CN114728979B - 利用微通道连续流反应器制备5-单硝酸异山梨酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种利用微通道连续流反应器制备5‑单硝异山梨酯的方法。在微通道连续流反应器中，溶解在丙酮/水体系中的硝酸异山梨酯经催化剂催化氢化，得5‑单硝异山梨酯。该制备5‑单硝异山梨酯的方法，反应时间短、反应条件精准可控，所得的目标产物5‑单硝异山梨酯收率高、纯度高，适用于5‑单硝异山梨酯的工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学的技术领域，具体涉及一种5-单硝酸异山梨酯的制备方法。
背景技术
5-单硝酸异山梨酯(isosorbide5-mononitrate，5-ISMN)，是1981年由德国Bochringer Cnbh公司开发上市的硝酸酯类抗心绞痛药。5-ISMN是硝酸异山梨酯(isosorbide dinitrate)的体内代谢产物，服用后无肝脏首过效应，生物利用度高，具有起效快、副作用小、药效高及作用持续时间长等优点。5-单硝酸异山梨酯适应于冠心病的长期治疗、心绞痛的预防、心肌梗死后持续心绞痛的治疗，自八十年代上市以来，广泛应用于临床，受到广大患者的普遍欢迎。5-ISMN的化学名为1，4：3，6-二脱水-D-山梨醇-5-单硝基酯，英文名为1，4：3，6-Dianllydro-D-Glueitol-5-Mononitrate。分子量为191，分子式为C6H9NO6，CAS：16051-77-7，结构如下所示：
选择性还原法制备5-单硝酸异山梨酯的方法有很多文献报道。其反应机理为利用选择性还原剂催化氢化硝酸异山梨酯，从而得到单硝酸异山梨酯。
专利EP0201067公开了在乙醇/水体系中选择Zn粉/冰醋酸为还原剂制备5-单硝异山梨酯，收率在58％；另一方还公开了以Pd/C(10％)作为催化剂，在氯化镍存在下，催化氢化硝酸异山梨酯，以约61％的收率得到5-单硝酸异山梨酯。
专利US4381400公开使用水合肼来还原硝酸异山梨酯，其中以水合肼为还原剂，四氢呋喃、甲醇为反应溶剂，反应进行时先使溶剂回流，再在15min内加入水合肼，反应可以很平稳的进行，三小时后结束反应，层析后可以38％收率得到5-单硝酸异山梨酯。
Chris Brown等《New preparative routes to isosorbide 5-mononitrate》J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，2000，1809-1810公开了以硼氢化钠为还原剂，在酞菁钴的存在下，催化氢化硝酸异山梨酯，硅胶柱层析对产物进行分离得到目标产物5-单硝酸异山梨酯，其收率约为52％。同时公开了用Pt及其氧化物对硝酸异山梨酯进行选择性还原，其5-单硝酸异山梨酯的收率仅为45％。
BHAR，D等《A Highly Chemoselective Reduction of Isosorbide-2，5-dinitrate Mediated by Tetrathiomolybdate》Indian J.Chem.，Sect.B：Org.Chem.Incl.Med.Chem.36(1997)9，793-795公开了采用(PhCH2NEt3)2MoS4为催化剂选择性还原硝酸异山梨酯制备5-单硝酸异山梨酯，其收率为70％。
专利CN1609108A公开了利用钌(II)络合物催化氢化，选择性还原硝酸异山梨酯2-位硝基制备5-单硝异山梨酯，其收率约为70％。
专利CN104892623A公开了在碱化的乙醇/水溶液体系中，选择Pd/C为催化剂，选择性氢化还原硝酸异山梨酯2-位硝基制备5-单硝异山梨酯，其收率约为80％。
