CN106397358A - 一种微通道反应器合成3‑氟‑4‑(4‑吗啉基)苯胺的方法 - Google Patents

一种微通道反应器合成3‑氟‑4‑(4‑吗啉基)苯胺的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种微通道反应器合成3‑氟‑4‑(4‑吗啉基)苯胺的方法，所述微通道反应器包括由一个以上并联的预热模块组成的预热模块组和由一个以上串联的反应模块组成的反应模块组，预热模块组与反应模块组串联；邻二氟苯、浓硝酸、浓硫酸分别预热后在反应模块组反应，处理得到3,4‑二氟硝基苯；3,4‑二氟硝基苯溶于有机溶剂，加入有机碱，将吗啉溶于有机溶剂，预热后进入反应模块组反应，处理得到4‑(2‑氟‑4‑硝基苯基)吗啉；4‑(2‑氟‑4‑硝基苯基)吗啉溶于乙酸乙酯，加催化剂，预热后与氢气进入反应模块组反应，处理得到3‑氟‑4‑(4‑吗啉基)苯胺。上述方法具有能耗低、产率高、产物纯度高、安全、灵活等优点。

Description

一种微通道反应器合成3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺的方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种合成3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺的方法。
背景技术
3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺是目前人工合成的抗生素利奈唑胺的关键中间体，利奈唑胺结构如下：
利奈唑胺2000年获得美国FDA批准上市，是一种细菌蛋白质合成抑制剂，用于治疗革兰阳性(G+)球菌引起的感染。利奈唑胺的作用部位和方式独特，因此在具有本质性或获得性耐药特征的阳性细菌中，都不易与其它抑制蛋白合成的抗菌药发生交叉耐药，在体外也不易诱导细菌耐药性的产生。是一种临床效果良好的具有广谱抗药性的恶唑烷酮类抗生素。因此探索一条安全、绿色、环保的合成3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺的新方法具有十分重要的意义。
目前合成3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺的方法主要如下：
由邻二氟苯为起始原料，经过硝化反应后得到3,4-二氟硝基苯，接着3,4-二氟硝基苯与吗啉发生亲核取代反应而得到中间体4-(2-氟-4-硝基苯基)吗啉，随后在金属催化剂的作用下发生加氢还原而得到利奈唑胺中间体3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺。现有技术对该方法的报道均是在常规的反应釜中完成生产，存在如下缺点：
1.硝化反应与亲核取代反应都属于强放热反应，在常规的反应釜中操作时都需要控制在比较低的温度下进行，存在反应放出的热量不能及时带走、反应温度不能精确控制、非均相反应搅拌不充分等缺点，容易造成多硝化、氧化等副反应，工艺操作十分复杂，放大效应明显、能耗高，收率低。
2.催化加氢反应是典型的气-液-固三相非均相反应，在反应釜中操作时，为保证三相之间充分接触，通常需要高温高压和长时间的反应，能耗极高，而由于H2的易燃易爆属性，生产中若发生泄露则安全隐患极大。同时由于催化加氢反应时间过长，催化剂表面结构发生了较大改变，因此催化剂直接回收套用难度大。
发明内容
为克服上述缺点，本发明提供一种微通道反应器合成3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺的方法，该反应器与传统反应釜相比具有传质传热效率高、操作方便、可以精确控制反应时间，占地面积小、绿色环保安全等优点；该方法操作简单、放热可控、生产周期短、环保安全，且所得产品的收率高、纯度高。
本发明提供的合成3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺的方法中，利用微通道反应器尺寸微型化的设计，较大的比表面积，优良的传质传热特性，在进行连续反应的过程中能够有效的避免温度及浓度的波动，无飞温及过热现象，对芳烃硝化这类非均相强放热反应有无可比拟的优势，对气-液-固三相反应能够有效强化相态混合，提高其反应本征反应速率，同时极小的持液量大大降低了氢气泄露燃烧爆炸的安全隐患。为了实现上述发明目的，申请人提供了以下技术方案：
