CN109988168A - 一种利用微通道反应器合成亚胺培南粗品的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种利用微通道反应器合成亚胺培南粗品的方法，包括如下步骤：步骤S1、将保护硫霉素盐酸盐在碱性条件下溶于有机溶剂后与亚胺苄醚缩合，缩合后进行后处理得到保护亚胺培南反应液；步骤S2、将保护亚胺培南反应液与负载贵金属的活性炭催化剂混合得到混合液A；步骤S3、将混合液A泵送至微通道反应器的预热模块中进行预热，将缓冲液、氢气与预热后的混合液A同时泵入微通道反应器的反应模块组内进行反应，得到混合液B；步骤S4、将混合液B泵入微通道反应器的降温模块中，经降温模块流出的混合液B过滤后进行结晶，得到亚胺培南粗品。利用本发明的合成方法，在反应过程中杂质会大大减少，得到的亚胺培南粗品含量较高。

Description

一种利用微通道反应器合成亚胺培南粗品的方法
技术领域
本发明涉及有机合成中的培南类药物合成领域，尤其涉及一种利用微通道反应器合成亚胺培南粗品的方法。
背景技术
亚胺培南，中文名:(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-3-[[2-[(亚氨基甲基)氨基]乙基]硫代]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸一水合物，由美国默克公司1985年开发，是天然抗生素甲砜霉素的N-亚胺甲基衍生物，因其优越的药理活性和高化学稳定性成为世界上第一个用于临床的碳青霉烯类抗生素。亚胺培南通过和多种青霉素结合蛋白的特异性结合，从而抑制细菌细胞壁合成，使细胞溶解死亡，达到抑菌的目的。亚胺培南对革兰氏阳性、阴性的需氧和厌氧菌具有抗菌作用。抗菌谱包括链球菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、克雷伯氏杆菌、不动杆菌部分菌株、流杆嗜血杆菌变形杆菌、沙雷杆菌、绿脓杆菌等。临床主要用于革兰阳性菌、阴性菌、厌氧菌所致的呼吸道感染、胆道感染、泌尿系统和腹腔感染、皮肤软组织、骨和关节、妇科感染等。
亚胺培南为具有碳青霉烯环的硫霉素类抗菌药，其抗菌作用和稳定性优于硫酶素，对各种细菌青霉素结合蛋白(PBPs)均显示出良好亲和力，故其抗菌谱广、抗菌作用强，但其单独应用时，在体内稳定性差，约80％以上可被肾细胞膜产生的肾脱氢辅酶l(肾辅酶I，DHP I)分解破坏。西司他丁是DHP-I抑制剂，其本身无抗菌作用，但可保护亚胺培南在肾脏免遭破坏，使其原形药物在尿中回收率提高到70％-80％。西司他丁还可阻止亚胺培南进人肾小管上皮组织，减轻其肾毒性。但对亚胺培南的其它药动学过程无影响。临床上将亚胺培南和西司他丁钠作为复方制剂使用，如"注射用亚胺培南西司他丁钠"。
常规合成亚胺培南时，需要使用高压反应釜，合成时，存在缓冲液与料液混合时间长，过度氢化等情况，会使杂质增多，得到的亚胺培南粗品含量较低，同时，进行加氢操作也非常危险，极容易发生爆炸。
发明内容
为解决现有技术中，亚胺培南粗品的制备过程中，存在缓冲液与料液混合时间长，过度氢化等情况，会使杂质增多，得到的亚胺培南粗品含量较低，同时，进行加氢操作也非常危险，极容易发生爆炸的技术问题，本发明的技术方案如下：
本发明中的一种利用微通道反应器合成亚胺培南粗品的方法，包括如下步骤：
步骤S1、将保护硫霉素盐酸盐在碱性条件下溶于有机溶剂后与亚胺苄醚缩合，缩合后进行洗涤及萃取的后处理得到保护亚胺培南反应液；
步骤S2、将步骤S1得到的保护亚胺培南反应液与负载贵金属的活性炭催化剂混合得到混合液A；
步骤S3、将步骤S2得到的混合液A泵送至微通道反应器的预热模块中进行预热，将缓冲液、氢气与预热后的混合液A同时泵入微通道反应器的反应模块组内进行反应，得到混合液B；
步骤S4、将步骤S3得到的混合液B泵入微通道反应器的降温模块中，经降温模块流出的混合液B过滤后进行结晶，得到亚胺培南粗品。