总结现有的选择性还原法制备5-单硝异山梨酯的技术，存在很多问题。一方面在制备过程中，使用的催化剂选择性还原效果普遍较差，而且部分催化剂无法回收使用，例如有的需要用到复合物催化剂，其回收利用困难，导致高效经济的工业化生产很难实现；有些技术方案需要硅胶柱层析对产物进行分离，也不适用于工业化生产；现有的制备技术方案反应时间普遍较长。另一方面，现有技术方案制备得到5-单硝异山梨酯，由于反应不易控制，导致反应液中混有大量的2-单硝异山梨酯、硝酸异山梨酯，不仅给目标产物的分离纯化带来了困难，而且最终使得目标产物5-单硝异山梨酯收率低、纯度较低。
针对现有技术存在的较多问题，本领域技术人员一方面需要不断探索寻找更高效的选择性还原催化剂应用于反应；另一方面需要寻找一种反应时间短、反应条件精准可控、安全性高、环境友好、更适用于工业化生产的制备方法，从而减少反应液中的2-单硝异山梨酯和硝酸异山梨酯含量，得到收率高、纯度高的5-单硝异山梨酯。
发明概述
技术问题
针对目前硝酸异山梨酯催化氢化制备5-单硝异山梨酯的技术方案存在的转化率低、纯度低的问题，发明人经过大量试验研究，提供了一种利用微通道连续流反应器制备5-单硝异山梨酯的方法。
问题的解决方案
技术解决方案
一种利用微通道连续流反应器制备5-单硝异山梨酯的方法，即在微通道连续流反应器中，溶解在丙酮/水体系中的硝酸异山梨酯经催化剂催化氢化，得5-单硝异山梨酯，反应式如下：
上述制备方法，具体步骤包括：
1)将硝酸异山梨酯加入丙酮/水的混合溶液中，搅拌溶解后，向混合溶液加入催化剂、碱搅拌均匀，得反应料液；
2)利用N2将微通道连续流体系备压，开启高低温一体机预先调节体系温度；设定浆料泵流量和H2气体流量，通入微通道连续流反应器中，停留反应，收集流出液；料液输入完毕，待反应结束后，泄压；将收集的流出液过滤，滤液减压浓缩蒸除丙酮，浓缩完毕，浓缩液降温析晶，得5-单硝异山梨酯。
优选地，所述丙酮/水混合溶液中，水与丙酮的体积比为1∶3～9；优选为1∶6。
优选地，所述硝酸异山梨酯与丙酮/水混合溶液的质量体积比为0.1～0.3∶1，g/ml。
优选地，所述催化剂为R-X/C，其中R为Pd、Pt中的一种，X为Ru、Mg、Ni中的一种；优选为Pd-Ni/C。
优选地，所述R-X/C催化剂中R的含量为5～10wt.％，X的含量为1～3wt.％。
优选地，所述硝酸异山梨酯与催化剂的质量比为1∶0.005～0.01，优选为1∶0.0075。
优选地，所述碱为碳酸钾、碳酸氢钾、氨水、三乙胺中的一种或两种；优选为三乙胺。
优选地，所述硝酸异山梨酯与碱的摩尔比为1∶0.3～0.6；优选1∶0.4。
优选地，所述利用N2将微通道连续流体系备压至0.4～1.2Mpa。
优选地，所述体系温度调节至20～50℃；优选为30℃。
优选地，所述通微通道反应器中硝酸异山梨酯与H2的摩尔比为1∶2～2.5；优选为1∶2.2。
优选地，所述料浆泵流量为20～25ml/min；所述H2气体流量根据硝酸异山梨酯与H2反应摩尔浓度比设定。
优选地，所述停留反应时间为20～50s，优选30s。
优选地，所述浓缩液析晶温度为0～5℃。
本发明设定的H2气体流量为标准状况下体积流量。
本发明所述的催化剂R-X/C可参照现有技术制备，也可按照如下方法自制得到；在一制备方案中，当催化剂为Pd-Ni/C，Pd含量为8wt.％，Ni含量为2wt.％时，具体制备步骤如下：
向活性炭(150g)中加入氯化钾(0.5mol/L，200ml)，室温搅拌混匀后浸润2小时，过滤，滤饼纯化水洗涤(200ml×3)，干燥，得预处理后的活性炭备用；分别取PdCl2(13.35g)、NiCl2(4.42g)加入到盐酸溶液(500ml，pH＝3)中，搅拌混匀后，向溶液中缓慢加入预处理的载体活性炭(90.00g)，浸润5小时后过滤，滤饼用纯化水打浆，将浆液加热至80℃后滴加硼氢化钠饱和溶液(20ml)，控温还原反应1.5小时，反应结束冷却，过滤，滤饼水洗至中性，干燥，制得Pd-Ni/C催化剂。
