CN111978263A - 一种法匹拉韦及其中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种法匹拉韦及其中间体的制备方法，属于医药化工领域。本发明提供了法匹拉韦中间体3‑羟基钠吡嗪‑2‑甲酰胺的制备方法，是氨基丙二酰胺和氯化锂在NaOH溶液和乙二醛存在的条件下发生反应制得；本发明还提供了6‑溴‑3‑羟基吡嗪‑2‑甲酰胺的制备方法，是3‑羟基钠吡嗪‑2‑甲酰胺的乙腈溶液与液溴的乙腈溶液在微通道反应器中制得；本发明还提供了3，6‑二氟吡嗪‑2‑甲酰胺的制备方法，是6‑溴‑3‑羟基吡嗪‑2‑甲酰胺和氟化氢钾在PEG‑400和DMF存在的条件下发生反应制得；最后本发明还提供了通过以上中间体制备法匹拉韦的全合成方法。以上反应避免了采用危险性高的重氮化反应，其安全性高、原料价格低廉、步骤短、成本低、后处理简单，适合工业化放大生产。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，更具体地涉及一种法匹拉韦及其中间体的制备方法。
背景技术
法匹拉韦(favipiravir)，化学名为6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺，分子式为：C5H4N3O2F，分子量为：157.1，其结构如下：
法匹拉韦(favipiravir)作为一种新型广谱抗RNA病毒药物，2014年3月在日本批准上市，用于甲型、乙型流感的抗病毒治疗。研究表明，除流感病毒外，该药还对多种RNA病毒展现出良好的抗病毒活性作用，如埃博拉病毒、沙粒病毒、布尼亚病毒、狂犬病毒等。最新研究表明法匹拉韦对新型冠状病毒有一定的抑制作用。
现有技术中法匹拉韦的合成工艺主要有以下几种：
专利WO00/10569记载了用6-溴-3-氨基吡嗪-2-甲酸甲酯经重氮化醇解、钯催化下氨基取代及酰胺化反应制得6-氨基-3-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，再经重氮化氟取代，然后在三甲基氯硅烷和碘化钠作用下去甲基化制得法匹拉韦，总收率仅0.44％。其中重氮化反应是火灾和爆炸危险性较大的一类反应，另外氨基取代所用的催化剂三(二亚苄基丙酮)二钯[Pd2(dba)3]和(S)-(-)-2,2'-双(二苯膦基)-1,1'-联萘比较昂贵，且最后一步反应难以控制，收率仅有4.3％，不利于工业化生产。
专利CN104496917B记载了以6-溴-3-氨基吡嗪-2-甲酸为原料，经过羧基保护生成化合物III,重氮水解反应生成化合物IV，经过苄基保护反应生成化合物V，氟代反应生成化合物VI，脱苄基保护基生成化合物VII,然后胺化反应生成法匹拉韦。该方法中重氮化反应是火灾和爆炸危险性较大的一类反应，且脱保护需要使用大量贵金属催化剂钯，不利于工业化生产。
文献[中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 013,44(9)]，以3-氨基吡嗪-2-甲酸为原料，经酯化、NBS溴代制得化合物4，化合物4经重氮化水解、氨水胺化得6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺，再经三氯氧磷氯代、氟化钾氟代及水解得到法匹拉韦，总收率提高至21.8％，避免了贵金属的使用。该反应路线步骤溴代物6需要先氯代然后再氟代反应，增加了反应步骤和氯代物7的分离纯化过程，而氯代物7即3,6-二氯吡嗪-2-甲腈对人体极易产生过敏现象，造成接触部位红肿与发痒等。另外重氮化反应火灾和爆炸危险性较大的一类反应，存在安全隐患。
发明内容
本发明的目的在于开发一种更安全的、更简单的、更经济的、更适合于工业化生产的法匹拉韦及其中间体的制备方法。本发明保护的法匹拉韦中间体3-羟基钠吡嗪-2-甲酰胺的合成路线，其起始原料氨基丙二酰胺价格低廉、采用金属添加剂络合，降低了反应成本且提高了反应效率，适合工业化放大生产；本发明保护的法匹拉韦中间体6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的合成路线，采用微反应器技术，提高了反应安全性和反应速率，适合工业化放大生产；本发明保护的法匹拉韦中间体3，6-二氟吡嗪-2-甲酰胺的合成路线采用一步法直接氟化的方法，缩短了反应步骤，避免了过敏物质氯代物3,6-二氯吡嗪-2-甲腈的生成，提高了反应安全性和反应效率，适合工业化放大生；本发明保护的法匹拉韦全合成路线，避免了采用危险性较高的重氮化反应，其安全性高、步骤短、成本低、后处理简单，更适合工业化放大生产。