优选地，步骤S1中的有机溶剂为二氯甲烷及异丙醇的混合溶液，保护硫霉素盐酸盐、二氯甲烷及异丙醇的重量比为1:20～40:10～15。
优选地，步骤S2中负载贵金属的活性炭为Pd/c、pt/c、Rh/c的一种或几种，其中贵金属的含量占催化剂总质量的1％～10％，保护硫霉素盐酸盐与负载贵金属的活性炭催化剂的重量比为1:0.2～0.4。
优选地，步骤S3中微通道反应器的预热模块中的预热温度为10～30℃。
优选地，步骤S3中预热后的混合液A与缓冲液的体积比为1:0.20～0.26。
优选地，步骤S3中缓冲液由乙酸、N-甲基吗啉及水组成，乙酸、N-甲基吗啉及水的重量比为0.12～0.32:0.40～0.48:3.2～3.6。
优选地，步骤S3中微通道反应器的反应模块组中的反应温度为10～15℃，反应压力为0.1～1.0Mpa，反应时间为40～60s。
优选地，步骤S4中微通道反应器的降温模块的温度为0～5℃。
优选地，步骤S4中的结晶过程具体包括：
步骤S41、向过滤后的混合液B中加入丙酮或四氢呋喃，搅拌结晶，控制温度为0～5℃养晶1h，利用丙酮洗涤；
步骤S42、将步骤S41所得结晶物在25℃真空环境下干燥2h，得到亚胺培南粗品。
优选地，微通道反应器包括预热模块，反应模块组及降温模块；所述预热模块、反应模块组及降温模块串联，所述预热模块内的微通道为单进单出的微通道，所述反应模块组包括一个三进一出的微通道及至少一个单进单出微通道；所述三进一出微通道与单进单出微通道串联，所述降温模块为单进单出微通道。
本发明中的一种利用微通道反应器合成亚胺培南粗品的方法，与现有技术相比，其有益效果为：
1)微通道反应器能够保证气-液-固三相在很短的时间内完成混合反应，在流动反应过程中其传质效率比传统搅拌反应釜提高100倍以上，大大提高了本征反应速度，反应时间可以从1小时缩短为不足40秒，能耗可以大幅降低；
2)能够有效抑制长时间下高温产生的过度氢化副产物，产品的收率及纯度有了很大的提高；
3)较短的停留时间使催化剂的表面结构没有发生很大的改变，最大限度的保留了催化剂的活性，催化剂套用难度不大，大大降低了催化剂成本；
4)通过实时结晶的方式解决氢化在生产上反应液转运的过程，解决亚胺培南氢化液即混合液B中杂质氧化致体系变色的问题。
5)持液体积只有几十至几百毫升，在有安全保护的情况下可以大大降低氢气泄露燃烧爆炸的安全隐患；
6)设备占地面积小，操作简单，配合电子进料终端可以实现长时间的安全、稳定的在线生产及后处理，生产成本得以降低，生产经济性得到保障；
7)微通道反应器的特点在于升降温过程快，精准，有效的避免了物料在升降温过程时间长造成的副反应，可以提高产品的纯度和收率。
附图说明
图1是本发明实施例中微通道反应器的整体结构示意图；
图2是本发明中单进单出的微通道的结构示意图；
图3是本发明中三进一出的微通道的结构示意图。
具体实施方式
下面将结合本发明的附图，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明中的一种利用微通道反应器合成亚胺培南粗品的方法，包括如下步骤：
步骤S1、将保护硫霉素盐酸盐在碱性条件下溶于有机溶剂后与亚胺苄醚缩合，缩合后进行洗涤及萃取处理得到保护亚胺培南反应液；
步骤S2、将步骤S1得到的保护亚胺培南反应液与负载贵金属的活性炭催化剂混合得到混合液A；
步骤S3、将步骤S2得到的混合液A泵送至微通道反应器的预热模块中进行预热，将缓冲液、氢气与预热后的混合液A同时泵入微通道反应器的反应模块组内进行反应，得到混合液B；
步骤S4、将步骤S3得到的混合液B泵入微通道反应器的降温模块中，经降温模块流出的混合液B过滤后进行结晶，得到亚胺培南粗品。
制备亚胺培南粗品的化学反应时如下：
优选地，步骤S1中的有机溶剂为二氯甲烷及异丙醇的混合溶液，保护硫霉素盐酸盐、二氯甲烷及异丙醇的重量比为1:20～40:10～15。
优选地，步骤S2中负载贵金属的活性炭为Pd/c、pt/c、Rh/c的一种或几种，其中贵金属的含量占催化剂总质量的1％～10％，保护硫霉素盐酸盐与负载贵金属的活性炭催化剂的重量比为1:0.2～0.4；
