CN112538018B - 一种连续流区域选择性合成3-硝基水杨酸的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种连续流区域选择性合成3‑硝基水杨酸的方法。该方法是以水杨酸、硝酸为原料，在催化剂和反应溶剂的存在下，在微通道反应器中反应合成3‑硝基水杨酸。本发明合成3‑硝基水杨酸的方法反应速度快，副反应少，传热传质效率高，反应选择性高，后处理方便，产物纯度高、收率高，在工业化合成3‑硝基水杨酸中具有广阔的应用前景。

Description

一种连续流区域选择性合成3-硝基水杨酸的方法
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种连续流区域选择性合成3-硝基水杨酸的方法。
背景技术
3-硝基水杨酸是一种有机合成原料，是制备多种治疗药物的重要中间体。例如，3-硝基水杨酸是制备新型3,4-二氨基-3-环丁烯-1,2-二酮化合物的重要中间体，该新型3,4-二氨基-3-环丁烯-1,2-二酮化合物是治疗趋化因子介导疾病的药物；3-硝基水杨酸是合成4,5-二氨基-1,2,3,4-四氢-3,6-哒嗪酮的重要中间体，4,5-二氨基-1,2,3,4-四氢-3,6-哒嗪酮为治疗炎症性疾病和癌症的药物；3-硝基水杨酸还是制备新型抗霉素A3类似物的重要中间体。
目前，3-硝基水杨酸的生产工艺主要为水杨酸直接硝化法、水杨酸甲酯硝化法。
水杨酸直接硝化法的合成路线如下：
Figure BDA0002844099620000011
水杨酸直接硝化法传统工艺采用硝酸或混酸做硝化试剂，产物3-硝基水杨酸的选择性低，容易生成其它副产物，得到的3-硝基水杨酸纯化困难，收率低。
水杨酸甲酯硝化法的合成路线如下：
Figure BDA0002844099620000012
杨酸甲酯硝化法的硝化选择性低，容易生成其它副产物；而且该方法经过两步反应得到3-硝基水杨酸的反应和后处理时间长，操作繁琐且收率低，不能满足市场的时效性需求。
因此，亟需开发一种反应时间更短、选择性更高的方法来制备3-硝基水杨酸，以制得高收率和高纯度的3-硝基水杨酸。
发明内容
本发明的目的在于提供一种连续流区域选择性合成3-硝基水杨酸的方法。
本发明提供了一种连续流合成3-硝基水杨酸的方法，所述方法是以水杨酸、硝酸为原料，在催化剂和反应溶剂的存在下，于微通道反应器中反应合成3-硝基水杨酸。
进一步地，所述微通道反应器包括预热模块、混合模块、反应模块和收集模块，所述方法包括以下步骤：
(1)称取水杨酸、催化剂、反应溶剂，混合得物料1；称取硝酸，得物料2；
(2)将物料1进料到预热模块，进行预热；
(3)将物料2与预热后的物料1同时进料到混合模块，混合均匀后得物料3；
(4)将物料3进料到反应模块，进行反应，反应完成后得物料4；
(5)将物料4进料到装有水的收集模块，搅拌后过滤，保留固体，即得3-硝基水杨酸。
进一步地，所述催化剂为普鲁士蓝、氢型β分子筛、负载型杂多酸催化剂中的一种或多种，优选为普鲁士蓝。
进一步地，所述负载型杂多酸催化剂为氧化锆-硅钨酸、氧化锆-磷酸中的一种或多种。
进一步地，所述反应溶剂为有机溶剂；所述硝酸的质量分数为60％以上；所述水杨酸、硝酸、催化剂的质量比为100：(100.0～110.0)：(0.1～10.0)；所述水杨酸与反应溶剂的质量体积比为1：(5～15)g/mL。
进一步地，所述有机溶剂为醋酸；所述硝酸的质量分数为65％～75％；所述水杨酸、硝酸、催化剂的质量比为100：104.4：(1.5～3.5)；所述水杨酸与反应溶剂的质量体积比为1：9g/mL。
进一步地，所述醋酸的质量分数为90％以上，优选为99％以上；所述硝酸的质量分数为65％；所述水杨酸、硝酸、催化剂的质量比为100：104.4：2.5。
进一步地，步骤(2)中，所述预热的温度为35～55℃，预热的时间为0.5～2分钟；
步骤(3)中，所述混合的温度为35℃～55℃，混合的时间为0.5～2分钟；步骤(4)中，所述反应的温度为35℃～55℃，反应的时间为0.5～10分钟。
