CN103435676B - 植物甾醇磷酰化氨基酸酯衍生物及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及植物甾醇磷酰化氨基酸酯衍生物及其合成方法，属有机化学合成领域。本发明首先选择不同的天然氨基酸与磷酰化试剂发生磷酰化反应得到N-磷酰化氨基酸；然后将植物甾醇和N-磷酰化氨基酸直接混合，添加催化剂和有机溶剂于45-85℃反应，合成高纯度的植物甾醇磷酰化氨基酸酯。合成方法操作简便，条件温和，转化率高，所用原料易得，价格低廉，适合于工业化生产的应用。本发明制备的植物甾醇磷酰化氨基酸酯具有良好的水溶性，且部分化合物同时具有良好的水溶性和脂溶性，解决了由于溶解度有限而抑制植物甾醇生物活性的问题。所得产物具有降低胆固醇、防治心脑血管疾病、抗氧化等功能特性，可广泛应用于食品、医药、化妆品等多个领域。
Description
技术领域
本发明涉及植物甾醇磷酰化氨基酸酯衍生物及其合成方法，尤其是一种以植物甾醇为原料，与N-磷酰化氨基酸反应合成植物甾醇磷酰化氨基酸酯衍生物的方法。属有机化学合成领域。
背景技术
目前，心脑血管类疾病已成为人类健康和生命的“头号杀手”。据2004 年的中国居民营养与健康现状调查报告显示，我国血脂异常患病人数高达1.6 亿，占全国成人总人口的18.6%，其中高胆固醇血症2.9%，高甘油三酯血症11.9%，低高密度脂蛋白血症7.4%。血脂异常是造成心脑血管疾病的危险因素，而导致血脂异常的主要原因与摄入高能量和高脂肪膳食以及运动量的减少有关。
临床上应用较广泛的药物有非诺贝特胶囊，降脂灵片和烟酸肌醇酯等，但药物治疗普遍存在一定毒副作用。因而对以天然产物为源的保健食品的开发日益成为研究者的热点，许多研究者先后报道了植物甾醇的降胆固醇功效。植物甾醇的化学结构类似于胆固醇，在生物体内与胆固醇吸收方式相同，能有效降低血液中总胆固醇和低密度脂蛋白LDL的含量，而对高密度脂蛋白HDL含量和中性脂肪含量的影响不大，从而导致LDL/HDL降低，能有效地预防心血管疾病发生。此外，植物甾醇还具有抗癌、抗炎、抗氧化等功能，被广泛应用于食品、制药、保健品等行业。
植物甾醇是一种存在于植物体内的天然活性物质，其结构与动物体内的胆固醇相似。植物甾醇是一种天然的营养强化剂，主要是从植物中提取得到，尤其是油料种子中含量最高，并已通过临床实验证实其有很高的安全性。国外已将其作为食品添加剂应用到了奶油和面包等食品加工工艺中。2000年9月美国FDA批准添加植物甾醇酯或甾烷醇酯的食品，可使用“有益健康”标签，规定推荐摄入量为每天至少摄入1.3 g植物甾醇酯或3.4 g植物甾烷醇。我国也已经将其应用到了食用油的生产中。但是，游离的植物甾醇在水与油脂中的溶解性都较低，其人体内的生物利用度也较差，从而大大限制了它的实际应用范围。
植物甾醇的分子结构中甾体的多元环及C-17位上的链烃导致了它在水中的溶解度极小，而C-3位极性羟基又限制了它在油脂中的溶解度。因此，将植物甾醇进行化学改性，改善其脂溶性或水溶性，提高其应用范围已经使植物甾醇成为研究的热点。植物甾醇酯是植物甾醇的衍生物，具有和植物甾醇相似的生理活性功能，一般由植物甾醇和脂肪酸通过酯化反应制得。近年来，国内外研究者对植物甾醇开展一些研究，合成了系列的植物甾醇酯衍生物。目前，植物甾醇酯的合成方法主要有酶法和化学法。郭涛等研究了以CaO为催化剂，用植物甾醇与脂肪酸直接酯化合成植物甾醇酯的合成工艺（郭涛, 姜元荣, 王勇,等. 植物甾醇酯制备方法的研究 [J]. 中国油脂, 2011, 36(1): 53-56.）；Farshori等将含有羟基和不含有羟基的不饱和脂肪酸通过DCC/ DMAP介质与植物甾醇发生了酯化反应得到了系列的植物甾醇酯，活性实验显示，含有羟基的植物甾醇脂肪酸酯具有较好的抗菌和抗炎活性（Farshori N N, Banday M R, Zahoor Z, et al. DCC/DMAP mediated esterication of hydroxy and non-hydroxy olefinic fatty acids with β-sitosterol: in vitro antimicrobial activity [J]. Chin. Chem. Lett., 2010, 21(6): 646-650.）。