与M的价数对应的数)表示的吡嗪衍生物与卤化剂进行反应，制备由式(I)(R1为卤原子)表示的羟基吡嗪衍生物的方法；及通过使羟基吡嗪衍生物(I)与氯化剂反应，制备由式(II)(R21表示腈基、N无取代或者N取代的氨基甲酰基、酯基或者羧基、或者R2的官能团在氯化工序中发生变化而得的基团)表示的二氯吡嗪衍生物的方法。根据本发明的方法，可廉价且效率良好地制备二氯吡嗪衍生物；及可廉价且效率良好地制备作为该二氯吡嗪衍生物的制备中间体的羟基吡嗪衍生物。

Description

二氯吡嗪衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及用作农药的中间体的二氯吡嗪衍生物及作为其制备中间体的羟基吡嗪衍生物的制备方法。
本申请基于2009年1月28日在日本申请的专利申请特愿2009-016221号主张优先权，在此援引其内容。
背景技术
作为对各种病毒，特别是流感病毒显示出卓越效果的化合物，已知由式(IV)表示的化合物。
Figure BPA00001407577400011
(式(IV)中，R3表示氢原子或者卤原子，R4表示可被保护的羟基，R5表示氢原子、酰基或者氨基甲酰基烷基。)
其中，由式(V)表示的6位氟取代的吡嗪酰胺衍生物(括号内表示互变异构体)的抗流感活性强，作为抗病毒剂是优异的(参照专利文献1)。
Figure BPA00001407577400021
在专利文献1中记载了几个它的制备方法。其中，用下述反应工序表示的制备方法为收率比较优异的方法。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：WO01/60834
发明内容
然而，由于在上述反应工序中，包含有爆炸危险性的硝化反应(从由式(VI)表示的化合物至由式(VII)表示的化合物的反应)，因此为了在工业上制备，就需要防爆设备等，不适于廉价地制备。
本发明的目的为提供不经过硝化反应而廉价、效率良好地制备以由式(VIII)表示的化合物为代表的二氯吡嗪衍生物的方法。
本发明的其他目的为提供廉价、效率良好地制备作为上述二氯吡嗪衍生物制备中间体的羟基吡嗪衍生物的方法。
本发明人为了解决上述课题，进行专心研究，结果发现如果将化合物(VI)的盐溴化，则可容易地得到溴化物，如果使该溴化物与氯化剂反应，则能够以高收率转化成由式(VIII)表示的化合物，完成了本发明。
即，本发明为以下记载的发明。
<1>由式(II)表示的二氯吡嗪衍生物的制备方法，包含使由式(I)表示的羟基吡嗪衍生物与氯化剂进行反应的工序。
Figure BPA00001407577400031
(式(I)中，R1表示卤原子，R2表示腈基、N无取代或N取代的氨基甲酰基、酯基或者羧基。)
Figure BPA00001407577400032
(式(II)中，R21表示腈基、N无取代或者N取代的氨基甲酰基、酯基或者羧基、或者R2的官能团在氯化工序中发生变化而得的基团。)
<2>由式(I)表示的羟基吡嗪衍生物的制备方法，包含使由式(III)表示的吡嗪衍生物与卤化剂进行反应的工序。
Figure BPA00001407577400041
(式(III)中，R2表示腈基、N无取代或者N取代的氨基甲酰基、酯基或者羧基；M表示能够形成盐的阳离子种；n表示与M的价数对应的数。)
<3>在上述<2>中记载的羟基吡嗪衍生物的制备方法，其中，M为由属于元素周期表第I族、第IIa族或者第IIIa族的金属元素形成的阳离子种。
<4>在上述<1>中记载的二氯吡嗪衍生物的制备方法，其中，由式(I)表示的羟基吡嗪衍生物为通过使由式(III)表示的吡嗪衍生物与卤化剂反应而得到的化合物。
本发明的制备方法不包含有爆炸危险性的硝化反应，因此即使在工业制备中也可不需要防爆设备等地进行。根据本发明的制备方法，可廉价且容易地以高收率获得用作抗病毒剂等农药的中间体的二氯吡嗪衍生物及作为该二氯吡嗪衍生物制备中间体的羟基吡嗪衍生物。
具体实施方式
以下，详细地说明本发明的二氯吡嗪衍生物的制备方法及作为其制备中间体的羟基吡嗪衍生物的制备方法。
<二氯吡嗪衍生物的制备方法>
本发明的二氯吡嗪衍生物的制备方法包含使由式(I)表示的羟基吡嗪衍生物与氯化剂反应的工序。
在式(I)中，R1为卤原子。作为卤原子，可举出氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。其中，优选为溴原子或者氯原子等。