使用的微通道反应器包括预热模块组和反应模块组，预热模块组与反应模块组串联，预热模块组包括一个预热模块或两个以上并联的预热模块，反应模块组包括一个反应模块或两个以上串联的反应模块；合成3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺的方法包括以下步骤：
1)硝化反应：将原料邻二氟苯作为物料1，进入预热模块；将浓硝酸与浓硫酸分别作为物料2与物料3，进入另一预热模块，物料1、2、3预热后进入反应模块组进行反应，收集流出的反应液，后处理得到中间体3,4-二氟硝基苯；
2)亲核取代反应：将3,4-二氟硝基苯溶解于有机溶剂中，加入有机碱，作为物料4，进入预热模块，将吗啉溶解于有机溶剂中作为物料5，进入另一预热模块，物料4、5预热后进入反应模块组进行反，收集流出的反应液，后处理得到中间体4-(2-氟-4-硝基苯基)吗啉；
3)催化加氢反应：将4-(2-氟-4-硝基苯基)吗啉溶解于乙酸乙酯中，加入负载10％(w/w)Pd的活性炭催化剂，作为物料6，进入预热模块；物料6预热后与氢气进入反应模块组进行反应，收集流出的反应液，后处理得到3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺。
本发明的一个优选方案中，上述步骤1)所述反应温度为0～50℃，更优选20～40℃；物料预热温度与反应温度相同；物料在反应模块组中的总停留时间为30s～120s。
本发明的一个优选方案中，上述步骤2)所述的反应温度为30～80℃；物料预热温度与反应温度相同；物料在反应模块组中的总停留时间为30s～90s。
本发明的一个优选方案中，上述步骤3)所述的反应温度为50～100℃，更优选80℃；物料预热温度与反应温度相同；物料在反应模块组中的总停留时间为30s～60s。
本发明的一个优选方案中，上述步骤1)所述的浓硫酸的质量分数为98％，浓硝酸的质量分数为65％；硝酸与硫酸的摩尔比为1:1.0～1:3.0，更优选1:2.0；邻二氟苯与硝酸的摩尔比为1:1.5～1:4.0，更优选1:2.5。
本发明的一个优选方案中，上述步骤2)所述的3,4-二氟硝基苯溶解于有机溶剂的摩尔比为0.5mol/L～2mol/L；3,4-二氟硝基苯与有机碱的摩尔比为1:0.5～1:2.0，更优选1:2.0；所述吗啉溶解于有机溶剂的摩尔比为1mol/L～2mol/L；3,4-二氟硝基苯与吗啉的摩尔比为1:1.1.0～1:3.0，更优选1:1.2.0。
本发明的一个优选方案中，上述步骤3)所述的所述的4-(2-氟-4-硝基苯基)吗啉与溶剂乙酸乙酯的摩尔比0.5mol/L～1mol/L；4-(2-氟-4-硝基苯基)吗啉与负载10％(w/w)Pd的活性炭催化剂的质量比为1:0.02～1:0.1；4-(2-氟-4-硝基苯基)吗啉与氢气的摩尔比为1:3.0～1:4.0；反应的压力为0.5～1.5MPa。
本发明的一个优选方案中，上述各步骤物料之间的比例用计量泵来控制；所述反应模块的材质为碳硅陶瓷、特种玻璃、涂有耐腐蚀层的不锈钢金属或聚四氟乙烯中的一种以上，可承受的最大安全压力为1.5～1.8MPa；所述预热模块为直型结构或两进一出的心型结构模块；所述反应模块为两进一出或单进单出的心型结构模块，连接顺序为预热模块、两进一出结构的反应模块、单进单出结构的反应模块，两进一出结构的反应模块用于预热后混合反应，单进单出结构的反应模块用于延长反应停留时间。
本发明的一个优选方案中，上述所述有机碱为三乙胺、DBU、吡啶或DMAP中的一种或二种以上。
本发明的一个优选方案中，上述所述有机溶剂为四氢呋喃、丙酮、DMF、乙腈中的一种或二种以上。
为了方便理解，将本发明的一些优选方案整理如下：
1.硝化反应：反应式：
将原料邻二氟苯作为物料1，经计量泵A进入预热模块1，预热温度与反应温度相同；将65％的浓硝酸与98％的浓硫酸分别作为物料2与物料3，分别经过计量泵B和计量泵C进入预热模块2，预热温度与反应温度相同；经过四个模块进行反应后流出反应器，收集流出的反应液，后处理得到中间体3,4-二氟硝基苯。
通过控制计量泵的流量来调节邻二氟苯与硝酸的摩尔比为1:1.5～1:4.0，优选1:2.5；硝酸与硫酸的摩尔比为1:1.0～1:3.0，优选1:2.0；反应温度为0～50℃，，优选20～40℃；停留时间为30s～120s。