进一步地，步骤(2)中，所述预热的温度为50℃，预热的时间为1分钟；
步骤(3)中，所述混合的温度为50℃，混合的时间为1分钟；
步骤(4)中，所述反应的温度为50℃，反应的时间为1分钟。
进一步地，步骤(5)中，所述收集模块中水的温度为0℃～10℃；所述搅拌的时间为0.5～2小时；所述反应溶剂与收集模块中水的体积比为1：(3～10)；
优选的，所述收集模块中水的温度为0℃；所述搅拌的时间为1小时；所述反应溶剂与收集模块中水的体积比为1：(4～5)。
本发明中，“99％醋酸”指质量分数为99％的醋酸水溶液。
“氧化锆-硅钨酸”指氧化锆负载的硅钨酸催化剂，是一种负载型杂多酸催化剂。
“氧化锆-磷酸”指氧化锆负载的磷酸催化剂，是一种负载型杂多酸催化剂。
与现有技术中合成3-硝基水杨酸的传统方法相比，本发明的合成方法主要具有以下优势：
1.本发明将原料在微通道反应器内以连续流的方式进行硝化，反应时间从传统工艺的数小时缩短到几十秒至几分钟，显著提高了反应效率。
2.本发明的合成方法可以精确控制反应温度、原料和溶剂的摩尔比、以及反应停留时间等参数；反应过程中没有浓硫酸的参与，硝酸的用量也大大减少，显著减少了废酸的产生。
3.与不采用催化剂的连续流合成方法相比，本发明在催化剂作用下的连续流反应明显提高了合成3-硝基水杨酸的选择性，明显提高了目标产物3-硝基水杨酸的收率和纯度。
4.本发明解决了3-硝基水杨酸提纯困难的问题，能在保持高收率(90％以上)的情况下，得到纯度99％以上的产品。
5.本发明进一步研究了不同催化剂对反应选择性的影响，在其他反应条件不变的情况下，发现催化剂普鲁士蓝催化效率最佳，选择性最高，能有效降低产物中5-硝基-水杨酸和3,5-二硝基-水杨酸杂质含量，显著提高目标产物3-硝基水杨酸的收率和纯度。
综上所述，本发明连续流区域选择性合成3-硝基水杨酸的方法反应速度快，副反应少，传热传质效率高，反应选择性高，后处理方便，产物纯度高、收率高，在工业化合成3-硝基水杨酸中具有广阔的应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为实施例1～5连续流区域选择性合成3-硝基水杨酸的工艺流程图。
图2为实施例1～5连续流区域选择性合成3-硝基水杨酸的反应方程式。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
本发明所用的连续流生产设备为市售连续流反应器。
实施例1、本发明连续流区域选择性合成3-硝基水杨酸的方法
参照图1所示工艺流程图，利用微通道反应器合成3-硝基水杨酸。具体步骤如下：
1)分别量取900mL 99％醋酸、2.5g普鲁士蓝、100g水杨酸倒入2L烧杯A中，得物料1；称取104.4g质量分数为65％的浓硝酸倒入200mL烧杯B中，得物料2。
2)分别将烧杯A和烧杯B连接计量泵P1和计量泵P2；先启动计量泵P1，将物料1进料到预热模块，在50℃下预热1分钟。
3)然后启动计量泵P2，将物料2与预热后的物料1同时进料到混合模块，在混合模块混合均匀后得物料3；混合模块设置温度为50℃，混合时间为1分钟。
4)将物料3进料到反应模块继续反应，反应完成后得物料4。反应模块设置温度为50℃，反应时间为1分钟。
5)然后将物料4流入装有4L冰水的收集模块，维持收集模块中温度为0℃，搅拌1h。搅拌完成后将收集模块中的体系过滤，取固体干燥，得到最终产物，称重131g，总收率99.8％，经高效液相测定终产物中3-硝基水杨酸纯度99.8％，5-硝基水杨酸纯度0.2％。终产物3-硝基水杨酸结构表征：1H NMR(300Hz，DMSO,7.03-7.05(m,1H)；8.10-8.14(m,2H)。
实施例2、本发明连续流区域选择性合成3-硝基水杨酸的方法
参照图1所示工艺流程图，利用微通道反应器合成3-硝基水杨酸。具体步骤如下：
1)分别量取900mL 99％醋酸、2.5g普鲁士蓝、100g水杨酸倒入2L烧杯A中，得物料1；称取104.4g质量分数为65％的浓硝酸倒入200mL烧杯B中，得物料2。
