CN103864860B - 一种海藻糖衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种海藻糖衍生物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种海藻糖衍生物及其制备方法和应用，属于食品添加剂合成技术领域。为了解决现有的海藻糖衍生物未提及在抑菌性能方面的问题，提供一种海藻糖衍生化合物及其制备方法，该方法包括使4‑二甲氨基吡啶和敷酸剂的作用下，使海藻糖和三苯基氯甲烷反应生成6,6’‑二三苯基甲基‑α,α‑D‑海藻糖；再在氢化钠的作用下，使其与溴化苄反应转化成2,2’,3,3’,4,4’‑六苄氧基‑α,α‑D‑海藻糖后再脱去Trt保护基，与琥珀酸酐反应生成物2,2’,3,3’,4,4’‑六苄氧基6,6’‑二琥珀酸‑α,α‑D‑海藻糖酯；然后，脱去Bn保护基使生成最终产物。本发明的海藻糖衍生化合具有较好的抑菌作用且产物转化率高。
Description
技术领域
本发明涉及一种海藻糖衍生物及其制备方法和应用，属于食品添加剂合成技术领域。
背景技术
1832年，Wigge从黑麦中首次分离得到海藻糖，之后研究发现海藻糖广泛存在于动植物体和微生物体内，如虾、海藻等海洋生物。海藻糖是由两个吡喃环葡萄糖分子以α-1,1-糖苷键连接的非还原性二糖，其化学结构式如下所示：
现有技术中经过研究表明，海藻糖分子中存在一种简单的双折轴向对称结构，在水溶液中，两个椅式构向的葡萄糖分子通过糖苷键的氧原子形成对称的空间结构，这种特殊的化学结构决定了它不同于其他双糖的生物学特性。理论上海藻糖存在三种正位异构体，即α,α型、α,β型、β,β型，但在自然界中广泛存在的只有α,α型，即为通常所说的海藻糖。海藻糖和蔗糖是同分异构体，但是，海藻糖的甜度却是蔗糖的45%左右，通常以二水化合物的形式存在，其水溶液性质稳定，无色无嗅，口感略甜。
海藻糖作为生物活性物质的稳定剂和保护剂，广泛应用于食品、医药、化妆品等领域。在食品工业中的应用，其作用主要有防止淀粉老化，防止蛋白质变性，抑制食品中的异味、臭味及对食品的保鲜作用；在医药方面的应用，海藻糖在医药工业可用作试剂药和诊断药的稳定。现有的也有从海藻糖具有的非还原性、稳定性、对生物大分子的保护作用及提供能源等功能和特性出发，探讨海藻糖在医药上的应用。如应用于移植内脏器的储存、淋巴激素、抗生素、酶等各种容易失去活性物质改良与稳定和牙膏、内服药、糖衣片剂等的甜味剂和改良剂。用海藻糖干燥抗体，如疫苗、血小板、病毒、淋巴细胞等生物活性物质无需冷冻，待复水后均能恢复活力。因此，海藻糖具有非常广泛的应用价值。对海藻糖进行结构修饰，合成海藻糖的衍生物，以获得更好的应用性能或拓宽应用范围，无疑都是比较有意义的。孙月娥等合成了一系列脂肪酸海藻糖酯，分别是油酸海藻糖酯、亚油酸海藻糖酯、亚麻酸海藻糖酯、EPA海藻糖酯及DHA海藻糖酯，并考察了表面张力、CMC等界面性质。铁翠娟等以吸附在硅藻土上的假丝酵母制成的固定化脂肪酶为催化剂，催化合成了6,6’-海藻糖月桂酸酯，该海藻糖衍生物也具有较好地表面活性性能。王敏等设计、合成了以α,α-海藻糖(α,α-trehalose)为原料,经过澳化、乙酰化、叠氮化、催化氢化、缩合及胍基化等6步反应合成海藻糖衍生物，该海藻糖衍生物抗HIV-1Tat蛋白-TAR RNA结合活性。刘兆鹏硕士论文设计、合成了抗肿瘤侵袭海藻糖衍生物，但是，目前研究表明海藻糖衍生物在抑菌性能方面还未见有报道。
发明内容
本发明针对以上现有技术中存在的问题，提供一种海藻糖衍生物及其制备方法和应用，解决的问题是提供一种新的海藻糖衍生物，具有较好的抑菌效果。
本发明的目的之一是通过以下技术方案得以实现的，一种海藻糖衍生化合物，该海藻糖衍生化合物如下式Ⅰ所示：
式Ⅰ中R选自H或甲基。
本发明的海藻糖衍生物通过在海藻糖的伯羟基中引入琥珀酸，发现合成的新的化合物在抑菌性能方面有较好的效果，而该海藻糖衍生物并未表现出其在抗肿瘤等性能方面的活性，这也说明了海藻糖衍生化合物的活性具有一定的不确定性，需要经过大量的研究，而本发明通过研究发析发现了海藻糖与琥珀酸酐类化合物反应合成的海藻糖衍生化合物具有较好的抑菌活性，其能够应用在食品添加剂中，防腐剂、抗菌剂等，具有较好的市场前景。
本发明的目的之二是通过以下技术方案得以实现的，一种海藻糖衍生化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
A、在4-二甲氨基吡啶和敷酸剂的作用下，使海藻糖和三苯基氯甲烷进行反应，得到式Ⅱ化合物6,6’-二三苯基甲基-α,α-D-海藻糖；
B、在氢化钠的作用下，使式Ⅱ化合物6,6’-二三苯基甲基-α,α-D-海藻糖与苄基溴进行反应，得到式Ⅲ化合物2,2’,3,3’,4,4’-六苄氧基-α,α-D-海藻糖；
C、使式Ⅲ化合物脱去Trt保护基，得到式Ⅳ化合物2,2’,3,3’,4,4’-六苄氧基-α,α-D-海藻糖；
D、在4-二甲氨基吡啶的作用下，使式Ⅳ化合物与琥珀酸酐在极性有机溶剂中进行反应，得到式Ⅴ化合物2,2’,3,3’,4,4’-六苄氧基6,6’-二琥珀酸-α,α-D-海藻糖酯；