姜绍通等以Novozym435酶为催化剂，研究了在有机溶剂中用植物甾醇与油酸、亚油酸合成植物甾醇酯（庞敏, 姜绍通, 冯瑞彩. Novozym435 酶促催化合成共轭亚油酸植物甾醇酯 [J]. 中国油脂, 2011, 36(5): 8-11.）；Weber等通过以Novozym 435等脂肪酶为催化剂，研究了长链的脂肪酸酯与植物甾醇的酯交换合成植物甾醇酯的合成方法（Weber N, Weitkamp P, Mukherjee K D. Steryl and stanyl esters of fatty acids by solvent-free esterification and transesterification in vacuo using lipases from Rhizomucor miehei, Candida Antarctica and Carica papaya [J]. J. Agric. Food Chem., 2001, 49(11): 5210-5216.）。但是这些方法中，化学法往往采用重金属或强碱性物质为催化剂，且反应过程需要高温等苛刻条件，且副产物多；酶法需要时间长，产率低等缺点，因此急需探索一种步骤简单，条件温和，选择性好，收率高的植物甾醇酯衍生物的合成方法。
氨基酸是一种两亲性化合物，引入到药物分子中可改善药物与胃肠道粘膜的亲和性，而且氨基酸类化合物有特定的转运系统，在药物分子结构中引入氨基酸基团，可促进药物的吸收，提高其生物利用度。磷酰胺及酯类衍生物大多具有广泛的生物活性，它们参与生命有机体的物质转化并在其生命过程中发挥着重要作用。N-磷酰化氨基酸被认为是生命起源过程中核酸、蛋白质共同起源的最小模型，能够发生一系列重要的化学和仿生反应（Chen Xiaolan, Qu Lingbo, Li Wenfeng, et al. Synthesis of phosphoryl amino acids chrysin esters [J]. Phosphorus sulfur and silicon and the related elements, 2008, 183(2-3): 603-609）。将植物甾醇和N-磷酰化氨基酸进行酯化后，转化为甾醇磷酰化氨基酸酯，其油溶性更好，熔点更低，能够解决植物甾醇在食品应用中的限制问题。同时，由于甾醇磷酰化氨基酸酯水解后得到植物甾醇与N-磷酰化氨基酸，不会产生有害副产物，使用安全。将植物甾醇和N-磷酰化氨基酸进行酯化后，转化为甾醇磷酰化氨基酸酯，目前未见相关报道。
发明内容
基于上述研究背景，本发明的目的在于：提供一种以植物甾醇与N-磷酰化氨基酸为原料，在催化剂的催化下，合成植物甾醇磷酰化氨基酸酯衍生物的方法；另一目的在于提供水溶性或脂溶性好的植物甾醇磷酰化氨基酸酯衍生物。
本发明所述的一类植物甾醇磷酰化氨基酸酯衍生物具有如下通式 I 结构：
( I )
其中，R1代表：-CH(CH3)CH2CH2CH(CH2CH3)CH(CH3)2，-CH(CH3)CH=CHCH (CH2CH3)CH(CH3)2，-CH(CH3)CH2CH2CH(CH3)CH(CH3)2，-CH(CH3)CH=CHCH (CH3)CH(CH3)2等基团；R2代表：-H，-CH3，-CH(CH3)2 ，-CH2CH(CH3)2，-CH(CH3)CH2CH3，等基团；R3代表：-CH3，-CH2CH3，-CH2CH2CH3，-CH(CH3)2，-CH2CH2CH2CH3，-CH2CH2CH2CH2CH3，-CH(CH3)CH2CH3等基团。
优选如下化合物：
R1：-CH(CH3)CH2CH2CH(CH2CH3)CH(CH3)2，-CH(CH3)CH=CHCH (CH2CH3)CH(CH3)2，-CH(CH3)CH2CH2CH(CH3)CH(CH3)2，-CH(CH3)CH=CHCH (CH3)CH(CH3)2；R2：-CH3，-CH(CH3)2，--CH2CH(CH3)2，-CH(CH3)CH2CH3，；R3：-CH3，-CH2CH3，-CH2CH2CH3，-CH(CH3)2。
其制备方法包括以下步骤：首先将氨基酸溶于水、乙醇和三乙胺的混合溶液中，在-5--0℃条件下滴入磷酰化试剂与CCl4的混合液。滴加完毕后自然升至室温，继续搅拌反应。加入水，溶解不溶物，在40℃下蒸出低沸点物，得到澄清液体。依次用石油醚、乙醚、乙酸乙酯洗涤，水相调节pH值为3。经萃取，洗涤有机相，干燥，蒸除去溶剂，即得白色粉末或无色粘稠状液体N-磷酰化氨基酸。