优选地，步骤S3中微通道反应器的预热模块中的预热温度为10～30℃。
优选地，步骤S3中预热后的混合液A与缓冲液的体积比为1:0.20～0.26。
优选地，步骤S3中缓冲液由乙酸、N-甲基吗啉及水组成，乙酸、N-甲基吗啉及水的重量比为0.12～0.32:0.40～0.48:3.2～3.6。
优选地，步骤S3中微通道反应器的反应模块组中的反应温度为10～15℃，反应压力为0.1～1.0Mpa，反应时间为40～60s。
优选地，步骤S4中微通道反应器的降温模块的温度为0～5℃。
优选地，步骤S4中的结晶过程具体包括：
步骤S41、向过滤后的混合液B中加入丙酮或四氢呋喃，搅拌结晶，控制温度为0～5℃养晶1h，利用丙酮洗涤；
步骤S42、将步骤S41所得结晶物在25℃真空环境下干燥2h，得到亚胺培南粗品。
优选地，微通道反应器包括预热模块6，反应模块组7及降温模块8；所述预热模块6、反应模块组7及降温模块8串联。所述预热模块6内的微通道为单进单出的微通道，所述反应模块组7包括一个三进一出的微通道9及至少一个单进单出微通道；所述三进一出微通道9与单进单出微通道串联，当反应模块组包括多个单进单出微通道时，多个单进单出微通道串联，所述降温模块为单进单出微通道。反应模块组7内的微通道根据进料速度、反应物浓度、反应时间等任意串联或并联组合而成。本申请中的单进单出的微通道的结构示意图见图2，包括进口1，出口2、若干阻流塞子3、通道4及控温媒体5。其中若干阻流塞子3设置于通道4内，控温媒体5的作用为结合外部加热或者制冷器件实现控制微通道内的温度。三进一出的微通道与单进单出的微通道的基本结构相同，包括了三个进口，一个出口，若干阻流塞子、通道及控温媒体，本申请所使用的三进一出微通道为半椭圆型结构，见图3。
下面，将结合具体的实施例验证本发明的利用微通道反应器合成亚胺培南粗品的方法的可行性。
实施例1
本实施例所使用的微通道反应器的结构示意图见图1，包括预热模块6，反应模块组7及降温模块8；所述预热模块6、反应模块组7及降温模块8串联。所述预热模块6内的微通道为单进单出的微通道，所述反应模块组7包括一个三进一出的微通道9及4个单进单出微通道；所述三进一出微通道9与单进单出微通道串联，同时4个单进单出微通道也是串联连接，所述降温模块为单进单出微通道。三进一出微通道主要用于混合反应，单进单出微通道用于延长反应停留时间及将对反应料液预热或降温至目标温度。
利用微通道反应器合成亚胺培南粗品时，混合液的流向为：混合液A被泵送至预热模块6的微通道的进口，经过预冷模块6预热后从微通道的出口流出；预热后的混合液A被泵送至反应模块组7中的三进一出微通道的一个进口，三进一出微通道的另两个进口分别通入缓冲液及氢气，预冷后的混合液A与缓冲液及氢气在反应模块组7内的单进单出微通道内进行反应得到混合液B，混合液B从反应模块组7的出口流出，进入降温模块8中，从降温模块8流出的混合液B过滤后结晶，得到亚胺培南粗品。
本实施例提供了一种微通道反应器合成亚胺培南粗品的方法，具体步骤如下：
称取25g保护硫霉素盐酸盐，溶于1000ml二氯甲烷和300ml异丙醇中，滴加12gDIPEA溶解，降温到-30℃，加入20g亚胺苄醚，-30～-40℃反应2h，加水350ml分层，取水相与5g 7.5％的Pd/c混合为混合液A，将混合液A利用物料泵泵入微通道反应器的预热模块6中预热，预热温度为10～30℃，预热后的混合液A泵送至微通道反应器的反应模块组内；本实施例使用的反应模块组中包括了一个三进一出微通道及4个单进单出微通道。预热后的混合液A进入三进一出的微通道中的其中一个进口。与此同时，将氢气及配置好的缓冲液分别通入三进一出微通道的另外两个进口，使得混合液A、缓冲液及氢气在反应模块组内流动，依次经过反应模块组内的4个单进单出微通道进行反应。其中缓冲液是使用物料泵泵入三进一出微通道的，氢气是通过氢气减压阀进入三进一出微通道。本发明的反应模块组的材质可以为特种玻璃、碳化硅陶瓷、涂有耐腐蚀层的不锈钢金属、聚四氯乙烯中的一种及以上，要求可承受的最大安全压力为1.5～2.0MPa。