该方案使用的微通道反应系统由多块模块组成。模块的材质为特种玻璃、涂有耐腐蚀层的不锈钢金属、聚四氟乙烯等。反应系统可抗腐蚀，反应的最大安全压力为1.5～1.8MPa。模块类型为心型结构与直行结构，直行结构用于物料的预热，心形结构分为单进单出与两进一出两种类型，两进一出用于物料预热及预热后的混合反应，而单进单出用于延长反应的停留时间，反应模块的多少具体由反应的停留时间决定。连接方式为(结合图3)：物料1经过预热模块1与反应模块3串联；物料2和物料3经过预热模块2与预热模块1并联，与反应模块3串联。
2.亲核取代反应：反应式：
(结合图4)将3,4-二氟硝基苯溶解于有机溶剂中，加入一定量的有机碱作为物料4，经计量泵D进入预热模块7，预热温度与反应温度相同；将吗啉溶解于有机溶剂中作为物料5，经计量泵E进入预热模块8，预热温度与反应温度相同；经过八个模块进行反应后流出反应器，收集流出的反应液，后处理得到中间体4-(2-氟-4-硝基苯基)吗啉。
通过控制计量泵的流量来调节3,4-二氟硝基苯与吗啉的摩尔比为1:1.1.0～1:3.0，优选1:1.2.0；3,4-二氟硝基苯与有机碱的摩尔比为1:0.5～1:2.0，优选1:2.0；反应温度为30～80℃，停留时间为30s～90s。
上述有机碱为三乙胺、DBU、吡啶或DMAP中的一种或二种以上。
上述有机溶剂为四氢呋喃、丙酮、DMF、乙腈中的一种或二种以上。
该方案使用的微通道反应系统由多块模块组成。考虑到该步反应的副产物氟化氢会对有机玻璃产生强烈的腐蚀性，故该步微通道反应器的反应模块材质为碳硅陶瓷、涂有耐腐蚀层的不锈钢金属、聚四氟乙烯等。反应系统可抗腐蚀，反应的最大安全压力为1.5～1.8MPa。模块类型为心型结构与直行结构，直行结构用于物料的预热，心形结构分为单进单出与两进一出两种类型，两进一出用于物料预热后的混合反应，而单进单出用于延长反应的停留时间，反应模块的多少具体由反应的停留时间决定。连接方式为(结合图4)：物料4经过预热模块7与反应模块9串联；物料5经过预热模块8与预热模块7并联，与反应模块9串联。
3.催化加氢反应：反应式：
将原料4-(2-氟-4-硝基苯基)吗啉溶解于乙酸乙酯中，加入10％的Pd/C催化剂作为物料6，经浆料泵G进入预热模块17；氢气经流量计F直接进入反应模块18，经过四个模块进行反应后流出反应器，收集流出的反应液，后处理得到最终产品3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺。
通过控制浆料泵的流速以及气体流量计的流量来调节物料4-(2-氟-4-硝基苯基)吗啉与物料氢气的摩尔比为1:3.0～1:4.0，优选1:3.5；4-(2-氟-4-硝基苯基)吗啉与10％Pd/C的质量比为1:0.02～1:0.1；反应温度为50～100℃，优选80℃；停留时间为30s～60s，反应的压力为0.5～1.5MPa。
该方案使用的微通道反应系统由多块模块组成。模块的材质为特种玻璃、涂有耐腐蚀层的不锈钢金属、聚四氟乙烯等。反应系统可抗腐蚀，反应的最大安全压力为1.5～1.8MPa。模块类型为心型结构与直行结构，直行结构用于物料的预热，心形结构分为单进单出与两进一出两种类型，两进一出用于物料预热后的混合反应，而单进单出用于延长反应的停留时间，反应模块的多少具体由反应的停留时间决定。连接方式为(结合图5)：物料6经过预热模块17与反应模块18串联；氢气不经预热直接接入反应模块18。
本方案所提供的方法具有如下有益效果：
1.混酸的配置及硝化反应能够在接近室温的条件下在模块内进行,大大降低了反应的能耗，借助于微通道反应器高效的传质传热作用，瞬间即可吸收反应放出大量的热量，保证反应温度维持在设定范围内，不会因为温控不准而引起多硝化或氧化杂质。
2.能够准确的控制反应的摩尔比及停留时间，通过调整进料泵的流速可以准确的控制物料的混合比例，不需要像常规反应釜中低温滴加来避免局部浓度过大或返混引起的副反应，降低了能耗的同时提高了反应的收率及产品的纯度。
3.对气-液-固存在的非均相反应有极大的强化作用，可大大的缩短反应时间，降低反应能耗，节约经济成本；同时由于持液量低，在线的化学品量极少，即便反应器内存在易燃易爆的H2，造成的危害也微不足道，从根本上实现工业规模的安全连续生产。
4.催化剂回收后可直接套用，由于反应时间短，催化剂循环使用后仍有较高的活性。
5.模块化设计及良好的可操作性，虽然反应器的持液体积小，但其连续流反应的特质却能保证产量达到常规反应釜的水平，极大的节约了设备占地空间以及人力成本的投入。