在式(I)中，R2为腈基(由-CN表示的基团)、N无取代或者N取代的氨基甲酰基、酯基或者羧基。其中，优选为N无取代或者N取代的氨基甲酰基。
所谓N无取代氨基甲酰基为用-CONH2表示的基团。构成N取代氨基甲酰基的N取代基可仅为一个，也可为两个。即，所谓N取代氨基甲酰基为用-CONHR31或者-CONR31R311表示的基团。用-CONR31R311表示的基团的N取代基R31及R311可相同，也可不同。作为N取代基R31及R311，没有特别限制，可举出例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等烷基；氯甲基、氟甲基、二氟甲基、氯乙基等卤代烷基；苄基、4-甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基、二苯甲基、三苯甲基、苯乙基等芳烷基；甲氧基甲基等烷氧基烷基；苄氧基甲基等芳烷氧基烷基；叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基等取代甲硅烷氧基烷基；甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等烷氧基；苄氧基、二苯基甲氧基、三苯甲氧基等芳烷氧基；叔丁基二甲基甲硅烷基等取代甲硅烷基；苯基、萘基、茚满基、茚基、4-甲氧基苯基、4-甲氧基甲基苯基、2-甲氧基-1-萘基、2-吡啶基等芳基；甲酰基、乙酰基、丁酰基、乙基羰基、三氯乙氧基羰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等酰基等。此外，R31及R311可任意结合，与邻接的N原子一起形成环。
所谓酯基是由-COOR32表示的基团。R32没有特别限制，可举出例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等烷基；氯甲基、氟甲基、二氟甲基、氯乙基等卤代烷基等。羧基为R32成为氢原子的基团。
由式(I)表示的羟基吡嗪衍生物未被其制备方法特别限定，但是优选由下述本发明的羟基吡嗪衍生物的制备方法得到。
作为氯化剂，可举出氯的单质(氯分子)、N-氯代琥珀酰亚胺、五氯化磷、氯化磷酰、氯氧化磷、氯化亚硫酰、光气、双光气、三光气、次氯酸盐、氰尿酰氯、1，3-二烷基-2-氯代氯化咪唑啉
Figure BPA00001407577400051
2-氯代-1，3-二甲基氯化苯并咪唑啉等。其中，特别优选为氧氯化磷、氯化亚硫酰、光气、双光气或三光气等脱水氯化剂。
氯化剂的使用量相对于1摩尔由式(I)表示的羟基吡嗪衍生物通常为2～10摩尔，优选为2～5摩尔。
由式(I)表示的羟基吡嗪衍生物与氯化剂的反应通常在无溶剂下或者在溶剂中进行。
作为溶剂，只要是对氯化反应未产生不利影响的惰性溶剂，就没有特别限定。例如，可举出乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯等酯系溶剂；丙酮、甲乙酮、甲基异丁酮、环己酮等酮系溶剂；正戊烷、正己烷、环己烷、甲基环己烷、正庚烷等饱和烃系溶剂；乙腈、苄腈等腈系溶剂；二乙醚、二异丙醚、二
Figure BPA00001407577400061
烷、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等醚系溶剂；二甲亚砜、环丁砜等含硫溶剂；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺等酰胺系溶剂；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤代烃系溶剂；苯、甲苯、一氯代苯等芳香族烃系溶剂等。这些溶剂可单独使用一种，或者组合使用2种以上。这些溶剂中，优选为腈系溶剂及芳香族烃系溶剂等。
使用溶剂时的溶剂使用量相对于1质量份由式(I)表示的羟基吡嗪衍生物，通常为0.001～100质量份。
上述反应优选在碱存在下进行。
作为碱，可举出三甲胺、二乙胺、三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺等烷基胺；苯胺、N，N-二甲基苯胺等芳基胺；吡啶、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)等杂环胺；碳酸钠、碳酸钾等无机碱等。其中，优选为叔烷基胺或者杂环胺，特别优选为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等。
