CN112961076B - 一种洛度沙胺氨丁三醇杂质的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药化合物杂质制备技术领域，具体涉及一种洛度沙胺氨丁三醇杂质的制备方法，该方法以3,5‑二氨基‑4‑氯苯腈为原料，与草酰氯缩合后，在酸催化下裂解得到目标杂质。本发明的方法原料易得，操作简单、稳定，反应条件温和，得到的杂质纯度最好能达到95％以上，能够满足洛度沙胺氨丁三醇原料与制剂质量控制要求。
Description
技术领域
本发明涉及医药化合物杂质制备技术领域，具体涉及一种洛度沙胺氨丁三醇杂质的制备方法。
背景技术
洛度沙胺氨丁三醇，其化学名为N,N′-(2-氯-5-氰-间-亚苯基)二草氨酸二(2-氨基-2-羟甲基-1,3-丙烷二醇)盐，分子式：C11H6ClN3O6·2C4H11NO3，分子量：553.91，化学结构式为：
洛度沙胺氨丁三醇是新一代抗过敏药。它可以在稳定肥大细胞膜的同时阻止嗜酸性细胞的趋化作用，故有双重抗过敏作用，其对肥大细胞膜的稳定作用是色甘酸钠的2500倍，所以对春季卡他性结膜炎、季节性结膜炎、特异性结膜炎以及其他一些眼部过敏性疾病(如化学物品、粉尘及隐形眼镜引起的过敏反应)具有相当好的疗效。国内外大量临床研究表明，洛度沙胺氨丁三醇对过敏性结膜炎的疗效优于20％色甘酸钠滴眼液，并具良好的安全性，一般无不良反应。
由于洛度沙胺氨丁三醇在放置过程中会产生部分杂质，尤其是在溶液状态下，杂质产生更加明显，其中酰胺键断裂产生的杂质尤为明显，其结构为：
该杂质为洛度沙胺氨丁三醇滴眼液进口注册标准JX19980121所记载的杂质，其化学名为N-(2-氯-3-氨基-5-氰-苯基)草氨酸，英文名为Lodoxamide desmonooxamate，分子式：C9H6ClN3O3，分子量：239.62，目前该杂质无公开的制备方法，该杂质在国内外市场上极难购买，而在洛度沙胺氨丁三醇原料药和制剂进行质量分析时需要合格的该杂质作为对照品。因此，开发一种简便有效的高纯度地该杂质的制备方法，对洛度沙胺氨丁三醇原料药及制剂研究有重要意义。
发明内容
本发明针对现有技术中存在的技术问题，提供一种洛度沙胺氨丁三醇杂质的制备方法，该方法以3,5-二氨基-4-氯苯腈为原料，与草酰氯缩合后，在酸催化下裂解，该制备方法操作简单、反应条件温和。
本发明通过以下技术方案来实现上述目的：
本发明提供一种洛度沙胺氨丁三醇杂质的制备方法，包括以下步骤：
1)以3,5-二氨基-4-氯苯腈和草酰氯为原料，经缩合，得到化合物Ⅰ：
2)化合物Ⅰ经酸催化裂解得到目标杂质：
在上述制备方法中，所述步骤(1)中的化合物Ⅰ通过以下步骤制备得到：分别制备3,5-二氨基-4-氯苯腈的有机溶液A，草酰氯的有机溶液B；将溶液B滴加到溶液A中，控制反应温度为10～30℃，得到化合物Ⅰ的溶液，其中反应温度优选为20～30℃。
其中，所述草酰氯和3,5-二氨基-4-氯苯腈的摩尔比为1:(0.8～1.2)，优选地为1：1。
其中，所述有机溶剂为四氢呋喃、乙腈或二氧六环，优选地为四氢呋喃。
其中，所述溶液A中3,5-二氨基-4-氯苯腈的浓度为0.18～0.22mol/L，其中优选为0.2mol/L。
其中，所述溶液B中草酰氯的浓度为0.18～0.22mol/L，其中优选为0.2mol/L。