2)分别将烧杯A和烧杯B连接计量泵P1和计量泵P2；先启动计量泵P1，将物料1进料到预热模块，在35℃下预热1分钟。
3)然后启动计量泵P2，将物料2与预热后的物料1同时进料到混合模块，在混合模块混合均匀后得物料3；混合模块设置温度为35℃，混合时间为1分钟。
4)将物料3进料到反应模块继续反应，反应完成后得物料4。反应模块设置温度为35℃，反应时间为1分钟。
5)然后将物料4流入装有4L冰水的收集模块，维持收集模块中温度为0℃，搅拌1h。搅拌完成后将收集模块中的体系过滤，取固体干燥，得到最终产物，称重131g，总收率99.8％，经高效液相测定终产物中3-硝基水杨酸纯度98.9％，5-硝基水杨酸纯度1.1％。
实施例3、本发明连续流区域选择性合成3-硝基水杨酸的方法
参照图1所示工艺流程图，利用微通道反应器合成3-硝基水杨酸。具体步骤如下：
1)分别量取900mL 99％醋酸、2.5g氧化锆-硅钨酸、100g水杨酸倒入2L烧杯A中，得物料1；称取104.4g质量分数为65％的浓硝酸倒入200mL烧杯B中，得物料2。
2)分别将烧杯A和烧杯B连接计量泵P1和计量泵P2；先启动计量泵P1，将物料1进料到预热模块，在50℃下预热1分钟。
3)然后启动计量泵P2，将物料2与预热后的物料1同时进料到混合模块，在混合模块混合均匀后得物料3；混合模块设置温度为50℃，混合时间为1分钟。
4)将物料3进料到反应模块继续反应，反应完成后得物料4。反应模块设置温度为50℃，反应时间为1分钟。
5)然后将物料4流入装有4L冰水的收集模块，维持收集模块中温度为0℃，搅拌1h。搅拌完成后将收集模块中的体系过滤，取固体干燥，得到最终产物，称重125g，总收率95.2％，经高效液相测定终产物中3-硝基水杨酸纯度96.7％，5-硝基水杨酸纯度3.3％。
实施例4、本发明连续流区域选择性合成3-硝基水杨酸的方法
参照图1所示工艺流程图，利用微通道反应器合成3-硝基水杨酸。具体步骤如下：
1)分别量取900mL 99％醋酸、2.5g氢型β分子筛、100g水杨酸倒入2L烧杯A中，得物料1；称取104.4g质量分数为65％的浓硝酸倒入200mL烧杯B中，得物料2。
2)分别将烧杯A和烧杯B连接计量泵P1和计量泵P2；先启动计量泵P1，将物料1进料到预热模块，在50℃下预热1分钟。
3)然后启动计量泵P2，将物料2与预热后的物料1同时进料到混合模块，在混合模块混合均匀后得物料3；混合模块设置温度为50℃，混合时间为1分钟。
4)将物料3进料到反应模块继续反应，反应完成后得物料4。反应模块设置温度为50℃，反应时间为1分钟。
5)然后将物料4流入装有4L冰水的收集模块，维持收集模块中温度为0℃，搅拌1h。搅拌完成后将收集模块中的体系过滤，取固体干燥，得到最终产物，称重120g，总收率91.4％，经高效液相测定终产物中3-硝基水杨酸纯度97.5％，5-硝基水杨酸纯度2.5％。
实施例5、本发明连续流区域选择性合成3-硝基水杨酸的方法
参照图1所示工艺流程图，利用微通道反应器合成3-硝基水杨酸。具体步骤如下：
1)分别量取900mL 99％醋酸、2.5g氧化锆-磷酸、100g水杨酸倒入2L烧杯A中，得物料1；称取104.4g质量分数为65％的浓硝酸倒入200mL烧杯B中，得物料2。
2)分别将烧杯A和烧杯B连接计量泵P1和计量泵P2；先启动计量泵P1，将物料1进料到预热模块，在50℃下预热1分钟。
3)然后启动计量泵P2，将物料2与预热后的物料1同时进料到混合模块，在混合模块混合均匀后得物料3；混合模块设置温度为50℃，混合时间为1分钟。
4)将物料3进料到反应模块继续反应，反应完成后得物料4。反应模块设置温度为50℃，反应时间为1分钟。
5)然后将物料4流入装有4L冰水的收集模块，维持收集模块中温度为0℃，搅拌1h。搅拌完成后将收集模块中的体系过滤，取固体干燥，得到最终产物，称重122g，总收率93.0％，经高效液相测定终产物中3-硝基水杨酸纯度90.5％，5-硝基水杨酸纯度9.5％。
对比例1、不加催化剂合成3-硝基水杨酸的方法