其中缓冲液是由3g乙酸，5gN-甲基吗啉，80g水在温度10～15℃下配置的。调节混合液A物料泵的流速使混合液A的流速为30.0ml/min，调节输送缓冲液的物料泵流速为6ml/min，氢气压力0.5Mpa，反应温度为10～15℃，降温模块的温度为0～5℃，反应的停留时间为60s，反应压力为0.5MPa，从降温模块8出口流出的混合液B，进行后处理，所述后处理是指过滤回收催化剂，滤液流入结晶罐，同时以57.6ml/min的流速泵入丙酮，搅拌结晶，控温0～5℃养晶1h后的，抽滤少量丙酮洗涤，25℃真空干燥2h。本实施例中，降温模块是为了将料液降至要求温度，以保护物料杂质不变大和料液不变色。
本实施例收料7.5g类白色固体，重量收率30％，纯度99％，前单硫霉素残留0.43％，后单硫霉素残留0.48％，7.5g类白色固体中亚胺培南粗品的含量97％。
实施例2
本实施例所使用的微通道反应器与实施例1相同。
本实施例提供了一种微通道反应器合成亚胺培南粗品的方法，具体步骤如下：
称取25g保护硫霉素盐酸盐，溶于1000ml二氯甲烷和300ml异丙醇中，滴加12gDIPEA溶解，降温到-30℃，加入20g亚胺苄醚，-30～-40℃反应2h，加水350ml分层，取水相与5g 7.5％的Pd/c混合为混合液A，将混合液A利用物料泵泵入微通道反应器的预热模块6中预热，预热温度为10～30℃，预热后的混合液A泵送至微通道反应器的反应模块组内；本实施例使用的反应模块组中包括了一个三进一出微通道及4个单进单出微通道。预热后的混合液A进入三进一出的微通道中的其中一个进口。与此同时，将氢气及配置好的缓冲液分别通入三进一出微通道的另外两个进口，使得混合液A、缓冲液及氢气在反应模块组内进行反应。其中缓冲液是由8g乙酸，12gN-甲基吗啉，90g水在温度10～15℃下配置的。
调节混合液A物料泵的流速使混合液A的流速为40.0ml/min，调节输送缓冲液的物料泵流速为10.4ml/min，氢气压力0.8Mpa，反应温度为10～15℃，降温模块的温度为0～5℃，反应的停留时间为45s，反应压力为0.8MPa，从降温模块8出口流出的混合液B，进行后处理，所述后处理是指过滤回收催化剂，滤液流入结晶罐，同时以110ml/min的流速泵入丙酮，搅拌结晶，控温0～5℃养晶1h后的，抽滤少量丙酮洗涤，25℃真空干燥2h。
本实施例收料8g类白色固体，重量收率32％，纯度98.9％，前单硫霉素残留0.6％，后单0.37％，含量97.4％。
对比例1
本实施例提供了一种常规高压反应釜生产亚胺培南粗品的方法，具体方法如下：
称取25g保护硫霉素盐酸盐，溶于1000ml二氯甲烷和300ml异丙醇中，滴加12gDIPEA溶解，降温到-30℃，加入20g亚胺苄醚，-30～-40℃反应2h，加水350ml分层，取水相与5g 7.5％的Pd/c混合，配制8g乙酸，12gN-甲基吗啉，90g水的缓冲液，控温10～15℃。将上述物料加入到1L氢化釜中，氮气氢气各置换3次，设置温度10～15℃，实际在12分钟才由22℃降温到15℃(由于釜体比较大，料液加入后升温，盘管降温的效率低)，在0.5Mpa下氢化30分钟，出料，加入丙酮850ml，控温0-5℃养晶1h，抽滤，少量丙酮洗涤，25℃真空干燥2h得6g黄色固体，纯度98.4％，硫霉素残留0.8％，后单0.56％，重量收率24％，含量95.5％。
对比例2：
在对比例1的条件下，只改变氢化时间80min，收5.75g黄色固体，纯度97.8％硫霉素残留0.8％，后单1.1％，重量收率23％，含量94％
对比例3：
在对比例1的条件下，只将缩合反应液与缓冲液混合后在5-10℃放置3h，收6.5g黄色固体，纯度96.8％硫霉素残留1.89％，后单0.98％，重量收率26％，含量91.5％。