在上述制备方法中，所述步骤(2)包括以下步骤：将酸加入到步骤(1)制备得到的化合物Ⅰ的溶液中，升温至回流，反应完毕，降温、抽滤干燥即得目标杂质。
其中，当有机溶剂为四氢呋喃时，升温程序为：先以5～8℃/min的速率升温至45～50℃，然后再以1～3℃/min的升温速率升温至回流温度；
优选地，反应完毕后的溶液以5～10℃/min的速度降温至0～10℃。
其中，所述酸为盐酸、冰醋酸或硫酸，优选的为冰醋酸。
在其中的一种实施方式中，洛度沙胺氨丁三醇杂质的制备方法，包括以下步骤：
S1、将3,5-二氨基-4-氯苯腈溶于有机溶剂中，得到溶液A；
S2、将草酰氯溶于有机溶剂中，得到溶液B；
S3、将缓慢地将溶液B滴入溶液A中，滴加过程控制反应液温度在20℃～30℃，反应完毕后得到化合物1的溶液；
S4、将酸加入到化合物1的溶液中，升温至回流至反应完毕；
S5、降温、抽滤、干燥即得。
本发明所提供的一种洛度沙胺氨丁三醇杂质的制备方法，操作简单、稳定、反应条件温和，得到的杂质对照品纯度最好能达到95％以上，能够满足洛度沙胺氨丁三醇原料与制剂质量控制要求。
附图说明
图1为N-(2-氯-3-氨基-5-氰-苯基)草氨酸的HPLC图谱；
图2为N-(2-氯-3-氨基-5-氰-苯基)草氨酸的核磁共振氢谱谱图；
图3为N-(2-氯-3-氨基-5-氰-苯基)草氨酸的核磁共振碳谱谱图。
具体实施方式
以下结合具体实施方式对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语均属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。
以下实施例中所使用的盐酸溶液为市售的分析纯浓盐酸溶液，浓度36～38％。
实施例1
本实施例提供一种洛度沙胺氨丁三醇杂质的制备方法，包括以下步骤：
将0.01mol 3,5-二氨基-4-氯苯腈(武汉开诺医药科技有限公司)和50mL四氢呋喃加入到干燥的250mL三口瓶中，控温20～30℃，另取0.01mol草酰氯溶解于50mL四氢呋喃后加入到干燥的100mL恒压滴液漏斗中，搅拌下，草酰氯的四氢呋喃溶液慢慢滴入到3,5-二氨基-4-氯苯腈的四氢呋喃溶液中，滴加过程中控制滴加速度(约0.5h-1h滴毕)以保证反应液温度在20～30℃，滴加完毕后，20～30℃保温0.5h，保温毕，加入0.1mL冰醋酸，升温至66℃回流，回流反应4h，降温至0～10℃，抽滤，滤饼用适量四氢呋喃洗涤，收集滤饼置于60℃鼓风干燥箱干燥后得到淡黄色固体1.2g，收率50.2％，HPLC纯度95.41％，制得的杂质对照品HPLC图谱、核磁共振氢谱谱图和核磁共振碳谱谱图如图1、图2和图3所示，数据如下：1H-NMR(DMSO-D6)δ(ppm)：10.1670(s,1H)，7.3988～7.3945(d,1H)，7.0099～7.0051(d,1H)；13C-NMR(DMSO-D6)δ(ppm)：161.8800、157.3583、147.0177、135.6673、118.8522、115.6367、114.9739、114.0829、110.2908。
实施例2
本实施例提供一种洛度沙胺氨丁三醇杂质的制备方法，包括以下步骤：
