CN111848517B - 一种依达拉奉的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种依达拉奉的制备方法。所述制备方法包括下列步骤：在有溶剂或无溶剂条件下，将苯肼与乙酰乙酸乙酯在连续流反应器中进行环合反应，所述连续流反应器中苯肼与乙酰乙酸乙酯的摩尔比为(0.8～1.2)：1；所述环合反应在有质子酸或无质子酸存在下进行。本发明制备方法可实现连续、高效、安全、节能和精确控制的现代工业化生产。工艺条件温和、反应快速、安全可靠、操作简便、运行成本较低、大大减少了副产物的产生，反应几乎定量完成、反应所得产品纯度高，消除了间歇式反应釜操作中批次间收率和产品质量的波动，适合现代工业化生产的需要。

Description

一种依达拉奉的制备方法
技术领域
本发明涉及一种依达拉奉的制备方法。
背景技术
依达拉奉(Edaravone)，化学名为3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，其结构式如式(I)所示：
Figure BDA0002047361500000011
依达拉奉是由日本三菱制药公司开发研制的一种脑保护剂，即自由基清除剂。临床主要用于改善急性脑梗死所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍。
依达拉奉的作用机理研究表明，其可清除自由基，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤。临床前研究显示，依达拉奉的使用可阻止脑水肿和脑梗塞的进展，并缓解所伴随的神经症状，抑制迟发性神经元死亡。脑梗塞急性期患者给予依达拉奉，可抑制梗塞周围局部脑血流量的减少，使脑中N-乙酰门冬氨酸(NAA)含量较使用甘油的对照组明显升高。N-乙酰门冬氨酸(NAA)是特异性的存活神经细胞的标志，脑梗塞发病初期其含量急剧减少。
目前依达拉奉的合成主要有苯肼和乙酰乙酸乙酯反应、苯肼和丁酮酰胺反应2种方法：
方法一：
Figure BDA0002047361500000012
方法二：
Figure BDA0002047361500000021
其中，乙酰乙酸乙酯和苯肼的反应活性更高，且乙酰乙酸乙酯相对于丁酮酰胺更价廉易得，所以方法一是文献报道较多的反应路线。具体的在US4857542、US200527120、WO200671730、WO200616707、EP1553087、EP1582517、Tetrahedron 65(46),9592-9697,2009、Journal Organic Chemistry 73(22),9075-9083,2008、Bioorganic&MedicinalChemistry Letters 18(14),4022-4026,2008等文献中有报道。
目前的文献报道，此反应在反应瓶或反应釜中，以间歇式进行反应。反应条件多在甲醇、乙醇或水等质子溶剂中进行，或是直接以醋酸等质子酸作为溶剂来进行反应，反应经加热后需要数小时不等才能进行完毕，后续还需进行出料等后处理操作。过高的反应温度和过长的反应时间，不利于生产安全，易产生较多的杂质，批次间的收率及产品质量易有较大波动，影响到了最终产品质量的连续稳定，不利于药品质量的控制。生产过程在反应釜中多批次间歇式完成，操作步骤繁琐，不仅不利于工业化大生产的操作，且生产的产能受反应容器大小的限制较大。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于，为了克服现有依达拉奉的产业化制备方法中间歇式反应，产能受限于反应容器的大小，操作工艺繁琐；反应中需要长时间在较高温度下进行，易产生较多杂质，批次间收率及产品质量易有波动，影响到了最终产品质量的连续稳定，总体上不利于现代工业化生产。本发明提供了一种依达拉奉的制备方法。本发明的制备方法可实现连续、高效、安全、节能和精确控制的现代工业化生产。工艺条件温和、反应快速、安全可靠、操作简便、运行成本较低、大大减少了副产物的产生，反应几乎定量完成、反应所得产品纯度高(>99.0％)，消除了间歇式反应釜操作中批次间收率和产品质量的波动，适合现代工业化生产的需要。