6.无放大效应，无需要中试，可直接放大生产，不存在常规反应器常常出现的放大难题，生产灵活且安全性高。
附图说明
图1有机玻璃材质微通道反应器的模块物料流通管道形状结构示意图，其中(a)为心型单进单出模块，(b)为心型两进一出模块，(c)为直型模块。
图2碳硅陶瓷材质微通道反应器的模块物料流通管道形状结构示意图，(d)为心型单进单出模块，(e)为心型两进一出模块。
图3硝化反应流程及微通道反应器连接关系示意图，其中A、B、C分别为计量泵，1为直型预热模块，2为心型两进一出预热模块，3为心型两进一出反应模块，用于预热后混合反应，4、5、6分别为心型单进单出反应模块。
图4亲核取代反应流程及微通道反应器连接关系示意图，其中D、E分别为计量泵，7、8为心型单进单出预热模块，9为心型两进一出反应模块，用于预热后混合反应，10-16分别为心型单进单出反应模块。
图5催化加氢反应流程及微通道反应器连接关系示意图，其中F为流量计，G为浆料泵，17为直型预热模块，18为心型两进一出反应模块，用于预热后混合反应，19-21分别为心型单进单出反应模块。
具体实施方式：
3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺的制备：
对比例：
1.硝化反应：
量取400ml的浓硝酸，控制温度0～20℃，量取600ml的浓硫酸在该温度下缓慢滴入浓硝酸中配置混酸，控制内温不超过20℃，大约4小时滴加完毕。
称取330g的邻二氟苯，降温至0～20℃，将配置好的混酸缓慢滴入其中，滴加过程剧烈放热，控制滴加的速度保证反应的内温不超过20℃，6小时滴加完毕，缓慢升温至80℃并保温搅拌2小时，反应完毕降至室温，静置分层，分液，水相加入300ml的二氯甲烷萃取一次，合并有机相，加入饱和Na2CO3洗涤有机相至中性，无水Na2SO4干燥后旋蒸除去有机溶剂后得到硝化反应产物3,4-二氟硝基苯352.0g，收率76.5％，液相纯度96.2％。
2.亲核取代反应：
称取上步得到的3,4-二氟硝基苯300g，加入600ml的DMF和190g的三乙胺，搅拌均匀后降温至0～5℃，称取330g的吗啉加入600ml的乙腈，混匀后滴入3,4-二氟硝基苯中，控制反应的内温不超过5℃。大约3小时滴加完毕，缓慢升温至80℃并保温搅拌2小时，反应完毕降至室温，倒入5L的冰水中，保温搅拌30min，析出大量黄色固体，过滤，滤饼用少量水洗涤，40℃下真空干燥后得到294.7g中间体4-(2-氟-4-硝基苯基)吗啉，收率69.1％，液相纯度97.0％。
3.催化反应：
称取上步反应得到的4-(2-氟-4-硝基苯基)吗啉240g，加入到2.4L的乙酸乙酯中，加入12g的10％Pd/C做催化剂，向反应体系中通过H2，并保证反应体系内的压力为2.0～3.0Mpa，升温至80℃并保温反应24小时。反应完毕降至室温，过滤除去催化剂Pd/C，旋干溶剂，得到最终产品3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺184.2g，收率88.5％，纯度97.3％。
由上可见，在常规反应釜中合成3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺时，硝化反应与亲核取代反应需要在低温下缓慢滴加，耗时长，容易引起多硝化或氧化等副反应，收率与纯度较低；而催化加氢反应由于气-液-固非均相反应传质效果不佳，反应时间长，能耗大。
该工艺在500L反应釜内进行公斤级生产，结果如下：
1.硝化反应：
邻二氟苯投料50Kg，反应过程中混酸的配置与混酸的滴加时间都在12h以上，处理得到3,4-二氟硝基苯收率为62.3％，液相纯度93.9％。
2.亲核取代反应：
3,4-二氟硝基苯投料30Kg，反应过程中吗啉的滴加时间延长至10h，后处理得到中间体4-(2-氟-4-硝基苯基)吗啉收率为58.7％，液相纯度95.3％。
3.催化反应：
4-(2-氟-4-硝基苯基)吗啉投料30Kg，在反应釜中控制反应温度为150℃，反应釜压力为5.0MPa，反应时间24h，后处理得到最终产品3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺收率为82.1％，纯度96.1％。
以上数据说明该工艺在传统的反应釜中生产存在着明显的放大效应。而微通道反应器利用的是连续流反应的优点，可以避免釜式反应器中的放大效应，无需中试和试生产，实现由小试到大生产的无缝对接、连续稳态生产和本质安全。
