CN112851589A - 一种法匹拉韦中间体6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的制备方法 - Google Patents

一种法匹拉韦中间体6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN112851589A
CN112851589A CN202110098216.6A CN202110098216A CN112851589A CN 112851589 A CN112851589 A CN 112851589A CN 202110098216 A CN202110098216 A CN 202110098216A CN 112851589 A CN112851589 A CN 112851589A
Authority
CN
China
Prior art keywords
hydroxypyrazine
reaction
bromo
preparation
formamide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202110098216.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN112851589B (zh
Inventor
巩长胜
杨波
林泉生
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shandong Zouping Dazhan New Material Co ltd
Original Assignee
Shandong Zouping Dazhan New Material Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shandong Zouping Dazhan New Material Co ltd filed Critical Shandong Zouping Dazhan New Material Co ltd
Priority to CN202110098216.6A priority Critical patent/CN112851589B/zh
Publication of CN112851589A publication Critical patent/CN112851589A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN112851589B publication Critical patent/CN112851589B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种法匹拉韦中间体6‑溴‑3‑羟基吡嗪‑2‑甲酰胺的制备方法，属于有机合成的技术领域。本发明以3‑羟基吡嗪‑2‑酰胺为原料，通过控制反应液的pH，以液溴为溴代剂制备6‑溴‑3‑羟基吡嗪‑2‑甲酰胺。本发明通过调整反应体系的pH值至弱酸性，可以保证溴代反应在温和的条件下发生，避免了现有的合成方法中采用高温溴代的方法，减少了副反应的发生，制备的产物纯度和收率明显提高。