E、在Pd(OH)2/C的作用下，使式Ⅴ化合物进行氢化脱去Bn保护基，得到式Ⅰ化合物；
本发明的海藻糖衍生化合物的制备方法，通过先采用三苯基氯甲烷对海藻糖上6，6’羟基进行保护之后，由于空间位阻因素，海藻糖上的2，2’、3，3’和4，4’上的羟基不会发生反应，再用苄基溴（Bn-Br）保护2，2’、3，3’和4，4’上的羟基，同时，采用DMAP作为催化剂，收率高，收率可达80%～90%，如用吡啶作催化剂对于空间位阻大的羟基化合物几乎不发生反应，从而可提高反应收率和产品质量并简化工艺；副反应少，气味小，三废少；且能够高效地合成中间产物式Ⅱ化合物6,6’-二三苯基甲基-α,α-D-海藻糖，最后经过去保护基处理，得到最终产品，能够实现较高的收率和纯度效果。
在上述海藻糖衍生化合物的制备方法中，虽然在步骤E之后再进行甲基化反应同样能够得到式Ⅰ化合物（当R为甲基时）；但是，由于先将式Ⅴ化合物2,2’,3,3’,4,4’-六苄氧基6,6’-二琥珀酸-α,α-D-海藻糖酯中的2,2’,3,3’和4,4’上的羟基去除保护基Bn后形成羟基后，容易使副产物增加，减少产物的收率。因此，作为优选，在步骤D与步骤E之间还包括以下步骤：
在4-二甲氨基吡啶的作用下，将式Ⅴ化合物溶于甲醇溶剂中进行反应，得到式Ⅵ化合物2,2’,3,3’,4,4’-六苄氧基6,6’-二琥珀酸甲酯-α,α-D-海藻糖酯；
在上述海藻糖衍生化合物的制备方法中，作为优选，步骤A中所述敷酸剂选自吡啶、哌啶和吡咯中的一种或几种。采用上述敷酸剂不仅能够有效的去除反应产生的酸性物质，又能够作为溶剂使用。
在上述海藻糖衍生化合物的制备方法中，作为优选，步骤A中所述4-二甲氨基吡啶的用量为海藻糖质量的1%～5%；所述海藻糖与三苯基氯甲烷的摩尔比为1：3～8。作为进一步的优选，步骤A中所述4-二甲氨基吡啶的用量为海藻糖质量的2%～3%；所述海藻糖与三苯基氯甲烷的摩尔比为1：5～6。由于本发明的原料海藻糖在有水存在的条件下容易产生水解现象，因此，本发明优选在无水条件下进行反应，有利提高原料的利用和收率。
在上述海藻糖衍生化合物的制备方法中，作为优选，步骤A中所述反应在极性有机溶剂中进行。极性有机溶剂的选用并不受限制，通过加入极性有机溶剂目的使为了原料海藻糖溶解，使反应能够温和进行。作为进一步的优选，所述极性有机溶剂选自吡啶、吡咯、DMF、四氢呋喃和哌啶中的一种或几种。
在上述海藻糖衍生化合物的制备方法中，作为优选，步骤A所述的反应的温度为30℃～60℃。反应时间对反应的进行没有实质性的影响，可以根据实际进行相应的调整。
在上述海藻糖衍生化合物的制备方法中，作为优选，步骤A所述的反应结束后，还包括后处理，所述后处理具体为：
向反应结束后的反应液加入C1～C4的低级醇，继续搅拌反应0.5～1.5小时，反应结束后，蒸馏除去溶剂，得到浓缩液，再加入醚溶剂进行洗涤，除去溶剂，得到相应中间产物式Ⅱ化合物6,6’-二三苯基甲基-α,α-D-海藻糖。加入低级醇的目的是为了除去反应体系中未反应完的三苯基氯甲烷，能够使过量的三苯基氯甲烷生成易于除去的三苯基甲基醚，减少副产物，提高产品的质量。
在上述海藻糖衍生化合物的制备方法中，作为优选，步骤B中所述氢化钠与式Ⅱ化合物的摩尔比为6～30：1，优选为12～20：1；所述溴化苄与式Ⅱ化合物的摩尔比为6～18，优选为9～12。
在上述海藻糖衍生化合物的制备方法中，作为优选，步骤D所述琥珀酸酐与式Ⅳ化合物的摩尔比为2～15：1，优选，所述琥珀酸酐与式Ⅳ化合物的摩尔比为4～8：1；所述4-二甲氨基吡啶的用量为式Ⅳ化合物的质量的1%～5%，优选，所述4-二甲氨基吡啶的用量为式Ⅳ化合物的质量的2%～3%。
在上述海藻糖衍生化合物的制备方法中，作为优选，步骤D中所述极性有机溶剂选自DMF、四氢呋喃、吡啶、哌啶和吡咯中的一种或几种。
在上述海藻糖衍生化合物的制备方法中，作为优选，步骤D中所述反应在回流条件下进行。
在上述海藻糖衍生化合物的制备方法中，作为优选，步骤C具体为：
将式Ⅲ化合物加入甲醇和二氯甲烷的混合溶剂中，再加入对甲苯磺酸调节pH值为3.0～4.5，然后，在室温条件下进行反应脱去Trt保护基，反应结束后，除去溶剂、分离，得到式Ⅳ化合物2,2’,3,3’,4,4’-六苄氧基-α,α-D-海藻糖。
在上述海藻糖衍生化合物的制备方法中，作为优选，步骤E具体为：
将式Ⅴ化合物加入乙酸乙酯和甲醇的混合溶剂中，再加入Pd(OH)2/C催化加氢催化剂，所述Pd(OH)2/C的加入量为式Ⅴ化合物的质量的1%～5%，在室温条件下进行反应，反应结束后，除去溶剂、分离，得到产物式Ⅰ化合物。
本发明的目的之三是通过以下技术方案得以实现的，一种海藻糖衍生化合物的应用，所述海藻糖衍生化合物用于食品添加剂。由于本发明的海藻糖衍生化合物具有较好的抑制细菌的作用，因此，能够用于食品添加剂，如防腐剂、抗菌剂等，具有较好的市场前景。
