CN111574460B - 一种阿苯达唑的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种阿苯达唑的制备方法，将4‑丙硫基邻苯二胺，溶解在甲醇中，降温并维持在0～5℃，在搅拌均匀情况下，缓慢滴加氯化氰，进行反应，并在过程中，调节并保持pH值为4～5；滴加结束升温至35～45℃，保温1～2h，后常压蒸馏回收甲醇，得到固液混合水溶液，降温，过滤，干燥得到6‑丙硫基‑2‑胺‑1‑氢‑苯并[d]咪唑；将得到的产物投加在甲醇中，搅拌，降温并维持在5～10℃，缓慢滴加氯甲酸甲酯，调节并保持pH值为6～7；滴加结束升温至35～45℃，保温1～2h后常压蒸馏回收甲醇，降温至15～20℃过滤，干燥后可得到阿苯达唑产品。本发明工艺条件温和，使用原料成本低，节约用水，反应活性强，选择性好，产品的收率高、质量佳。
Description
技术领域
本发明属于有机化工合成技术领域，特别是涉及一种兽药和医药原料药阿苯达唑的制备方法。
背景技术
阿苯达唑，别名丙硫咪唑、丙硫多菌灵、抗蠕敏、肠虫清等，化学名5-丙硫基-苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，其结构式为：
阿苯达唑由史克比切姆公司(葛兰素史克的前身)研制开发，是一种广谱噻苯达唑类驱肠虫药，人用和兽用均可，能抑制虫体的生长和繁殖。目前，国内外主要采用的阿苯达唑的制备路线是美国专利US4152522报道的工艺路线，其产物合成的后段工艺中，使用4-丙硫基-2-硝基苯胺，经硫化钠还原得到4-丙硫基邻苯二胺，最后用氰胺基甲酸甲酯环合得到阿苯达唑产品。但该方法中存在有不足之处，氰胺基甲酸甲酯是最早采用的环合剂之一，由于氰胺基甲酸甲酯不稳定(一般以钠盐形式保存在水溶液中)，环合条件不易掌握，产品的收率和质量常不稳定。为稳定氰胺基甲酸甲酯常使用较低浓度原料(10％)，导致生产过程中产生废水量大。
有文献中尝试使用N-(甲基羰基)氨基甲亚胺酸甲酯，进行改进，但在产品中检测到杂质难以去除。还有文献中尝试使用S-甲基-N，N-二(甲基羰基)异硫脲作为环合剂以及专利CN201410567647.2中，尝试使用O-甲基异脲甲酸甲酯作为环合剂，虽一定程度上解决了氰胺基甲酸甲酯的弊端，但成本相对依然较高。
也有文献报道，使用廉价的农药多菌灵，为起始原料，经历氯磺化，还原，硫醚化三步反应合成阿苯达唑，反应步骤少，操作简便，生产成本低，但收率相对降低(60％)，造成了三废处理的压力大等问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：提供一种阿苯达唑的制备方法。该方法工艺条件温和，使用原料成本低，节约用水，反应活性强，选择性好，产品的收率高、质量佳。
本发明的原理是：以4-丙硫基邻苯二胺为起始原料，与氯化氰在甲醇溶液中，经调整温度和pH值进行反应生成中间体6-丙硫基-2-胺-1-氢-苯并[d]咪唑，然后收集中间体，在甲醇中与氯甲酸甲酯反应，经调整温度和pH值进行反应生成阿苯达唑。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：
一种阿苯达唑的制备方法，包括以下步骤：
a.制备6-丙硫基-2-胺-1-氢-苯并[d]咪唑：将4-丙硫基邻苯二胺，溶解在甲醇中，降温并维持在0～5℃，在搅拌均匀情况下，缓慢滴加氯化氰，进行反应，并在过程中，调节并保持pH值为4～5；滴加结束后，升温至35～45℃，保温1～2h，至4-丙硫基邻苯二胺完全转化；后常压蒸馏回收甲醇，得到固液混合水溶液，降温至15～20℃，过滤，干燥后可得到6-丙硫基-2-胺-1-氢-苯并[d]咪唑；