以下为连续流微通道反应器的具体操作：
实施例1
(1)称取300g的邻二氟苯作为物料1，量取400ml的浓硝酸作为物料2，量取600mL的浓硫酸作为物料3；
(2)控制物料1的流速为8ml/min；控制物料2的流速为12min/min；控制物料3的流速为18min/min；反应温度为20℃，邻二氟苯与硝酸的摩尔比为1:2.5；硝酸与浓硫酸的摩尔比为1:2.0；反应的停留时间为65s；
(3)当反应器内各股物料达到稳定状态后，收集从反应器出口流出的反应液，以通入30min的物料1(即240ml物料1，275.0g的邻二氟苯)对应的反应液为例，分液，有机相保留，酸层用300ml的二氯甲烷萃取一次，合并有机相，加入300ml的10％Na2CO3洗涤一次，干燥后减压蒸馏除去有机溶剂，再精馏后得到第一步硝化反应的产物3,4-二氟硝基苯373.1g，收率97.3％，液相纯度99.8％。
(4)称取上一步得到的3,4-二氟硝基苯318.2g，加入2000ml的乙腈中，加入202.0g是三乙胺，搅拌均匀后作为物料4，称取348.5g的吗啉溶解于2000ml的乙腈中作为物料5；
(5)控制物料4的流速为15ml/min；控制物料5的流速为12min/min；反应温度为60℃，3,4-二氟硝基苯与吗啉的摩尔比为1:2.0，反应的停留时间为3min；
(6)当反应器内各股物料达到稳定状态后，收集从反应器出口流出的反应液，以通入120min的物料4(即1800ml物料4，278.0g3,4-二氟硝基苯)对应的反应液为例，倾倒入6.0L的冰水中，保温搅拌30min，析出大量黄色固体，过滤，滤饼用少量水洗涤，40℃下真空干燥后得到381.4g中间体4-(2-氟-4-硝基苯基)吗啉，收率96.5％，液相纯度99.3％。
(7)称取上一步得到的中间体4-(2-氟-4-硝基苯基)吗啉200g溶解于880mL的乙酸乙酯中，搅拌溶解后加入4g的10％Pd/C作为物料6；
(8)调节浆料泵的流速使物料6的流速为18.8g/min，调节H2气体流量计流速为650ml/min，反应温度为80℃，4-(2-氟-4-硝基苯基)吗啉与H2的摩尔比为1:3.5，反应的停留时间为30s，反应压力为0.5Mpa；
(9)当反应器内各股物料达到稳定状态后，收集从反应器出口流出的反应液，以通入100min的物料6(即1880g的物料6，187.3g的4-(2-氟-4-硝基苯基)吗啉)对应的反应液为例，过滤除去钯碳，滤液旋干溶剂后得到棕色结晶性粉末，40℃下真空干燥后得到159.7g最终产品3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺，收率98.3％，液相纯度99.5％。
实施例2
在工艺参数的筛选和优化过程中，我们对反应原料的浓度、摩尔比、停留时间等参数进行了摸索，在实施例1的操作步骤基础上改变相应步骤的相应参数，其他参数条件均不变，结果总结如下：
1.硝化反应：
2.亲核取代反应：
3.催化加氢反应：
4.Pd/C回收套用实验：
上述对本发明的具体示例性实施方案的描述是为了说明和例证的目的。这些描述并非想将本发明限定为所公开的精确形式，并且很显然，根据上述教导，可以进行很多改变和变化。对示例性实施例进行选择和描述的目的在于解释本发明的特定原理及其实际应用，从而使得本领域的技术人员能够实现并利用本发明的各种不同的示例性实施方案以及各种不同的选择和改变。本发明的范围意在由权利要求书及其等同形式所限定。

Claims (10)

1.一种微通道反应器合成3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺的方法，其特征在于：所述微通道反应器包括预热模块组和反应模块组，预热模块组与反应模块组串联，预热模块组包括一个预热模块或两个以上并联的预热模块，反应模块组包括一个反应模块或两个以上串联的反应模块；合成3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺的方法包括以下步骤：
1)硝化反应：将原料邻二氟苯作为物料1，进入预热模块；将浓硝酸与浓硫酸分别作为物料2与物料3，进入另一预热模块，物料1、2、3预热后进入反应模块组进行反应，收集流出的反应液，后处理得到中间体3,4-二氟硝基苯；
2)亲核取代反应：将3,4-二氟硝基苯溶解于有机溶剂中，加入有机碱，作为物料4，进入预热模块，将吗啉溶解于有机溶剂中作为物料5，进入另一预热模块，物料4、5预热后进入反应模块组进行反，收集流出的反应液，后处理得到中间体4-(2-氟-4-硝基苯基)吗啉；