本发明提供了一种依达拉奉的制备方法，其包括下列步骤：将苯肼与乙酰乙酸乙酯在连续流反应器中进行环合反应，所述连续流反应器中苯肼与乙酰乙酸乙酯的摩尔比为(0.8～1.2)：1，所述连续流反应器中物料的停留时间为2～20min；
Figure BDA0002047361500000031
本发明中，所述连续流反应器可为本领域常规的连续流反应器，连续流反应器通常指应用连续流反应技术的装置，优选为微反应器(即微通道反应器)或管道反应器。
本发明中，所述连续流反应器中苯肼与乙酰乙酸乙酯的摩尔比优选为(0.9～1.1)：1(例如0.95:1、1:1)。
本发明中，所述连续流反应器中物料的停留时间优选为2～10min(例如2.3、3.7、4.8min)，更优选为2～5min。
本发明中，所述环合反应可在有溶剂或无溶剂条件下进行，优选为在无溶剂条件下进行。
当所述环合反应在有溶剂条件下进行时，所述溶剂可为本领域此类反应的常规溶剂，优选为醇类溶剂(例如甲醇、乙醇)和/或水。
当所述环合反应在有溶剂条件下进行时，所述溶剂的用量可为本领域此类反应的常规用量，优选为苯肼体积的1～20倍。
当所述环合反应在有溶剂条件下进行时，所述环合反应的温度可为本领域此类反应的常规温度，优选为在所述连续流反应器中物料的回流温度下进行所述环合反应，进一步优选为60～120℃(例如80℃)。
当所述环合反应在无溶剂条件下进行时，为保证整个物料能顺利流动进行，所述连续流反应器的温度大于依达拉奉的熔点(即>130℃)，保持生成的产物依达拉奉在整个连续流反应器中为液态。所述环合反应的温度优选为130℃～250℃(例如130℃、142℃、146℃、147℃或160℃)，更优选为140℃～160℃。
本发明中，所述环合反应可在有质子酸或无质子酸存在下进行，优选为在有质子酸存在下进行。
所述质子酸可为本领域此类反应常规的质子酸，优选为有机质子酸和/或无机质子酸。所述有机质子酸优选为甲酸、醋酸、三氟醋酸、三氯醋酸、甲磺酸、苯磺酸、苯甲酸、草酸、丁二酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸和水杨酸中的一种或多种，更优选为醋酸。所述无机质子酸优选为氯化氢、硫酸、磷酸、溴化氢、硝酸、高氯酸、碘化氢、高溴酸、氯酸、溴酸、偏磷酸和高锰酸中的一种或多种，更优选为氯化氢和/或硫酸。所述质子酸进一步优选为氯化氢、硫酸和醋酸中的一种或多种。
所述质子酸的形式根据其常规的性质可为固体、气体或其水溶液。所述质子酸水溶液的浓度优选为本领域常规的该质子酸水溶液的浓溶液，如：质量分数为80％～98％的浓硫酸，质量分数为25％～36％的浓盐酸，质量分数为40％～68％的浓硝酸，质量分数为70％～85％的浓磷酸，质量分数为30％～48％的浓氢溴酸，质量分数为60％～72％的浓高氯酸，质量分数为47％～57％的浓氢碘酸，质量分数为40％～55％的浓高溴酸，质量分数为30％～40％浓氯酸，质量分数为40％～50.6％浓溴酸以及质量分数为88％～98％的浓高锰酸等，较佳地为质量分数为98％的硫酸，质量分数为36％的盐酸，质量分数为68％的硝酸，质量分数为85％的浓磷酸，质量分数为48％的氢溴酸，质量分数为72％的高氯酸，质量分数为57％的氢碘酸，质量分数为55％的高溴酸，质量分数为40％氯酸，质量分数为50.6％溴酸以及质量分数为98％的高锰酸等等。最高浓度的质子酸水溶液中带有的少量水，不足以构成本领域常规反应中所用的溶剂的量，另外，本发明的反应在水中的反应效果不佳，因此，本领域技术人员不会将最高浓度的质子酸水溶液中带有的水视为反应的溶剂，而且该少量水在本发明的环合反应中也未起到溶剂的作用，因此，最高浓度的质子酸水溶液中带有的水不为本发明环合反应的溶剂。