碱的使用量相对于1摩尔由式(I)表示的羟基吡嗪衍生物，通常为2～10摩尔，优选为2～5摩尔。
反应温度通常为0℃～200℃的范围，优选为50℃～150℃。反应时间随着反应规模而变化，通常为5分钟～数日。
反应结束后，可进行通常的后处理操作或者产物的精制。精制方法未特别限制，可使用蒸馏、重结晶或者柱色谱法等公知惯用方法。
通过以上方法可得到由式(II)表示的二氯吡嗪衍生物。应予说明，式(II)中的R21为腈基、N无取代或者N取代的氨基甲酰基、酯基或者羧基、或者R2的官能团在氯化工序中发生变化而得的基团。例如，官能团R2为氨基甲酰基时，通过上述氯化工序，作为R21有时变成腈基。
<羟基吡嗪衍生物的制备方法>
本发明制备方法的起始原料，即由式(I)表示的羟基吡嗪衍生物优选通过以下方法制备。
即，本发明的羟基吡嗪衍生物的制备方法为包含使由式(III)表示的吡嗪衍生物与卤化剂进行反应的工序的方法。
在式(III)中，R2为腈基、N无取代或者N取代的氨基甲酰基、酯基或者羧基。式(III)中的R2可以选自与表示作为目标的羟基吡嗪衍生物的式(I)中的R2对应的基团。
M为能够形成盐的阳离子种。n为与M的价数对应的数，通常可用整数表示。例如，当M的价数为1时，n为1，M的价数为2时，n为2。
作为M，可举出由属于元素周期表第I族的金属元素、属于第IIa族的金属元素、或者属于第IIIa族的金属元素形成的阳离子种；由铁、铜等过渡金属元素形成的阳离子种；铵盐；由三甲胺、三乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己胺、普鲁卡因、二苄胺、N-苄基-β-苯乙胺、N-甲基-1，2-二苯基乙醇胺、N，N’-二苄基乙二胺、肼等有机碱形成的阳离子种等。在此，所谓“由……形成的阳离子种”是指上述金属元素或者有机碱被离子化而成的阳离子种。
其中，优选由属于元素周期表第I族、第IIa族或者第IIIa族的金属元素形成的阳离子种。
属于第I族的金属元素为被称作碱金属的金属元素(锂、钠、钾、铷及铯)。其中，优选为钠或者钾等。
属于第IIa族的金属元素为铍、镁、钙、锶、钡、镭。其中，优选为镁或者钙等。
属于第IIIa族的金属元素为硼、铝、镓、铟、铊，特别优选为硼或者铝。
其中，作为M，更优选为由碱金属元素形成的阳离子种，特别优选为由钠或者钾形成的阳离子种。
作为卤化剂，可举出氯的单质(氯分子)、溴的单质(溴分子)、碘的单质(碘分子)、N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、五氯化磷、氯化磷酰、氯氧化磷、氯化亚硫酰、次氯酸盐、次溴酸盐、氰尿酰氯、双(2，4，6-三甲基吡啶)溴
Figure BPA00001407577400081
·六氟磷酸盐、双(2，4，6-三甲基吡啶)碘
Figure BPA00001407577400082
·六氟磷酸盐、1，3-二烷基-2-卤代卤化咪唑啉类、2-氯代-1，3-二甲基氯化苯并咪唑啉
Figure BPA00001407577400084
等。其中，优选氯的单质或者溴的单质，特别优选为溴。
卤化剂的使用量相对于1摩尔由式(III)表示的吡嗪衍生物，通常为1～5摩尔，优选为1.1～2摩尔。
由式(III)表示的吡嗪衍生物与卤化剂的反应通常在溶剂中进行。作为溶剂，只要是对卤化反应不产生不利影响的惰性溶剂，就没有特别限制。例如，可举出水；乙酸；甲醇、乙醇、异丙醇等醇系溶剂；乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯等酯系溶剂；丙酮、甲乙酮、甲基异丁酮、环己酮等酮系溶剂；正戊烷、正己烷、环己烷、甲基环己烷、正庚烷等饱和烃系溶剂；乙腈、苄腈等腈系溶剂；二乙醚、二异丙醚、二烷、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等醚系溶剂；二甲亚砜、环丁砜等含硫溶剂；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺等酰胺系溶剂；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤代烃系溶剂等。这些溶剂可单独使用一种，或者组合使用2种以上。
