JP4199318B2 - キラルで、非ラセミの（４−アリール−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の製造方法 - Google Patents
キラルで、非ラセミの（４−アリール−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の製造方法 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は薬学的に活性な化合物を製造するために有効な中間体である、式Ｉ
【化８】
のキラルで、非ラセミの化合物の製造方法に関するものであり、分割のために、塩が式Ｉのラセミ化合物とキラルで、非ラセミのアミノ化合物とから形成される。
【０００２】
【従来の技術】
ＰＣＴ出願であるＰＣＴ／ＥＰ ９４／０３４９１には、細胞−細胞接着、特に、例えば血小板凝集を阻害するヒダントイン誘導体が記載されている。特に、そこには（４−アリール−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル単位を含有する化合物が記載されている。これらの物質の薬理活性は、特に２,５−ジオキソイミダゾリジン又はヒダントイン環のＣ−４位での立体配置に左右される。ヒダントイン環のＣ−４位で均一な立体配置をもつ活性化合物の製造は、ＰＣＴ出願のＰＣＴ／ＥＰ ９４／０３４９１によればヒダントイン環のＣ−４位に関し、Ｒ−体とＳ−体の混合物である立体異性体混合物のクロマトグラフィー分割が活性化合物の段階で行なわれていて実施に困難がある。
ドイツ特許出願１９５ １５ １７７及びＰＣＴ出願のＰＣＴ／ＥＰ ９６／０１５７２には、ヒダントイン誘導体が記載され、それらには、ＰＣＴ出願のＰＣＴ／ＥＰ ９４／０３４９１で記載された活性な化合物の合成の中間体として使用される式Ｉのヒダントイン酢酸も記載されている。ヒダントイン環のＣ−４位で均一な立体配置を有する活性化合物の製造に好適した光学的（enantiomerically）に純粋なヒダントイン酢酸は、多数段階で面倒な方法であるＰＣＴ出願のＰＣＴ／ＥＰ ９６／０１５７２に従ってのみ得られ、例えばブヒャラー(Bucherer）反応でカルボニル化合物を反応させてヒダントインを得、これをアミノ酸に加水分解し、このアミノ酸をエステル化し、このアミノ酸エステルで分割を行い、光学的に純粋な化合物をイソシアナト酢酸と反応させ、最後にその得られた生成物を酸性条件下で環化してヒダントイン酢酸が得られる。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
ＰＣＴ出願のＰＣＴ／ＥＰ ９４／０３４９１に記載されたヒダントイン環のＣ−４位で均一な立体配置を有する活性化合物を製造するためのこれらの公知な方法は、低い総収率及び面倒な方法のために、工業的規模で活性化合物の生産する場合には受け入れられない。それ故、所望の活性化合物を製造するための簡単な合成方法が求められている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
驚くべきことに、式Ｉの非ラセミ体のヒダントイン酢酸は、都合よく入手しやすい式Ｉのラセミ化合物の段階で、式Ｉのラセミ化合物とキラルで非ラセミのアミノ化合物とから形成される塩を分割することにより、簡単に、高光学収率でかつ高化学収率で得られることを見出した。このように、Ｒ−配置又はＳ−配置がＣ−４位で均一に又は優位に存在している式Ｉの非ラセミのヒダントイン酢酸を用いて、ＰＣＴ出願のＰＣＴ／ＥＰ ９６／０１５７２の詳細に従い、所望の活性化合物を製造することができる。分割で用いられる式Ｉのラセミ化合物、すなわち、エナンチオマー混合物は、公知な方法によるかまたは類似の方法、すなわち例えばＰＣＴ出願のＰＣＴ／ＥＰ ９４／０３４９１の詳細に従い製造することができる。
【０００５】
従って、本発明は、 式Ｉのラセミ化合物の分割を、この式Ｉのラセミ化合物とキラルで非ラセミのアミノ化合物とからの塩を形成させて行われることからなる、式Ｉ
【化９】
〔式中、Ｒ1は水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ又はヒドロキシルであり、Ｒ2は水素、フッ素、(Ｃ1〜Ｃ7)−アルキル、フェニル−(Ｃ1〜Ｃ7)−アルキル又は（Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルである〕のキラルで、非ラセミの化合物の製造方法に関する。
【０００６】
アルキル基は直鎖又は分岐していてもよい。これはまたアルキル基が置換されている場合にも適用される。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチルである。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びtert−ブチルであり、特に好ましくは、メチル及びエチルである。