综上所述，本发明与现有技术相比，本发明通过在海藻糖的侧链上引入琥珀酸的结构，得到了一种新的海藻糖衍生化合物，具有较好的抑菌作用，且本发明的方法通过先采用三苯基氯甲烷和DMAP的作用下先对6，6’位的羟基（伯羟基）进行保护，并利用三苯基氯甲烷的空间位阻作用使不会在其它羟基中引入三苯基氯甲烷，再结合采用苄基溴对海藻糖中的其它羟基进行保护后，从而能够较好的解决因海藻糖含有多个羟基而存在的副产物多的问题，具有产品纯度高和反应转化率高的优点。
说明书附图
图1是本发明的海藻糖衍生化合物的抑菌活性曲线图。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但是本发明并不限于这些实施例。
实施例1
式Ⅰ化合物6,6’-二琥珀酸甲酯-α,α-D-海藻糖酯
上述式Ⅰ化合物6,6’-二琥珀酸甲酯-α,α-D-海藻糖酯优选采用以下方法制备得到：
以下所述无水吡啶可以采用以下方法制备得到，将吡啶溶剂加入氢氧化钾过夜，然后再进行蒸馏制备得到无水吡啶。
将无水海藻糖5g（14.61mmol）溶解于75mL无水吡啶，所述无水吡啶既作为敷酸剂又作为溶剂使用，然后，加入4-二甲氨基吡啶（DMAP）0.2g（1.64mmol），再加入三苯基氯甲烷20.37g（73.06mmol），然后，控制温度在50℃的条件下进行反应24h，反应结束后进行后处理，后处理采用常规的反应即可，优选，反应结束后，加入无水乙醇40mL继续反应1h，加入乙醇的目的是为了除去多余的三苯基氯甲烷，提高中间产物的含量，后处理结束后，通过旋转蒸发仪减压蒸馏除去溶剂，趁热再加入30mL预热至30℃～90℃的石油醚进行洗涤，控制温度在40℃的条件下搅拌30min，冷却至室温，倾去石油醚，重复操作处理2次，然后用30mL乙醚加热至30℃进行洗涤处理，重复洗涤2～3次，洗涤至乙醚相中没有三苯基氯甲烷为止，得到淡黄色块状固体，用研钵碾细成粉末，得到中间产物6,6’-二三苯基甲基-α,α-D-海藻糖，熔点为63.5℃～64.5℃；
然后取上述得到的中间产物6,6’-二三苯基甲基-α,α-D-海藻糖8.3g（10mmol）溶解于80mL干燥的DMF溶剂中，控制温度在-5℃以下，将11.69g质量百分数为60%的NaH（相当于292.2mmol的NaH）分批加入，加毕，在反应瓶口加干燥管，其它口密封，搅拌30～60min；然后，滴加溴化苄20.82mL（175.32mmol），慢慢滴加，防止冲料，滴加完毕之后，在冰浴条件下反应10h，然后升温至室温继续反应24h，反应结束后，进行后处理，所述后处理具体为用旋转蒸发仪减压蒸除DMF溶剂，除去溶剂之后，再加入80mL乙酸乙酯溶解，再加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤，收集的有机相用无水硫酸镁干燥后，进行减压浓缩除去溶剂，得到黄色油状物；
将上述得到的黄色油状物溶解于甲醇和二氯甲烷混合溶剂中（所述甲醇（mL）和二氯甲烷（mL）的体积比为1：0.5～2.0），加入对甲苯磺酸水溶液，调节pH值至4左右，然后室温下进行反应12h，反应过程检测pH，反应结束后，用饱和碳酸钠溶液进行淬灭，然后用乙酸乙酯萃取3次，无水硫酸镁干燥，进行减压浓缩除去溶剂，得到浓缩液，将得到的浓缩液用硅胶柱进行色谱分离，洗脱液用正己烷和乙酸乙酯混合溶剂，且正己烷和乙酸乙酯的体积比为5:1～1:1进行梯度洗脱，收集相应产物的洗脱液，然后进行减压浓缩，得到无色粘油稠状物中间体式Ⅳ化合物2,2’,3,3’,4,4’-六苄氧基-α,α-D-海藻糖4.35g，两步总收率为36.8%；
将式Ⅳ化合物2,2’,3,3’,4,4’-六苄氧基-α,α-D-海藻糖1.5g（1.69mmol）溶解于15mL极性有机溶剂无水四氢呋喃中，加入琥珀酸酐1.69g（16.9mmol），加入DMAP0.1g，然后加热升温至回流反应4h，反应结束后，用旋转蒸发仪减压蒸馏除去溶剂，得到浓缩液，加入饱和碳酸钠溶液调节pH至10以上，磁力搅拌30min，然后用二氯甲烷萃取3次，收集有机相，水层可以再用盐酸调节pH至3，再用乙酸乙酯萃取3次，无水硫酸镁干燥，合并有机相，将得到的有机相进行浓缩除去有机溶剂，得到淡黄色油状物中间体式Ⅴ化合物2,2’,3,3’,4,4’-六苄氧基-6,6’-二琥珀酸-α,α-D-海藻糖酯1.85g；
将中间体式Ⅴ化合物2,2’,3,3’,4,4’-六苄氧基6,6’-二琥珀酸-α,α-D-海藻糖酯0.95g溶解于30mL甲醇当中，再加入0.1g DMAP，升温至回流反应24h，反应结束后，减压蒸馏除去过量的甲醇，得到淡黄色油状物，即为式Ⅵ化合物2,2’,3,3’,4,4’-六苄氧基6,6’-二琥珀酸甲酯-α,α-D-海藻糖酯1.03g；
式Ⅰ化合物6,6’-二琥珀酸甲酯-α,α-D-海藻糖酯的制备
将式Ⅵ化合物2,2’,3,3’,4,4’-六苄氧基6,6’-二琥珀酸甲酯-α,α-D-海藻糖酯0.9g溶解于乙酸乙酯和甲醇混合溶剂中（乙酸乙酯(mL)和甲醇(mL)体积比为1：1～2），加入150mg质量分数为10%的Pd(OH)2/C，然后在常压室温条件下进行反应24h，反应结束后，过滤，浓缩得到浓缩液，将浓缩液用硅胶柱色谱进行分离，洗脱溶剂为二氯甲烷和甲醇混合溶剂（二氯甲烷和甲醇18:1～9:1），收集含最终产物的洗脱液，减压蒸馏除去溶剂，得到目标产物式Ⅵ化合物6,6’-二琥珀酸甲酯-α,α-D-海藻糖酯0.22g，收率为48%，白色粉末。