这些溶剂中，优选醇系溶剂、酯系溶剂及腈系溶剂等，从由式(III)表示的吡嗪衍生物的溶解度的观点来看，特别优选包含2种以上醇系溶剂的混合溶剂。
溶剂的使用量相对于1质量份由式(III)表示的吡嗪衍生物，通常为0.001～100质量份。
反应温度通常为-20℃～100℃的范围，优选为0℃～50℃。反应时间随着反应规模而变化，通常为5分钟～数日。
反应结束后，可进行通常的后处理操作或者产物的精制。精制方法并未特别限制，可使用蒸馏、重结晶或者柱色谱法等公知惯用方法。
如上所述，根据本发明，通过使由式(III)表示的吡嗪衍生物，即作为具有阳离子种M的盐的吡嗪衍生物(III)与卤化剂进行反应，可效率良好地制备由式(I)表示的羟基吡嗪衍生物。进而，通过使由式(I)表示的羟基吡嗪衍生物与氯化剂进行反应，可得到用作抗病毒剂等的制备中间体的由式(II)表示的二氯吡嗪衍生物。
通过将由本发明的制备方法得到的由式(II)表示的二氯吡嗪衍生物氟化，可得到例如以由式(IX)表示的化合物为代表的氟化化合物。然后，将上述氟化化合物羟基化，进一步，在例如与R21相当的基团为腈基时，通过将上述腈基酰胺化，可得到以由式(XI)表示的化合物为代表的化合物等。
通过公知的方法、实施例中记载的方法或者以这些方法为基准的方法，或者通过将这些方法适当地进行组合，可容易地取得由式(III)表示的吡嗪衍生物。
实施例
以下给出实施例，更加具体地说明本发明。但是，本发明并不限定于实施例。
在实施例中进行的高效液相色谱(HPLC)分析及1H-NMR测定中使用的设备如下所示。
〔HPLC分析〕泵：LC-10ATvp，检测器：SPD-10Avp，恒温槽：CTO-10ACvp，色谱柱：CR-8A，岛津制作所公司制
〔1H-NMR测定〕FT-NMR、JNM-AL400，日本电子公司制
实施例1
6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的合成(1)
工序1：2-氨基甲酰基吡嗪-3-羟基钠的合成
将18％氢氧化钠水溶液231.5g冷却至-10℃，使2-氨基丙二酸二酰胺97.3g混悬于其中。接着，经40分钟滴加40％乙二醛水溶液148.4g。滴加结束后，将该反应混合物于-5℃搅拌1小时，加温至22℃，再搅拌3小时。冷却至5℃以下，滤取固体产物，用80％乙腈水溶液166ml清洗，接着用166ml乙腈清洗，得到2-氨基甲酰基吡嗪-3-羟基钠149.0g(收率92.0％)。
工序2：6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的合成
使由上述工序1得到的2-氨基甲酰基吡嗪-3-羟基钠149.0g混悬于153ml甲醇与612ml乙腈的混合液中。接着，于15～24℃经8分钟滴加152.8g溴，于20～24℃搅拌1小时。冷却至0℃，滴加水1529ml，滴加结束后，于0℃搅拌1小时。滤取固体产物，用765ml水清洗，得到6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺126.0g(收率75.6％)。
实施例2
6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的合成(2)
使2-氨基甲酰基吡嗪-3-羟基钠1.62g混悬于20ml甲醇与80ml乙酸乙酯的混合液中。接着，于16～17℃经10分钟滴加溴2.16g，于18～19℃搅拌1小时。添加20ml水，进一步搅拌15分钟。接着于40℃减压浓缩至残液的重量成为16.8g。冷却至5℃，滤取固体产物。用40ml水清洗，得到6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺1.64g(收率75.2％)。
比较例1
6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的合成(3)
使3-羟基吡嗪-2-甲酰胺139mg混悬于10ml乙腈中。冷却至0℃，添加0.28g溴，于0℃搅拌2小时，于室温搅拌2.5小时，然后于40℃搅拌1.5小时。用HPLC分析反应液，6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺与3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的总面积比为1∶10.5。
实施例3
3，6-二氯吡嗪-2-甲腈的合成