b.制备阿苯达唑：将步骤a制备的6-丙硫基-2-胺-1-氢-苯并[d]咪唑，投加在甲醇中，搅拌均匀，降温并维持在5～10℃，缓慢滴加氯甲酸甲酯，进行反应，并在过程中调节并保持pH值为6～7；滴加结束后，升温至35～45℃，保温1～2h；后常压蒸馏回收甲醇，降温至15～20℃过滤，干燥后可得到阿苯达唑产品。
优选的，所述的步骤a中4-丙硫基邻苯二胺溶解在3倍质量甲醇中。
优选的，所述的步骤a中氯化氰的添加量为1～1.2当量，滴加时间控制在1～1.5h。
优选的，所述的步骤a中常压蒸馏回收甲醇的判断依据为蒸馏馏分的温度达到65℃；在实验室小试中采用布氏漏斗和滤纸进行真空抽滤，在生产中使用离心机，板框等常规过滤装置；在实验室小试中采用真空烘箱，在50～60℃下，使用水泵抽真空干燥，在生产中可使用双锥烘箱，单锥烘箱等常规干燥装置进行干燥。
优选的，所述的步骤b中6-丙硫基-2-胺-1-氢-苯并[d]咪唑投加在5倍质量的甲醇中。
优选的，所述的步骤b中氯甲酸甲酯添加量为1～1.2当量，滴加时间控制在1～1.5h。
优选的，所述的步骤b中常压蒸馏回收甲醇的判断依据为蒸馏馏分的温度达到65℃；在实验室小试中采用布氏漏斗进行真空抽滤，在生产中可使用离心机，板框等常规过滤装置；在实验室小试中采用真空烘箱，在50～60℃下干燥，在生产中可使用双锥烘箱，单锥烘箱等常规干燥装置进行干燥。
优选的，所述的步骤a和步骤b中的pH值采用10％氢氧化钠溶液进行调节。
由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：
本发明提供一种制备阿苯达唑的新方法，具体为使用以4-丙硫基邻苯二胺为起始原料，依次和氯化氰、氯甲酸甲酯进行反应，生成阿苯达唑；本发明的工艺条件温和，相比较现行的氰胺基甲酸甲酯工艺，减少40％的水排放，且废水中有机物较氰胺基甲酸甲酯工艺易处理，避免了混合无机盐的生成(现有的生产工艺中，废盐中含有氯化钠和氯化铵混合无机盐)，因此三废处理成本更低。符合绿色化工要求，经济效益显著。使用原料成本低，阿苯达唑的收率高，较传统工艺，收率提升3～5％；反应活性强，选择性好，产品质量佳，产品纯度不低于99％。
总之，本发明工艺的成功实现，很好的解决了现代化企业发展过程中面临的经济与环境的双重矛盾，工艺具有很大的竞争力。
具体实施方式
下面结合实施例，进一步阐述本发明。
实施例一
取用250mL四口烧瓶，投加20.05g4-丙硫基邻苯二胺，60.15g甲醇，搅拌溶解。使用冷冻机，将其温度降温至3℃，使用蠕动泵，以0.14g/min的速度，缓慢滴加8.13g氯化氰，滴加时间1h。过程中维持温度为3℃，并滴加10％氢氧化钠溶液进行调节pH＝4。滴加结束后，升温至45℃，保温1h。后进行常压蒸馏回收甲醇，将固液混合水溶液降温至20℃，滤纸过滤得到固体部分，真空烘箱干燥后可得到21.71g，6-丙硫基-2-胺-1-氢-苯并[d]咪唑。计算收率95.21％。
将全部6-丙硫基-2-胺-1-氢-苯并[d]咪唑，溶解在100g甲醇中，降温至8℃，蠕动泵以0.18g/min的速度，缓慢滴加10.90g氯甲酸甲酯，在过程中控制温度8℃，并滴加10％氢氧化钠溶液进行调节pH＝6。滴加结束后，升温至40℃，保温1h。后常压蒸馏回收甲醇，将混合溶液降温至20℃，滤纸过滤得到固体部分，使用真空烘箱干燥后可得到阿苯达唑产品26.65g，纯度99.46％。计算阿苯达唑总收率90.49％。
实施例二
取用250mL四口烧瓶，投加20.12g，4-丙硫基邻苯二胺，60.36g甲醇，搅拌溶解。使用冷冻机，将其温度降温至3℃，使用蠕动泵，以0.12g/min的速度，缓慢滴加7.48g氯化氰，滴加时间1h。过程中维持温度为3℃，并滴加10％氢氧化钠溶液进行调节pH＝5。滴加结束后，升温至45℃，保温1h。后进行常压蒸馏回收甲醇，将固液混合水溶液降温至20℃，滤纸过滤得到固体部分，真空烘箱干燥后可得到21.65g，6-丙硫基-2-胺-1-氢-苯并[d]咪唑。计算收率94.62％。