熔点：178.0℃～179.5℃。
1H-NMR（400MHz，DMSO-d6）δ：5.04（d，2H，CH），4.29（m，2H，CH），4.37、4.14（d，4H，CH2），3.72（s，6H，CH3）3.65（s，6H，OH），3.47（m，6H，CH），2.84（t，CH2，8H）。
1C-NMR（150MHz，DMSO-d6）：173.2，102.4，78.8，76.4，74.5，71.9，63.8，29.6，29.3。
IRνmax(KBr)/cm-1：3440，2952，2928，1733，1435，1360，1215，1161，1018，879，816，807。
Anal.Calcd for C22H37O17：C46.32，H6.01，O47.68。
ESI-MS m/z：571.2(MH)+。
实施例2
式Ⅰ化合物6,6’-二琥珀酸-α,α-D-海藻糖酯
上述式Ⅰ化合物6,6’-二琥珀酸-α,α-D-海藻糖酯优选采用以下方法制备得到：
将无水海藻糖5g（14.61mmol）溶解于75mL无水哌啶，所述无水哌啶既作为敷酸剂又作为溶剂使用，然后，加入4-二甲氨基吡啶（DMAP）0.25g（2.05mmol），再加入三苯基氯甲烷24.44g（87.66mmol），控制温度在60℃的条件下进行反应24h，反应结束后进行后处理，后处理采用常规的反应即可，优选，所述后处理为：反应结束后，加入无水甲醇40mL继续反应1h，加入甲醇的目的是为了除去多余的三苯基氯甲烷，提高中间产物的含量，处理结束后，通过旋转蒸发仪减压蒸馏除去溶剂，趁热再加入30mL预热至30℃～90℃的石油醚进行洗涤，控制温度在40℃的条件下搅拌30min，冷却至室温，倾去石油醚，重复操作处理2次，然后用30mL乙醚加热至30℃进行洗涤处理，重复洗涤2～3次，洗涤至乙醚相中没有三苯基氯甲烷为止，得到淡黄色块状固体，用研钵碾细成粉末，得到中间产物式Ⅱ化合物6,6’-二三苯基甲基-α,α-D-海藻糖，熔点为63.5℃～64.5℃；
然后取上述得到的中间产物式Ⅱ化合物6,6’-二三苯基甲基-α,α-D-海藻糖8.3g（10mmol）溶解于80mL干燥的四氢呋喃溶剂中，控制温度在-5℃以下，将11.69g质量百分数为60%的NaH（相当于292.2mmol的NaH）分批加入，加毕，在反应瓶口加干燥管，其它口密封，搅拌30～60min；然后，滴加溴化苄21.4mL（180mmol），慢慢滴加，防止冲料，滴加完毕之后，在冰浴条件下反应10h，然后升温至室温继续反应24h，反应结束后，进行后处理，所述后处理具体为用旋转蒸发仪减压蒸除四氢呋喃溶剂，除去溶剂之后，再加入80mL乙酸乙酯溶解，再加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤，收集的有机相用无水硫酸镁干燥后，进行减压浓缩除去溶剂，得到黄色油状物式Ⅲ化合物2,2’,3,3’,4,4’-六苄氧基-α,α-D-海藻糖；
将上述得到的黄色油状物溶解于甲醇和二氯甲烷混合溶剂中（所述甲醇(mL)和二氯甲烷(mL)的体积比为1：0.5～2.0），加入对甲苯磺酸水溶液，调节pH值至4左右，然后室温下进行反应12h，反应过程检测pH，反应结束后，用饱和碳酸钠溶液进行淬灭，然后用乙酸乙酯萃取3次，无水硫酸镁干燥，进行减压浓缩除去溶剂，得到浓缩液，将得到的浓缩液用硅胶柱进行色谱分离，洗脱液用正己烷和乙酸乙酯混合溶剂，且正己烷(mL)和乙酸乙酯(mL)的体积比为5:1～1:1进行梯度洗脱，收集相应产物的洗脱液，然后进行减压浓缩，得到无色粘油稠状物中间体式Ⅳ化合物2,2’,3,3’,4,4’-六苄氧基-α,α-D-海藻糖4.42g，两步总收率为37.4%。
将式Ⅳ化合物2,2’,3,3’,4,4’-六苄氧基-α,α-D-海藻糖1.5g（1.69mmol）溶解于15mL极性有机溶剂无水DMF溶剂中，加入琥珀酸酐1.35g（13.5mmol），加入DMAP0.6g，然后加热升温至回流反应5h，反应结束后，用旋转蒸发仪减压蒸馏除去溶剂，得到浓缩液，加入饱和碳酸钠溶液调节pH至10以上，磁力搅拌30min，然后用二氯甲烷萃取3次，收集有机相，水层再用盐酸调节pH至3，用乙酸乙酯萃取3次，无水硫酸镁干燥，将得到的有机相进行浓缩除去有机溶剂，得到淡黄色油状物中间体式Ⅴ化合物2,2’,3,3’,4,4’-六苄氧基-6,6’-二琥珀酸-α,α-D-海藻糖酯1.87g；
式Ⅰ化合物6,6’-二琥珀酸-α,α-D-海藻糖酯的制备
