CN113149989A - 连续化固液气三相反应制备药物及药物中间体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种连续化固液气三相反应制备美罗培南或10,11‑二氢‑5H‑二苯并[b,f]氮杂卓的方法，采用隔膜泵将溶有催化剂的反应料泵入微通道反应器中，氢气利用钢瓶本身的压力将其鼓入。该方法使用微通道反应器实现了美罗培南或10,11‑二氢‑5H‑二苯并[b,f]氮杂卓的连续化生产。达到了反应时间短，反应程度彻底，产品收率高的技术效果。

Description

连续化固液气三相反应制备药物及药物中间体的方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及连续化固液气三相反应制备药物及药物中间体的方法，具体为美罗培南或10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓的方法。
背景技术
微通道反应器在期刊文献2004年第23卷第5期化工进展“微反应器研究及展望”中，被报导微反应器在化学和化工领域有着大反应器无法比拟的优越性，表现在温度控制，反应器体积，转化率和收率，保证安全，易于放大等。
并且，在期刊文献化学进展第20卷第1期2008年“微通道反应器在合成反应中的应用”第67页对有机化合物的氢化反应定义为常见的气-液-固多项催化反应。在环己烯的催化加氢反应中使用长、短两通道交叉的十字型通道微反应器。在硝基苯催化还原成苯胺中使用64个平行通道进行气-液-固三相反应。但是，经过进一步的研究，该期刊文献中认为，比较合适的方式是将催化剂固定在通道表面，这样反应物之间有比较大的接触面积，更加适合微通道内对酮、烯、二烯、炔等的三相反应。
Figure BDA0003079485070000011
另外，该期刊文献对氢化反应进行了实验结果的汇总，
Table caaatalytic reaction
Figure BDA0003079485070000012
中国授权专利CN103694169B中，使用微通道反应器制备2,2,4-三甲基-1,2-二氢喹啉及其聚合物，中国专利申请CN105566120A使用微通道反应器制备硝酸异辛酯，中国专利申请CN106316879A使用微通道反应器将苯胺重氮化制备苯肼。
然而，上述使用微通道反应器的反应涉及的都是两相，即使能够达到一定的技术效果，由于少了气相的存在，使得克服这样的技术问题，达到这样的技术高度和效果，显得不足为奇。并且，使用微通道反应器的三相体系还能不能达到这三篇中国专利申请的技术效果是无法预料的。
进一步，现有技术中，对微通道反应器以及其适用的一些机理的有机合成反应进行了研究，但是，本领域技术人员公知，业内还未有将其用于药物的连续化生产中。并且，上述已公开的微反应器到底是否可以适用于所有药物及其中间体的合成，能否达到微反应器所声称的优势，会不会碰到技术阻碍都是无法预料的。
再一方面，考虑到现有技术中，对于美罗培南和10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓均是采用间歇釜式反应器，虽然经过不断改进和完善其生产工艺，各种适合工业化生产的路线和工艺已形成。但是，考虑到还未有将其用于微通道反应器中进行，去实现连续化生产，因而，也有必要进行尝试开发，去探究是否真如上述期刊文献中所言，三相体系的微通道反应器能够适用于有机合成反应中，进一步是否能够适用于药物合成反应中，更具体为能够适用于药物美罗培南和10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓的合成反应中。
发明内容
本发明提供了一种连续化固液气三相反应制备美罗培南或10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓的方法，该方法使用微通道反应器实现了美罗培南或10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓的连续化生产。达到了反应时间短，反应程度彻底，产品收率高的技术效果。
为实现上述目的，本发明提供的技术方案为：
本发明所述美罗培南的合成涉及的反应方程式为：
Figure BDA0003079485070000021
PNB：对硝基苄基。
技术方案：将保护美罗培南，溶剂，缓冲液和催化剂混合，较合适地，混合成比较均匀的匀浆液，为进料液。
所述保护美罗培南可以为固体粉末状，泡沫固体状或油状物。
比较合适地，进料方式采用隔膜泵泵入微通道反应器中。
其中，氢气通过钢瓶本身的压力鼓入微通道反应器中。
本发明所述10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓的合成涉及的反应方程式为：
Figure BDA0003079485070000031
技术方案：将2,2’-二硝基联苄，催化剂，溶剂混合成进料液，状态同样为匀浆液。利用1个隔膜泵进料至微通道反应器，利用钢瓶本身的压力将氢气鼓入。从微通道反应器中流出的2,2’-二氨基联苄继续与磷酸反应后经在水中环合结晶制备10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓。
上述所述溶剂可以为醚类、酯类或醇类溶剂的单一溶剂或混合溶剂。
所述醚类溶剂为四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃；所述酯类溶剂为乙酸乙酯，甲酸乙酯或乙酸异丙酯；所述醇类溶剂为乙醇或异丙醇。
所述催化剂为钯碳或铂碳的一种或两种。
缓冲液可以直接用水，或者可以由纯化水、N-甲基吗啉、冰醋酸或2,6-二甲基吡啶来配制。即所述缓冲液为纯化水、N-甲基吗啉、冰醋酸或2,6-二甲基吡啶的一种或两种。
其中，进料液中保护美罗培南和催化剂的混合流速为10g/min-50g/min，较优选地，为20g/min-40g/min。
进料液中2,2’-二硝基联苄和催化剂的混合流速为10g/min-50g/min，较优选地，为20g/min-40g/min。
所述反应的温度控制在50℃～120℃，较优选地为60℃～100℃。
比较合适地，通过调节气体流量计来控制氢气的流速和加氢的压力。所述加氢压力可以控制在0.5MPa～1.8MPa的范围。所述氢气流速可以在100ml/min～400ml/min的范围。
本发明所使用的微通道反应器可以是单通道，多通道，所述微通道反应器可以为多片微通道反应器串联而成，形状为U型、T型、Y型或十字交叉型等。