然后将植物甾醇和N-磷酰化氨基酸溶解在有机溶剂中，加入适量的催化剂。在45-85℃温度下反应后，冷却至室温，过滤除去不溶性盐，旋蒸除去溶剂，柱层析分离纯化后即得到通式 (I) 所示的植物甾醇磷酰化氨基酸酯。
其制备路线如下：
对所得到的反应产物 (I) 进行分离和纯化方法有两种，第一种是将粗品通过硅胶柱层析进行分离，用石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱剂进行洗脱，即可得到植物甾醇磷酰化氨基酸酯 (I)。第二种是通过将 (I) 的粗品溶解在丙酮溶液中，通过重结晶，从而得到植物甾醇磷酰化氨基酸酯(I)。
本发明所述的氨基酸为L-甘氨酸、L-丙氨酸、β-丙氨酸、L-苯丙氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-色氨酸、L-缬氨酸等。
本发明所述的磷酰化试剂亚磷酸酯为亚磷酸二甲酯、亚磷酸二乙酯、亚磷酸二正丙酯、亚磷酸二异丙酯、亚磷酸二正丁酯、亚磷酸二正戊酯、亚磷酸二异丁酯，亚磷酸二苯酯或亚磷酸二苄酯；优选采用亚磷酸二异丙酯。
本发明所述的植物甾醇为谷甾醇、豆甾醇、菜油甾醇、菜籽甾醇的单一或任意比例混合的植物甾醇。
本发明所述的植物甾醇与N-磷酰化氨基酸反应所使用的有机溶剂为THF、甲苯、二氧六环、甲醇、丙酮、二氯甲烷、氯仿、正己烷、二甲基亚砜(DMSO)或乙腈等，优选二氧六环作为溶剂。
本发明所述的反应原料植物甾醇与N-磷酰化氨基酸的物质的量比为1 : 4 ~ 2 : 1，优选采用2 : 1。
本发明所述的催化剂为磷酸、硫酸、硅钨酸、磷钨酸、对苯甲磺酸或4-二甲氨基吡啶/,N,N′-二环己基碳二酰亚胺(DMAP/DCC)等，但是优选采用DMAP/DCC为催化体系。
本发明选择不同的天然氨基酸与磷酰化试剂发生磷酰化反应得到具有一定生理活性的N-磷酰化氨基酸，然后将植物甾醇和N-磷酰化氨基酸直接混合，在催化剂催化下合成高纯度（95%）的植物甾醇磷酰化氨基酸酯，该植物甾醇磷酰化氨基酸酯油溶性好。其制备方法原料简单易得，原子经济性较高，反应条件温和，反应试剂无毒，方法简单、产率高，达产率65.0%以上，产物易于提纯，为植物甾醇磷酰化氨基酸酯的合成提供了一种非常有工业价值的合成方法。本发明的产品可应用到到食品、医药和化妆品等多个技术领域。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行进一步的阐述，但并不意味着本发明的内容局限于实施例。
实施例1：
N-二异丙氧基磷酰化丙氨酸的合成：
称取L-丙氨酸1.78 g（20 mmol）加入到100 mL的单口圆底烧瓶中，分别加入水、乙醇、三乙胺各5 mL，冷却到0℃以下，滴加亚磷酸二异丙酯3.32 g（20 mmol）和15 mL四氯化碳的混合液，30 min滴加完毕，自然升至室温，继续搅拌反应5 h。反应后溶液分层，加入30 mL水，40℃下减压蒸出低沸点物，得到澄清液体，用石油醚、乙醚、乙酸乙酯洗涤（2×20 mL），水相用1mol/L的盐酸调节pH值为3。用乙酸乙酯（2×20 mL）萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，在45℃下减压蒸出溶剂，得到白色晶体N-二异丙氧基磷酰化丙氨酸4.5 g ，产率为90%。
β-谷甾醇磷酰化丙氨酸酯的合成：
取β-谷甾醇1.0 g（2.4 mmol）和N-二异丙氧基磷酰化丙氨酸0.6 g（2.4 mmol）溶解在5 mL的无水二氧六环溶剂中，加入30 mg DMAP为催化剂，0.5 g DCC为脱水剂，在65℃温度下反应8 h，冷却至室温，过滤除去不溶性盐，减压蒸去溶剂，柱层析分离，洗脱剂为VPE：VEtOAc = 4 : 1，纯化后即得到白色固体粉末β-谷甾醇磷酰化丙氨酸酯1.2 g，产率75.5%。
化合物I-1：熔点：123-124℃.
1H NMR(400MHz, CDCl3) : 5.37 (d, 1H, J=3.1 Hz), 4.65-4.55 (m, 3H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.22 (t, 1H, J=9.8 Hz, NH), 2.31 (d, 1H, J=7.2 Hz), 1.99-1.70 (m, 7H), 1.68-1.43 (m, 9H), 1.38-1.27 (m, 18H), 1.17- 0.91 (m, 16H), 0.86-0.76 (m, 8H), 0.68 (d, 3H, J=7.0 Hz).