发明的有益效果
有益效果
本发明选择的活性碳负载的混合金属催化剂还原催化硝酸异山梨酯性能高效，并且结合利用微通道连续流反应器使得反应时间短、反应条件精准可控，所得的目标产物5-单硝异山梨酯收率高、纯度高，适用于5-单硝异山梨酯的工业化生产。
发明实施例
本发明的实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
以下各实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法；所用试剂未标明来源和规格的均为市售分析纯或化学纯；所使用的微通道连续流反应器型号为康宁G1系列。
实施例1
将硝酸异山梨酯(100.02g)加入丙酮/水(V丙酮∶V水＝6∶1,1000ml)的混合溶液中，搅拌溶解后，向混合溶液加入催化剂Pd-Ni/C(0.75g，8％Pd-2％Ni/C)、三乙胺(16.97g)，搅拌均匀，得反应料液备用；用N2将微通道连续流反应体系备压至0.6Mpa，开启高低温一体机调节体系温度至30℃；设计调节浆料泵流量22ml/min，控制H2流量456ml/min，通入微通道反应器混合反应，停留反应时间为30s，收集流出液；料液输入完毕，待反应结束后泄压；收集的流出液过滤，滤液50℃减压浓缩蒸除丙酮，浓缩完毕，浓缩液降温至0～5℃析晶，析晶完毕得5-单硝异山梨酯，收率93.6％，纯度99.97％。
实施例2
将硝酸异山梨酯(100.04g)加入丙酮/水(V丙酮∶V水＝6∶1,1000ml)的混合溶液中，搅拌溶解后，向混合溶液加入催化剂Pd-Ru/C(1.00g，5％Pd-3％Ru/C)、氨水(5.88g)，搅拌均匀，得反应料液备用；用N2将微通道连续流反应体系备压至0.6Mpa，开启高低温一体机调节体系温度至20℃；设计调节浆料泵流量22ml/min，控制H2流量456ml/min，通入微通道反应器混合反应，停留反应时间为30s，收集流出液；料液输入完毕，待反应结束后泄压；收集的流出液过滤，滤液50℃减压浓缩蒸除丙酮，浓缩完毕，浓缩液降温至0～5℃析晶，析晶完毕得5-单硝异山梨酯，收率92.8％，纯度99.91％。
实施例3
将硝酸异山梨酯(100.02g)加入丙酮/水(V丙酮∶V水＝3∶1,1000ml)的混合溶液中，搅拌溶解后，向混合溶液加入催化剂Pd-Mg/C(0.52g，10％Pd-1％Mg/C)、三乙胺(16.93g)，搅拌均匀，得反应料液备用；用N2将微通道连续流反应体系备压至0.6Mpa，开启高低温一体机调节体系温度至50℃；设计调节浆料泵流量22ml/min，控制H2流量456ml/min，通入微通道反应器混合反应，停留反应时间为30s，收集流出液；料液输入完毕，待反应结束后泄压；收集的流出液过滤，滤液50℃减压浓缩蒸除丙酮，浓缩完毕，浓缩液降温至0～5℃析晶，析晶完毕得5-单硝异山梨酯，收率91.3％，纯度99.87％。
实施例4
将硝酸异山梨酯(100.03g)加入丙酮/水(V丙酮∶V水＝9∶1,1000ml)的混合溶液中，搅拌溶解后，向混合溶液加入催化剂Pt-Ni/C(0.75g，7％Pt-2％Ni/C)、碳酸氢钾(16.82g)，搅拌均匀，得反应料液备用；用N2将微通道连续流反应体系备压至0.6Mpa，开启高低温一体机调节体系温度至30℃；设计调节浆料泵流量22ml/min，控制H2流量456ml/min，通入微通道反应器混合反应，停留反应时间为30s，收集流出液；料液输入完毕，待反应结束后泄压；收集的流出液过滤，滤液50℃减压浓缩蒸除丙酮，浓缩完毕，浓缩液降温至0～5℃析晶，析晶完毕得5-单硝异山梨酯，收率92.0％，纯度99.85％。
实施例5
