CN113683566A - 一种依达拉奉的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种依达拉奉的制备方法，包括以下步骤：S1)将苯肼和乙酰乙酸乙酯混合，进行无溶剂反应；S2)反应结束后，向反应体系中加入溶剂进行析晶，过滤，得到依达拉奉纯品。本发明通过对依达拉奉合成工艺关键条件和技术的优化，发明了一种高效制备依达拉奉的新方法，可以在较短反应时间和降低反应温度的前提下提高反应收率和产物纯度，无需活性碳脱色和重结晶，可得到依达拉奉的白色固体粉末，产品纯度大于99％。该发明技术可显著简化依达拉奉的合成工艺，提高制备依达拉奉的收率和纯度，减少三废，从而可降低合成依达拉奉的成本，具有更好的实际应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及制药技术领域，尤其涉及一种依达拉奉的制备方法。
背景技术
依达拉奉(edaravone)，化学名为3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，是一种脑保护剂，可清除自由基，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤。临床用于治疗脑梗死急性期相关神经症状。
现有依达拉奉制备技术方法主要有三种：1、苯肼和乙酰乙酸乙酯在水或醇类有机溶剂或醋酸等较高沸点溶剂中进行环合反应。该方法的主要缺点是反应温度高、反应时间长，粗产物颜色深，而且产物收率偏低，同时在反应完成后需要除去反应溶剂，合成成本高；2、苯肼和乙酰乙酸乙酯在酸催化作用下，以水或醇类有机溶剂作溶剂进行环合反应，该方法虽然可缩短反应时间，但得到的依达拉奉粗产品颜色深，需要对其进行脱色和精制处理，造成依达拉奉实际收率大大降低，增加了生产成本；3、苯肼和乙酰乙酸乙酯在无溶剂的条件下，通过酸的催化作用进行环合反应，在该反应条件下虽然可以降低反应温度和缩短反应时间，但同样存在依达拉奉粗产物颜色深、纯度低的问题，需要进行多次重结晶以达到对依达拉奉提纯和脱色的目的，整个过程繁琐，目标产物损失量大，导致依达拉奉的实际收率低。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种依达拉奉的制备方法，具有较高的收率和纯度。
为达到上述目的，本发明提供了一种依达拉奉的制备方法，包括以下步骤：
S1)将苯肼和乙酰乙酸乙酯混合，进行无溶剂反应；
S2)反应结束后，向反应体系中加入溶剂进行析晶，过滤，得到依达拉奉纯品。
上述反应的方程式如下：
具体的，首先将苯肼和乙酰乙酸乙酯混合，并剧烈搅拌，进行无溶剂反应，至苯肼完全转化。
所述混合温度优选为0～30℃，更优选为25℃。
所述无溶剂反应的温度优选为75～80℃，更优选为75℃。
所述无溶剂反应的时间优选为4～8h，更优选为6h。
所述苯肼和乙酰乙酸乙酯的摩尔比优选为1：(0.8～1.6)，更优选为1：(1～1.3)，进一步优选为1：1.3。
反应结束后，停止加热，并向反应体系中加入溶剂进行析晶，过滤，即可得到依达拉奉纯品。
所述溶剂优选为醚类溶剂、酯类溶剂、醇类溶剂中的一种或多种。
更优选的，所述溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚、环戊基甲醚、正丙醚、二异丙基醚、正丁醚、乙二醇二甲醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙醇、甲醇中的一种或多种。
进一步优选的，所述溶剂为甲基叔丁基醚。
本发明优选的，所述溶剂的体积与苯肼的摩尔比为60～150mL/mol，更优选为100mL/mol。
所述过滤的温度优选为23～28℃。
本发明得到的依达拉奉为白色固体，纯度达到99％以上，无需后续的活性炭脱色，以及二次纯化。
与现有技术相比，本发明提供了一种依达拉奉的制备方法，包括以下步骤：S1)将苯肼和乙酰乙酸乙酯混合，进行无溶剂反应；S2)反应结束后，向反应体系中加入溶剂进行析晶，过滤，得到依达拉奉纯品。本发明通过对依达拉奉合成工艺关键条件和技术的优化，发明了一种高效制备依达拉奉的新方法，可以在较短反应时间和降低反应温度的前提下提高反应收率和产物纯度，无需活性碳脱色和重结晶，可得到依达拉奉的白色固体粉末，产品纯度大于99％。该发明技术可显著简化依达拉奉的合成工艺，提高制备依达拉奉的收率和纯度，减少三废，从而可降低合成依达拉奉的成本，具有更好的实际应用价值。
附图说明
图1为实施例6制备的依达拉奉的核磁氢谱图；
图2为实施例6制备的依达拉奉经重结晶后的HPLC谱图。
具体实施方式
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的依达拉奉的制备方法进行详细描述。
实施例1
在室温条件下，分别将苯肼(75.7g，700mmol)和乙酰乙酸乙酯(118.4g，910mmol)加入500mL三颈瓶中，然后将反应体系温度保持在75℃，反应进行6h，停止加热。接下来向反应体系中缓慢加入70mL乙二醇二甲醚，并将反应体系缓慢降温至26℃。最后对悬浊液进行过滤，得到111g白色固体即为依达拉奉，收率91％，经HPLC测试其纯度，为99.4％。
实施例2