13C NMR(100MHz, CDCl3) : 173.4 (d, J=7.4 Hz, C=O), 139.3, 122.9, 74.9, 71.0, 70.9 (d, J=5.3Hz), 56.6, 56.0, 50.2, 49.9, 45.8, 42.3, 39.6, 37.9, 36.9, 36.5, 36.1, 33.9 (d, J=5.5Hz), 31.8 (d, J=5.8Hz), 29.1, 28.2, 27.6, 26.0, 25.6, 24.9, 24.3, 23.8 (dd, J=4.8, 2.8Hz), 23.0, 21.3 (d, J=4.8Hz), 21.0, 19.8, 19.3, 19.0, 18.7, 11.9, 11.8.
31P NMR(162MHz, CDCl3) : 5.18.
HR MS: calcd. for C38H68NO5PNa [M + Na]+: 672.4727; found 672.4730.
实施例2：
N-二异丙氧基磷酰化色氨酸的合成：
称取L-色氨酸2.85 g（15 mmol）加入到100 mL的单口圆底烧瓶中，分别加入水、乙醇、三乙胺各4.0 mL，在0℃下向上述溶液中缓慢滴加亚磷酸二异丙酯2.66 g（16 mmol）和10 mL四氯化碳的混合液，30 min滴加完毕，自然升至室温，继续搅拌反应5 h。反应后溶液分层，加入25 mL水，40℃下旋蒸出低沸点物，得到澄清液体，用石油醚、乙醚、乙酸乙酯洗涤（2×20 mL），水相用1mol/L的盐酸调节pH值为3。用乙酸乙酯（2×20 mL）萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，在45℃下旋蒸出溶剂，得到无色粘稠状液体N-二异丙氧基磷酰化色氨酸4.5 g ，产率为85.0 %。
豆甾醇磷酰化色氨酸酯的合成：
取豆甾醇2.0 g（5.0 mmol）和N-二异丙氧基磷酰化色氨酸0.89 g（2.5 mmol）溶解在15 mL的无水THF溶剂中，加入30.5 mg DMAP为催化剂，0.5 g DCC为脱水剂，在70℃温度下反应10 h，冷却至室温，过滤除去不溶物，旋蒸除去溶剂，柱层析分离，洗脱剂为VPE：VEtOAc = 5 : 1，纯化后即得到白色固体粉末豆甾醇磷酰化色氨酸酯1.3 g，产率69.5%。
化合物I-2：熔点：129-130℃.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) : 8.32(s, 1H), 7.60 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.34 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.14 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.16-7.05 (m, 2H), 5.48-5.45 (m, 2H), 5.28 (d, 1H, J=4.9 Hz), 4.56-4.43 (m, 3H), 4.14-4.07 (m, 1H), 3.28-3.17 (m, 3H), 2.05-1.32 (m, 16H), 1.28-0.76 (m, 34H), 0.68-0.66 (m, 3H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) : 172.4 (C=O), 139.4, 136.1, 135.0, 130.4, 127.7, 123.1, 122.7,122.0, 119.4, 118.8,111.1, 110.1, 74.9, 71.0, 56.6, 56.0, 55.1, 49.9, 45.8, 42.3, 39.6, 37.7, 36.8, 33.9, 31.8 (d, J=6.5 Hz), 30.6 (d, J=6.1 Hz), 29.7, 29.1, 28.2, 27.4, 26.0, 24.2, 23.8 (dd, J=4.8, 2.8Hz), 23.0, 20.9, 20.2, 19.8, 19.3, 19.0, 18.7, 11.9, 11.8.