将硝酸异山梨酯(100.01g)加入丙酮/水(V丙酮∶V水＝6∶1,1000ml)的混合溶液中，搅拌溶解后，向混合溶液加入催化剂Pt-Mg/C(0.95g，8％Pt-1％Mg/C)、三乙胺(16.93g)，搅拌均匀，得反应料液备用；用N2将微通道连续流反应体系备压至0.6Mpa，开启高低温一体机调节体系温度至40℃；设计调节浆料泵流量22ml/min，控制H2流量456ml/min，通入微通道反应器混合反应，停留反应时间为30s，收集流出液；料液输入完毕，待反应结束后泄压；收集的流出液过滤，滤液50℃减压浓缩蒸除丙酮，浓缩完毕，浓缩液降温至0～5℃析晶，析晶完毕得5-单硝异山梨酯，收率92.2％，纯度99.90％。
实施例6
将硝酸异山梨酯(100.00g)加入丙酮/水(V丙酮∶V水＝5∶1,1000ml)的混合溶液中，搅拌溶解后，向混合溶液加入催化剂Pt-Ru/C(0.82g，6％Pt-2％Ru/C)、碳酸钾(23.18g)，搅拌均匀，得反应料液备用；用N2将微通道连续流反应体系备压至0.6Mpa，开启高低温一体机调节体系温度至30℃；设计调节浆料泵流量22ml/min，控制H2流量456ml/min，通入微通道反应器混合反应，停留反应时间为30s，收集流出液；料液输入完毕，待反应结束后泄压；收集的流出液过滤，滤液50℃减压浓缩蒸除丙酮，浓缩完毕，浓缩液降温至0～5℃析晶，析晶完毕得5-单硝异山梨酯，收率91.8％，纯度99.86％。
实施例7
将硝酸异山梨酯(100.05g)加入丙酮/水(V丙酮∶V水＝6∶1,1000ml)的混合溶液中，搅拌溶解后，向混合溶液加入催化剂Pd-Ni/C(0.43g，8％Pd-2％Ni/C)、三乙胺(16.95g)，搅拌均匀，得反应料液备用；用N2将微通道连续流反应体系备压至0.6Mpa，开启高低温一体机调节体系温度至30℃；设计调节浆料泵流量22ml/min，控制H2流量456ml/min，通入微通道反应器混合反应，停留反应时间为30s，收集流出液；料液输入完毕，待反应结束后泄压；收集的流出液过滤，滤液50℃减压浓缩蒸除丙酮，浓缩完毕，浓缩液降温至0～5℃析晶，析晶完毕得5-单硝异山梨酯，收率89.8％，纯度99.80％。
实施例8
将硝酸异山梨酯(100.02g)加入丙酮/水(V丙酮∶V水＝6∶1,1000ml)的混合溶液中，搅拌溶解后，向混合溶液加入催化剂Pd-Ni/C(1.05g，8％Pd-2％Ni/C)、三乙胺(16.98g)，搅拌均匀，得反应料液备用；用N2将微通道连续流反应体系备压至0.6Mpa，开启高低温一体机调节体系温度至30℃；设计调节浆料泵流量22ml/min，控制H2流量456ml/min，通入微通道反应器混合反应，停留反应时间为30s，收集流出液；料液输入完毕，待反应结束后泄压；收集的流出液过滤，滤液50℃减压浓缩蒸除丙酮，浓缩完毕，浓缩液降温至0～5℃析晶，析晶完毕得5-单硝异山梨酯，收率91.4％，纯度99.87％。
实施例9
将硝酸异山梨酯(100.02g)加入丙酮/水(V丙酮∶V水＝6∶1,1000ml)的混合溶液中，搅拌溶解后，向混合溶液加入催化剂Pd-Ni/C(0.75g，10.5％Pd-0.5％Ni/C)、三乙胺(16.96g)，搅拌均匀，得反应料液备用；用N2将微通道连续流反应体系备压至0.6Mpa，开启高低温一体机调节体系温度至30℃；设计调节浆料泵流量22ml/min，控制H2流量456ml/min，通入微通道反应器混合反应，停留反应时间为30s，收集流出液；料液输入完毕，待反应结束后泄压；收集的流出液过滤，滤液50℃减压浓缩蒸除丙酮，浓缩完毕，浓缩液降温至0～5℃析晶，析晶完毕得5-单硝异山梨酯，收率90.5％，纯度99.81％。
实施例10