フェニル−(Ｃ1〜Ｃ7)−アルキル基では、フェニル基はアルキル基の所望の位置に位置していてもよい。フェニル−(Ｃ1〜Ｃ7)−アルキル基の例としては、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル及び６−フェニルヘキシルである。好ましい基としては、フェニル−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル基であり、特に好ましい基としてはベンジルである。
シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルである。シクロアルキル基は１つ又はそれ以上のアルキル基で、特にメチル基で置換されていてもよい。好ましいシクロアルキル基はシクロプロピル基である。
【０００７】
Ｒ1は、好ましくは塩素、臭素、ヨウ素、シアノ又はヒドロキシルであり、特に好ましくは塩素、臭素又はシアノである。
Ｒ2は、好ましくは水素、フッ素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、特にメチル若しくはエチル、フェニル−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、特にベンジル、又は（Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキル、特にシクロプロピルであり、特に好ましくは水素、メチル又はエチルであり、更に特に好ましくはメチル又はエチルであり、更に好ましくはメチルである。
Ｒ1が塩素、臭素又はシアノで、同時にＲ2がメチル又はエチルであることが更に好ましい。
【０００８】
当業者によく知られた方法により、分割で用いられる式Ｉのラセミ化合物を製造することができる。例えば、使用される出発物質は、式II
【化１０】
〔式中、Ｒ1は水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ又はヒドロキシルであり、Ｒ2は水素、(Ｃ1〜Ｃ7)−アルキル、フェニル−(Ｃ1〜Ｃ7)−アルキル又は（Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルである〕のカルボニル化合物でありうる。
【０００９】
使用される出発物質が、式IIにおいて、Ｒ1が水素、シアノ、臭素、塩素、ヨウ素又はヒドロキシル、特に臭素又はヒドロキシルであるカルボニル化合物が好ましい。式IIにおけるＲ2の好ましい意味は、水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、特にメチル及びエチル、フェニル−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、特にベンジル、及び(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、特にシクロプロピルであり、式IIにおけるＲ2の特に好ましい意味は、メチル及びエチルである。
【００１０】
式IIの化合物を、ブヒャラー（Bucherer）反応（H.T. Bucherer, V.A. Lieb, J. Prakt. Chem. 141(1934), 5-43）の公知な条件下で、シアン化カリウム及び炭酸アンモニウムと反応させて、式III
【化１１】
（式中、Ｒ1及びＲ2は式IIで定義した通りである）のラセミ体ヒダントインに変換することができる。式Ｉの化合物を、文献（例えばHouben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie［Methods of Organic Chemistry], Volume XI／1, p.81以下、又はM. OrenaらJ. Org. Chem. 57(1992), 6532を参照されたい）で知られた方法と同様にして、塩基、例えばアルコシド又は水酸化カリウム若しくは炭酸カリウムのようなアルカリ金属水酸化物若しくは炭酸塩の存在下に、式IV
【化１２】
〔式中、Ｘは塩素、臭素又はヨウ素、特に塩素又は臭素であり、Ｒ3は例えば（Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、特にメチル、エチル若しくはtert−ブチル、又はベンジルである〕のハロ酢酸エステルを用いて、Ｎ−１上でアルキル化して、式Ｖ
【化１３】
（式中、Ｒ1及びＲ2は式IIIで定義した通りであり、Ｒ3は式IVで定義した通りである）のエステルを得ることが出来る。式IVの特に好ましい化合物はクロロ酢酸メチルである。クロロ−、又はブロモ酢酸エステルを用いる場合には、アルキル化時に、触媒、例えばヨウ化カリウム又はヨウ化ナトリウムのようなヨウ化物を添加することもできる。式Ｖのエステルを、当業者によく知られた方法により、すなわち、塩酸のような水溶性の鉱酸又は水酸化ナトリウム溶液のような水溶性のアルカリ水酸化物溶液を用いて、式Ｉのラセミ体ヒダントイン酢酸に変換することができる。式Ｖのエステルの酸への変換はエステルを単離することなく、直接アルキル化に続いて行うことができるが、又そのエステルをその間に単離することもできる。