使6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺2.18g混悬于10ml一氯代苯中，添加6.13g氯氧化磷。加温至60℃，于60℃搅拌30分钟。接着经10分钟滴加3.88g二异丙基乙胺。于90～100℃进一步搅拌2.5小时。冷却至室温，在反应混合物中添加20ml甲苯，减压蒸馏除去。浓缩至馏出物不再馏出，在残液中添加20ml甲苯与10ml水，于40℃搅拌2.5小时，接着进行分液。将有机层用水清洗，用5％碳酸氢钠溶液清洗，接着用10％食盐水清洗，得到3，6-二氯吡嗪-2-甲腈的甲苯溶液。用HPLC进行定量分析，3，6-二氯吡嗪-2-甲腈纯品的得量为1.44g(收率83.0％)。
参考例
6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的合成
工序1：3，6-二氟吡嗪-2-甲腈的合成
使3.49g氟化钾与1.33g四丁基溴化铵混悬于40ml甲苯与20ml二甲亚砜的混合液中。于常压蒸馏除去甲苯。接着添加40ml甲苯，再次蒸馏除去，从而除去体系中的水分。添加浓度为24.7％的3，6-二氯吡嗪-2-甲腈的甲苯溶液14.08g，于60℃搅拌2.5小时。接着添加20ml甲苯与30ml水，进行分液。用20ml水清洗有机层，添加20ml水与浓盐酸，将pH调整至1.6，进行分液。用5％食盐水20ml清洗。将所得有机层用HPLC定量分析，3，6-二氟吡嗪-2-甲腈纯品的得量为2.60g(收率92.3％)。
工序2：6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲腈的合成
在浓度为12.7％的3，6-二氟吡嗪-2-甲腈的甲苯溶液19.92g中依次添加18ml二甲亚砜、9ml水及2.95g乙酸钠。将该混合物加温至50℃，搅拌7小时。接着冷却至室温，添加9ml水与浓盐酸，将pH调整至2.5。添加乙酸乙酯54ml，进行分液。将取出的有机层用18ml水清洗，接着用10％食盐水清洗。将用18ml乙酸乙酯提取各水层所得的有机层与最初的有机层合并，减压蒸馏除去乙酸乙酯，得到油状的6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲腈3.45g。
工序3：6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的合成
将14.39g浓硫酸添加入6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲腈的油3.45g中，于50℃搅拌4小时，在冷却至3℃的水44.5ml中经20分钟滴加上述反应混合物。滴加结束后，在10℃以下搅拌20分钟。经15分钟滴加浓度为28％的氢氧化钠水溶液10.17g。滴加结束后，在相同温度下搅拌30分钟。滤取固体产物，用18ml水清洗，得到6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺2.22g(收率92.3％)。
产业上的可利用性
由于本发明的制备方法不包含有爆炸危险性的硝化反应，因此即使在工业制备中也可不需要防爆设备等地进行制备。根据本发明的制备方法，可廉价且容易地以高收率得到用作抗病毒剂等农药的中间体的二氯吡嗪衍生物及作为该二氯吡嗪衍生物中间体的羟基吡嗪衍生物。

Claims (4)

1.一种由式(II)表示的二氯吡嗪衍生物的制备方法，其中，包含使由式(I)表示的羟基吡嗪衍生物与氯化剂进行反应的工序，
Figure FPA00001407577300011
式(I)中，R1表示卤原子，R2表示腈基、N无取代或N取代的氨基甲酰基、酯基或者羧基，
Figure FPA00001407577300012
式(II)中，R21表示腈基、N无取代或者N取代的氨基甲酰基、酯基或者羧基、或者R2的官能团在氯化工序中发生变化而得的基团。
2.一种由式(I)表示的羟基吡嗪衍生物的制备方法，其中，包含使由式(III)表示的吡嗪衍生物与卤化剂进行反应的工序，
Figure FPA00001407577300013
式(I)中，R1表示卤原子，R2表示腈基、N无取代或N取代的氨基甲酰基、酯基或者羧基，
式(III)中，R2表示腈基、N无取代或者N取代的氨基甲酰基、酯基或者羧基，M表示能够形成盐的阳离子种，n表示与M的价数对应的数。