当所述环合反应在有质子酸存在下进行时，所述质子酸的用量可为本领域此类反应的常规用量，所述质子酸和苯肼的摩尔比优选为(0.01～0.2)：1，进一步优选为(0.05～0.1)：1(例如0.1:1)。
当所述环合反应不含溶剂和质子酸时，苯肼与乙酰乙酸乙酯可分别通过传输设备泵入所述连续流反应器中混合并反应，也可先在混合器中混合后再通过传输设备泵入所述连续流反应器中反应。苯肼与乙酰乙酸乙酯优选为分别通过传输设备同时泵入所述连续流反应器中混合并反应。
当所述环合反应含溶剂不含质子酸时，苯肼、乙酰乙酸乙酯和溶剂三个物料可分别通过传输设备泵入所述连续流反应器中混合并反应；或者其中任意两种物料先混合，再与另一物料分别通过传输设备泵入所述连续流反应器中混合并反应；或者由苯肼与乙酰乙酸乙酯分别溶于所述溶剂，形成的苯肼溶剂溶液和乙酰乙酸乙酯溶剂溶液分别通过传输设备泵入所述连续流反应器中混合并反应；或者苯肼、乙酰乙酸乙酯和溶剂三个物料先在混合器中混合后再通过传输设备泵入所述连续流反应器中反应。较佳地，由苯肼与乙酰乙酸乙酯分别溶于所述溶剂，形成的苯肼溶剂溶液和乙酰乙酸乙酯溶剂溶液分别通过传输设备同时泵入所述连续流反应器中混合并反应。
当所述环合反应不含溶剂含质子酸时，苯肼、乙酰乙酸乙酯和质子酸三个物料可分别通过传输设备泵入所述连续流反应器中混合并反应；或者其中任意两种物料先混合，再与另一物料分别通过传输设备泵入所述连续流反应器中混合并反应；或者苯肼、乙酰乙酸乙酯和质子酸三个物料先在混合器中混合后再通过传输设备泵入所述连续流反应器中反应。
当所述环合反应同时含有溶剂和质子酸时，苯肼、乙酰乙酸乙酯、溶剂和质子酸四个物料可分别通过传输设备泵入所述连续流反应器中混合并反应；或者苯肼、乙酰乙酸乙酯、溶剂和质子酸四个物料先在混合器中混合后再通过传输设备泵入所述连续流反应器中反应；或者苯肼、乙酰乙酸乙酯、溶剂和质子酸四个物料以任意形式混合，再与未参与混合的物料分别通过传输设备泵入所述连续流反应器中混合并反应，例如由苯肼与乙酰乙酸乙酯分别溶于所述溶剂，形成的苯肼溶剂溶液、乙酰乙酸乙酯溶剂溶液和质子酸三者分别通过传输设备泵入所述连续流反应器中混合并反应；再例如由苯肼与乙酰乙酸乙酯分别溶于所述溶剂，形成的苯肼溶剂溶液和乙酰乙酸乙酯溶剂溶液中的任一物料与质子酸混合后，再与另一物料分别通过传输设备泵入所述连续流反应器中混合并反应。
本发明中，所述传输设备可为本领域常规的传输设备，例如蠕动泵、往复式柱塞泵等。
本发明中，所述环合反应的进程可通过TLC或HPLC进行监控，一般以反应物(例如苯肼)消耗完作为反应终点。
本发明中，所述环合反应结束后还可包括后处理，以进一步纯化产物。所述后处理优选包括以下步骤：将所述连续流反应器的流出物与水或有机溶剂混合，搅拌，过滤，烘干即可得到依达拉奉的精制品。
所述后处理中，依达拉奉固体样品烘干的温度优选为30℃～110℃，更优选为60℃～90℃。
所述后处理中，所述有机溶剂优选为酯类溶剂、烷烃类溶剂、卤代烷烃类溶剂、芳香烃类溶剂、醚类溶剂和酮类溶剂中的一种或多种。
所述酯类溶剂可以为甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸叔丁酯和乙酸异丙酯中的一种或多种，优选为乙酸乙酯和/或乙酸丁酯。
所述烷烃类溶剂可以为正己烷、环己烷、戊烷、二甲基戊烷和正庚烷中的一种或多种，优选为正庚烷。
所述卤代烷烃类溶剂可以为二氯甲烷。
所述芳香烃类溶剂可以为甲苯、乙基苯和二甲苯中的一种或多种，优选为甲苯。
所述醚类溶剂可以为乙醚、甲基叔丁基醚和石油醚中的一种或多种，优选为甲基叔丁基醚。
所述酮类溶剂可以为丙酮、丁酮和甲基异丁酮中的一种或多种，优选为丙酮。
所述后处理中，所述有机溶剂优选为乙酸乙酯和/或乙酸丁酯。
所述后处理中，当将所述连续流反应器的流出物与有机溶剂混合时，由此得到的依达拉奉的精制品纯度更高。
