CN108610263A - 一种以硼氨烷为氢源催化加氢合成葡甲胺的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种以硼氨烷为氢源催化加氢合成葡甲胺的方法，属于化学药物合成领域。本发明在以葡萄糖和甲胺为原料合成葡萄糖缩甲胺的基础上，通过以硼氨烷为氢源催化加氢，合成了葡甲胺。该方法相比过去的方法，具有催化加氢反应温和、安全、收率高的优点。

Description

一种以硼氨烷为氢源催化加氢合成葡甲胺的方法
技术领域
本发明涉及一种以硼氨烷为氢源催化加氢合成葡甲胺的方法，属于化学药物合成领域。
背景技术
葡甲胺具有良好的解毒功能，多种药物的处方中均作为辅助药物而添加，所以是一个应用广，用量大的品种。
国内目前现有的生产工艺使用的是氢气为氢源催化加氢合成葡甲胺。如《原料药工艺大全》中北京制药厂和广州第一制药厂等均以葡萄糖为起始物料，以氢气为氢源，雷氏镍为催化剂合成葡甲胺。氢气为一种较好的氢源，但使用氢气的反应条件比较苛刻，容易引起爆炸，极不安全。
硼氨烷是一种特殊的化合物，分子式为NH3BH3，作为固体储氢的化学氢化物具有非常高的储氢质量分数和体积储氢密度，并且常温常压下为固态且能稳定存在，不易燃不易爆，是一种极具潜力的固态储氢材料。虽然目前有研究亚胺与硼氨烷的加氢反应，但是这些制备方法中都用到有毒的有机溶剂，并不适合药用葡甲胺的生产应用。但不采用苯、四氢呋喃、二氯甲烷溶剂，使用乙醇等无害有机溶剂则又面临一个新的问题。目前的研究表明，在亚胺与硼氨烷的加氢反应中极性越强的溶剂，发生加氢反应就越困难。如果不使用苯、四氢呋喃、二氯甲烷溶剂，使用乙醇极性溶剂将面临反应时间长、收率低、能源消耗大的问题，并不利于推广。
发明内容
本发明提供了一种以硼氨烷为氢源催化加氢合成葡甲胺的方法，该方法相比过去使用氢气为氢源催化加氢的方法，具有反应条件温和、安全的优点，不需要应用有毒有机溶剂，适合工业化生产。
本发明采用了如下的技术方案，具体合成步骤如下：
步骤1）投料比：葡萄糖︰一甲胺︰无水乙醇=1︰0.4︰4
在干燥反应罐内加入无水乙醇及已烘干的葡萄糖，于50℃时通入经干燥的一甲胺气体。50℃保温1.5～2小时后，溶液变澄明，再保温2小时，得米黄色葡萄糖缩甲胺溶液（含葡萄糖缩甲胺20%左右）。
步骤2）：在反应器中加入催化剂，通氮气驱除空气并调节反应压力到0.1～0.2MPa，待反应器温度升温至反应温度，开启搅拌，加入适量葡萄糖缩甲胺溶液和硼氨烷，直至反应器压力为5.0～7.8 MPa，反应时间为1～4小时，反应结束，放气，出料，待物料冷却至5℃以下，收集固体，即葡甲胺粗品。
所述的催化剂选自金属氧化物、过渡金属、过渡金属络合物中的一种或多种制备得到，用量为葡萄糖缩甲胺溶液质量的0.05%～0.5%。
所述的催化剂优选为负载第族金属的纳米催化剂或纳米复合催化剂，用量 为葡萄糖缩甲胺溶液质量的0.05%～0.2%。
所述的硼氨烷用量为葡萄糖缩甲胺溶液质量的1%～4%。
所述的反应温度为70℃～85℃。
所述葡萄糖缩甲胺溶液中的溶剂为乙醇或甲醇，优选乙醇。
步骤3）：投料比：粗品（湿重）︰甲醇︰活性炭︰EDTA=1︰3︰0.1︰0.008
在脱色罐中加入甲醇、葡甲胺粗品。搅拌升温至60℃溶解，加活性炭及EDTA回流1小时。过滤，滤液冷却至5℃，放置过夜，析出白色结晶，过滤，80℃干燥，得葡甲胺。
说明书附图：
图1为化学反应机理图
本发明方案的创新点和有益之处在于：
①本发明使用硼氨烷作为氢源，相对于传统的氢气而言，具有反应条件温和、安全的优点。
②发现了适合葡萄糖缩甲胺与硼氨烷的加氢反应的溶剂体系和催化剂体系，整体方案与现有技术相比，反应快速、收率高、能源消耗少，最终产率更高，杂质残留更少。
具体实施方式
以下实施例仅为进一步说明本发明方案之用，并非任何形式的对本发明的进一步限制。
实施例1 葡萄糖缩甲胺溶液的制备
投料比：葡萄糖︰一甲胺︰无水乙醇=1︰0.4︰4
在干燥反应罐内加入无水乙醇40kg及已烘干的葡萄糖10kg，于50℃时通入经干燥的一甲胺气体。50℃保温2小时后，溶液变澄明，再保温2小时，得米黄色葡萄糖缩甲胺溶液50kg（含葡萄糖缩甲胺20%左右）。
实施例2
催化剂Pd/Al2O3的制备：将一定量的H2PdCl4水溶液按Pd负载量为3wt%浸渍到Al2O3上，浸渍2h后用NaOH调节pH到9，继续搅拌浸渍过夜后用蒸馏水洗涤溶液至中性。再在110℃下干燥5h,260℃下焙烧5h。
实施例3
纳米Pd-Au@Fe三金属催化剂的制备：称取一定量的FeSO4·7H2O和PEG-4000溶解于脱氧醇水溶液中，通氮气条件下转至三口反应瓶中，将KBH4滴加到反应瓶中，搅拌，除杂，获得黑色纳米铁浆溶液，将HAuCl4溶液滴加到反应瓶中，搅拌，然后将H2PdCl4溶液滴加到反应瓶中，反应获得纳米钯金铁三金属复合催化剂。
实施例4
在反应器中加入雷氏镍0.02kg，通氮气驱除空气并调节反应压力到0.15MPa，待反应器温度升温至75℃，开启搅拌，加入实施例1制备的葡萄糖缩甲胺溶液10kg和硼氨烷0.2kg，直至反应器压力为6.7MPa，反应时间为2小时，反应结束，放气，出料，待物料冷却至5℃以下，收集固体，即葡甲胺粗品1.87kg。
实施例5
在反应器中加入催化剂Pd/Al2O3，通氮气驱除空气并调节反应压力到0.13MPa，待反应器温度升温至78℃，开启搅拌，加入实施例1制备的葡萄糖缩甲胺溶液10kg和硼氨烷0.3kg，直至反应器压力为6.4 MPa，反应时间为2.0小时，反应结束，放气，出料，待物料冷却至5℃以下，收集固体，即葡甲胺粗品1.90kg。
实施例6
在反应器中加入纳米Pd-Au@Fe三金属催化剂，通氮气驱除空气并调节反应压力到0.10MPa，待反应器温度升温至70℃，开启搅拌，加入实施例1制备的葡萄糖缩甲胺溶液10kg和硼氨烷0.3kg，直至反应器压力为6.0 MPa，反应时间为1.5小时，反应结束，放气，出料，待物料冷却至5℃以下，收集固体，即葡甲胺粗品2.10kg。
对比实施例1
投料比：葡萄糖缩甲胺溶液︰雷氏镍︰氢气=1︰0.13︰0.17（m3）
在反应器中加入实施例1制备的葡萄糖缩甲胺溶液10kg及雷氏镍，先后用氮气在1～3kg/cm3驱除反应器内空气，然后以氢气置换氮气，再在搅拌下通氢加压至25 kg/cm3。升温至82℃，保持压力25 kg/cm3反应2小时。放气，出料，将上层葡甲胺乙醇溶液搅拌冷却结晶，5℃放置过夜，甩滤得葡甲胺粗品1.61kg。
实施例7
分别取实施例4、实施例5、实施例6、对比实施例1制备的葡甲胺粗品照以下方法精制：
投料比：粗品（湿重）︰甲醇︰活性炭︰EDTA=1︰3︰0.1︰0.008
在脱色罐中加入甲醇、葡甲胺粗品。搅拌升温至60℃溶解，加活性炭及EDTA回流1小时。检查镍盐合格后过滤，滤液冷却至5℃，放置过夜，析出白色结晶，过滤，80℃干燥，得葡甲胺。
精制后产品的收率情况如下表：
表1 产品收率对比表
实施例4 实施例5 实施例6 对比实施例1
粗品/kg 1.87 1.90 2.10 1.61
成品/kg 1.45 1.51 1.69 0.92
精制收率/% 77.5 79.5 80.3 57.1
总收率/% 66.5 69.3 77.5 42.2