3.根据权利要求2所述的羟基吡嗪衍生物的制备方法，其中，M为由属于元素周期表第I族、第IIa族或者第IIIa族的金属元素形成的阳离子种。
4.根据权利要求1所述的二氯吡嗪衍生物的制备方法，其中，由式(I)表示的羟基吡嗪衍生物是通过使由式(III)表示的吡嗪衍生物与卤化剂进行反应而得到的化合物，
式(III)中，R2表示腈基、N无取代或者N取代的氨基甲酰基、酯基或者羧基，M表示能够形成盐的阳离子种，n表示与M的价数对应的数。
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Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103288763A (zh) * 2013-06-20 2013-09-11 郑州福源动物药业有限公司 一种2,6-二氯吡嗪的工业化生产方法
CN106478528A (zh) * 2016-08-26 2017-03-08 武汉工程大学 法匹拉韦的合成工艺
CN106588786A (zh) * 2015-10-14 2017-04-26 山东省药学科学院 一种高纯度法匹拉韦杂质的制备方法
CN107635976A (zh) * 2015-06-09 2018-01-26 富山化学工业株式会社 6‑溴‑3‑羟基‑2‑吡嗪甲酰胺的结晶及其制造方法
CN111675663A (zh) * 2020-06-11 2020-09-18 杭州煌森生物科技有限公司 一种法匹拉韦的制备方法
CN112851589A (zh) * 2021-01-25 2021-05-28 山东邹平大展新材料有限公司 一种法匹拉韦中间体6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的制备方法
CN113045505A (zh) * 2020-03-26 2021-06-29 兰州康寓信生物科技有限公司 一种法匹拉韦中间体及法匹拉韦的合成方法
CN113248450A (zh) * 2020-02-07 2021-08-13 北京四环制药有限公司 一种法匹拉韦的制备方法
WO2021237945A1 (zh) * 2020-05-28 2021-12-02 南京桦冠生物技术有限公司 一种3,6-二氯吡嗪-2-甲腈的制备方法
CN113735784A (zh) * 2020-05-28 2021-12-03 南京桦冠生物技术有限公司 6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的制备方法

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5739618B2 (ja) * 2009-03-18 2015-06-24 富山化学工業株式会社 ３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドの製造法
CN102603658B (zh) * 2011-10-18 2014-04-30 山东齐都药业有限公司 6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺的制备方法
CN102603657B (zh) * 2011-10-18 2015-02-04 山东齐都药业有限公司 6-溴-3-羟基-2-吡嗪酰胺的制备方法
CN104914185B (zh) * 2015-06-10 2016-09-21 山东省药学科学院 一种法匹拉韦中有关物质的hplc测定方法
JP2023537436A (ja) * 2020-06-12 2023-09-01 カウンシル・オブ・サイエンティフィック・アンド・インダストリアル・リサーチ・アン・インディアン・レジスタード・ボディ・インコーポレイテッド・アンダー・ザ・レジストレーション・オブ・ソサエティーズ・アクト・(アクト・21・オブ・1860) ３，６－ジクロロシアノピラジン、３，６－ジオキソピペラジン誘導体の調製のためのプロセス及びそれらを経由するファビピラビルの製造のためのプロセス
WO2022029585A1 (en) * 2020-08-01 2022-02-10 Ocimum Labs Private Limited Improved process for the preparation of a compound useful as anti-viral compound