将硝酸异山梨酯(100.02g)加入丙酮/水(V丙酮∶V水＝6∶1,1000ml)的混合溶液中，搅拌溶解后，向混合溶液加入催化剂Pd-Ni/C(0.75g，4％Pd-3.5％Ni/C)、三乙胺(16.97g)，搅拌均匀，得反应料液备用；用N2将微通道连续流反应体系备压至0.6Mpa，开启高低温一体机调节体系温度至30℃；设计调节浆料泵流量22ml/min，控制H2流量456ml/min，通入微通道反应器混合反应，停留反应时间为30s，收集流出液；料液输入完毕，待反应结束后泄压；收集的流出液过滤，滤液50℃减压浓缩蒸除丙酮，浓缩完毕，浓缩液降温至0～5℃析晶，析晶完毕得5-单硝异山梨酯，收率87.5％，纯度98.82％。
实施例11
将硝酸异山梨酯(100.02g)加入丙酮/水(V丙酮∶V水＝8∶1,1000ml)的混合溶液中，搅拌溶解后，向混合溶液加入催化剂Pd-Ni/C(0.75g，8％Pd-2％Ni/C)、三乙胺(16.96g)，搅拌均匀，得反应料液备用；用N2将微通道连续流反应体系备压至0.4Mpa，开启高低温一体机调节体系温度至30℃；设计调节浆料泵流量20ml/min，控制H2流量378ml/min，通入微通道反应器混合反应，停留反应时间为26s，收集流出液；料液输入完毕，待反应结束后泄压；收集的流出液过滤，滤液50℃减压浓缩蒸除丙酮，浓缩完毕，浓缩液降温至0～5℃析晶，析晶完毕得5-单硝异山梨酯，收率91.5％，纯度99.85％。
实施例12
将硝酸异山梨酯(100.04g)加入丙酮/水(V丙酮∶V水＝6∶1,1000ml)的混合溶液中，搅拌溶解后，向混合溶液加入催化剂Pd-Ni/C(0.75g，8％Pd-2％Ni/C)、三乙胺(16.95g)，搅拌均匀，得反应料液备用；用N2将微通道连续流反应体系备压至0.6Mpa，开启高低温一体机调节体系温度至30℃；设计调节浆料泵流量20ml/min，控制H2流量473ml/min，通入微通道反应器混合反应，停留反应时间为30s，收集流出液；料液输入完毕，待反应结束后泄压；收集的流出液过滤，滤液50℃减压浓缩蒸除丙酮，浓缩完毕，浓缩液降温至0～5℃析晶，析晶完毕得5-单硝异山梨酯，收率92.8％，纯度99.93％。
实施例13
将硝酸异山梨酯(100.03g)加入丙酮/水(V丙酮∶V水＝6∶1,1000ml)的混合溶液中，搅拌溶解后，向混合溶液加入催化剂Pd-Ni/C(0.75g，8％Pd-2％Ni/C)、三乙胺(16.97g)，搅拌均匀，得反应料液备用；用N2将微通道连续流反应体系备压至0.6Mpa，开启高低温一体机调节体系温度至30℃；设计调节浆料泵流量25ml/min，控制H2流量472ml/min，通入微通道反应器混合反应，停留反应时间为28s，收集流出液；料液输入完毕，待反应结束后泄压；收集的流出液过滤，滤液50℃减压浓缩蒸除丙酮，浓缩完毕，浓缩液降温至0～5℃析晶，析晶完毕得5-单硝异山梨酯，收率91.5％，纯度99.88％。
实施例14
将硝酸异山梨酯(100.02g)加入丙酮/水(V丙酮∶V水＝6∶1，1000ml)的混合溶液中，搅拌溶解后，向混合溶液加入催化剂Pd-Ni/C(0.75g，8％Pd-2％Ni/C)、三乙胺(16.97g)，搅拌均匀，得反应料液备用；用N2将微通道连续流反应体系备压至0.8Mpa，开启高低温一体机调节体系温度至30℃；设计调节浆料泵流量25ml/min，控制H2流量589ml/min，通入微通道反应器混合反应，停留反应时间为30s，收集流出液；料液输入完毕，待反应结束后泄压；收集的流出液过滤，滤液50℃减压浓缩蒸除丙酮，浓缩完毕，浓缩液降温至0～5℃析晶，析晶完毕得5-单硝异山梨酯，收率92.4％，纯度99.90％。
实施例15