1)分别量取900mL 99％醋酸、100g水杨酸倒入2L烧杯A中，得物料1；称取104.4g质量分数为65％的浓硝酸倒入200mL烧杯B中，得物料2。
2)分别将烧杯A和烧杯B连接计量泵P1和计量泵P2；先启动计量泵P1，将物料1进料到预热模块，在50℃下预热1分钟。
3)然后启动计量泵P2，将物料2与预热后的物料1同时进料到混合模块，在混合模块混合均匀后得物料3；混合模块设置温度为50℃，混合时间为1分钟。
4)将物料3进料到反应模块继续反应，反应完成后得物料4。反应模块设置温度为50℃，反应时间为1分钟。
5)然后将物料4流入装有4L冰水的收集模块，维持收集模块中温度为0℃，搅拌1h。搅拌完成后将收集模块中的体系过滤，取固体干燥，得到最终产物，称重114g，总收率86.8％，经高效液相测定终产物中3-硝基水杨酸纯度39.6％，5-硝基水杨酸纯度59.1％，3,5-二硝基水杨酸纯度1.3％。
综上，本发明提供了一种连续流区域选择性合成3-硝基水杨酸的方法。本发明将原料在微通道反应器内以连续流的方式进行硝化合成3-硝基水杨酸的方法反应速度快，副反应少，传热传质效率高，反应选择性高，后处理方便，产物纯度高、收率高，在工业化合成3-硝基水杨酸中具有广阔的应用前景。

Claims (7)

1.一种连续流合成3-硝基水杨酸的方法，其特征在于：所述方法是以水杨酸、硝酸为原料，在催化剂和反应溶剂的存在下，于微通道反应器中反应合成3-硝基水杨酸；所述微通道反应器包括预热模块、混合模块、反应模块和收集模块，所述方法包括以下步骤：
（1）称取水杨酸、催化剂、反应溶剂，混合得物料1；称取硝酸，得物料2；所述催化剂为普鲁士蓝；所述反应溶剂为有机溶剂；所述硝酸的质量分数为60%以上；所述水杨酸、硝酸、催化剂的质量比为100：（100.0~110.0）：（0.1~10.0）；所述水杨酸与反应溶剂的质量体积比为1：（5~15）g/mL；
（2）将物料1进料到预热模块，进行预热；所述预热的温度为35~55℃，预热的时间为1分钟；
（3）将物料2与预热后的物料1同时进料到混合模块，混合均匀后得物料3；所述混合的温度为35℃～55℃，混合的时间为1分钟；
（4）将物料3进料到反应模块，进行反应，反应完成后得物料4；所述反应的温度为35℃～55℃，反应的时间为1分钟；
（5）将物料4进料到装有水的收集模块，搅拌后过滤，保留固体，即得3-硝基水杨酸。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述有机溶剂为醋酸；所述硝酸的质量分数为65%~75%；所述水杨酸、硝酸、催化剂的质量比为100：104.4：（1.5~3.5）；所述水杨酸与反应溶剂的质量体积比为1：9g/mL。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述醋酸的质量分数为90%以上；所述硝酸的质量分数为65%；所述水杨酸、硝酸、催化剂的质量比为100：104.4：2.5。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述醋酸的质量分数为99%以上。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤（2）中，所述预热的温度为50℃，预热的时间为1分钟；
步骤（3）中，所述混合的温度为50℃，混合的时间为1分钟；
步骤（4）中，所述反应的温度为50℃，反应的时间为1分钟。
6.根据权利要求1~5任一项所述的方法，其特征在于：步骤（5）中，所述收集模块中水的温度为0℃~10℃；所述搅拌的时间为0.5~2小时；所述反应溶剂与收集模块中水的体积比为1：（3~10）。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：步骤（5）中，所述收集模块中水的温度为0℃；所述搅拌的时间为1小时；所述反应溶剂与收集模块中水的体积比为1：（4~5）。
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