31P NMR (162 MHz, CDCl3) : 5.23.
HR MS: calcd. for C45H69NO5Na [M + Na]+: 771.4836, found 771.4835.
实施例3：
N-二异丙氧基磷酰化亮氨酸的合成：
称取L-亮氨酸2.6 g（20 mmol）加入到100 mL的单口圆底烧瓶中，分别加入水、乙醇、三乙胺各6.0 mL，在0℃下向上述溶液中缓慢滴加亚磷酸二异丙酯3.49 g（21 mmol）和12 mL四氯化碳的混合液，30 min滴加完毕，自然升至室温，继续搅拌反应5 h。反应后溶液分层，加入25 mL水，40℃下旋蒸出低沸点物，得到澄清液体，用石油醚、乙醚、乙酸乙酯洗涤（2×20 mL），水相用1mol/L的盐酸调节pH值为3。用乙酸乙酯（2×20 mL）萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，在45℃下旋蒸出溶剂，得到无色粘稠状液体N-二异丙氧基磷酰化亮氨酸4.8 g ，产率为81.5 %。
菜油甾醇磷酰化亮氨酸酯的合成：
取菜油甾醇1.0 g（2.5 mmol）和N-二异丙氧基磷酰化亮氨酸1.48 g（5.0 mmol）溶解在15 mL的无水氯仿溶剂中，加入60.0 mg DMAP为催化剂，0.5 g DCC为脱水剂，在60℃温度下反应6 h，冷却至室温，过滤除去不溶物，旋蒸除去溶剂，柱层析分离，洗脱剂为VPE：VEtOAc = 3 : 1，纯化后即得到白色粉末状固体菜油甾醇磷酰化亮氨酸酯1.15 g，产率68.0%。
化合物I-3：熔点：115-118℃.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : 5.37 (d, 1H, J=3.8 Hz), 4.65-4.54 (m, 3H), 3.82-3.70 (m, 1H), 3.06 (t, 1H, J=9.8 Hz), 2.31 (d, 1H, J=7.2 Hz), 2.33-2.30 (m, 2H), 2.20-1.43 (m, 18H), 1.40-1.21 (m, 16H), 1.17-0.92 (m, 20H), 0.86- 0.76 (m, 4H), 0.68 (d, 3H, J=7.0 Hz).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) : 173.4 (d, J=4.6 Hz, C=O), 139.3, 122.8, 74.7, 71.1, 70.9 (d, J=5.7 Hz), 56.6, 56.0, 53.1, 50.0, 45.8, 44.3 (d, J=6.6 Hz), 42.3, 39.6, 37.9, 36.9, 36.5, 36.1, 33.9, 31.8 (d, J=4.7 Hz), 29.1, 28.2, 27.7, 26.0, 25.6, 24.9, 23.7 (d, J=4.4 Hz), 23.0, 22.6, 22.2, 21.0, 19.8, 19.3, 19.0, 18.7, 11.9, 11.8.
31P NMR (162 MHz, CDCl3) : 5.36.
HR MS: calcd. for C40H72NO5Na [M + Na]+: 700.5040, found 700.5038.