Description

一种法匹拉韦中间体6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成的技术领域，具体涉及一种法匹拉韦中间体6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的制备方法。
背景技术
法匹拉韦，英文名称Favipiravir，，化学名称：6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺，主要用于治疗成人新型或再次流行的流感。
现有技术中有采用下述路线合成法匹拉韦：
Figure BDA0002914699770000011
在中间体Ⅱ(3-羟基吡嗪-2-酰胺)合成中间体Ⅰ(6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺)的现有文献报道中，多以液溴作为原料进行溴代反应制得。在中国专利CN107635976A中公开了一种合成中间体Ⅰ的方法，采用了中间体Ⅱ与液溴在DMF中80～100℃反应制备中间体Ⅰ，所得产品收率仅为64.9％。由于液溴是一种易挥发的强腐蚀性液体，高温反应无疑是增加了其危险性。
发明内容
针对现有技术中制备中间体6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺时反应条件剧烈、危险性高等技术问题，本发明提供一种法匹拉韦中间体6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的制备方法，以解决上述问题。发明人在研究过程发现，通过调整反应体系的pH值至弱酸性，可以保证溴代反应在温和的条件下发生，减少了副反应的发生，制备的产物纯度和收率明显提高。
一种法匹拉韦中间体6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的制备方法，反应式如下：
Figure BDA0002914699770000012
具体步骤如下：
(1)向反应容器中加入乙腈，搅拌下加入(3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-羰基)酰胺钠(1237524-82-1)，控制反应液5～25℃，加入酸调节反应液pH＝4～7；
(2)滴加液溴，控制滴加过程中反应液温度为5～25℃；
(3)滴加完毕后，保温反应，1～2h后HPLC监测反应进程，待监测中间体Ⅱ反应结束后，过滤反应液，滤饼用水打浆至滤液pH＝6～7，得湿品；
(4)湿品放入烘箱中干燥，得6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺。
优选的，所述步骤(1)中，乙腈用量为以中间体Ⅱ投料量计7ml/g。
优选的，所述步骤(1)中，所述酸为醋酸或磷酸。
优选的，所述步骤(1)中，加入酸调节反应液pH＝5.5～6.5。
优选的，所述步骤(2)中，液溴用量为以中间体Ⅱ投料量计1.07g/g。
优选的，所述步骤(2)中，滴加过程中反应液温度为10～20℃。
优选的，所述步骤(4)中，干燥温度为60～70℃。
本发明的有益效果为：
本发明通过调整反应体系的pH值至弱酸性，可以保证溴代反应在温和的条件下发生。避免了现有的合成方法中采用高温溴代的方法，降低了反应的危险性。通过控制反应体系的pH，反应时间明显缩短，同时减少了副反应的发生，部分难去除的杂质并未生成，制备的产物纯度和收率明显提高。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，对于本领域普通技术人员而言，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例1的HPLC检测图谱；
图2为本发明实施例2的HPLC检测图谱；
图3为本发明实施例3的HPLC检测图谱；
图4为本发明实施例4的HPLC检测图谱；
图5为本发明对比例的HPLC检测图谱。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明中的技术方案，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。
实施例1
6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的制备
(1)向1000mL三口瓶内加入乙腈560mL，搅拌下加入(3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-羰基)酰胺钠80g，氮气保护；控制反应液10～20℃，加入醋酸13g，此时反应液pH＝6；
(2)滴加液溴86g，控制滴加过程中反应液温度为5～25℃；
(3)滴加完毕后，保温反应，1h后HPLC检测，中间体Ⅱ剩余小于2％，停止反应，过滤反应液，滤饼用水打浆至滤液pH＝6～7，得湿品；
(4)湿品放入烘箱中65℃干燥，得6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺87.3g，收率：80.6％。
对实施例1制备的6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺进行HPLC检测，检测结果如下表1：
表1-HPLC检测结果
峰号 保留时间 高度 面积 纯度
1 5.038 5953 34980 0.0383
2 14.288 7214 75534 0.0827
3 14.502 3696 35791 0.0392
4 16.234 6494783 90892288 99.5244
5 20.384 3737 16111 0.0176
6 20.564 24731 102053 0.1117
7 24.262 25633 169911 0.1860
Total 6565747 91326668 100.0000
实施例2
6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的制备
(1)向1000mL三口瓶内加入乙腈560mL，搅拌下加入(3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-羰基)酰胺钠80g，氮气保护；控制反应液10～20℃，加入磷酸9g，此时反应液pH＝6；
(2)滴加液溴86g，控制滴加过程中反应液温度为5～25℃；
(3)滴加完毕后，保温反应，1h后HPLC检测，中间体Ⅱ剩余小于2％，停止反应，过滤反应液，滤饼用水打浆至滤液pH＝6～7，得湿品；
(4)湿品放入烘箱中65℃干燥，得6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺86.0g，收率：79.4％。
对实施例2制备的6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺进行HPLC检测，检测结果如下表2：
表2-HPLC检测结果
Figure BDA0002914699770000031
Figure BDA0002914699770000041
实施例3
6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的制备
(1)向100L反应釜中内加入乙腈56L，搅拌下加入(3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-羰基)酰胺钠8000g，氮气保护；控制反应液10～20℃，然后缓慢加入醋酸1.3kg，此时反应液pH＝5～6；
(2)缓慢加入液溴8600g，控制滴加过程中反应液温度为5～25℃；
(3)滴加完毕后，保温反应，2h后HPLC检测，中间体Ⅱ剩余小于2％，停止反应，过滤反应液，滤饼用水打浆至滤液pH＝6～7，得湿品；
(4)湿品放入烘箱中65℃干燥，得6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺8911g，收率：82.3％。
对实施例3制备的6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺进行HPLC检测，检测结果如下表3：
表3-HPLC检测结果
峰号 保留时间 高度 面积 纯度
1 14.293 13017 144468 0.1319
2 16.249 7803846 109346855 99.8681
Total 7816863 109491323 100.0000
实施例4
6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的制备
(1)向5000L反应釜中内加入乙腈2310kg(乙腈密度0.7857g/ml)，搅拌下加入中间体Ⅱ420kg，氮气保护；控制反应液10～20℃，然后缓慢加入醋酸69kg，此时反应液pH＝5～6；
(2)缓慢加入液溴450kg，控制滴加过程中反应液温度为5～25℃；
(3)滴加完毕后，保温反应，2h后HPLC检测，中间体Ⅱ剩余小于2％，停止反应，过滤反应液，滤饼用水打浆至滤液pH＝6～7，得湿品；
(4)湿品放入烘箱中65℃干燥，得6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺483.7kg，收率：85.1％。
对实施例4制备的6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺进行HPLC检测，检测结果如下表4：
表4-HPLC检测结果
Figure BDA0002914699770000042
Figure BDA0002914699770000051
对比例
6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的制备
(1)向2000L反应釜中内加入乙腈770kg(乙腈密度0.7857g/ml)，搅拌下加入中间体Ⅱ140kg，氮气保护；控制反应液10～20℃，此时反应液pH＝8；
(2)缓慢加入液溴150kg，控制滴加过程中反应液温度为5～25℃；
(3)滴加完毕后，保温反应，2h后HPLC检测，中间体Ⅱ剩余＞2％，继续延长反应时间，每隔2h取样检测一次，直到中间体Ⅱ剩余小于2％，共反应18h；停止反应，过滤反应液，滤饼用水打浆，得湿品；
(4)湿品放入烘箱中65℃干燥，得6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺95.0kg，收率：50.1％。
将对比例制备的6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺进行HPLC检测，检测结果如下表5：
表5-HPLC检测结果
Figure BDA0002914699770000052
Figure BDA0002914699770000061
由实施例1～4和对比例的收率以及检测数据可以看出，在调整反应液的pH后，反应时间明显缩短，反应的收率以及纯度都有了明显地提高。
尽管通过参考附图并结合优选实施例的方式对本发明进行了详细描述，但本发明并不限于此。在不脱离本发明的精神和实质的前提下，本领域普通技术人员可以对本发明的实施例进行各种等效的修改或替换，而这些修改或替换都应在本发明的涵盖范围内/任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以权利要求所述的保护范围为准。