将全部6-丙硫基-2-胺-1-氢-苯并[d]咪唑，溶解在100g甲醇中，降温至8℃，蠕动泵以0.18g/min的速度，缓慢滴加10.87g氯甲酸甲酯，在过程中控制温度8℃，并滴加10％氢氧化钠溶液进行调节pH＝6。滴加结束后，升温至45℃，保温1h。后常压蒸馏回收甲醇，将混合溶液降温至20℃，滤纸过滤得到固体部分，使用真空烘箱干燥后可得到阿苯达唑产品26.48g，纯度99.35％。计算阿苯达唑总收率89.78％。
实施例三
取用250mL四口烧瓶，投加20.36g，4-丙硫基邻苯二胺，61.08g甲醇，搅拌溶解。使用冷冻机，将其温度降温至3℃，使用蠕动泵，以0.11g/min的速度，缓慢滴加6.88g氯化氰，滴加时间1h。过程中维持温度为3℃，并滴加10％氢氧化钠溶液进行调节pH＝4。滴加结束后，升温至45℃，保温1h。后进行常压蒸馏回收甲醇，将固液混合水溶液降温至20℃，滤纸过滤得到固体部分，真空烘箱干燥后可得到21.45g，6-丙硫基-2-胺-1-氢-苯并[d]咪唑。计算收率92.64％。
将全部6-丙硫基-2-胺-1-氢-苯并[d]咪唑，溶解在100g甲醇中，降温至8℃，蠕动泵以0.18g/min的速度，缓慢滴加10.77g氯甲酸甲酯，在过程中控制温度8℃，并滴加10％氢氧化钠溶液进行调节pH＝7。滴加结束后，升温至40℃，保温1.5h。后常压蒸馏回收甲醇，将混合溶液降温至20℃，滤纸过滤得到固体部分，使用真空烘箱干燥后可得到阿苯达唑产品26.38g，纯度99.05％。计算阿苯达唑总收率88.13％。
实施例四
与实施例二类似，取用20.54g，4-丙硫基邻苯二胺，其中调整6-丙硫基-2-胺-1-氢-苯并[d]咪唑合成过程中的温度为0℃，干燥后可得到22.02g，6-丙硫基-2-胺-1-氢-苯并[d]咪唑。计算收率94.27％。
使用中间体继续与氯甲酸甲酯反应，最终可得到阿苯达唑产品26.95g，纯度99.48％。计算阿苯达唑总收率89.63％。
实施例五
与实施例二类似，取用20.06g，4-丙硫基邻苯二胺，其中调整6-丙硫基-2-胺-1-氢-苯并[d]咪唑合成过程中的温度为5℃，干燥后可得到21.61g，6-丙硫基-2-胺-1-氢-苯并[d]咪唑。计算收率94.71％。
使用中间体继续与氯甲酸甲酯反应，最终可得到阿苯达唑产品26.69g，纯度99.42％。计算阿苯达唑总收率90.86％。
实施例六
取用250mL四口烧瓶，投加20.34g，4-丙硫基邻苯二胺，61.02g甲醇，搅拌溶解。使用冷冻机，将其温度降温至3℃，使用蠕动泵，以0.13g/min的速度，缓慢滴加7.56g氯化氰，滴加时间1h。过程中维持温度为3℃，并滴加10％氢氧化钠溶液进行调节pH＝5。滴加结束后，升温至45℃，保温1h。后进行常压蒸馏回收甲醇，将固液混合水溶液降温至20℃，滤纸过滤得到固体部分，真空烘箱干燥后可得到21.87g，6-丙硫基-2-胺-1-氢-苯并[d]咪唑。计算收率94.53％。
将全部6-丙硫基-2-胺-1-氢-苯并[d]咪唑，溶解在100g甲醇中，降温至8℃，蠕动泵以0.17g/min的速度，缓慢滴加9.98g氯甲酸甲酯，在过程中控制温度8℃，并滴加10％氢氧化钠溶液进行调节pH＝6。滴加结束后，升温至40℃，保温1h。后常压蒸馏回收甲醇，将混合溶液降温至20℃，滤纸过滤得到固体部分，使用真空烘箱干燥后可得到阿苯达唑产品25.80g，纯度98.02％。计算阿苯达唑总收率85.40％。
实施例七