将硝酸异山梨酯(100.00g)加入丙酮/水(V丙酮∶V水＝6∶1,1000ml)的混合溶液中，搅拌溶解后，向混合溶液加入催化剂Pd-Ni/C(0.75g，8％Pd-2％Ni/C)、三乙胺(16.95g)，搅拌均匀，得反应料液备用；用N2将微通道连续流反应体系备压至0.5Mpa，开启高低温一体机调节体系温度至30℃；设计调节浆料泵流量20ml/min，控制H2流量359ml/min，通入微通道反应器混合反应，停留反应时间为32s，收集流出液；料液输入完毕，待反应结束后泄压；收集的流出液过滤，滤液50℃减压浓缩蒸除丙酮，浓缩完毕，浓缩液降温至0～5℃析晶，析晶完毕得5-单硝异山梨酯，收率88.4％，纯度99.82％。
实施例16
将硝酸异山梨酯(100.01g)加入丙酮/水(V丙酮∶V水＝6∶1,1000ml)的混合溶液中，搅拌溶解后，向混合溶液加入催化剂Pd-Ni/C(0.75g，8％Pd-2％Ni/C)、三乙胺(16.98g)，搅拌均匀，得反应料液备用；用N2将微通道连续流反应体系备压至0.8Mpa，开启高低温一体机调节体系温度至30℃；设计调节浆料泵流量25ml/min，控制H2流量613ml/min，通入微通道反应器混合反应，停留反应时间为29s，收集流出液；料液输入完毕，待反应结束后泄压；收集的流出液过滤，滤液50℃减压浓缩蒸除丙酮，浓缩完毕，浓缩液降温至0～5℃析晶，析晶完毕得5-单硝异山梨酯，收率91.8％，纯度99.88％。
实施例17
将硝酸异山梨酯(100.02g)加入丙酮/水(V丙酮∶V水＝6∶1,1000ml)的混合溶液中，搅拌溶解后，向混合溶液加入催化剂Pd-Ni/C(0.75g，8％Pd-2％Ni/C)、三乙胺(12.72g)，搅拌均匀，得反应料液备用；用N2将微通道连续流反应体系备压至0.6Mpa，开启高低温一体机调节体系温度至30℃；设计调节浆料泵流量22ml/min，控制H2流量456ml/min，通入微通道反应器混合反应，停留反应时间为30s，收集流出液；料液输入完毕，待反应结束后泄压；收集的流出液过滤，滤液50℃减压浓缩蒸除丙酮，浓缩完毕，浓缩液降温至0～5℃析晶，析晶完毕得5-单硝异山梨酯，收率92.2％，纯度99.90％。
实施例18
将硝酸异山梨酯(100.04g)加入丙酮/水(V丙酮∶V水＝6∶1,1000ml)的混合溶液中，搅拌溶解后，向混合溶液加入催化剂Pd-Ni/C(0.75g，8％Pd-2％Ni/C)、三乙胺(8.48g)，搅拌均匀，得反应料液备用；用N2将微通道连续流反应体系备压至0.6Mpa，开启高低温一体机调节体系温度至30℃；设计调节浆料泵流量22ml/min，控制H2流量456ml/min，通入微通道反应器混合反应，停留反应时间为30s，收集流出液；料液输入完毕，待反应结束后泄压；收集的流出液过滤，滤液50℃减压浓缩蒸除丙酮，浓缩完毕，浓缩液降温至0～5℃析晶，析晶完毕得5-单硝异山梨酯，收率90.2％，纯度99.82％。
实施例19
将硝酸异山梨酯(100.05g)加入丙酮/水(V丙酮∶V水＝6∶1,1000ml)的混合溶液中，搅拌溶解后，向混合溶液加入催化剂Pd-Ni/C(0.75g，8％Pd-2％Ni/C)、三乙胺(25.45g)，搅拌均匀，得反应料液备用；用N2将微通道连续流反应体系备压至0.6Mpa，开启高低温一体机调节体系温度至30℃；设计调节浆料泵流量22ml/min，控制H2流量456ml/min，通入微通道反应器混合反应，停留反应时间为30s，收集流出液；料液输入完毕，待反应结束后泄压；收集的流出液过滤，滤液50℃减压浓缩蒸除丙酮，浓缩完毕，浓缩液降温至0～5℃析晶，析晶完毕得5-单硝异山梨酯，收率91.4％，纯度99.93％。
实施例20