将0.9g中间体式Ⅴ化合物2,2’,3,3’,4,4’-六苄氧基-6,6’-二琥珀酸-α,α-D-海藻糖酯溶解于乙酸乙酯和甲醇的混合溶剂中（乙酸乙酯(mL)和甲醇(mL)的体积比为1：1～2），加入质量百分数为10%的Pd(OH)2/C（160mg），常压室温下反应24h，过滤，浓缩除去溶剂，收集浓缩液，浓缩液用硅胶柱色谱分离，洗脱溶剂为二氯甲烷和甲醇混合溶剂（二氯甲烷和甲醇10:1～2:1），得目标产物式Ⅰ化合物6,6’-二琥珀酸-α,α-D-海藻糖酯0.18g，收率为43%，白色粉末。将得到的6,6’-二琥珀酸-α,α-D-海藻糖酯进行分析，具体分析结果如下所示：
熔点：219.0℃～221.0℃。
1H-NMR（400MHz，DMSO-d6）：11.35（s，2H，COOH），5.08（d，2H，CH），4.21（m，2H，CH），4.32、4.12（d，4H，CH2），3.72（s，6H，OH），3.43（m，6H，CH），2.87（t，CH2，4H），2.72（t，CH2，4H）。
1C-NMR（150MHz，DMSO-d6）δ：174.9，173.5，102.7，78.5，76.8，74.3，72.0，63.4，29.5，29.1。
IRνmax(KBr)/cm-1：3380，3012，2921，2872，1768，1738，1427，1371，1236，1209，1023，925，880，821，804，776。
Anal.Calcd for C20H30O17：C44.28，H5.57，O50.14。
ESI-MS m/z：543.2(MH)+。
实施例3
将无水海藻糖5g（14.61mmol）溶解于75mL极性有机溶剂无水四氢呋喃溶剂中，再加入敷酸剂吡咯2g（30mmol），然后，加入4-二甲氨基吡啶（DMAP）0.05g（0.41mmol），再加入三苯基氯甲烷12.22g（43.83mmol），然后，控制温度在30℃的条件下进行反应30h，反应结束后进行后处理，后处理采用常规的方法即可，优选，反应结束后，所述后处理具体为加入无水丙醇40mL继续反应1h，加入丙醇的目的是为了除去多余的三苯基氯甲烷，使转化成易除去的相应的醚，减少杂质的产生，提高中间产物的含量，处理结束后，通过旋转蒸发仪减压蒸馏除去溶剂，趁热再加入30mL预热至50℃的石油醚进行洗涤，控制温度在40℃的条件下搅拌30min，冷却至室温，除去石油醚，重复操作处理2次，然后用30mL乙醚加热至30℃进行洗涤处理，重复洗涤2～3次，洗涤至乙醚相中没有三苯基氯甲烷为止，得到淡黄色块状固体，用研钵碾细成粉末，得到中间产物式Ⅱ化合物6,6’-二三苯基甲基-α,α-D-海藻糖，熔点为63.5～64.5℃；
然后将上述得到的中间产物式Ⅱ化合物6,6’-二三苯基甲基-α,α-D-海藻糖8.3g（10mmol）溶解于80mL干燥的极性有机溶剂四氢呋喃中，控制温度在-0℃以下，将4.8g质量百分数为60%的NaH（相当于120mmol的NaH）分批加入，加毕，在反应瓶口加干燥管，其它口密封，搅拌30～60min；然后，滴加溴化苄10.7mL（90mmol），慢慢滴加，防止冲料，滴加完毕之后，在冰浴条件下反应10h，然后升温至室温继续反应24h，反应结束后，进行后处理，所述后处理具体为用旋转蒸发仪减压蒸除四氢呋喃溶剂，除去溶剂之后，再加入80mL乙酸乙酯溶解，再加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤，收集的有机相用无水硫酸镁干燥后，进行减压浓缩除去溶剂，得到黄色油状物式Ⅲ化合物2,2’,3,3’,4,4’-六苄氧基-α,α-D-海藻糖；
将上述得到的黄色油状物溶解于甲醇和二氯甲烷混合溶剂中（所述甲醇(mL)和二氯甲烷(mL)的体积比为1：0.5～2.0），加入对甲苯磺酸水溶液，调节pH值至4左右，然后室温下进行反应12h，反应过程检测pH，使pH值保持在4左右，反应结束后，用饱和碳酸钠溶液进行淬灭，然后用乙酸乙酯萃取3次，无水硫酸镁干燥，进行减压浓缩除去溶剂，得到浓缩液，将得到的浓缩液用硅胶柱进行色谱分离，洗脱液用正己烷和乙酸乙酯混合溶剂，且正己烷(mL)和乙酸乙酯(mL)的体积比为5:1～1:1进行梯度洗脱，收集相应产物的洗脱液，然后进行减压浓缩，得到无色粘油稠状物中间体式Ⅳ化合物2,2’,3,3’,4,4’-六苄氧基-α,α-D-海藻糖4.47g，两步总收率为37.8%。
将式Ⅳ化合物2,2’,3,3’,4,4’-六苄氧基-α,α-D-海藻糖1.5g（1.69mmol）溶解于20mL极性有机溶剂无水吡啶溶剂中，加入琥珀酸酐2.53g（25.35mmol），加入DMAP0.3g，然后加热升温至回流反应3h，反应结束后，用旋转蒸发仪减压蒸馏除去溶剂，得到浓缩液，加入饱和碳酸钠溶液调节pH至10以上，磁力搅拌30min，然后用二氯甲烷萃取3次，收集有机相，优选将水层再用盐酸调节pH至3，用乙酸乙酯萃取3次，无水硫酸镁干燥进行回收；将收集的有机相进行浓缩除去有机溶剂，得到淡黄色油状物中间体式Ⅴ化合物2,2’,3,3’,4,4’-六苄氧基-6,6’-二琥珀酸-α,α-D-海藻糖酯1.89g；
式Ⅰ化合物6,6’-二琥珀酸-α,α-D-海藻糖酯的制备