通过对比例发现缓冲液与料液混合时间长了的话，杂质变大很多，含量降低，过度氢化也会杂质变大，含量降低，且进行加氢操作非常危险，极容易发生爆炸，而使用微通道反应器合成亚胺培南粗品时，无需采用现有技术中的将缓冲液提前加入高压反应釜，并且提前使用氢气置换空气等操作，可以将缓冲液、氢气及预热后的混合液A同时加入微通道反应器的反应模块组内，从而严格控制混合时间，解决升降温过程长的因素，且氢化时间极短，解决过度氢化的问题，由于持液量小(不到50ml)，大大降低了危险系数，即便有少量氢气泄露也不会有太大危险；因此，微通道反应器与常规高压反应釜相比具有反应速度快、持液量小、安全环保等优点，在反应过程中杂质会大大减少，最终产品的收率高、质量更佳。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。

Claims (10)

1.一种利用微通道反应器合成亚胺培南粗品的方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤S1、将保护硫霉素盐酸盐在碱性条件下溶于有机溶剂后与亚胺苄醚缩合，缩合后进行后处理得到保护亚胺培南反应液；
步骤S2、将步骤S1得到的保护亚胺培南反应液与负载贵金属的活性炭催化剂混合得到混合液A；
步骤S3、将步骤S2得到的混合液A泵送至微通道反应器的预热模块中进行预热，将缓冲液、氢气与预热后的混合液A同时泵入微通道反应器的反应模块组内进行反应，得到混合液B；
步骤S4、将步骤S3得到的混合液B泵入微通道反应器的降温模块中，经降温模块流出的混合液B过滤后进行结晶，得到亚胺培南粗品。
2.根据权利要求1所述的一种利用微通道反应器合成亚胺培南粗品的方法，其特征在于，步骤S1中的有机溶剂为二氯甲烷及异丙醇的混合溶液，保护硫霉素盐酸盐、二氯甲烷及异丙醇的重量比为1:20～40:10～15。
3.根据权利要求1所述的一种利用微通道反应器合成亚胺培南粗品的方法，其特征在于，步骤S2中负载贵金属的活性炭为Pd/c、pt/c、Rh/c的一种或几种，其中贵金属的含量占催化剂总质量的1％～10％，保护硫霉素盐酸盐与负载贵金属的活性炭催化剂的重量比为1:0.2～0.4。
4.根据权利要求1所述的一种利用微通道反应器合成亚胺培南粗品的方法，其特征在于，步骤S3中微通道反应器的预热模块中的预热温度为10～30℃。
5.根据权利要求4所述的一种利用微通道反应器合成亚胺培南粗品的方法，其特征在于，步骤S3中预热后的混合液A与缓冲液的体积比为1：0.20～0.26。
6.根据权利要求5所述的一种利用微通道反应器合成亚胺培南粗品的方法，其特征在于，步骤S3中缓冲液由乙酸、N-甲基吗啉及水组成，乙酸、N-甲基吗啉及水的重量比为0.12～0.32:0.40～0.48:3.2～3.6。
7.根据权利要求6所述的一种利用微通道反应器合成亚胺培南粗品的方法，其特征在于，步骤S3中微通道反应器的反应模块组中的反应温度为10～15℃，反应压力为0.1～1.0Mpa，反应时间为40～60s。
8.根据权利要求1所述的一种利用微通道反应器合成亚胺培南粗品的方法，其特征在于，步骤S4中微通道反应器的降温模块的温度为0～5℃。
9.根据权利要求8所述的一种利用微通道反应器合成亚胺培南粗品的方法，其特征在于，步骤S4中的结晶过程具体包括：
步骤S41、向过滤后的混合液B中加入丙酮或四氢呋喃，搅拌结晶，控制温度为0～5℃养晶1h，利用丙酮洗涤；
步骤S42、将步骤S41所得结晶物在25℃真空环境下干燥2h，得到亚胺培南粗品。
10.根据权利要求1～9任一项所述的一种利用微通道反应器合成亚胺培南粗品的方法，其特征在于，微通道反应器包括预热模块，反应模块组及降温模块；所述预热模块、反应模块组及降温模块串联，所述预热模块内的微通道为单进单出的微通道，所述反应模块组包括一个三进一出的微通道及至少一个单进单出微通道；所述三进一出微通道与单进单出微通道串联，所述降温模块为单进单出微通道。
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