将硝酸异山梨酯(100.03g)加入丙酮/水(V丙酮∶V水＝6∶1,1000ml)的混合溶液中，搅拌溶解后，向混合溶液加入催化剂Pd-Ni/C(0.75g，8％Pd-2％Ni/C)、三乙胺(29.68g)，搅拌均匀，得反应料液备用；用N2将微通道连续流反应体系备压至0.6Mpa，开启高低温一体机调节体系温度至30℃；设计调节浆料泵流量22ml/min，控制H2流量456ml/min，通入微通道反应器混合反应，停留反应时间为30s，收集流出液；料液输入完毕，待反应结束后泄压；收集的流出液过滤，滤液50℃减压浓缩蒸除丙酮，浓缩完毕，浓缩液降温至0～5℃析晶，析晶完毕得5-单硝异山梨酯，收率90.8％，纯度99.86％。
实施例21
将硝酸异山梨酯(200.02g)加入丙酮/水(V丙酮∶V水＝8∶1,1000ml)的混合溶液中，搅拌溶解后，向混合溶液加入催化剂Pd-Ni/C(1.52g，8％Pd-2％Ni/C)、三乙胺(34.35g)，搅拌均匀，得反应料液备用；用N2将微通道连续流反应体系备压至1.0Mpa，开启高低温一体机调节体系温度至30℃；设计调节浆料泵流量22ml/min，控制H2流量913ml/min，通入微通道反应器混合反应，停留反应时间为26s，收集流出液；料液输入完毕，待反应结束后泄压；收集的流出液过滤，滤液50℃减压浓缩蒸除丙酮，浓缩完毕，浓缩液降温至0～5℃析晶，析晶完毕得5-单硝异山梨酯，收率92.3％，纯度99.91％。
实施例22
将硝酸异山梨酯(300.04g)加入丙酮/水(V丙酮∶V水＝9∶1,1000ml)的混合溶液中，搅拌溶解后，向混合溶液加入催化剂Pd-Ni/C(2.24g，8％Pd-2％Ni/C)、三乙胺(51.31g)，搅拌均匀，得反应料液备用；用N2将微通道连续流反应体系备压至1.2Mpa，开启高低温一体机调节体系温度至30℃；设计调节浆料泵流量22ml/min，控制H2流量1368ml/min，通入微通道反应器混合反应，停留反应时间为22s，收集流出液；料液输入完毕，待反应结束后泄压；收集的流出液过滤，滤液50℃减压浓缩蒸除丙酮，浓缩完毕，浓缩液降温至0～5℃析晶，析晶完毕得5-单硝异山梨酯，收率91.7％，纯度99.89％。
实施例23
将硝酸异山梨酯(100.02g)加入丙酮/水(V丙酮∶V水＝6∶1,1000ml)的混合溶液中，搅拌溶解后，向混合溶液加入催化剂Pd-Ni/C(0.75g，8％Pd-2％Ni/C)、三乙胺(16.96g)，搅拌均匀，得反应料液备用；用N2将微通道连续流反应体系备压至0.4Mpa，开启高低温一体机调节体系温度至30℃；设计调节浆料泵流量22ml/min，控制H2流量456ml/min，通入微通道反应器混合反应，停留反应时间为22s，收集流出液；料液输入完毕，待反应结束后泄压；收集的流出液过滤，滤液50℃减压浓缩蒸除丙酮，浓缩完毕，浓缩液降温至0～5℃析晶，析晶完毕得5-单硝异山梨酯，收率91.4％，纯度99.83％。
实施例24
将硝酸异山梨酯(100.04g)加入丙酮/水(V丙酮∶V水＝6∶1,1000ml)的混合溶液中，搅拌溶解后，向混合溶液加入催化剂Pd-Ni/C(0.75g，8％Pd-2％Ni/C)、三乙胺(16.97g)，搅拌均匀，得反应料液备用；用N2将微通道连续流反应体系备压至1.2Mpa，开启高低温一体机调节体系温度至30℃；设计调节浆料泵流量22ml/min，控制H2流量456ml/min，通入微通道反应器混合反应，停留反应时间为49s，收集流出液；料液输入完毕，待反应结束后泄压；收集的流出液过滤，滤液50℃减压浓缩蒸除丙酮，浓缩完毕，浓缩液降温至0～5℃析晶，析晶完毕得5-单硝异山梨酯，收率91.2％，纯度99.82％。
工业实用性
对比例实施例1
将三乙胺(12.14g)溶解于乙醇(1350ml)/水(150ml)乙的混合液中，将其加入高压氢化釜中，搅拌10min，再将硝酸异山梨酯(100.01g)和10％Pd/C(1.50g)加入高压氢化釜中，降温搅拌，待温度降至0℃左右，维持氢气压力0.3MPa，持续反应12h，所得反应液滤除钯碳，滤液减压蒸除乙醇，浓缩液用乙酸乙酯萃取，萃取液用0.2mol/L的盐酸洗涤2-3次，再用水洗涤至中性，用无水硫酸镁干燥，减压蒸除乙酸乙酯，得5-单硝酸异山梨酯晶体，收率80.2％，纯度98.32％。