本发明一方面，提供一种制备式II所示的法匹拉韦中间体的方法，包括氨基丙二酰胺、氯化锂、NaOH溶液和乙二醛在一定温度条件下反应生成式II化合物3-羟基钠吡嗪-2-甲酰胺。
反应式如下所示：
在一些实施方式中，所述氯化锂与式I化合物氨基丙二酰胺的摩尔比为0.01：1，所述乙二醛与式I化合物氨基丙二酰胺的摩尔比为1.1:1～1.5:1，所述反应温度20℃～40℃。
可以理解，氯化锂的加入具有金属络合作用，能够活化反应底物，从而提高了反应收率。
本发明的第二方面，提供一种制备如式III所示的法匹拉韦中间体的方法，包括将式II化合物3-羟基钠吡嗪-2-甲酰胺的乙腈溶液与液溴的乙腈溶液同步泵入微通道反应器中，在一定温度条件下发生反应生成式III化合物6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺。
反应式如下所示：
可以理解，式II化合物3-羟基钠吡嗪-2-甲酰胺的乙腈溶液与液溴的乙腈溶液同步泵入微通道反应器后发生了连续化溴代反应生成了式III化合物6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺。采用微反应器技术可以强化溴代反应的传质与传热过程，从而提高受传质控制的反应速率。另外微反应器安全性高，封闭性能好，能够有效防止溴素的泄露。
在一些实施方式中，所述液溴与式II化合物3-羟基钠吡嗪-2-甲酰胺的摩尔比为1:1。
在一些实施方式中，所述微通道反应器的内部微通道当量直径为0.2～1mm。
可以理解，当量直径大小应与输出流量相匹配，并可确保物料充分混合。
在一些实施方式中，所述反应温度30℃～40℃，所述反应时间0.5min～3min。
可以理解，反应温度和反应时间是根据微反应器内的溴代化学反应动力学选择。
本发明第三方面，提供一种制备如式IV所示的法匹拉韦中间体的方法，包括将式III化合物6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺中加入氟化氢钾、PEG-400和DMF，在一定温度条件下反应生成式IV化合物3，6-二氟吡嗪-2-甲酰胺，
反应式如下所示：
在一些实施方式中，所述氟化钾与式III化合物的摩尔比为5:1～8:1，所述PEG-400与式III化合物的摩尔比为0.01:1～0.1:1。
在一些实施方式中，所述反应温度为70℃～90℃。
可以理解，发明人通过大量的催化剂筛选，发现PEG-400催化效果较好，采用催化剂PEG-400和氟化剂氟化氢钾联合作用下，能够一步法实现溴代化合物III的直接氟化，避免了使用常规的先氯化再氟化的工艺路线从而避免了过敏物质氯代物的生成，并缩短了反应步骤。
本发明的第四方面，提供了一种法匹拉韦的制备方法，包括以下步骤：
(1)式I化合物氨基丙二酰胺、氯化锂、NaOH溶液和乙二醛在一定温度条件下反应生成式II化合物3-羟基钠吡嗪-2-甲酰胺；
(2)将步骤(1)中得到式II化合物3-羟基钠吡嗪-2-甲酰胺配制成乙腈溶液，将式II化合物的乙腈溶液与液溴的乙腈溶液同步泵入微通道反应器中，在一定温度条件下反应生成式III化合物6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺；
(3)在步骤(2)得到的式III化合物6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺中加入氟化氢钾、PEG-400和DMF，在一定温度条件下反应生成式IV化合物3，6-二氟吡嗪-2-甲酰胺；
(4)在步骤(3)得到的式IV化合物3，6-二氟吡嗪-2-甲酰胺中加入NaOH溶液，在一定温度条件下水解反应得到式V化合物法匹拉韦。
反应式如下所示：
可以理解，步骤(4)中通过反应温度和反应时间的控制，避免发生吡嗪环上的两个氟原子均被水解。
本发明提供的法匹拉韦中间体的合成方法，原料价格低廉，反应条件温和，反应步骤短，反应安全性高，反应效率高，适合工业化放大生产。本发明提供的法匹拉韦全合成方法，原料价格低廉，反应步骤短，反应安全性高，收率和产品纯度较高，适合工业化放大生产。
附图说明
图1为法匹拉韦的1H-NMR(DMSO-D6)谱图。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，g：克；mL或ml：毫升；mmol：毫摩尔；℃：摄氏度；h：小时。
本发明中，在反应中，反应完全是指原料剩余量至少低于投料量的10％或5％。
本发明中，如“式(1)所示化合物”或与其相类似的表述，和如“化合物(1)”或与其类似的表述，没有实质差别，指代同样的化合物，
实施例1化合物II的制备
往5L三口反应瓶中，25℃下加入20％NaOH溶液800g、加入LiCl 4.2g(0.1mol)，加入化合物I氨基丙二酰胺1171.1g(10mol)，搅拌均匀后开始滴加40％乙二醛溶液1741.2g(12mol)，30min后滴加完毕，滴加完毕后25℃继续反应3h。反应完成后过滤，滤饼用80％乙腈溶液600mlx2洗涤，然后于80℃烘箱中干燥，得到1420.9g黄色固体化合物II(8.82mol)，产率88.2％。
实施例2化合物II的制备
往5L三口反应瓶中，20℃下加入20％NaOH溶液800g、加入LiCl 4.2g(0.1mol)，加入化合物I氨基丙二酰胺1171.1g(10mol)，搅拌均匀后开始滴加40％乙二醛溶液1741.2g(15mol)，30min后滴加完毕，滴加完毕后20℃继续反应3h。反应完成后过滤，滤饼用80％乙腈溶液600mlx2洗涤，然后于80℃烘箱中干燥，得到1438.6g黄色固体化合物II(8.93mol)，产率89.3％。
实施例3化合物II的制备
往5L三口反应瓶中，40℃下加入20％NaOH溶液800g、加入LiCl 4.2g(0.1mol)，加入化合物I氨基丙二酰胺1171.1g(10mol)，搅拌均匀后开始滴加40％乙二醛溶液1741.2g(11mol)，30min后滴加完毕，滴加完毕后40℃继续反应3h。反应完成后过滤，滤饼用80％乙腈溶液600mlx2洗涤，然后于80℃烘箱中干燥，得到1401.5g黄色固体化合物II(8.7mol)，产率87％。
实施例4化合物III的制备
将化合物II的乙腈溶液(1mol/L)和液溴的乙腈溶液(10mol/L)同步泵入微通道反应器中(碳化硅材质微反应器内部微通道的体积为11ml，微通道当量直径0.5mm)，控制反应温度35℃，化合物II的乙腈溶液流速为10ml/min,液溴的乙腈溶液流速为1ml/min，使得化合物II与液溴的摩尔比为1:1，微通道反应器反应停留时间1min。微反应器流出的反应液流入含有500ml冰水中析出固体，反应液收集10分钟后停止收集。将析出的固体过滤，用水100ml x3洗涤，将所得固体于80℃烘箱中干燥，得到19.62g黄色固体6-溴-3-羟基吡嗪-2-酰胺(化合物III，0.09mol)，产率90.0％。
实施例5化合物III的制备
将化合物II的乙腈溶液(1mol/L)和液溴的乙腈溶液(10mol/L)同步泵入微通道反应器中(碳化硅材质微反应器内部微通道的体积为11ml，微通道当量直径0.2mm)，控制反应温度30℃，化合物II的乙腈溶液流速为10ml/min,液溴的乙腈溶液流速为1ml/min，使得化合物II与液溴的摩尔比为1:1，微通道反应器反应停留时间3min。微反应器流出的反应液流入含有500ml冰水中析出固体，反应液收集10分钟后停止收集。将析出的固体过滤，用水100ml x3洗涤，将所得固体于80℃烘箱中干燥，得到18.31g黄色固体6-溴-3-羟基吡嗪-2-酰胺(化合物III，0.084mol)，产率84.0％。
实施例6化合物III的制备
将化合物II的乙腈溶液(1mol/L)和液溴的乙腈溶液(10mol/L)同步泵入微通道反应器中(碳化硅材质微反应器内部微通道的体积为11ml，微通道当量直径1mm)，控制反应温度40℃，化合物II的乙腈溶液流速为10ml/min,液溴的乙腈溶液流速为1ml/min，使得化合物II与液溴的摩尔比为1:1，微通道反应器反应停留时间0.5min。微反应器流出的反应液流入含有500ml冰水中析出固体，反应液收集10分钟后停止收集。将析出的固体过滤，用水100ml x3洗涤，将所得固体于80℃烘箱中干燥，得到19.84g黄色固体6-溴-3-羟基吡嗪-2-酰胺(化合物III，0.091mol)，产率91.0％。
实施例7化合物IV的制备
往500ml三口反应瓶中依次加DMF 100ml、化合物III 19.62g(0.09mol)、2g PEG-400，开启机械搅拌，升温至85℃，分批加入氟化氢钾35.15g(0.45mol)，全部加完后85℃继续反应5h。反应完成后加入10％NaOH水溶液调节至PH＝10左右，随后过滤，去除不溶物。滤液加入乙酸乙酯300ml混合均匀，分层，有机相用饱和食盐水100ml x3洗涤。随后在35℃下减压浓缩得到13.1g黄色固体，13.1g黄色固体在300ml石油醚中重结晶得到10.34克淡黄色固体3,6-二氟-2-吡嗪甲酰胺(化合物IV，0.065mol)，产率72.2％。
实施例8化合物IV的制备
往500ml三口反应瓶中依次加DMF 100ml、化合物III 19.62g(0.09mol)、0.36gPEG-400，开启机械搅拌，升温至70℃，分批加入氟化氢钾49.14g(0.63mol)，全部加完后70℃继续反应5h。反应完成后加入10％NaOH水溶液调节至PH＝10左右，随后过滤，去除不溶物。滤液加入乙酸乙酯300ml混合均匀，分层，有机相用饱和食盐水100ml x3洗涤。随后在35℃下减压浓缩得到13.1g黄色固体，13.1g黄色固体在300ml石油醚中重结晶得到9.39克淡黄色固体3,6-二氟-2-吡嗪甲酰胺(化合物IV，0.059mol)，产率65.6％。
实施例9化合物IV的制备
往500ml三口反应瓶中依次加DMF 100ml、化合物III 19.62g(0.09mol)、3.6gPEG-400，开启机械搅拌，升温至90℃，分批加入氟化氢钾56.16g(0.72mol)，全部加完后90℃继续反应5h。反应完成后加入10％NaOH水溶液调节至PH＝10左右，随后过滤，去除不溶物。滤液加入乙酸乙酯300ml混合均匀，分层，有机相用饱和食盐水100ml x3洗涤。随后在35℃下减压浓缩得到13.1g黄色固体，13.1g黄色固体在300ml石油醚中重结晶得到11.29克淡黄色固体3,6-二氟-2-吡嗪甲酰胺(化合物IV，0.071mol)，产率78.9％。
实施例10化合物V的制备
将上述10.34克化合物IV(0.065mol)加到500ml三口瓶中，加入50ml 20％的NaOH水溶液，开启搅拌后升温至60℃反应3h,反应液用10％盐酸调节PH至中性后再用乙酸乙酯50mlx3萃取，合并有机相，合并有机相经饱和食盐水100mlx2洗涤，水100ml洗涤，然后有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液随后在35℃下减压浓缩得到淡黄色固体，淡黄色固体在100ml乙醇和10ml乙酸乙酯的混合溶液中重结晶得9.40g类白色固体化合物V(法匹拉韦)，单步收率92.10％，HPLC测定纯度为99.9％。
对比实施例1化合物II的制备
未添加氯化锂，其余操作与实施例1相同，得到1420.9g黄色固体化合物II(7.21mol)，产率72.1％。
实施例1与对比实施例1比较发现，添加LiCl后化合物II的收率从72.1％提高至88.2％。
对比实施例2采用釜式工艺进行化合物III的制备
在250ml的3口烧瓶中加入100ml化合物II的乙腈溶液(1mol/L)，连接尾气吸收装置，然后升温至35℃后然后滴加10ml液溴的乙腈溶液(10mol/L)，滴加速度要慢确保反应比较温和，没有溴素泄露现象。约30min后滴加完毕，然后35℃下继续反应1小时。然后将反应液倒入含有500ml冰水中析出固体，固体用水100ml x3次洗涤，将所得固体于80℃烘箱中干燥，得到16.53g黄色固体化合物III(0.0758mol)，产率75.8％。
实施例4与对比实施例2比较发现，采用微反应器连续反应工艺后，反应时间从1h缩短至1min，安全性提高，化合物III的收率从75.8％提高至90％。
对比实施例3先氯化再氟化工艺进行化合物IV的制备
氯化步骤：往500ml三口瓶中依次加150ml甲苯、21.8g化合物III(0.1mol)、92.0gPOCl3(0.6mol)，升温至60℃反应30min，接着升温90℃滴加77.55g DIPEA(0.6mol)，滴加完毕后90℃继续反应10h，用HPLC分析反应液确定反应终点。反应液冷却至室温，浓缩至馏出物不再馏出，在残留液中加入甲苯200ml，水200ml，于40℃搅拌2.5h，分层。有机层依次用5％碳酸氢钠溶液100ml、10％食盐水100ml洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除得到黄色固体3,6-二氯吡嗪-2-甲腈13.92g。需要特别注意的是3,6-二氯吡嗪-2-甲腈对人体极易过敏，造成接触部位的红肿和发痒，需要佩戴好防护装置。
氟化步骤：往500ml三口瓶中依次加入3,6-二氯吡嗪-2-甲腈13.92g(0.08mol)、TBAB 32.9g(0.032mol)、干燥的KF 118.7g(0.5mol)、DMF 25mL，升温至80℃反应4h。冷却至室温，得到的9.63g棕色液体3,6-二氟吡嗪-2-甲腈。
氰基水解成酰胺步骤：将9.63g棕黑色液体中加入50ml的30％H2O2，在25℃下反应2h。加入乙酸乙酯100ml搅拌半小时。分层，有机相用饱和食盐水50mlx3洗涤。随后在35℃下减压浓缩得到9.12克淡黄色固体3,6-二氟-2-吡嗪甲酰胺(化合物IV，0.0573mol),化合物IV的三步反应收率为57.3％
实施例7与对比实施例3比较发现，一步法直接氟化工艺比先氯化再氟化最后水解工艺简单工艺简单，反应步骤从3步缩短为1步反应，且避免了过敏性中间物质二氯代物3,6-二氯吡嗪-2-甲腈的生成与分离，化合物IV的收率从57.3％提高至72.2％。
以上所述实施例仅表达了本申请的实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本申请专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本申请构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本申请的保护范围。因此，本申请专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种制备如式II所示的法匹拉韦中间体的方法，包括氨基丙二酰胺、氯化锂、NaOH溶液和乙二醛在一定温度条件下反应生成式II化合物3-羟基钠吡嗪-2-甲酰胺
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氯化锂与式I化合物氨基丙二酰胺的摩尔比为0.01：1，所述乙二醛与式I化合物氨基丙二酰胺的摩尔比为1.1:1～1.5:1，所述反应温度20℃～40℃。
3.一种制备如式III所示的法匹拉韦中间体的方法，包括将式II化合物3-羟基钠吡嗪-2-甲酰胺的乙腈溶液与液溴的乙腈溶液同步泵入微通道反应器中，在一定温度条件下发生反应生成式III化合物6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述液溴与式II化合物3-羟基钠吡嗪-2-甲酰胺的摩尔比为1:1。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述微通道反应器的内部微通道当量直径为0.2～1mm。
6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述反应温度30℃～40℃，所示反应时间0.5min～3min。
7.一种制备如式IV所示的法匹拉韦中间体的方法，包括将式III化合物6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺中加入氟化氢钾、PEG-400和DMF，在一定温度条件下反应生成式IV化合物3，6-二氟吡嗪-2-甲酰胺
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述氟化钾与式III化合物的摩尔比为5:1～8:1，所述PEG-400与式III化合物的摩尔比为0.01:1～0.1:1。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述反应温度为70℃～90℃。
10.一种法匹拉韦的制备方法，包括以下步骤：
(1)式I化合物氨基丙二酰胺、氯化锂、NaOH溶液和乙二醛在一定温度条件下反应生成式II化合物3-羟基钠吡嗪-2-甲酰胺；
(2)将步骤(1)中得到式II化合物3-羟基钠吡嗪-2-甲酰胺配制成乙腈溶液，将式II化合物的乙腈溶液与液溴的乙腈溶液同步泵入微通道反应器中，在一定温度和时间条件下反应生成式III化合物6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺；
(3)在步骤(2)得到的式III化合物6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺中加入氟化氢钾、PEG-400和DMF，在一定温度条件下反应生成式IV化合物3，6-二氟吡嗪-2-甲酰胺；
(4)在步骤(3)得到的式IV化合物3，6-二氟吡嗪-2-甲酰胺中加入NaOH溶液，在一定温度条件下水解反应得到式V化合物法匹拉韦
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