CN111978263B (zh) * 2020-09-10 2023-05-26 长沙创新药物工业技术研究院有限公司 一种法匹拉韦及其中间体的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1781911A (zh) * 2000-02-16 2006-06-07 富山化学工业株式会社 用于制备吡嗪衍生物的中间体

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001232287A1 (en) 2000-02-16 2001-08-27 Toyama Chemical Co. Ltd. Novel pyrazine derivatives or salts thereof, pharmaceutical compositions containing the derivatives or the salts and intermediates for the preparation of both
JP2009016221A (ja) 2007-07-05 2009-01-22 Sumitomo Electric Ind Ltd ソリッドケーブル

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1781911A (zh) * 2000-02-16 2006-06-07 富山化学工业株式会社 用于制备吡嗪衍生物的中间体

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AKIHIRO OHTA ET AL: "Syntheses and Reactions of Some 2,5-Disubstituted Pyrazine Monoxides", 《CHEM.PHARM.BULL.》 *

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103288763A (zh) * 2013-06-20 2013-09-11 郑州福源动物药业有限公司 一种2,6-二氯吡嗪的工业化生产方法
CN107635976A (zh) * 2015-06-09 2018-01-26 富山化学工业株式会社 6‑溴‑3‑羟基‑2‑吡嗪甲酰胺的结晶及其制造方法
CN106588786A (zh) * 2015-10-14 2017-04-26 山东省药学科学院 一种高纯度法匹拉韦杂质的制备方法
CN106588786B (zh) * 2015-10-14 2019-03-08 山东省药学科学院 一种高纯度法匹拉韦杂质的制备方法
CN106478528A (zh) * 2016-08-26 2017-03-08 武汉工程大学 法匹拉韦的合成工艺
CN113248450A (zh) * 2020-02-07 2021-08-13 北京四环制药有限公司 一种法匹拉韦的制备方法
CN113248450B (zh) * 2020-02-07 2024-04-12 北京四环制药有限公司 一种法匹拉韦的制备方法
CN113045505A (zh) * 2020-03-26 2021-06-29 兰州康寓信生物科技有限公司 一种法匹拉韦中间体及法匹拉韦的合成方法
WO2021237945A1 (zh) * 2020-05-28 2021-12-02 南京桦冠生物技术有限公司 一种3,6-二氯吡嗪-2-甲腈的制备方法
CN113735784A (zh) * 2020-05-28 2021-12-03 南京桦冠生物技术有限公司 6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的制备方法
CN111675663A (zh) * 2020-06-11 2020-09-18 杭州煌森生物科技有限公司 一种法匹拉韦的制备方法
CN112851589A (zh) * 2021-01-25 2021-05-28 山东邹平大展新材料有限公司 一种法匹拉韦中间体6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的制备方法

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