将0.9g中间体式Ⅴ化合物2,2’,3,3’,4,4’-六苄氧基-6,6’-二琥珀酸-α,α-D-海藻糖酯溶解于乙酸乙酯和甲醇的混合溶剂中（乙酸乙酯（mL）和甲醇（mL）的体积比为1：1～2），加入质量百分数为10%的Pd(OH)2/C（450mg），常压室温下反应30h，过滤，浓缩除去溶剂，收集浓缩液，浓缩液用硅胶柱色谱分离，洗脱溶剂为二氯甲烷和甲醇混合溶剂（二氯甲烷和甲醇的体积比（mL/mL）为10:1～2:1），得目标产物式Ⅰ化合物6,6’-二琥珀酸-α,α-D-海藻糖酯0.22g，收率为52.5%，白色粉末。将得到的6,6’-二琥珀酸-α,α-D-海藻糖酯进行分析，具体分析结果与实施例2的结果一致，这里不再赘述。
实施例4
将无水海藻糖5g（14.61mmol）溶解于75mL极性有机溶剂无水DMF溶剂中，所述极性有机溶剂无水DMF溶剂也可以采用无水吡咯溶剂代替，再加入敷酸剂吡咯2g（30mmol），然后，加入4-二甲氨基吡啶（DMAP）0.15g（1.23mmol），再加入三苯基氯甲烷32.56g（116.8mmol），然后，控制温度在40℃的条件下进行反应25h，反应结束后进行后处理，后处理采用常规的反应即可，优选，反应结束后，所述后处理具体为加入无水乙醇40mL继续反应1h，加入乙醇的目的是为了除去多余的三苯基氯甲烷，使三苯基氯甲烷转化成易除去的相应的醚，减少杂质的产生，提高中间产物的含量，处理结束后，通过旋转蒸发仪减压蒸馏除去溶剂，趁热再加入30mL预热至50℃的石油醚进行洗涤，控制温度在40℃的条件下搅拌30min，冷却至室温，倾去石油醚，重复操作处理2次，然后用30mL乙醚加热至30℃进行洗涤处理，重复洗涤2～3次，洗涤至乙醚相中没有三苯基氯甲烷为止，得到淡黄色块状固体，用研钵碾细成粉末，得到中间产物式Ⅱ化合物6,6’-二三苯基甲基-α,α-D-海藻糖，熔点为63.5～64.5℃；
然后将上述得到的中间产物式Ⅱ化合物6,6’-二三苯基甲基-α,α-D-海藻糖8.3g（10mmol）溶解于80mL干燥的极性有机溶剂哌啶溶剂中，控制温度在-0℃以下，将8g质量百分数为60%的NaH（相当于200mmol的NaH）分批加入，加毕，在反应瓶口加干燥管，其它口密封，搅拌30～60min；然后，滴加溴化苄14.25mL（120mmol），慢慢滴加，防止冲料，滴加完毕之后，在冰浴条件下反应10h，然后升温至室温继续反应24h，反应结束后，进行后处理，所述后处理具体为用旋转蒸发仪减压蒸除四氢呋喃溶剂，除去溶剂之后，再加入80mL乙酸乙酯溶解，再加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤，收集的有机相用无水硫酸镁干燥后，进行减压浓缩除去溶剂，得到黄色油状物式Ⅲ化合物2,2’,3,3’,4,4’-六苄氧基-α,α-D-海藻糖；
将上述得到的黄色油状物溶解于甲醇和二氯甲烷混合溶剂中（所述甲醇（mL）和二氯甲烷（mL）的体积比为1：0.5～2.0），加入对甲苯磺酸水溶液，调节pH值至4左右，然后室温下进行反应12h，反应过程检测pH，使pH值保持在4左右，反应结束后，用饱和碳酸钠溶液进行淬灭，然后用乙酸乙酯萃取3次，无水硫酸镁干燥，进行减压浓缩除去溶剂，得到浓缩液，将得到的浓缩液用硅胶柱进行色谱分离，洗脱液用正己烷和乙酸乙酯混合溶剂，且正己烷（mL）和乙酸乙酯（mL）的体积比为5:1～1:1进行梯度洗脱，收集相应产物的洗脱液，然后进行减压浓缩，得到无色粘油稠状物中间体式Ⅳ化合物2,2’,3,3’,4,4’-六苄氧基-α,α-D-海藻糖4.50g，两步总收率为38.1%。
将式Ⅳ化合物2,2’,3,3’,4,4’-六苄氧基-α,α-D-海藻糖1.5g（1.69mmol）溶解于20mL极性有机溶剂无水哌啶溶剂中，所述极性有机溶剂也可以采用无水吡咯代替，加入琥珀酸酐0.338g（3.38mmol），加入DMAP0.1g，然后加热升温至回流反应4.5h，反应结束后，用旋转蒸发仪减压蒸馏除去溶剂，得到浓缩液，加入饱和碳酸钠溶液调节pH至10以上，磁力搅拌30min，然后用二氯甲烷萃取3次，收集有机相，水层，再用盐酸调节pH至3，用乙酸乙酯萃取3次，无水硫酸镁干燥，浓缩除去有机溶剂，得到淡黄色油状物中间体式Ⅴ化合物2,2’,3,3’,4,4’-六苄氧基-6,6’-二琥珀酸-α,α-D-海藻糖酯1.93g；
式Ⅰ化合物6,6’-二琥珀酸-α,α-D-海藻糖酯的制备
将0.9g中间体式Ⅴ化合物2,2’,3,3’,4,4’-六苄氧基-6,6’-二琥珀酸-α,α-D-海藻糖酯溶解于乙酸乙酯和甲醇的混合溶剂中（乙酸乙酯（mL）和甲醇（mL）的体积比为1：1～2），加入质量百分数为10%的Pd(OH)2/C（360mg），常压室温下反应30h，过滤，浓缩除去溶剂，收集浓缩液，浓缩液用硅胶柱色谱分离，洗脱溶剂为二氯甲烷和甲醇混合溶剂（二氯甲烷和甲醇10:1～2:1），得目标产物Ⅰ化合物6,6’-二琥珀酸-α,α-D-海藻糖酯0.20g，白色粉末。将得到的6,6’-二琥珀酸-α,α-D-海藻糖酯进行分析，具体分析结果与实施例2的结果一致，这里不再赘述。
实施例5