【００１１】
Ｒ2がフッ素である式Ｉの化合物は、Ｒ2が水素である化合物から、当業者に知られた慣用的なフッ素化方法（例えばNachr. Chem. Tech. Lab. 38(1990), 40を参照されたい）により製造することができる。
式Ｉのラセミ化合物において、所望ならば、置換基Ｒ1の変換をすることもできる。例えば、Ｒ1がハロゲンである式Ｉの化合物は、公知な方法と同様にしてハロゲン−シアン化物交換により、すなわち臭素−シアン化物交換により、Ｒ1がシアノである式Ｉの化合物に変換することができ（N. Chatani and T. Hanafusa, J. Org. Chem. 51(1986), 4714；J.R. Dalton and S.L. Regen, J. Org. Chem. 44(1979), 4443)、Ｒ1がヒドロキシルである化合物は、直接に又はヒドロキシル基の変換後に、例えばメチルスルホニルオキシ基若しくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基に変換することができ、シアン化物交換により、Ｒ1がシアノである化合物に変換することができ（M.R.I. Chambers and D.A. Widdowson, J. Chem. Soc. Perkin Trans. Ｉ(1989), 1365；V. Percec et al., J. Org. Chem. 60(1995), 6895；及びそれらの中で引用された文献)、そしてＲ1が水素である化合物は、直接にＲ1がシアノである化合物に変換することができる（G. Lohaus, Chem. Ber. 100(1967), 2719）。このような変換をまた式Ｉの非ラセミな化合物でも行うことができる。
【００１２】
分割のために実施される式Ｉのラセミ化合物とキラルで非ラセミのアミノ化合物との塩形成は、溶媒、希釈剤又は分散剤中で二つの成分を一緒にすることによる通常の方法により行われる。続いて行われる実際の分割、すなわち式Ｉの化合物の二つのエナンチオマーの一つの分離、濃縮又は減少化は、式Ｉの化合物とキラルで非ラセミなアミノ化合物のＲ−体の塩が一方で有する性質、及び式Ｉの化合物とキラルで非ラセミのアミノ化合物のＳ−体の塩が他方で有する性質の相違を利用して行われる。二つの成分を一緒にする場合、式Ｉのラセミ化合物を最初に導入し、そしてアミノ化合物を計量して導入するか、又はこの逆を行うか、又は二つの成分を反応容器中に同時に計量して導入することもできる。
【００１３】
分割のためのキラルで非ラセミのアミノ化合物として、アミノ基のほか、分子中に他の官能基を含まないアミン類を使用することができ、同様に一つ又はそれ以上の官能基、例えばヒドロキシル基、エーテル基、カルボキシル基、カルボキシレート基、エステル基又はアミド基を含むアミン類を使用することができる。アミノ化合物は飽和又は不飽和であってもよく、芳香族基、特に置換又は未置換のフェニル基を含んでいてもよい。アミノ化合物は一級、二級及び三級アミノ基を含んでいてもよく、又アミノ基は環の一部分であってもよい。好ましくはアミン、アミノアルコール、アミノ酸及びアミノ酸誘導体、特に好ましくはアミノアルコールが用いられる。適当なキラルなアミノ化合物の例としては、(＋)−フェニルアラニン、(−)−フェニルアラニン、(＋)−エフェドリン、(−)−エフェドリン、(＋)−ノルエフェドリン、(−)−ノルエフェドリン、(＋)−フェニルアラニノール、(−)−フェニルアラニノール、(Ｒ)−フェニルアラニンメチルエステル、(Ｓ)−フェニルアラニンメチルエステル、(Ｌ)−Ｎ−メチルグルコサミンがある。
【００１４】
式Ｉのラセミ化合物とキラルで非ラセミのアミノ化合物とが塩形成のため一緒にされる場合の溶媒、希釈剤又は分散剤（以下、溶媒として総括的に記載する）の選択は、個々の場合、すなわちアミノ化合物と式Ｉの化合物との特別な組み合わせ及びそれらの塩の性質、および分割で使用予定の方法の如何によって変わる。適当な溶媒としては、水及び有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、プロパノール及びイソプロパノールのようなアルコール類、tert−ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコール及びジエチレングリコールのモノー及びジメチルエーテルのようなエーテル類、アセトン及びブタノンのようなケトン類、酢酸エチル及びtert−ブチルアセタートのようなエステル類、及びトルエン及び塩化メチレンのような炭化水素類及びハロゲン化炭化水素類がある。二つ又はそれ以上の溶媒の混合物を、例えば水とエタノール、水とメタノール、イソプロパノールとtert−ブチルメチルエーテル又は水と酢酸エチル、例えば水−飽和酢酸エチルの形態で使用することができる。しばしば、水―有機溶媒、すなわち水と一又はそれ以上の有機溶媒の混合物中で、または水中で操作を行うのが好都合である。