取用250mL四口烧瓶，投加20.15g，4-丙硫基邻苯二胺，60.45g甲醇，搅拌溶解。使用冷冻机，将其温度降温至3℃，使用蠕动泵，以0.12g/min的速度，缓慢滴加7.49g氯化氰，滴加时间1h。过程中维持温度为3℃，并滴加10％氢氧化钠溶液进行调节pH＝4。滴加结束后，升温至35℃，保温2h。后进行常压蒸馏回收甲醇，将固液混合水溶液降温至20℃，滤纸过滤得到固体部分，真空烘箱干燥后可得到21.71g，6-丙硫基-2-胺-1-氢-苯并[d]咪唑。计算收率94.72％。
将全部6-丙硫基-2-胺-1-氢-苯并[d]咪唑，溶解在100g甲醇中，降温至8℃，蠕动泵以0.20g/min的速度，缓慢滴加11.89g氯甲酸甲酯，在过程中控制温度8℃，并滴加10％氢氧化钠溶液进行调节pH＝6。滴加结束后，升温至35℃，保温2h。后常压蒸馏回收甲醇，将混合溶液降温至20℃，滤纸过滤得到固体部分，使用真空烘箱干燥可得到阿苯达唑产品26.92g，纯度99.43％。计算阿苯达唑总收率91.23％。
实施例八
与实施例二类似，取用20.07g，4-丙硫基邻苯二胺，其中调整阿苯达唑合成过程中的温度为5℃，过程中可得到21.60g，6-丙硫基-2-胺-1-氢-苯并[d]咪唑。计算收率94.63％。
使用中间体继续与氯甲酸甲酯反应，最终可得到阿苯达唑产品26.29g，纯度99.56％。计算阿苯达唑总收率89.57％。
实施例九
与实施例二类似，取用20.15g，4-丙硫基邻苯二胺，其中调整阿苯达唑合成过程中的温度为10℃，过程中可得到21.67g，6-丙硫基-2-胺-1-氢-苯并[d]咪唑。计算收率94.56％。
使用中间体继续与氯甲酸甲酯反应，最终可得到最终干燥后可得到阿苯达唑产品26.52g，纯度99.12％。计算阿苯达唑总收率89.61％。
总结：
通过以上实施例一至实施例九可以发现，本发明的得到的阿苯达唑纯度大部分在99％以上，仅有实施例六(因原料投加当量低)纯度为98.02％，收率均在90％左右，说明反应具有良好的选择性，得到阿苯达唑纯度较高，当提高和氯化氰和氯甲酸甲酯的当量时，有助于提高收率，当降低反应温度时，更有助于产物纯度。具体反应条件和结果见表1
表1各实施例反应条件及反应结果分析
| 实施例 | 氯化氰当量 | 反应温度 | 氯甲酸甲酯当量 | 反应温度 | 得到阿苯达唑纯度 | 收率 |
| 1 | 1.2 | 3 | 1.1 | 8 | 99.46％ | 90.49％ |
| 2 | 1.1 | 3 | 1.1 | 8 | 99.35％ | 89.78％ |
| 3 | 1 | 3 | 1.1 | 8 | 99.05％ | 88.13％ |
| 4 | 1.1 | 0 | 1.1 | 8 | 99.48％ | 89.63％ |
| 5 | 1.1 | 5 | 1.1 | 8 | 99.42％ | 90.86％ |
| 6 | 1.1 | 3 | 1 | 8 | 98.02％ | 85.40％ |
| 7 | 1.1 | 3 | 1.2 | 8 | 99.43％ | 91.23％ |
| 8 | 1.1 | 3 | 1.1 | 5 | 99.56％ | 89.57％ |
| 9 | 1.1 | 3 | 1.1 | 10 | 99.12％ | 89.61％ |
比较例：
取用250mL四口烧瓶，投加30％单氰胺水溶液23.08g，使用冷冻机，将其温度降温至5℃，使用蠕动泵，以0.2g/min的速度，缓慢滴加18.69g氯甲酸甲酯，滴加时间1.5h，并在投加氯甲酸甲酯过程中滴加10％氢氧化钠溶液，调节控制反应体系至中性(pH＝7)，控制过程中温度为5℃。滴加结束后，在升温至20℃，保温2h，制备完成氰胺基甲酸甲酯的钠盐水溶液，折算其中含有13.19g氰胺基甲酸甲酯(反应体系中引入107.52g水)。