以无水海藻糖为原料，制备得到中间体式Ⅴ化合物2,2’,3,3’,4,4’-六苄氧基-6,6’-二琥珀酸-α,α-D-海藻糖酯的具体制备方法同实施例1一致，这里不再赘述；其它先将中间体式Ⅴ化合物2,2’,3,3’,4,4’-六苄氧基6,6’-二琥珀酸-α,α-D-海藻糖酯0.95g溶解于30mL甲醇当中，再加入0.2gDMAP，升温至回流反应20h，反应结束后，减压蒸馏除去过量的甲醇，得到淡黄色油状物，即为式Ⅵ化合物2,2’,3,3’,4,4’-六苄氧基6,6’-二琥珀酸甲酯-α,α-D-海藻糖酯1.01g；
将式Ⅵ化合物2,2’,3,3’,4,4’-六苄氧基6,6’-二琥珀酸甲酯-α,α-D-海藻糖酯0.9g溶解于乙酸乙酯和甲醇混合溶剂中（乙酸乙酯（mL）和甲醇（mL）体积比为1：1～2），加入150mg质量分数为10%的Pd(OH)2/C，然后在常压室温条件下进行反应24h，反应结束后，过滤，浓缩得到浓缩液，将浓缩液用硅胶柱色谱进行分离，洗脱溶剂为二氯甲烷和甲醇混合溶剂（二氯甲烷（mL）和甲醇（mL）的体积比为18:1～9:1），收集含最终产物的洗脱液，减压蒸馏除去溶剂，得到目标产物式Ⅵ化合物6,6’-二琥珀酸甲酯-α,α-D-海藻糖酯0.24g，收率为52.4%，白色粉末。将得到的6,6’-二琥珀酸甲酯-α,α-D-海藻糖酯进行分析，具体分析结果与实施例1的结果一致，这里不再赘述。
实施例6
将无水海藻糖5g（14.61mmol）溶解于80mL极性有机溶剂无水吡咯溶剂中，所述吡咯溶剂既作为敷酸剂又作为溶剂使用，然后，加入4-二甲氨基吡啶（DMAP）0.15g（1.22mmol），再加入三苯基氯甲烷24.44g（87.66mmol），然后，控制温度在50℃的条件下进行反应28h，反应结束后进行后处理，后处理采用常规的方法即可，优选，反应结束后，所述后处理具体为加入无水丙醇40mL继续反应1h，加入丙醇的目的是为了除去多余的三苯基氯甲烷，使转化成易除去的相应的醚，减少杂质的产生，提高中间产物的含量，处理结束后，通过旋转蒸发仪减压蒸馏除去溶剂，趁热再加入30mL预热至50℃的石油醚进行洗涤，控制温度在40℃的条件下搅拌30min，冷却至室温，除去石油醚，重复操作处理2次，然后用30mL乙醚加热至30℃进行洗涤处理，重复洗涤2～3次，洗涤至乙醚相中没有三苯基氯甲烷为止，得到淡黄色块状固体，用研钵碾细成粉末，得到中间产物式Ⅱ化合物6,6’-二三苯基甲基-α,α-D-海藻糖，熔点为63.5～64.5℃；
然后取上述得到的中间产物式Ⅱ化合物6,6’-二三苯基甲基-α,α-D-海藻糖8.3g（10mmol）溶解于80mL干燥的极性有机溶剂哌啶中，控制温度在-0℃以下，将2.4g质量百分数为60%的NaH（相当于60mmol的NaH）分批加入，加毕，在反应瓶口加干燥管，其它口密封，搅拌30～60min；然后，滴加溴化苄7.0mL（60mmol），慢慢滴加，防止冲料，滴加完毕之后，在冰浴条件下反应10h，然后升温至室温继续反应22h，反应结束后，进行后处理，所述后处理具体为用旋转蒸发仪减压蒸除哌啶溶剂，除去溶剂之后，再加入80mL乙酸乙酯溶解，再加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤，收集的有机相用无水硫酸镁干燥后，进行减压浓缩除去溶剂，得到黄色油状物式Ⅲ化合物2,2’,3,3’,4,4’-六苄氧基-α,α-D-海藻糖；
将上述得到的黄色油状物溶解于甲醇和二氯甲烷混合溶剂中（所述甲醇(mL)和二氯甲烷(mL)的体积比为1：1.5），加入对甲苯磺酸水溶液，调节pH值至4左右，然后室温下进行反应12h，反应过程检测pH，使pH值保持在4左右，反应结束后，用饱和碳酸钠溶液进行淬灭，然后用乙酸乙酯萃取3次，无水硫酸镁干燥，进行减压浓缩除去溶剂，得到浓缩液，将得到的浓缩液用硅胶柱进行色谱分离，洗脱液用正己烷和乙酸乙酯混合溶剂，且正己烷(mL)和乙酸乙酯(mL)的体积比为5:1～1:1进行梯度洗脱，收集相应产物的洗脱液，然后进行减压浓缩，得到无色粘油稠状物中间体式Ⅳ化合物2,2’,3,3’,4,4’-六苄氧基-α,α-D-海藻糖4.47g，两步总收率为38.2%。
将式Ⅳ化合物2,2’,3,3’,4,4’-六苄氧基-α,α-D-海藻糖1.5g（1.69mmol）溶解于20mL极性有机溶剂无水四氢呋喃溶剂中，加入琥珀酸酐2.53g（25.35mmol），加入DMAP0.6g，然后加热升温至回流反应3.5h，反应结束后，用旋转蒸发仪减压蒸馏除去溶剂，得到浓缩液，加入饱和碳酸钠溶液调节pH至10以上，磁力搅拌30min，然后用二氯甲烷萃取3次，收集有机相，水层，再用盐酸调节pH至3，用乙酸乙酯萃取3次，无水硫酸镁干燥，浓缩除去有机溶剂，得到淡黄色油状物中间体式Ⅴ化合物2,2’,3,3’,4,4’-六苄氧基-6,6’-二琥珀酸-α,α-D-海藻糖酯1.88g；
式Ⅰ化合物6,6’-二琥珀酸-α,α-D-海藻糖酯的制备
