CN105566326B - 一种帕尼培南中间体的合成方法 - Google Patents

一种帕尼培南中间体的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种帕尼培南中间体的合成方法。其反应方法为：式(2)和式(3)化合物的无水乙腈溶液通过连接管注入微混合器中，同时二异丙基乙胺的无水乙腈溶液通过相同的直径连接管注入微混合器中混合后，进入微管反应器反应，控制微管反应器的反应温度，收集反应溶液并使用冰醋酸调节反应溶液的pH值至7，过滤，冰水洗涤，烘干，既得式(I)化合物。本发明在微通道反应器中连续合成中间体化合物式(I)，通过精确控制物料混合，加快反应速度，减少副反应的产生，提高了中间体式(I)化合物的收率，本发明在于提供一种使用微通道反应器合成帕尼培南中间体(I)的整套操作工艺。

Description

一种帕尼培南中间体的合成方法
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种帕尼培南中间体的合成方法。
背景技术
帕尼培南( Panipenem ) ,化学名为( 5R , 6S ) -2 - [ ( 3S) -1 -( 乙酰亚氨基吡咯烷-3-基)硫基] -6-[ ( 1R) -1-羟乙基] -2 -碳青霉烯-3 -羧酸是由日本三井公司开发研制的碳青霉烯类抗生素 , 1993年首次在日本上市。其主要是作为一种有机阳离输送系统抑制剂，它通过对帕尼培南向肾小管输送的过程产生抑制作用，从而达到减轻帕尼培南对肾脏损害的目的。帕尼培南作为新一代碳青霉烯类抗生素的代表性药物，其优点在于抗菌谱广，抗菌活性强，帕尼培南通常是作为首选药物而是用。帕尼培南对革兰氏阴性菌的抑制作用与亚胺培南等同，对革兰氏阳性菌的一直作用强于亚胺培南与美罗培南。对布兰汉菌属，流感嗜血菌和金黄色葡萄球菌等的体外活性较亚胺培南强，对肠球菌和肺炎球菌两者活性相当，但帕尼培南对铜绿假单细胞菌的体外抗菌活性仅为亚胺培南的1/4.帕尼培南-倍他米隆对眼科、呼吸道、皮肤软组织以及败血症、心内膜炎和化脓性脑膜炎等感染均有较好的疗效。帕尼培南的结构如下：。
目前合成帕尼培南的方法主要有：US4552873A，EP161546A，EP587436A；外文期刊有SYNTHESIS AND IN VITRO ACTIVITY OF A NEW CARBAPENEM，RS-533，TETSUO MIYADERA，YUKIO SUGIMURA，TOSHIHIKO HASHIMOTO，TERUO TANKA 等，the Journal of Antibiotics，1983,，36(8)：1034；国内的相关文献有王其军(帕尼培南-倍他米隆的合成研究，王其军等，《浙江化工》，2010年滴41卷第1期第9-17页)，李晶晶(帕尼培南合成研究，李晶晶，《浙江师范大学硕士学位论文》，2015年，第1-62页，5月)，张玲(帕尼培南的合成，张玲 等，《化学试剂》，2009,31,(11),941)和方惠珍(帕尼培南的合成工艺改进，方惠珍 等，中国药物化学杂志，2011,21,(3),216)等人的方法。而在帕尼培南的合成路线中，涉及到中间体(I)的合成:。
在微通道反应器中进行合成的研究已经成为微流控芯片和合成化学领域中的心得研究热点。微通道反应器装置由微泵，微储液器，连接微管，微混合器，微反应器组成。微通道宽度和深度比较小，一般为几十到几百微米，它具有短的分子扩散距离，大的比表面积，有利于高效的传质和传热。同常规反应容器相比，在微通道反应器中进行合成反应，具有反应速度快，反应物用量和反应过程中产生的污染物较少，反应容易控制，能够实现剧烈条件下的反应，可以避免在常规的玻璃容器里反应物的混合不均匀而引起副反应和局部过热等特点。因此我们开发了在微通道反应器中合成式(I)中间体的新方法。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种在微通道反应器中合成式(I)中间体的新方法。
式(I)化合物的合成路线为：
具体内容如下：
式(II)和式(III)化合物的无水乙腈溶液通过连接管注入微混合器中，同时二异丙基乙胺的无水乙腈溶液通过相同的直径连接管注入微混合器中混合后，进入微管反应器反应，控制微管反应器的反应温度，收集反应溶液并使用冰醋酸调节反应溶液的pH值至7，过滤，冰水洗涤，烘干，既得式(I)化合物。
所述微管反应器的微管直径为0.5-1mm,管长为2-3m。
所述微反应器的反应温度为-4-0度。
所述式(III)和式(III)化合物的无水乙腈溶液中式(II)化合物的浓度为0.2-0.8M，式(III)化合物的浓度为0.2-0.9M；二异丙基乙胺的无水乙腈溶液中二异丙基乙胺的浓度为0.2-1.0M。
所述式(II)和式(III)化合物的无水乙腈溶液以流速10-20μl/min注入微混合器中，二异丙基乙胺的无水乙腈溶液以流速10-60μl/min注入微混合器中。
本发明在微通道反应器中连续合成中间体化合物式(I)，通过精确控制物料混合，加快反应速度，减少副反应的产生，提高了中间体式(I)化合物的收率，提供一种使用微通道反应器合成帕尼培南中间体(I)的整套操作工艺。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围不限于此；