实施例4：
N-二乙氧基磷酰化缬氨酸的合成：
称取L-缬氨酸2.3 g（20 mmol）加入到100 mL的单口圆底烧瓶中，分别加入水、乙醇、三乙胺各5.0 mL，在0℃下向上述溶液中缓慢滴加亚磷酸二乙酯2.9 g（21 mmol）和10 mL四氯化碳的混合液，30 min滴加完毕，自然升至室温，继续搅拌反应5 h。反应后溶液分层，加入25 mL水，40℃下旋蒸出低沸点物，得到澄清液体，用石油醚、乙醚、乙酸乙酯洗涤（2×20 mL），水相用1mol/L的盐酸调节pH值为3。用乙酸乙酯（2×20 mL）萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，在45℃下旋蒸出溶剂，得到无色粘稠状液体N-二乙氧基磷酰化缬氨酸3.9 g ，产率为78.0 %。
菜籽甾醇磷酰化缬氨酸酯的合成：
取菜籽甾醇0.96 g（2.5 mmol）和N-二乙氧基磷酰化缬氨酸0.75 g（3.0 mmol）溶解在15 mL的无水丙酮溶剂中，加入58.0 mg 浓硫酸为催化剂，在50℃温度下反应10 h，冷却至室温，过滤除去不溶物，旋蒸除去溶剂，柱层析分离，洗脱剂为VPE：VEtOAc = 4 : 1，纯化后即得到白色粉末状固体菜籽甾醇磷酰化缬氨酸酯1.0 g，产率65.0%。
化合物I-4：熔点：164-165℃.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : 5.48-5.46 (m, 2H), 5.37 (d, 1H, J=4.4 Hz), 4.70-4.62 (m, 1H), 4.13-3.99 (m, 4H), 3.64-3.58 (m, 1H), 3.16 (t, 1H, J=9.2 Hz), 2.36-2.28 (m, 2H), 2.10-1.78 (m, 8H), 1.78-1.40 (m, 10H), 1.40-1.25 (m, 11H), 1.07- 0.89 (m, 10H), 0.86-0.76 (m, 10H), 0.68 (bs, 3H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) : 172.4 (d, J=3.5 Hz), 139.3, 133.6, 128.5, 122.9, 74.9, 62.5 (d, J=5.4 Hz), 59.7, 56.6, 56.0, 50.0, 45.8, 42.3, 38.0, 36.9, 33.9 (d, J=8.7 Hz), 31.8 (d, J=5.5 Hz), 29.1, 28.2, 27.7, 26.0, 25.6, 24.9, 24.2, 23.0, 21.0, 19.8, 19.3, 19.0, 18.7, 17.3, 16.1 (d, J=6.9 Hz), 11.9, 11.8.
31P NMR (162 MHz, CDCl3) : 8.00.
HR MS: calcd. for C37H64NO5Na [M + Na]+: 656.4414, found 656.4412.。
应用例：
β-谷甾醇及其β-谷甾醇N-磷酰化氨基酸酯衍生物在不同溶剂中的溶解度测定：
在25℃条件下，选取极性不同的石油醚、正己烷、正辛烷、丙酮、乙醇和甲醇分别为溶剂，利用高压液相色谱(HPLC)，对β-谷甾醇、β-谷甾醇(N-二异丙氧基磷酰化丙氨酸)酯 (化合物I-1)、豆甾醇和豆甾醇(N-二异丙氧基色氨酸)酯 (化合物I-2) 进行了溶解度测定，对比数据列表如下(表1)：
表1 β-谷甾醇、豆甾醇及其N-磷酰化氨基酸酯衍生物在不同溶剂中的溶解度
结果表明：与原料β-谷甾醇、豆甾醇等植物甾醇相比，所合成的植物甾醇磷酰化氨基酸酯衍生物在上述所有溶剂中的溶解度都有明显提高，即水溶性和脂溶性都有增加。以上结果说明本发明制备的植物甾醇磷酰化氨基酸酯具有良好的水溶性和脂溶性，尤其水溶性明显提高，解决了由于溶解度有限而抑制植物甾醇生物活性的问题。