Claims (7)

1.一种以硼氨烷为氢源催化加氢合成葡甲胺的方法，其特征在于包含如下步骤：1）以葡萄糖和甲胺为原料合成葡萄糖缩甲胺溶液；2）以硼氨烷为氢源催化葡萄糖缩甲胺加氢合成葡甲胺；3）精制。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤2）具体为：在反应器中加入催化剂，通氮气驱除空气并调节反应压力到0.1～0.2MPa，待反应器温度升温至反应温度，开启搅拌，加入适量葡萄糖缩甲胺溶液和硼氨烷，直至反应器压力为5.0～7.8 MPa，反应时间为1～4小时，反应结束，放气，出料，待物料冷却至5℃以下，收集固体，即葡甲胺粗品。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤2）中所述的催化剂由金属氧化物、过渡金属、过渡金属络合物中的一种或多种制备得到，用量为葡萄糖缩甲胺溶液质量的0.05%～0.5%。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的催化剂优选为负载第族金属纳 米催化剂或纳米复合催化剂，用量为葡萄糖缩甲胺溶液质量的0.05%～0.2%。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤2）中所述的硼氨烷用量为葡萄糖缩甲胺溶液质量的1%～4%。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤2）中所述的反应温度为70℃～85℃。
7.根据权利要求1-6任意一项所述的方法，其特征在于，所述葡萄糖缩甲胺溶液中的溶剂为乙醇或甲醇，优选乙醇。
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