实施例1 式(I)中间体的合成
5mmol 式(II)，5.5mmol式(III)化合物溶解于20ml无水乙腈所得的溶液A和0.4M二异丙基乙胺的无水乙腈溶液B，分别以流速Va=10μl/min和Vb=10μl/min由微泵同时注入微混合器，然后进入微管反应器中进行反应，反应器微管的直径为0.5mm，管长为2m，水浴为0度，收集反应溶液，并用冰醋酸调节反应溶液至pH值为7，过滤，水洗，烘干，真空干燥得式(I)化合物2.7克，纯度98%，收率为95%。m.p.: 143~146 ℃；MS(ESI) found: [M +H] + =613。
实施例2
6mmol 式(II)，6.7mmol式(III)化合物溶解于20ml无水乙腈所得的溶液A和0.3M二异丙基乙胺的无水乙腈溶液B，分别以流速Va=10μl/min和Vb=20μl/min由微泵同时注入微混合器，然后进入微管反应器中进行反应，反应器围观的直径为0.5mm，管长为3m，水浴为-4度，收集反应溶液，并用冰醋酸调节反应溶液至pH值为7，过滤，水洗，烘干，真空干燥得式(I)化合物多少3.3克，纯度98.3%，收率为96%。
实施例3
7mmol 式(II)，7.5mmol式(III)化合物溶解于20ml无水乙腈所得的溶液A和0.2M二异丙基乙胺的无水乙腈溶液B，分别以流速Va=10μl/min和Vb=25μl/min由微泵同时注入微混合器，然后进入微管反应器中进行反应，反应器微管的直径为0.5mm，管长为2.5m，水浴为-2度，收集反应溶液，并用冰醋酸调节反应溶液至pH值为7，过滤，水洗，烘干，真空干燥得式(I)化合物3.8克，纯度98.5%，收率为94%。
实施例4
8mmol 式(II)，8.9mmol式(III)化合物溶解于20ml无水乙腈所得的溶液A和0.4M二异丙基乙胺的无水乙腈溶液B，分别以流速Va=20μl/min和Vb=45μl/min由微泵同时注入微混合器，然后进入微管反应器中进行反应，反应器微管的直径为1.0mm，管长为3m，水浴为0度，收集反应溶液，并用冰醋酸调节反应溶液至pH值为7，过滤，水洗，烘干，真空干燥得式(I)化合物4.5克，纯度98.6%，收率为97%。
实施例5
8mmol 式(II)，8.9mmol式(III)化合物溶解于20ml无水乙腈所得的溶液A和0.3M二异丙基乙胺的无水乙腈溶液B，分别以流速Va=20μl/min和Vb=55μl/min由微泵同时注入微混合器，然后进入微管反应器中进行反应，反应器微管的直径为1.0mm，管长为3m，水浴为-4度，收集反应溶液，并用冰醋酸调节反应溶液至pH值为7，过滤，水洗，烘干，真空干燥得式(I)化合物4.4克，纯度97%，收率为95%。
实施例6
10mmol 式(II)，11mmol式(III)化合物溶解于20ml无水乙腈所得的溶液A和0.4M二异丙基乙胺的无水乙腈溶液B，分别以流速Va=20μl/min和Vb=60μl/min由微泵同时注入微混合器，然后进入微管反应器中进行反应，反应器微管的直径为1mm，管长为3m，水浴为0度，收集反应溶液，并用冰醋酸调节反应溶液至pH值为7，过滤，水洗，烘干，真空干燥得式(I)化合物5.4克，纯度97%，收率为93%。
实施例7
16mmol 式(II)，16mmol式(III)化合物溶解于20ml无水乙腈所得的溶液A和0.3M二异丙基乙胺的无水乙腈溶液B，分别以流速Va=20μl/min和Vb=60μl/min由微泵同时注入微混合器，然后进入微管反应器中进行反应，反应器微管的直径为1mm，管长为3m，水浴为0度，收集反应溶液，并用冰醋酸调节反应溶液至pH值为7，过滤，水洗，烘干，真空干燥得式(I)化合物8.8克，纯度96%，收率为95%。
实施例8
16mmol 式(II)，18mmol式(III)化合物溶解于20ml无水乙腈所得的溶液A和0.2M二异丙基乙胺的无水乙腈溶液B，分别以流速Va=20μl/min和Vb=55μl/min由微泵同时注入微混合器，然后进入微管反应器中进行反应，反应器微管的直径为1mm，管长为2.5m，水浴为-4度，收集反应溶液，并用冰醋酸调节反应溶液至pH值为7，过滤，水洗，烘干，真空干燥得式(I)化合物8.7克，纯度95%，收率为94%。
实施例9
16mmol 式(II)，17mmol式(III)化合物溶解于20ml无水乙腈所得的溶液A和0.3M二异丙基乙胺的无水乙腈溶液B，分别以流速Va=20μl/min和Vb=50μl/min由微泵同时注入微混合器，然后进入微管反应器中进行反应，反应器微管的直径为1mm，管长为3m，水浴为0度，收集反应溶液，并用冰醋酸调节反应溶液至pH值为7，过滤，水洗，烘干，真空干燥得式(I)化合物8.5克，纯度95%，收率为92%。
实施例10
10mmol 式(II)，12mmol式(III)化合物溶解于20ml无水乙腈所得的溶液A和0.4M二异丙基乙胺的无水乙腈溶液B，分别以流速Va=10μl/min和Vb=25μl/min由微泵同时注入微混合器，然后进入微管反应器中进行反应，反应器围观的直径为0.5mm，管长为3m，水浴为-3度，收集反应溶液，并用冰醋酸调节反应溶液至pH值为7，过滤，水洗，烘干，真空干燥得式(I)化合物5.6克，纯度96%，收率为97%。