上述中国专利申请CN105566120A和CN106316879A中，都使用了两个泵分别将原料泵入微通道反应器中，而中国专利CN103694169B中，虽然只使用一个泵，但是，与其他两篇一样，泵入的反应原料都是液体性状。但是，本发明泵入的反应原料是溶解了固体催化剂的匀浆液，需要控制底物和催化剂的混合流速。且只使用一个泵，这样的处理方式未有在文献中报导，亦没有获得任何技术启示，是一种全新的，带来了技术效果的处理方式。采用这样的处理方式可以使得固-液-气三相在微通道反应器中充分接触，以带来更好的传质和传热效果。实现美罗培南和卡马西平的连续化高收率生产。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的连续化固液气三相反应制备美罗培南或10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓的方法进行详细说明。需要理解的是，这些实施例描述只是为进一步详细说明本发明的特征，而不是对本发明范围或本发明权利要求范围的限制。
实施例1：
将30g保护美罗培南溶解于753ml四氢呋喃中，加入600ml水和6g的10％钯碳干基，获得总质量为1310g的反应混合物，为均匀的进料液。在搅拌下使用不锈钢隔膜泵进行进料至Y型微通道反应器，控制原料和催化剂混合流速，氢气流速，氢气与底物摩尔配比，温度，压力等如下表中数据，获得的实验结果见下表。
Figure BDA0003079485070000041
其中，反应实际停留时间，等于反应模块的总持液体积除以总流速(氢气的体积流速根据压力和消耗情况进行估算)。
实施例2：
将30g保护美罗培南溶解于753ml四氢呋喃中，加入600ml水和6g的10％钯碳干基，获得总质量为1310g的反应混合物，为均匀的进料液。在搅拌下使用不锈钢隔膜泵进行进料至U型微通道反应器，控制原料和催化剂混合流速，氢气流速，氢气与底物摩尔配比，温度，压力等如下表中数据，获得的实验结果见下表。
Figure BDA0003079485070000051
其中，反应实际停留时间，等于反应模块的总持液体积除以总流速(氢气的体积流速根据压力和消耗情况进行估算)。
实施例3：
将30g2,2’-二硝基联苄，760ml乙醇，加入600ml水和6g的10％钯碳干基得到总质量为1240g的反应混合物，为均匀的进料液。在搅拌下使用不锈钢隔膜泵进行进料至T型微通道反应器，控制原料和催化剂混合流速，氢气流速，氢气与底物摩尔配比，温度，压力等如下表中数据，获得的实验结果见下表。
Figure BDA0003079485070000052
其中，反应实际停留时间，等于反应模块的总持液体积除以总流速(氢气的体积流速根据压力和消耗情况进行估算)。
从微通道反应器中流出的2,2’-二氨基联苄继续与磷酸反应后，经在水中环合结晶获得10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓，相比于间歇反应釜，实现了连续化生产。
实施例4：
将30g油状保护美罗培南与753ml四氢呋喃混合，加入600ml水和6g的10％钯碳干基，获得总质量为1310g的反应混合物，为均匀的进料液。在搅拌下使用不锈钢隔膜泵进行进料至U型微通道反应器，控制原料和催化剂混合流速，氢气流速，氢气与底物摩尔配比，温度，压力等如下表中数据，获得的实验结果见下表。
Figure BDA0003079485070000053
其中，反应实际停留时间，等于反应模块的总持液体积除以总流速(氢气的体积流速根据压力和消耗情况进行估算)。
实施例5：
将30g泡沫状保护美罗培南溶解于753ml四氢呋喃中，加入600ml水和6g的10％钯碳干基，获得总质量为1310g的反应混合物，为均匀的进料液。在搅拌下使用不锈钢隔膜泵进行进料至U型微通道反应器，控制原料和催化剂混合流速，氢气流速，氢气与底物摩尔配比，温度，压力等如下表中数据，获得的实验结果见下表。
Figure BDA0003079485070000061
其中，反应实际停留时间，等于反应模块的总持液体积除以总流速(氢气的体积流速根据压力和消耗情况进行估算)。

Claims (9)

1.一种连续化固液气三相反应制备10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓的方法，其特征在于，将2,2’-二硝基联苄，催化剂，溶剂混合成进料液，将其泵入微通道反应器中，氢气鼓入微通道反应器中，从微通道反应器中流出的2,2’-二氨基联苄继续与磷酸反应后经在水中环合结晶制备10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓，
Figure FDA0003079485060000011
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氢气与进料液中底物2,2’-二硝基联苄的摩尔比范围为0-20：1。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，进料液中2,2’-二硝基联苄和催化剂的混合流速为10g/min-50g/min。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氢气流速在100ml/min～400ml/min的范围。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述微通道反应器为多片微通道反应器串联而成的，形状为U型、T型、Y型、十字交叉型或心型。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂为钯碳或铂碳的一种或两种，所述溶剂为醚类、酯类或醇类溶剂的单一溶剂或混合溶剂。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应温度为50℃～120℃。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述进料液为匀浆状。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，使用1个隔膜泵将匀浆状的进料液泵入微通道反应器中。
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