在室温条件下，分别将苯肼(75.7g，700mmol)和乙酰乙酸乙酯(118.4g，910mmol)加入500mL三颈瓶中，然后将反应体系温度保持在75℃，反应进行6h，停止加热。接下来向反应体系中缓慢加入70mL体积比为5/1的乙二醇二甲醚与甲醇的混合溶剂，并将反应体系缓慢降温至26℃。最后对悬浊液进行过滤，得到104g白色固体即为依达拉奉，收率85％，经HPLC测试其纯度，为99.4％。
实施例3
在室温条件下，分别将苯肼(75.7g，700mmol)和乙酰乙酸乙酯(118.4g，910mmol)加入500mL三颈瓶中，然后将反应体系温度保持在75℃，反应进行6h，停止加热。接下来向反应体系中缓慢加入70mL体积比为5/1的乙二醇二甲醚与乙醇的混合溶剂，并将反应体系缓慢降温至26℃。最后对悬浊液进行过滤，得到108.6g白色固体即为依达拉奉，收率89％，经HPLC测试其纯度，为99.3％。
实施例4
在室温条件下，分别将苯肼(75.7g，700mmol)和乙酰乙酸乙酯(118.4g，910mmol)加入500mL三颈瓶中，然后将反应体系温度保持在75℃，反应进行6h，停止加热。接下来向反应体系中缓慢加入70mL体积比为5/1的乙二醇二甲醚与乙酸乙酯的混合溶剂，并将反应体系缓慢降温至26℃。最后对悬浊液进行过滤，得到112g白色固体即为依达拉奉，收率92％，经HPLC测试其纯度，为99.0％。
实施例5
在室温条件下，分别将苯肼(75.7g，700mmol)和乙酰乙酸乙酯(118.4g，910mmol)加入500mL三颈瓶中，然后将反应体系温度保持在75℃，反应进行6h，停止加热。接下来向反应体系中缓慢加入70mL四氢呋喃，并将反应体系缓慢降温至26℃。最后对悬浊液进行过滤，得到109g白色固体即为依达拉奉，收率89％，经HPLC测试其纯度，为99.1％。
实施例6
在室温条件下，分别将苯肼(75.7g，700mmol)和乙酰乙酸乙酯(118.4g，910mmol)加入500mL三颈瓶中，然后将反应体系温度保持在75℃，反应进行6h，停止加热。接下来向反应体系中缓慢加入70mL甲基环戊基醚，并将反应体系缓慢降温至26℃。最后对悬浊液进行过滤，得到114g白色固体即为依达拉奉，收率94％，经HPLC测试其纯度，为99.0％(氢谱图见图1)。
将所得的依达拉奉粗品加入280mL无水乙醇，然后加热至回流，待固体全部溶解，溶液澄清透明后，自然冷却析晶4h，接着再将其置于冰水浴中冷却析晶2h，过滤收集析出的固体，真空干燥，得到100.3克(收率88％)纯度为99.964％白色固体(HPLC谱图见图2)。
实施例7
在室温条件下，分别将苯肼(75.7g，700mmol)和乙酰乙酸乙酯(118.4g，910mmol)加入500mL三颈瓶中，然后将反应体系温度保持在75℃，反应进行6h，停止加热。接下来向反应体系中缓慢加入70mL二氧六环，并将反应体系缓慢降温至26℃。最后对悬浊液进行过滤，得到106g白色固体即为依达拉奉，收率87％，经HPLC测试其纯度，可达99.3％。
实施例8
在室温条件下，分别将苯肼(75.7g，700mmol)和乙酰乙酸乙酯(118.4g，910mmol)加入500mL三颈瓶中，然后将反应体系温度保持在75℃，反应进行6h，停止加热。接下来向反应体系中缓慢加入70mL正丁醚，并将反应体系缓慢降温至26℃。最后对悬浊液进行过滤，得到111g白色固体即为依达拉奉，收率91％，经HPLC测试其纯度，可达99.2％。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (8)
1.一种依达拉奉的制备方法，包括以下步骤：
S1)将苯肼和乙酰乙酸乙酯混合，进行无溶剂反应；
S2)反应结束后，向反应体系中加入溶剂进行析晶，过滤，得到依达拉奉纯品。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述苯肼和乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1：(0.8～1.6)。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述苯肼和乙酰乙酸乙酯混合的温度为0～30℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述无溶剂反应的温度为75～80℃；所述无溶剂反应的时间为4～8h。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚、环戊基甲醚、正丙醚、二异丙基醚、正丁醚、乙二醇二甲醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙醇、甲醇中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂的体积与苯肼的摩尔比为60～150mL/mol。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂的体积与苯肼的摩尔比为100mL/mol。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述过滤的温度为23～28℃。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20211123 |
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