将0.01mol3,5-二氨基-4-氯苯腈(武汉开诺医药科技有限公司)和50mL四氢呋喃加入到干燥的250mL三口瓶中，控温20～30℃，另取0.01mol草酰氯溶解于50mL四氢呋喃后加入到干燥的100mL恒压滴液漏斗中，搅拌下，草酰氯的四氢呋喃溶液慢慢滴入到3,5-二氨基-4-氯苯腈的四氢呋喃溶液中，滴加过程中控制滴加速度(约0.5h-1h滴毕)以保证反应液温度在20～30℃，滴加完毕后，20～30℃保温0.5h，保温毕，加入0.1mL浓盐酸，升温至66℃回流，回流反应4h，降温至0～10℃，抽滤，滤饼用适量四氢呋喃洗涤，收集滤饼置于60℃鼓风干燥箱干燥后得到淡黄色固体0.9g，收率37.7％，HPLC纯度92.41％，核磁表征数据同实施例1。
实施例3
本实施例提供一种洛度沙胺氨丁三醇杂质的制备方法，包括以下步骤：
将0.01mol 3,5-二氨基-4-氯苯腈(武汉开诺医药科技有限公司)和50mL乙腈加入到干燥的250mL三口瓶中，控温20～30℃，另取0.01mol草酰氯溶解于50mL乙腈后加入到干燥的100mL恒压滴液漏斗中，搅拌下草酰氯的乙腈溶液慢慢滴入到3,5-二氨基-4-氯苯腈的乙腈溶液中，滴加过程中控制滴加速度(约0.5h-1h滴毕)以保证反应液温度在20～30℃，滴加完毕后，20～30℃保温0.5h，保温毕，加入0.1mL硫酸，升温至82℃回流，回流反应4h，降温至0～10℃，抽滤，滤饼用适量乙腈洗涤，收集滤饼置于60℃鼓风干燥箱干燥后得到淡黄色固体0.8g，收率33.5％，HPLC纯度91.27％，核磁表征数据同实施例1。
实施例4
本实施例提供一种洛度沙胺氨丁三醇杂质的制备方法，包括以下步骤：
将0.01mol3,5-二氨基-4-氯苯腈(武汉开诺医药科技有限公司)和50mL二氧六环加入到干燥的250mL三口瓶中，控温20～30℃，另取0.01mol草酰氯溶解于50mL二氧六环后加入到干燥的100mL恒压滴液漏斗中，搅拌下草酰氯的二氧六环溶液慢慢滴入到3,5-二氨基-4-氯苯腈的二氧六环溶液中，滴加过程中控制滴加速度(约0.5h-1h滴毕)以保证反应液温度在20～30℃，滴加完毕后，20～30℃保温0.5h，保温毕，加入0.1mL硫酸，升温至101℃回流，回流反应4h，降温至0～10℃，抽滤，滤饼用适量二氧六环洗涤，收集滤饼置于60℃鼓风干燥箱干燥后得到淡黄色固体1.0g，收率41.8％，HPLC纯度92.72％，核磁表征数据同实施例1。
实施例5
本实施例提供一种洛度沙胺氨丁三醇杂质的制备方法，包括以下步骤：
将0.009mol 3,5-二氨基-4-氯苯腈(武汉开诺医药科技有限公司)和50mL四氢呋喃加入到干燥的250mL三口瓶中，控温10～20℃，另取0.011mol草酰氯溶解于50mL四氢呋喃后加入到干燥的100mL恒压滴液漏斗中，搅拌下，草酰氯的四氢呋喃溶液慢慢滴入到3,5-二氨基-4-氯苯腈的四氢呋喃溶液中，滴加过程中控制滴加速度(约0.5h-1h滴毕)以保证反应液温度在10～20℃，滴加完毕后，10～20℃保温0.5h，保温毕，加入0.1mL冰醋酸，升温至66℃回流，回流反应4h，降温至0～10℃，抽滤，滤饼用适量四氢呋喃洗涤，收集滤饼置于60℃鼓风干燥箱干燥后得到淡黄色固体1.1，收率46.0％，HPLC纯度90.82％，核磁表征数据同实施例1。
实施例6
本实施例提供一种洛度沙胺氨丁三醇杂质的制备方法，包括以下步骤：