作为一个优选方案，所述制备方法包括下列步骤：在无溶剂、有质子酸条件下，将苯肼与乙酰乙酸乙酯在连续流反应器中进行环合反应，所述连续流反应器中苯肼与乙酰乙酸乙酯的摩尔比为(0.9～1.1)：1；所述质子酸和苯肼的摩尔比为(0.01～0.2)：1；所述环合反应的温度优选为130℃～250℃；所述连续流反应器中物料的停留时间为2～10min。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
本发明制备方法可使实际参与反应物料体积控制在较小的范围内，有效控制反应的安全性，反应的实际时间可以大幅度减少(<20min)，物料接触高温的时间缩短，大大减少了杂质的产生。由于连续流的不间断反应，可在明显较小的反应器中，相同时间内达到大型反应釜的产量。在优选条件下，反应中无需使用大量有机溶剂和酸，避免产生大量的废酸和废溶剂的产生，大幅度减少三废、降低成本、反应温和，操作安全简便，易做到无人值守电子监控。总体上反应收率几乎定量，产品纯度高(粗品纯度>99.0％)，产品质量稳定，无批间差异。符合绿色化学和环境友好的现代化学合成标准，更加易于工业化生产。
所得产品只需经过简单的后处理，即可获得符合药品质量标准的终产品，这对于药物在小反应器下获得大产能的生产、减少人为误差、保持持续稳定的产品质量都是具有十分重要意义的。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
将苯肼(400ml，4.06mol，10mL/min)与乙酰乙酸乙酯(514ml，4.06mol，12.85mL/min)分别经传输设备(例如蠕动泵或往复式柱塞泵)同时泵入到微通道反应器(HS1微通道反应器，购自山东豪迈化工技术有限公司)中，反应温度160℃，微通道反应器中物料的停留时间为4.8min，反应物流出至水(2L)中，搅拌，析出固体，过滤，烘干得依达拉奉695g，收率98.3％，经HPLC分析产品纯度99.0％。
ESI-MS(m/z)：175[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.83(d,2H),7.37(t,2H),7.15(t,1H),3.34(s,2H),2.11(s,3H)；熔点：127.0～128.1℃。
实施例2
将苯肼(400mL，4.06mol，10mL/min)、乙酰乙酸乙酯(514mL，4.06mol，12.85mL/min)和醋酸(23.22mL，0.406mol，0.58mL/min)分别经传输设备同时泵入到管式反应器(
Figure BDA0002047361500000082
PR37反应器，购自Ehrfeld Mikrotechnik GmbH(埃菲德公司))中，反应温度142℃，管式反应器中物料停留时间为4.8min，反应物流出至乙酸乙酯(0.5L)中，搅拌，析出固体，过滤，烘干得依达拉奉701g，收率99.1％，经HPLC分析产品纯度99.98％。
ESI-MS(m/z)：175[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.84(d,2H),7.38(t,2H),7.16(t,1H),3.33(s,2H),2.11(s,3H)；熔点：128.0～129.2℃。
实施例3
将苯肼(400mL，4.06mol，20mL/min)、乙酰乙酸乙酯(540mL，4.26mol，27mL/min)和醋酸(23.22mL，0.406mol，0.58mL/min)分别经传输设备同时泵入到管式反应器(
Figure BDA0002047361500000081
PR37反应器，购自Ehrfeld Mikrotechnik GmbH(埃菲德公司))中，反应温度147℃，管式反应器中物料停留时间为2.3min，反应物流出至水(2L)中，搅拌，析出固体，过滤，烘干得依达拉奉705g，收率99.7％，经HPLC分析产品纯度99.1％。