将上述氰胺基甲酸甲酯水溶液，转移至250mL四口烧瓶中，投加20.04g，4-丙硫基邻苯二胺，升温至80℃，并投加30％盐酸进行调节反应体系pH值，至pH＝4-5。当pH值稳定后，在80℃下，保温30min，反应结束(盐酸引入21.53g水)。将混合溶液降温至20℃，滤纸过滤得到固体部分，使用真空烘箱干燥后可得到阿苯达唑产品26.05g，纯度98.35％。计算阿苯达唑总收率87.80％。
现有生产工艺用水情况分析：
现有工艺路线中，以单氰胺水溶液为原料，合成氰胺基甲酸甲酯的钠盐水溶液，然后使用氰胺基甲酸甲酯作为环合剂，以盐酸为中和剂，进行环合反应，得到阿苯达唑。
反应方程式：
以此种方式进行合成阿苯达唑，每生产1吨阿苯达唑产品，会带来约5吨废水，且废水中含有氯化钠，氯化铵混合无机盐，剩余的氰胺基甲酸甲酯会发生水解聚合，生成三聚氰胺和三聚氰酸等难处理有机物，三废处理成本高。
在本发明专利中，每生产1吨阿苯达唑产品，会带来约3吨废水，废水中仅含有氯化钠无机盐，且氯甲酸甲酯等物质易水解为氯化氢，二氧化碳，甲醇等物质，废水的处理成本较低。
应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (8)
1.一种阿苯达唑的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a.制备6-丙硫基-2-胺-1-氢-苯并[d]咪唑：将4-丙硫基邻苯二胺，溶解在甲醇中，降温并维持在0～5℃，在搅拌均匀情况下，缓慢滴加氯化氰，进行反应，并在过程中，调节并保持pH值为4～5；滴加结束后，升温至35～45℃，保温1～2h，至4-丙硫基邻苯二胺完全转化；后常压蒸馏回收甲醇，得到固液混合水溶液，降温至15～20℃，过滤，干燥后可得到6-丙硫基-2-胺-1-氢-苯并[d]咪唑；
b.制备阿苯达唑：将步骤a制备的6-丙硫基-2-胺-1-氢-苯并[d]咪唑，投加在甲醇中，搅拌均匀，降温并维持在5～10℃，缓慢滴加氯甲酸甲酯，进行反应，并在过程中调节并保持pH值为6～7；滴加结束后，升温至35～45℃，保温1～2h；后常压蒸馏回收甲醇，降温至15～20℃过滤，干燥后可得到阿苯达唑产品。
2.如权利要求1所述的阿苯达唑的制备方法，其特征在于：所述步骤a中4-丙硫基邻苯二胺溶解在3倍质量甲醇中。
3.如权利要求1所述的阿苯达唑的制备方法，其特征在于：所述氯化氰的添加量为1～1.2当量，滴加时间控制在1～1.5h。
4.如权利要求1所述的阿苯达唑的制备方法，其特征在于：所述步骤a中常压蒸馏回收甲醇的判断依据为蒸馏馏分的温度达到65℃；所述过滤采用布氏漏斗和滤纸进行真空抽滤，或采用离心机、板框过滤装置进行过滤；所述干燥采用真空烘箱、双锥烘箱或单锥烘箱进行干燥。
5.如权利要求1所述的阿苯达唑的制备方法，其特征在于：所述步骤b中6-丙硫基-2-胺-1-氢-苯并[d]咪唑投加在5倍质量的甲醇中。
6.如权利要求1所述的阿苯达唑的制备方法，其特征在于：所述步骤b中氯甲酸甲酯添加量为1～1.2当量，滴加时间控制在1～1.5h。
7.如权利要求1所述的阿苯达唑的制备方法，其特征在于：所述步骤b中常压蒸馏回收甲醇的判断依据为蒸馏馏分的温度达到65℃；所述过滤采用布氏漏斗和滤纸进行真空抽滤，或采用离心机、板框过滤装置进行过滤；所述干燥采用真空烘箱、双锥烘箱或单锥烘箱进行干燥。
8.如权利要求1所述的阿苯达唑的制备方法，其特征在于：所述步骤a和步骤b中的pH值采用10％氢氧化钠溶液进行调节。
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Non-Patent Citations (2)
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
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