将0.9g中间体式Ⅴ化合物2,2’,3,3’,4,4’-六苄氧基-6,6’-二琥珀酸-α,α-D-海藻糖酯溶解于乙酸乙酯和甲醇的混合溶剂中（乙酸乙酯（mL）和甲醇（mL）的体积比为1:1～2），加入质量百分数为10%的Pd(OH)2/C（360mg），常压室温下反应30h，过滤，浓缩除去溶剂，收集浓缩液，浓缩液用硅胶柱色谱分离，洗脱溶剂为二氯甲烷和甲醇混合溶剂（二氯甲烷（mL）和甲醇（mL）的体积比为10:1～2:1），得到目标产物式Ⅰ化合物6,6’-二琥珀酸-α,α-D-海藻糖酯0.22g，收率为47.7%，白色粉末。将得到的6,6’-二琥珀酸-α,α-D-海藻糖酯进行分析，具体分析结果与实施例2的结果一致，这里不再赘述。
选取本发明的海藻糖衍生化合物进行抑菌活性测定（对混合菌生长的抑菌能力试验）：
试验方法：
牛奶酸败混合微生物菌群的制备：将新鲜的牛奶倒入烧杯中静置，使其在室温的条件下自然酸败，过滤除去酸败产生的固体物，所得澄清滤液即为牛奶酸败混合微生物菌群含菌液。
防腐剂抑菌效果测定方法：由牛肉膏、蛋白膝、葡萄糖、氯化钠等制备培养基。将一定量的含菌液加入培养基中，含菌液的加入量控制在接菌培养基于560nm处的吸光度净增值为0.025左右为宜；将已接菌的培养基分装到已烘干灭菌的250mL锥形瓶中，每瓶200mL，加入0.2%的供试防腐剂，用经过消毒杀菌的棉布封住瓶口，置于37℃恒温振荡器中培养，定时取样测A560nm值，测量时以保存于4℃冰箱中的不含防腐剂的无菌培养液作为空白对照，以苯甲酸的抑菌性能作为比照。具体的测试结果如图1所示，从图中可以看出化合物1（6,6’-二琥珀酸甲酯-α,α-D-海藻糖酯）和化合物2（6,6’-二琥珀酸-α,α-D-海藻糖酯）对混合菌生长的抑制能力虽略低于苯甲酸，但抑菌效果也相当较好，化合物1抑菌效果达到48h后才出现抑菌能力减弱，而化合物2的抑菌效果达到52h后才出现抑菌能力减弱。相比而言，化合物2的抑菌效果好于化合物1。因此，可以说明本发明的海藻糖衍生化合物可以用于食品添加剂，具体较好的效果。
本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。
Claims (13)
1.一种海藻糖衍生化合物，其特征在于，该海藻糖衍生化合物如下式Ⅰ所示：
式Ⅰ中R选自甲基。
2.一种海藻糖衍生化合物的制备方法，其特征在于，所述海藻糖衍生化合物如下式Ⅰ所示：
式Ⅰ中R选自甲基；
该方法包括以下步骤：
A、在4-二甲氨基吡啶和缚酸剂的作用下，使海藻糖和三苯基氯甲烷进行反应，得到式Ⅱ化合物；
B、在氢化钠的作用下，使式Ⅱ化合物与苄基溴进行反应，得到式Ⅲ化合物；
C、使式Ⅲ化合物脱去Trt保护基，得到式Ⅳ化合物；
D、在4-二甲氨基吡啶的作用下，使式Ⅳ化合物与琥珀酸酐在极性有机溶剂中进行反应，得到式Ⅴ化合物；
再在4-二甲氨基吡啶的作用下，将式Ⅴ化合物溶于甲醇溶剂中进行反应，得到式Ⅵ化合物；
E、在Pd(OH)2/C的作用下，使式Ⅵ化合物进行氢化脱去Bn保护基，得到式Ⅰ化合物；
3.根据权利要求2所述海藻糖衍生化合物的制备方法，其特征在于，步骤A中所述缚酸剂选自吡啶、哌啶和吡咯中的一种或几种。
4.根据权利要求2所述海藻糖衍生化合物的制备方法，其特征在于，步骤A中所述4-二甲氨基吡啶的用量为海藻糖质量的1％～5％；所述海藻糖与三苯基氯甲烷的摩尔比为1：3～8。
5.根据权利要求2所述海藻糖衍生化合物的制备方法，其特征在于，步骤A中所述的反应温度为30℃～60℃。
6.根据权利要求2所述海藻糖衍生化合物的制备方法，其特征在于，步骤A中所述反应在极性有机溶剂中进行。
7.根据权利要求6所述海藻糖衍生化合物的制备方法，其特征在于，步骤A中所述极性有机溶剂选自吡啶、吡咯、DMF、四氢呋喃和哌啶中的一种或几种。
8.根据权利要求2所述海藻糖衍生化合物的制备方法，其特征在于，步骤D所述琥珀酸酐与式Ⅳ化合物的摩尔比为2～15：1；所述4-二甲氨基吡啶的用量为式Ⅳ化合物的质量的1％～5％。
9.根据权利要求2所述海藻糖衍生化合物的制备方法，其特征在于，步骤D中所述极性有机溶剂选自DMF、四氢呋喃、吡啶、哌啶和吡咯中的一种或几种。
10.根据权利要求2所述海藻糖衍生化合物的制备方法，其特征在于，步骤D所述的反应在回流条件下进行。
11.根据权利要求2所述海藻糖衍生化合物的制备方法，其特征在于，步骤C具体为：
将式Ⅲ化合物加入甲醇和二氯甲烷的混合溶剂中，再加入对甲苯磺酸调节pH值为3.0～4.5，然后，在室温条件下进行反应脱去Trt保护基，反应结束后，除去溶剂、分离，得到式Ⅳ化合物。
12.根据权利要求2所述海藻糖衍生化合物的制备方法，其特征在于，步骤E具体为：
将式Ⅵ化合物加入乙酸乙酯和甲醇的混合溶剂中，再加入Pd(OH)2/C催化加氢催化剂，所述Pd(OH)2/C的加入量为式Ⅵ化合物的质量的1％～5％，在室温条件下进行反应，反应结束后，除去溶剂、分离，得到产物式Ⅰ化合物。
13.一种如权利要求1所述海藻糖衍生化合物的应用，其特征在于，所述海藻糖衍生化合物用于制备食品添加剂。
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