Claims (7)

1.一种法匹拉韦中间体6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的制备方法，其特征在于，反应式如下：
Figure FDA0002914699760000011
具体步骤如下：
(1)向反应容器中加入乙腈，搅拌下加入(3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-羰基)酰胺钠，控制反应液5～25℃，加入酸调节反应液pH＝4～7；
(2)滴加液溴，控制滴加过程中反应液温度为5～25℃；
(3)滴加完毕后，保温反应，1～2h后HPLC监测反应进程，待监测中间体Ⅱ反应结束后，过滤反应液，滤饼用水打浆至滤液pH＝6～7，得湿品；
(4)湿品放入烘箱中干燥，得6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺。
2.如权利要求1所述的一种法匹拉韦中间体6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，乙腈用量为以中间体Ⅱ投料量计7ml/g。
3.如权利要求1所述的一种法匹拉韦中间体6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述酸为醋酸或磷酸。
4.如权利要求1所述的一种法匹拉韦中间体6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，加入酸调节反应液pH＝5.5～6.5。
5.如权利要求1所述的一种法匹拉韦中间体6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，液溴用量为以中间体Ⅱ投料量计1.07g/g。
6.如权利要求1所述的一种法匹拉韦中间体6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，滴加过程中反应液温度为10～20℃。
7.如权利要求1所述的一种法匹拉韦中间体6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中，干燥温度为60～70℃。
CN202110098216.6A 2021-01-25 2021-01-25 一种法匹拉韦中间体6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的制备方法 Active CN112851589B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110098216.6A CN112851589B (zh) 2021-01-25 2021-01-25 一种法匹拉韦中间体6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110098216.6A CN112851589B (zh) 2021-01-25 2021-01-25 一种法匹拉韦中间体6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112851589A true CN112851589A (zh) 2021-05-28
CN112851589B CN112851589B (zh) 2022-10-11

Family

ID=76008640

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110098216.6A Active CN112851589B (zh) 2021-01-25 2021-01-25 一种法匹拉韦中间体6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112851589B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113461622A (zh) * 2021-08-11 2021-10-01 海正药业南通有限公司 一种法匹拉韦中间体6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的合成方法

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1418220A (zh) * 2000-02-16 2003-05-14 富山化学工业株式会社 新的吡嗪衍生物或其盐、含有该衍生物或盐的药物组合物和制备二者的中间体
JP2011006404A (ja) * 2009-05-27 2011-01-13 Toyama Chem Co Ltd ３，６−ジクロロ−２−ピラジンカルボニトリルの製造法
CN102307865A (zh) * 2009-01-28 2012-01-04 日本曹达株式会社 二氯吡嗪衍生物的制备方法
WO2013180149A1 (ja) * 2012-05-30 2013-12-05 富山化学工業株式会社 重水素化含窒素複素環カルボキサミド誘導体またはその塩
CN105732524A (zh) * 2014-12-10 2016-07-06 青岛市黄岛区中医医院 6－溴－3－羟基－2－吡嗪酰胺的制备方法
CN107635976A (zh) * 2015-06-09 2018-01-26 富山化学工业株式会社 6‑溴‑3‑羟基‑2‑吡嗪甲酰胺的结晶及其制造方法
CN107641106A (zh) * 2016-07-22 2018-01-30 大连鸿凯化工科技发展有限公司 法匹拉韦中间体以及法匹拉韦的合成方法
CN111793037A (zh) * 2020-07-24 2020-10-20 山东省药学科学院 一种法匹拉韦关键中间体3,6-二氟吡嗪-2-甲腈的结晶纯化方法
CN111978263A (zh) * 2020-09-10 2020-11-24 湖南华腾制药有限公司 一种法匹拉韦及其中间体的制备方法