将0.01mol 3,5-二氨基-4-氯苯腈(武汉开诺医药科技有限公司)和50mL四氢呋喃加入到干燥的250mL三口瓶中，控温20～30℃，另取0.01mol草酰氯溶解于50mL四氢呋喃后加入到干燥的100mL恒压滴液漏斗中，搅拌下，草酰氯的四氢呋喃溶液慢慢滴入到3,5-二氨基-4-氯苯腈的四氢呋喃溶液中，滴加过程中控制滴加速度(约0.5h-1h滴毕)以保证反应液温度在20～30℃，滴加完毕后，20～30℃保温0.5h。保温毕，加入0.1mL冰醋酸，先以6～7℃/min的速度升温至45～50℃，然后再以1～3℃/min的升温速度升温至66℃回流，回流反应4h，以7～9℃/min的速度降温至0～10℃，抽滤，滤饼用适量四氢呋喃洗涤，收集滤饼置于60℃鼓风干燥箱干燥后得到淡黄色固体1.4g，收率60％，HPLC纯度97.41％，核磁表征数据同实施例1。
对比例1
将0.01mol草酰氯和50mL四氢呋喃加入到干燥的250mL三口瓶中，控温20～30℃，另取0.01mol 3,5-二氨基-4-氯苯腈(武汉开诺医药科技有限公司)溶解于50mL四氢呋喃后加入到干燥的100mL恒压滴液漏斗中，搅拌下，将3,5-二氨基-4-氯苯腈的四氢呋喃溶液慢慢滴入到草酰氯的四氢呋喃溶液中，滴加过程中控制滴加速度(约0.5h-1h滴毕)以保证反应液温度在20～30℃，滴加完毕后，20～30℃保温0.5h，保温毕，加入0.1mL冰醋酸，升温至回流，回流反应4h，降温至0～10℃，抽滤，滤饼用适量四氢呋喃洗涤，收集滤饼置于60℃鼓风干燥箱干燥后得到类白色固体0.8g，收率33.4％，HPLC纯度10.78％，白色固体经鉴定为洛度沙胺。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (2)
1.一种洛度沙胺氨丁三醇杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将0.01mol 3,5-二氨基-4-氯苯腈和50mL四氢呋喃加入到干燥的250mL三口瓶中，控温20～30℃，另取0.01mol草酰氯溶解于50mL四氢呋喃后加入到干燥的100mL恒压滴液漏斗中，搅拌下，草酰氯的四氢呋喃溶液慢慢滴入到3,5-二氨基-4-氯苯腈的四氢呋喃溶液中，滴加过程中控制滴加速度0.5h~1h滴毕，以保证反应液温度在20～30℃，滴加完毕后，20～30℃保温0.5h，保温毕，加入0.1mL冰醋酸，升温至66℃回流，回流反应4h，降温至0～10℃，抽滤，滤饼用适量四氢呋喃洗涤，收集滤饼置于60℃鼓风干燥箱干燥后即得。
2.根据权利要求1所述的洛度沙胺氨丁三醇杂质的制备方法，其特征在于：将0.01mol3,5-二氨基-4-氯苯腈和50mL四氢呋喃加入到干燥的250mL三口瓶中，控温20～30℃，另取0.01mol草酰氯溶解于50mL四氢呋喃后加入到干燥的100mL恒压滴液漏斗中，搅拌下，草酰氯的四氢呋喃溶液慢慢滴入到3,5-二氨基-4-氯苯腈的四氢呋喃溶液中，滴加过程中控制滴加速度0.5h-1h滴毕，以保证反应液温度在20～30℃，滴加完毕后，20～30℃保温0.5h，保温毕，加入0.1mL冰醋酸，先以6~7℃/min的速度升温至45~50℃，然后再以1~3℃/min的升温速度升温至66℃回流，回流反应4h，以7~9℃/min的速度降温至0~10℃，抽滤，滤饼用适量四氢呋喃洗涤，收集滤饼置于60℃鼓风干燥箱干燥后即得。
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