3)催化加氢反应：将4-(2-氟-4-硝基苯基)吗啉溶解于乙酸乙酯中，加入负载10％(w/w)Pd的活性炭催化剂，作为物料6，进入预热模块；物料6预热后与氢气进入反应模块组进行反应，收集流出的反应液，后处理得到3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺。
2.根据权利要求1所述的微通道反应器合成3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺的方法，其特征在于：步骤1)所述反应温度为0～50℃，优选20～40℃；物料预热温度与反应温度相同；物料在反应模块组中的总停留时间为30s～120s。
3.根据权利要求2所述的微通道反应器合成3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺的方法，其特征在于：步骤2)所述的反应温度为30～80℃；物料预热温度与反应温度相同；物料在反应模块组中的总停留时间为30s～90s。
4.根据权利要求3所述的微通道反应器合成3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺的方法，其特征在于：步骤3)所述的反应温度为50～100℃，优选80℃；物料预热温度与反应温度相同；物料在反应模块组中的总停留时间为30s～60s。
5.根据权利要求1或4所述的微通道反应器合成3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺的方法，其特征在于：步骤1)所述的浓硫酸的质量分数为98％，浓硝酸的质量分数为65％；硝酸与硫酸的摩尔比为1:1.0～1:3.0，优选1:2.0；邻二氟苯与硝酸的摩尔比为1:1.5～1:4.0，优选1:2.5。
6.根据权利要求1、4或5所述的微通道反应器合成3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺的方法，其特征在于：步骤2)所述的3,4-二氟硝基苯溶解于有机溶剂的摩尔比为0.5mol/L～2mol/L，3,4-二氟硝基苯与有机碱的摩尔比为1:0.5～1:2.0，优选1:2.0；所述吗啉溶解于有机溶剂的摩尔比为1mol/L～2mol/L，3,4-二氟硝基苯与吗啉的摩尔比为1:1.1.0～1:3.0，优选1:1.2.0。
7.根据权利要求1、4或6所述的微通道反应器合成3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺的方法，其特征在于：步骤3)所述的4-(2-氟-4-硝基苯基)吗啉与溶剂乙酸乙酯的摩尔比0.5mol/L～2mol/L；4-(2-氟-4-硝基苯基)吗啉与负载10％(w/w)Pd的活性炭催化剂的质量比为1:0.02～1:0.1；4-(2-氟-4-硝基苯基)吗啉与氢气的摩尔比为1:3.0～1:4.0；反应的压力为0.5～1.5MPa。
8.根据权利要求1、4或7所述的微通道反应器合成3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺的方法，其特征在于：物料之间的比例用计量泵来控制；所述反应模块的材质为碳硅陶瓷、特种玻璃、涂有耐腐蚀层的不锈钢金属或聚四氟乙烯中的一种以上，可承受的最大安全压力为1.5～1.8MPa；所述预热模块为直型结构或两进一出的心型结构模块；所述反应模块为两进一出或单进单出的心型结构模块，连接顺序为预热模块、两进一出结构的反应模块、单进单出结构的反应模块，两进一出结构的反应模块用于预热后混合反应，单进单出结构的反应模块用于延长反应停留时间。
9.根据权利要求8所述的微通道反应器合成3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺的方法，其特征在于：所述有机碱为三乙胺、DBU、吡啶或DMAP中的一种或二种以上。
10.根据权利要求9所述的微通道反应器合成3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺的方法，其特征在于：所述有机溶剂为四氢呋喃、丙酮、DMF、乙腈中的一种或二种以上。
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