对比例实施例2
将三乙胺(12.15g)溶解于乙醇(1350ml)/水(150ml)乙的混合液中，将其加入高压氢化釜中，搅拌10min，再将硝酸异山梨酯(100.03g)和Pd-Ni/C(1.5g，8％Pd-2％Ni/C)加入高压氢化釜中，降温搅拌，待温度降至0℃左右，维持氢气压力0.3MPa，持续反应12h，所得反应液滤除钯碳，滤液减压蒸除乙醇，浓缩液用乙酸乙酯萃取，萃取液用0.2mol/L的盐酸洗涤2-3次，再用水洗涤至中性，用无水硫酸镁干燥，减压蒸除乙酸乙酯，得5-单硝酸异山梨酯晶体，收率84.8％，纯度99.14％。
对比例实施例3
将硝酸异山梨酯(100.04g)加入丙酮/水(V丙酮∶V水＝6∶1,1000ml)的混合溶液中，搅拌溶解后，向混合溶液加入催化剂10％Pd/C(0.75g)、三乙胺(16.94g)，搅拌均匀，得反应料液备用；用N2将微通道连续流反应体系备压至0.6Mpa，开启高低温一体机调节体系温度至30℃；设计调节浆料泵流量为22ml/min，控制H2流量为456ml/min，通入微通道反应器混合反应，反应停留时间为30s，收集流出液；料液输入完毕，待反应结束后泄压；收集的流出液过滤，滤液50℃减压浓缩，浓缩完毕，浓缩液降温至0～5℃析晶，析晶结束，得5-单硝异山梨酯，收率88.9％，纯度99.48％。
Claims (9)
1.一种利用微通道连续流反应器制备5-单硝异山梨酯的方法，其特征在于，在微通道连续流反应器中，溶解在丙酮/水体系中的硝酸异山梨酯在碱、催化剂作用下催化氢化，得5-单硝异山梨酯，反应式如下：
其中，所述催化剂为R-X/C，R为Pd、Pt中的一种，X为Ru、Mg、Ni中的一种；所述R-X/C催化剂中R的含量为5~10wt.%，X的含量为1~3wt.%；所述微通道反应器中硝酸异山梨酯与H2的摩尔比为1:2~2.5；所述料浆泵流量为20~25ml/min。
2.根据权利要求1所述的5-单硝异山梨酯的制备方法，其特征在于，具体步骤包括：
将硝酸异山梨酯加入丙酮/水的混合溶液中，搅拌溶解后，向混合溶液加入催化剂、碱搅拌均匀，得反应料液；
利用N2将微通道连续流体系备压，开启高低温一体机预先调节体系温度；设定H2气体流量和浆料泵流量，通入微通道连续流反应器中，停留反应，收集流出液；料液输入完毕，待反应结束后，泄压；将收集的流出液过滤，滤液减压浓缩蒸除丙酮，浓缩完毕，浓缩液降温析晶，得5-单硝异山梨酯。
3.根据权利要求2所述的5-单硝异山梨酯的制备方法，其特征在于，所述丙酮/水混合溶液中，水与丙酮的体积比为1:3~9。
4.根据权利要求2所述的5-单硝异山梨酯的制备方法，其特征在于，所述硝酸异山梨酯与丙酮/水混合溶液的质量体积比为0.1~0.3:1，g/ml。
5.根据权利要求2所述的5-单硝异山梨酯的制备方法，其特征在于，所述碱为碳酸钾、碳酸氢钾、氨水、三乙胺中的一种或两种。
6.根据权利要求2所述的5-单硝异山梨酯的制备方法，其特征在于，所述碱为三乙胺。
7.根据权利要求2所述的5-单硝异山梨酯的制备方法，其特征在于，所述硝酸异山梨酯与催化剂的质量比为1：0.005~0.01；所述硝酸异山梨酯与碱的摩尔比为1:0.3~0.6。
8.根据权利要求2所述的5-单硝异山梨酯的制备方法，其特征在于，所述体系温度调节至20~50℃。
9.根据权利要求2所述的5-单硝异山梨酯的制备方法，其特征在于，所述停留反应时间为20~50s。
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