ESI-MS(m/z)：175[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.83(d,2H),7.38(t,2H),7.16(t,1H),3.34(s,2H),2.11(s,3H)；熔点：127.8～128.8℃。
实施例4
将苯肼(400mL，4.06mol，10mL/min)、乙酰乙酸乙酯(514mL，4.06mol，12.85mL/min)和浓盐酸(33.83mL，0.406mol，1.27mL/min)分别经传输设备同时泵入到微通道反应器(玻璃微通道反应器，购自Floway(福路威)公司)中，反应温度130℃，微通道反应器中物料停留时间为3.7min，反应物流出至水(2L)中，搅拌，析出固体，过滤，烘干得依达拉奉701g，收率99.1％，经HPLC分析产品纯度99.3％。
ESI-MS(m/z)：175[M+H]+；熔点：128.0～129.1℃。
实施例5
将苯肼(400mL，4.06mol)和醋酸(23.22mL，0.406mol)混合后，得混合液，将上述混合液(流速10mL/min)与乙酰乙酸乙酯(540mL，4.26mol，12.75mL/min)分别经传输设备同时泵入到管式反应器(
Figure BDA0002047361500000091
PR37反应器，购自Ehrfeld Mikrotechnik GmbH(埃菲德公司))中，反应温度145℃，管式反应器中物料停留时间为4.8min，反应物流出至水(2L)中，搅拌，析出固体，过滤，烘干得依达拉奉707g，收率99.96％，经HPLC分析产品纯度99.3％。
ESI-MS(m/z)：175[M+H]+；熔点：128.1～129.2℃。
对比实施例1
将苯肼(400mL，4.06mol，10mL/min)、乙酰乙酸乙酯(514mL，4.06mol，12.85mL/min)和醋酸(23.22mL，0.406mol，0.58mL/min)分别经传输设备同时泵入到微通道反应器(玻璃微通道反应器，购自Floway(福路威)公司)中，反应温度120℃，该微通道反应器中物料停留时间设计为5min，反应至约3.5min，反应器管道中物料析出固体，造成堵塞。反应进程停止。取样经HPLC分析，析出的固体中依达拉奉纯度63.8％，原料剩余较多。
对比实施例2
将苯肼(400mL，4.06mol，60mL/min)、乙酰乙酸乙酯(540mL，4.26mol，81mL/min)和醋酸(23.22mL，0.406mol，1.74mL/min)分别经传输设备同时泵入到管式反应器(
Figure BDA0002047361500000102
PR37反应器，购自Ehrfeld Mikrotechnik GmbH(埃菲德公司))中，反应温度147℃，反应器中物料停留时间为0.76min，反应物流出至水(2L)中，搅拌，析出固体，过滤，烘干得固体500g，收率70.7％，经HPLC分析产品纯度71.3％(含较多原料及中间体未反应完全)。
对比实施例3
将苯肼(400mL，4.06mol，40mL/min)、乙酰乙酸乙酯(540mL，4.26mol，54mL/min)和醋酸(23.22mL，0.406mol，1.16mL/min)分别经传输设备同时泵入到管式反应器(
Figure BDA0002047361500000101
PR37反应器，购自Ehrfeld Mikrotechnik GmbH(埃菲德公司))中，反应温度147℃，反应器中物料停留时间为1.15min，反应物流出至水(2L)中，搅拌，析出固体，过滤，烘干得依达拉奉660g，收率93.3％，经HPLC分析产品纯度92.1％。
对比实施例4