Claims (9)
1.一类植物甾醇磷酰化氨基酸酯衍生物，其特征在于：具有通式 ( I ) 所示结构：
( I )
其中，R1代表：-CH(CH3)CH2CH2CH(CH2CH3)CH(CH3)2，
-CH(CH3)CH=CHCH(CH2CH3)CH(CH3)2，-CH(CH3)CH2CH2CH(CH3)CH(CH3)2，
-CH(CH3)CH=CHCH (CH3)CH(CH3)2；R2代表：-H，-CH3，-CH(CH3)2 ，-CH2CH(CH3)2，
-CH(CH3)CH2CH3；R3代表：-CH3，-CH2CH3，-CH2CH2CH3，-CH(CH3)2，
-CH2CH2CH2CH3，-CH2CH2CH2CH2CH3，-CH(CH3)CH2CH3。
2.如权利要求1所述的植物甾醇磷酰化氨基酸酯衍生物，其特征在于：
R1选：-CH(CH3)CH2CH2CH(CH2CH3)CH(CH3)2，
-CH(CH3)CH=CHCH(CH2CH3)CH(CH3)2，-CH(CH3)CH2CH2CH(CH3)CH(CH3)2，
-CH(CH3)CH=CHCH(CH3)CH(CH3)2；R2：-CH3，-CH(CH3)2，-CH2CH(CH3)2，
-CH(CH3)CH2CH3；R3：-CH3，-CH2CH3，-CH2CH2CH3，-CH(CH3)2。
3.合成如权利要求1所述的植物甾醇磷酰化氨基酸酯衍生物的方法，其特征在于：其反应步骤如下：
(1) 将氨基酸溶于水、乙醇和三乙胺的混合溶液中，在-5-0℃条件下滴入磷酰化试剂亚磷酸酯与四氯化碳的混合液，滴加完毕后自然升至室温，继续搅拌反应；加入水，溶解不溶物，在40℃下蒸出低沸点物，得到澄清液体；分别用石油醚、乙醚、乙酸乙酯洗涤，水相用盐酸调节pH值为3；经萃取，洗涤有机相，干燥，在45℃条件下减压蒸出溶剂，即得白色粉末N-磷酰化氨基酸；
(2) 将植物甾醇和N-磷酰化氨基酸溶解在有机溶剂中，加入适量的催化剂，在45-85℃温度下反应后，冷却至室温，过滤除去不溶性盐，旋蒸除去溶剂，柱层析分离纯化后，即得到通式 (I) 所示的植物甾醇磷酰化氨基酸酯；所述的催化剂为磷酸、硫酸、硅钨酸、磷钨酸、对苯甲磺酸或4-二甲氨基吡啶/N,N′-二环己基碳二酰亚胺。
4.根据权利要求3所述植物甾醇磷酰化氨基酸酯的合成方法，其特征在于，所述的植物甾醇为谷甾醇、豆甾醇、菜油甾醇、菜籽甾醇的单一或任意比例混合的植物甾醇。
5.根据权利要求3所述植物甾醇磷酰化氨基酸酯的合成方法，其特征在于，所述氨基酸为L-甘氨酸、L-丙氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸或L-缬氨酸。
6.根据权利要求3所述植物甾醇磷酰化氨基酸酯的合成方法，其特征在于，亚磷酸酯为亚磷酸二甲酯、亚磷酸二乙酯、亚磷酸二正丙酯、亚磷酸二异丙酯、亚磷酸二正丁酯、亚磷酸二正戊酯或亚磷酸二异丁酯。
7.根据权利要求3-6其中之一所述植物甾醇磷酰化氨基酸酯的合成方法，其特征在于等，步骤 (2) 所述的催化剂为4-二甲氨基吡啶/N,N′-二环己基碳二酰亚胺。
8.根据权利要求3-6其中之一所述植物甾醇磷酰化氨基酸酯的合成方法，其特征在于，步骤 (2) 中所述的有机溶剂为THF、甲苯、二氧六环、甲醇、丙酮、二氯甲烷、氯仿、正己烷、二甲基亚砜或乙腈。
9.根据权利要求3-6其中之一所述植物甾醇磷酰化氨基酸酯的合成方法，其特征在于，步骤 (2) 中所述的植物甾醇与N-磷酰化氨基酸的物质的量比为1 : 4 ~ 2 : 1。
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