Claims (2)

1.一种帕尼培南中间体的合成方法，其特征在于：8mmol 式(II)， 8.9mmol 式(III)化合物溶解于 20ml 无水乙腈所得的溶液 A 和 0.4M 二异丙基乙胺的无水乙腈溶液 B，分别以流速 Va=20μl/min 和 Vb=45μl/min 由微泵同时注入微混合器，然后进入微管反应器中进行反应，反应器微管的直径为 1.0mm，管长为 3m，水浴为 0 度，收集反应溶液，并用冰醋酸调节反应溶液至 pH 值为 7，过滤，水洗，烘干，真空干燥得式(I)化合物 4.5 克，纯度98.6%，收率为97%
。
2.一种帕尼培南中间体的合成方法，其特征在于：10mmol 式(II)， 12mmol 式(III)化合物溶解于 20ml 无水乙腈所得的溶液 A 和 0.4M 二异丙基乙胺的无水乙腈溶液 B，分别以流速 Va=10μl/min 和 Vb=25μl/min 由微泵同时注入微混合器，然后进入微管反应器中进行反应，反应器围观的直径为 0.5mm，管长为 3m，水浴为-3 度，收集反应溶液，并用冰醋酸调节反应溶液至 pH 值为 7，过滤，水洗，烘干，真空干燥得式(I)化合物 5.6 克，纯度96%，收率为97%
。
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