在2L反应瓶中，将苯肼(400mL，4.06mol)和醋酸(23.22mL，0.406mol)混合后，加入至乙酰乙酸乙酯(540mL，4.26mol)中，搅拌，油浴加热至145℃，保持145℃下反应4.8min，反应液倒至水(2L)中，搅拌，析出固体，过滤，烘干得依达拉奉671g，收率94.8％，经HPLC分析产品纯度93.3％。
熔点：127.0～128.3℃。

Claims (10)

1.一种依达拉奉的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括下列步骤：在无溶剂条件下，将苯肼与乙酰乙酸乙酯在连续流反应器中进行环合反应，所述连续流反应器中苯肼与乙酰乙酸乙酯的摩尔比为(0.8～1.2)：1；所述连续流反应器中物料的停留时间为2～5min；所述环合反应在有质子酸或无质子酸存在下进行；
所述环合反应的温度为140℃～160℃；
所述连续流反应器为微反应器或管道反应器；
Figure FDA0004051994980000011
2.如权利要求1所述的依达拉奉的制备方法，其特征在于，所述连续流反应器中苯肼与乙酰乙酸乙酯的摩尔比为(0.9～1.1)：1。
3.如权利要求1所述的依达拉奉的制备方法，其特征在于，所述环合反应在质子酸存在下进行；所述质子酸为有机质子酸和/或无机质子酸。
4.如权利要求3所述的依达拉奉的制备方法，其特征在于，所述有机质子酸为甲酸、醋酸、三氟醋酸、三氯醋酸、甲磺酸、苯磺酸、苯甲酸、草酸、丁二酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸和水杨酸中的一种或多种；
和/或，所述无机质子酸为氯化氢、硫酸、磷酸、溴化氢、硝酸、高氯酸、碘化氢、高溴酸、氯酸、溴酸、偏磷酸和高锰酸中的一种或多种。
5.如权利要求3所述的依达拉奉的制备方法，其特征在于，所述质子酸为氯化氢、硫酸和醋酸中的一种或多种。
6.如权利要求3～5任一项所述的依达拉奉的制备方法，其特征在于，所述质子酸和苯肼的摩尔比为(0.01～0.2)：1。
7.如权利要求6所述的依达拉奉的制备方法，其特征在于，所述质子酸和苯肼的摩尔比为(0.05～0.1)：1。
8.如权利要求1所述的依达拉奉的制备方法，其特征在于，当所述环合反应不含质子酸时，苯肼与乙酰乙酸乙酯分别通过传输设备泵入所述连续流反应器中混合并反应，或者先在混合器中混合后再通过传输设备泵入所述连续流反应器中反应；
和/或，当所述环合反应含质子酸时，苯肼、乙酰乙酸乙酯和质子酸三个物料分别通过传输设备泵入所述连续流反应器中混合并反应；或者其中任意两种物料先混合，再与另一物料分别通过传输设备泵入所述连续流反应器中混合并反应；或者苯肼、乙酰乙酸乙酯和质子酸三个物料先在混合器中混合后再通过传输设备泵入所述连续流反应器中反应。
9.如权利要求1所述的依达拉奉的制备方法，其特征在于，所述环合反应结束后还包括后处理，所述后处理包括以下步骤：将所述连续流反应器的流出物与水或有机溶剂混合，搅拌，过滤，烘干即可得到依达拉奉的精制品。
10.如权利要求9所述的依达拉奉的制备方法，其特征在于，所述后处理中，依达拉奉固体样品烘干的温度为30℃～110℃；
和/或，所述后处理中，所述有机溶剂为酯类溶剂、烷烃类溶剂、卤代烷烃类溶剂、芳香烃类溶剂、醚类溶剂和酮类溶剂中的一种或多种；
所述酯类溶剂为甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸叔丁酯和乙酸异丙酯中的一种或多种；
所述烷烃类溶剂为正己烷、环己烷、戊烷、二甲基戊烷和正庚烷中的一种或多种；
所述卤代烷烃类溶剂为二氯甲烷；
所述芳香烃类溶剂为甲苯、乙基苯和二甲苯中的一种或多种；
所述醚类溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚和石油醚中的一种或多种；
所述酮类溶剂为丙酮、丁酮和甲基异丁酮中的一种或多种。
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