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1418220A (zh) * 2000-02-16 2003-05-14 富山化学工业株式会社 新的吡嗪衍生物或其盐、含有该衍生物或盐的药物组合物和制备二者的中间体
CN102307865A (zh) * 2009-01-28 2012-01-04 日本曹达株式会社 二氯吡嗪衍生物的制备方法
JP2011006404A (ja) * 2009-05-27 2011-01-13 Toyama Chem Co Ltd ３，６−ジクロロ−２−ピラジンカルボニトリルの製造法
WO2013180149A1 (ja) * 2012-05-30 2013-12-05 富山化学工業株式会社 重水素化含窒素複素環カルボキサミド誘導体またはその塩
CN105732524A (zh) * 2014-12-10 2016-07-06 青岛市黄岛区中医医院 6－溴－3－羟基－2－吡嗪酰胺的制备方法
CN107635976A (zh) * 2015-06-09 2018-01-26 富山化学工业株式会社 6‑溴‑3‑羟基‑2‑吡嗪甲酰胺的结晶及其制造方法
CN107641106A (zh) * 2016-07-22 2018-01-30 大连鸿凯化工科技发展有限公司 法匹拉韦中间体以及法匹拉韦的合成方法
CN111793037A (zh) * 2020-07-24 2020-10-20 山东省药学科学院 一种法匹拉韦关键中间体3,6-二氟吡嗪-2-甲腈的结晶纯化方法
CN111978263A (zh) * 2020-09-10 2020-11-24 湖南华腾制药有限公司 一种法匹拉韦及其中间体的制备方法

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113461622A (zh) * 2021-08-11 2021-10-01 海正药业南通有限公司 一种法匹拉韦中间体6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的合成方法
WO2023015811A1 (zh) * 2021-08-11 2023-02-16 浙江海正药业股份有限公司 一种法匹拉韦中间体6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的合成方法
CN113461622B (zh) * 2021-08-11 2023-04-07 海正药业南通有限公司 一种法匹拉韦中间体6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN112851589B (zh) 2022-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108658858B (zh) 一种羟氯喹的制备和精制方法及其硫酸盐的制备方法
CN112851589B (zh) 一种法匹拉韦中间体6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的制备方法
CN101817820B (zh) 一种盐酸莫西沙星的合成方法
CN106256824B (zh) 一种高纯度德拉沙星葡甲胺盐的制备方法
CN112645875A (zh) 一种盐酸丙卡特罗杂质的制备方法
CN102633718B (zh) 一种高纯度盐酸辛可卡因的制备方法
CN111574460B (zh) 一种阿苯达唑的制备方法
CN112142604A (zh) 一种盐酸溴己新及其中间体的制备方法
CN101973991A (zh) 一种黄藤素的制备方法
CN111362943A (zh) 一种恩替卡韦中间体n4的制备方法
CN112538005B (zh) 一种1,3,5-三甲氧基苯的制备方法
CN114736154A (zh) N-（3-氯-4-（2-吡啶甲氧基）苯基）-2-氰基乙酰胺的制备方法
CN111662229B (zh) 一种磷酸氯喹的制备工艺
CN110746378B (zh) 一种胺基中间体的制备方法
CN104356010A (zh) 一种普萘洛尔的改进制备方法
CN113816916A (zh) 一种磺胺异噁唑钠的制备方法
NO131589B (zh)
CN106631962B (zh) 一种(s)-奥拉西坦的制备方法
CN111019389B (zh) 一种蓝色活性染料及其制备方法
CN110818676A (zh) 一种环己烷衍生物的晶型
CN109810052A (zh) 一种高选择性的阿帕替尼的简便制备方法
CN105330652B (zh) 一种阿法替尼的制备方法
CA1118791A (en) Recovery of para-aminophenol
CN113896689B (zh) 苯嗪草酮的制备方法
Walton et al. Studies in the Quinoline Series. II. The Monoaminophenylquinaldylcarbinols

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant