CN112552245A - 法匹拉韦的合成方法 - Google Patents

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    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Abstract

本发明公开了一种法匹拉韦的合成方法，具体为联合使用DMSO与微通道反应器、或者微混合器与微通道反应器，由6‑氟‑3‑羟基‑2‑氰基吡嗪在NaOH与H2O2条件下制备法匹拉韦。本申请合成方法使用微通道反应器，传质效率高，能够明显提高反应转化率，从而降低污染与损耗；本申请方法反应时间短，整个反应时间在1‑10分钟之间，生产效率高；实现连续化反应，提高了生产效率，降低人工成本。并且由于反应物双氧水作为氧化剂存在危险，该方法安全性高。

Description

法匹拉韦的合成方法
技术领域
本发明涉及药物合成技术，具体涉及一种法匹拉韦的合成方法。
背景技术
法匹拉韦(favipiravir，T-705，商品名Avigan，1)，化学名称为6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺，是由日本富山化工制药公司开发的靶向RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)的新型广谱抗病毒药物，于2014年3月在日本批准上市，用于治疗新型和复发型流行性感冒。法匹拉韦的作用机制主要是进入体内后在一系列细胞磷酸激酶的作用下，生成其核苷类似物三磷酸的形式，从而干扰病毒的复制和转录。研究发现法匹拉韦在体外或体内对多种RNA病毒有良好的抑制活性，有望开发并应用于多种病毒感染的治疗，具有良好的市场前景。
在专利CN102307865A中，6-氟-3-羟基-2-氰基吡嗪是在NaOH水溶液中用双氧水反应制备得到法匹拉韦，该反应在碱性水溶液中反应容易使产物法匹拉韦的酰胺键基团继续水解成酸，同时双氧水对产物较强氧化作用，大大降低反应收率，另外用双氧化物容易导致爆炸，存在安全隐患。路线如下：
Figure BDA0002867448660000011
WO2013180149A公开了6-氟-3-羟基-2-(5-D)吡嗪腈中，添加水、氢氧化钠和30％的过氧化氢水溶液，在室温下搅拌15分钟反应，经后处理得到6-氟-3-羟基-2-(5-D)吡嗪甲酰胺，在生产中大量使用双氧水存在聚集爆炸风险。
发明内容
发明目的：针对上述现有技术中存在的技术问题，本申请提供了一种高收率、高效率、高安全性的法匹拉韦的合成方法。
技术方案：本申请所述的法匹拉韦的合成方法，为利用微通道反应器由6-氟-3-羟基-2-氰基吡嗪在NaOH与H2O2条件下制备法匹拉韦。
在一些实施方案中，通过联合使用DMSO与微通道反应器、或者微混合器与微通道反应器，由6-氟-3-羟基-2-氰基吡嗪在NaOH与H2O2条件下制备法匹拉韦。
其中，作为一种优选技术方案，联合使用DMSO与微通道反应器制备法匹拉韦包括以下步骤：
1)将6-氟-3-羟基-2-氰基吡嗪、NaOH、水混合配制组分A，或者6-氟-3-羟基-2-氰基吡嗪、NaOH、水和DMSO混合配制组分A；
2)将H2O2作为组分B，或H2O2与DMSO的混合液作为组分B；
3)组分A与组分B进入微通道反应器进行反应；
4)微通道反应器的流出物经后处理得到法匹拉韦；
其中，组分A与组分B至少其中一个包含DMSO。
所述6-氟-3-羟基-2-氰基吡嗪与NaOH的摩尔比为1:1-1:3，优选1:2。
所述6-氟-3-羟基-2-氰基吡嗪与H2O2的摩尔比为1:1-1:3，优选1:2。
所述6-氟-3-羟基-2-氰基吡嗪与反应物中总的DMSO的摩尔比为1:0.5-1:2，优选1:1。
所述微通道反应器的流出物后处理是指：流出物经酸水淬灭、过滤、干燥得到产品。
作为另一种优选技术方案，联合使用微混合器与微通道反应器制备法匹拉韦包括以下步骤：
1)将6-氟-3-羟基-2-氰基吡嗪、NaOH、水混合配制组分A；
2)将H2O2、水混合配制组分B，或者将H2O2、NaOH、水混合配制组分B；
3)组分A与组分B进入微混合器进行混合；
4)微混合器流出物进入微通道反应器反应；
5)微通道反应器的流出物经后处理得到法匹拉韦。
所述6-氟-3-羟基-2-氰基吡嗪与反应物中总的NaOH的摩尔比为1:1-1:3，优选1:2。
所述6-氟-3-羟基-2-氰基吡嗪与H2O2的摩尔比为1:1-1:3，优选1:2。
所述微通道反应器的流出物后处理是指：流出物经酸水淬灭、过滤、干燥得到产品。
有益效果：相比较于现有技术，本申请法匹拉韦合成方法使用微通道反应器，传质效率高，能够明显提高反应转化率，从而降低污染与损耗；本申请方法反应时间短，整个反应时间在1-10分钟之间，生产效率高；实现连续化反应，提高了生产效率，降低人工成本。并且由于反应物双氧水作为氧化剂存在危险，该方法安全性高。
附图说明
图1是联合使用微混合器与微通道反应器合成法匹拉韦的流程图；
图2是联合使用DMSO与微通道反应器合成法匹拉韦的流程图；
图3是使用微通道反应器合成法匹拉韦的流程图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本申请作出详细说明。
微通道反应器：山东豪迈微通道反应器，5模块结构，模块材质为碳化硅，持液量17.5ml，温度-15-150摄氏度,0-1Mpa。
实施例1
联合使用微混合器与微通道反应器合成法匹拉韦的方法，反应流程如图1所示，反应式如下：
Figure BDA0002867448660000031
包括以下步骤：
1.配制溶液：
准备6-氟-3-羟基吡嗪-2-腈(10g,72mmol)，氢氧化钠(2.85g，72mmol)，水72ml(1mol/l)，将三个试剂混合溶清配制成组分A；
准备双氧水(16.3g,144mmol)，氢氧化钠(2.85g，72mmol)，水72ml(1mol/l)，将三个试剂混合溶清配制成组分B。
2.设置进样泵参数：
设置进样泵1(进样泵1与溶液A连接)进样速率，25摄氏度，0-1Mpa,
设置进样泵2(进样泵2与溶液B连接)进样速率，25摄氏度，0-1Mpa。
3.筛选微混合器：
选用1:5混样比例的微混合器。4.设置微通道反应器参数：5个模块，心型结构，设定反应温度。
表1.微通道反应器温度40℃，不同进样速率条件下的反应情况
Figure BDA0002867448660000041
表2.设定进样速率(相当于设定反应时间2min的速率)，不同反应温度条件下的反应情况
Figure BDA0002867448660000042
实施例2
联合使用DMSO溶剂与微通道反应器合成法匹拉韦的方法，反应流程如图2所示，反应式如下：
Figure BDA0002867448660000043
包括以下步骤：
1.配制溶液：
组分A:10g 6-氟-3-羟基吡嗪-2-腈(1eq)与5.8gNaOH(2eq)再加入5.6gDMSO(1eq)，90ml水混合成澄清溶液(C＝0.8mol/l)；
组分B:16.5g H2O2(2eq)。
2.设置进样泵参数：
设置进样泵1(进样泵1与溶液A连接)0.5ml/min，25摄氏度，0-1Mpa。
设置进样泵2(进样泵2与溶液B连接)0.1ml/min，25摄氏度，0-1Mpa。
3.设置微通道反应器参数：
35摄氏度，0-1Mpa，5个模块，心型结构。
表3.微通道反应器温度35℃，不同进样速率条件下的反应情况
Figure BDA0002867448660000051
对比例1
使用微通道反应器合成法匹拉韦的方法，反应流程如图3所示，反应式如下：
Figure BDA0002867448660000052
包括以下步骤：
1.配制溶液：
组分A:10g 6-氟-3-羟基吡嗪-2-腈(1eq)与5.8gNaOH(2eq)，90ml水混合成澄清溶液(C＝0.8mol/l)；
组分B:16.5g H2O2(2eq)。
2.设置进样泵参数：
设置进样泵1(进样泵1与溶液A连接)，25摄氏度，0-1Mpa。
设置进样泵2(进样泵2与溶液B连接)，25摄氏度，0-1Mpa。
3.设置微通道反应器参数：
35摄氏度，0-1Mpa，5个模块，心型结构。
表4.微通道反应器温度35℃，不同进样速率条件下的反应情况
Figure BDA0002867448660000053

Claims (10)

1.一种法匹拉韦的合成方法，其特征在于，利用微通道反应器由6-氟-3-羟基-2-氰基吡嗪在NaOH与H2O2条件下制备法匹拉韦。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，联合使用DMSO与微通道反应器、或者微混合器与微通道反应器，由6-氟-3-羟基-2-氰基吡嗪在NaOH与H2O2条件下制备法匹拉韦。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，联合使用DMSO与微通道反应器制备法匹拉韦包括以下步骤：
1)将6-氟-3-羟基-2-氰基吡嗪、NaOH、水混合配制组分A，或者6-氟-3-羟基-2-氰基吡嗪、NaOH、水和DMSO混合配制组分A；
2)将H2O2作为组分B，或H2O2与DMSO的混合液作为组分B；
3)组分A与组分B进入微通道反应器进行反应；
4)微通道反应器的流出物经后处理得到法匹拉韦；
其中，组分A与组分B至少其中一个包含DMSO。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述6-氟-3-羟基-2-氰基吡嗪与NaOH的摩尔比为1:1-1:3。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述6-氟-3-羟基-2-氰基吡嗪与H2O2的摩尔比为1:1-1:3。
6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述6-氟-3-羟基-2-氰基吡嗪与反应物中总的DMSO的摩尔比为1:0.5-1:2。
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，联合使用微混合器与微通道反应器制备法匹拉韦包括以下步骤：
1)将6-氟-3-羟基-2-氰基吡嗪、NaOH、水混合配制组分A；
2)将H2O2、水混合配制组分B，或者将H2O2、NaOH、水混合配制组分B；
3)组分A与组分B进入微混合器进行混合；
4)微混合器流出物进入微通道反应器反应；
5)微通道反应器的流出物经后处理得到法匹拉韦。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述6-氟-3-羟基-2-氰基吡嗪与反应物中总的NaOH的摩尔比为1:1-1:3。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述6-氟-3-羟基-2-氰基吡嗪与H2O2的摩尔比为1:1-1:3。
10.根据权利要求3或7所述的方法，其特征在于，所述微通道反应器的流出物后处理是指：流出物经酸水淬灭、过滤、干燥得到产品。
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