【００１５】
式Ｉのラセミ化合物とキラルで非ラセミなアミノ化合物を、塩形成のために、モル比１：１で一緒にすることができるが、二成分のうち一つは過剰で又は化学量論的な量より少なめで使用することができる。好ましくは０.５〜１モルのアミノ化合物が１モルの式Ｉのラセミ化合物に対して使用される。アミノ化合物を化学量論的な量より少なめで使用する場合には、完全に又は部分的に式Ｉの一部の化合物を中和するがアミノ化合物による塩への変換がない非キラルな補助塩基を添加するのが有利である。この場合、好ましくは０.５モル以上の補助塩基が１モルの式Ｉのラセミ化合物に対して使用される。適当な補助塩基は、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物である。
【００１６】
一般に、塩形成は−１５℃〜１００℃、好ましくは０℃〜８０℃の温度で行われる。塩形成後にラセミ体を分けるために行われる元のラセミ混合物から、式Ｉの化合物の二つのエナンチオマー体の一つの分離、濃縮又は減少化において、二つのジアステレオマー塩の一つの形成、すなわち、一方で式Ｉの化合物のＲ−体及びキラルで非ラセミのアミノ化合物の塩の形成、及び他方で式Ｉの化合物のＳ−体及びキラルで非ラセミのアミノ化合物の塩の形成がむしろ起こるという事実、及び／又は溶解性の相違がこれらの二つの塩の間に存在するという事実が利用される。例えば、二つの塩の一方だけが使用される溶媒から沈殿するかもしれないし、あるいは二つの塩の一方が他方に比べより多量に沈殿するかもしれない。その後、沈殿した塩は、例えば濾過又は遠心分離により単離され、そしてこの塩及び／又は母液は更に処理することができる。しかしながら、一方の分離、濃縮又は減少に対しては、例えば二つの混和しない液相間での分配又は抽出を行うことができる。塩形成中に及び／又は塩形成後に、二つのジアステレオマー塩の一方の結晶化又は二つの塩の一方が際立って多い塩混合物の結晶化が起こる方法、すなわち分別結晶が用いられる。式Ｉの特定のエナンチオマーを製するためには、キラルアミノ化合物との塩として沈殿するのは、目的とするエナンチオマーではなく、むしろ目的としないエナンチオマーであり、目的とするエナンチオマーははじめ母液中に残っているという条件を選択することが有利であることがある。
【００１７】
分別結晶を用いる好ましい方法では、塩形成からの反応混合物は、反応混合物の総重量に対して、好ましくは２.５〜４０重量％、特に好ましくは１０〜３０重量％の式Ｉのラセミ化合物を含む。結晶化時の温度は、一般に−１５℃〜１００℃、好ましくは０℃〜８０℃である。温度は結晶化の過程で変えることができ、例えば結晶化の初期は相対的に高い温度で始め、その後、より低くすることができる。最後に−５℃〜３０℃の温度に設定すると、しばしば有利である。
【００１８】
分別結晶で沈殿する塩又はその母液は、式Ｉの一方の、あるいは他方のエナンチオマー体を、活性化合物を合成する場合に十分である高い光学純度で既に含んでいることがしばしばある。沈殿する塩に含まれているエナンチオマーが高純度で要求される場合には、この塩の単離後、例えば濾過又は遠心分離することにより、更に濃縮するには、例えば再結晶することにより続けることができる。更なる分別結晶である再結晶は、個々の場合に要求される光学純度を達成するまで、一回又は数回行うことができる。塩形成時の溶媒に対する上記の詳細は、式Ｉの化合物とキラルで非ラセミなアミノ化合物の塩の再結晶で使用される溶媒にも同様に適用される。好ましくは水、メタノール、エタノール又はイソプロパノールのようなアルコール類、又はこれらの混合溶媒、例えば水とエタノールの混合溶媒が再結晶で使用される。
【００１９】
再結晶化時に、使用される塩の濃縮は、再結晶混合物の総重量に対して、好ましくは２.５〜４０重量％、特に好ましくは１０〜３０重量％である。再結晶時の温度は、一般に−１５℃〜１００℃で、好ましくは０℃〜８０℃である。例えば濾過又は遠心分離により、沈殿した結晶を単離する前に、最後に−５℃〜３０℃の温度に設定すると、しばしば有利である。
塩形成後に行われる結晶化の母液にキラルアミノ化合物とともに塩の形で含まれるエナンチオマーが、初めに達した光学純度よりも高い純度で要求される場合には、例えば部分的に又は完全に母液を濃縮し、上記の詳細にしたがって、生じる塩を再結晶することができる。
【００２０】
キラルアミノ化合物とそれらの塩から、所望の光学純度で式Ｉのエナンチオマーとして純粋な化合物を単離するためには、塩形成後又は再結晶後に直接単離された塩を、例えば水中、有機溶媒中、又は水と有機溶媒の混合溶媒中で通常の方法により溶解又は懸濁し、強酸、例えば塩酸、硝酸、リン酸又は硫酸のような鉱酸で、特に鉱酸水溶液で処理することができる。その後、生じた式Ｉの遊離カルボン酸は、個々の場合の条件に応じて、例えば濾過、遠心分離、層分離又は抽出により単離することができる。式Ｉのカルボン酸の脱離は、好ましくは水又は水と有機溶媒の混合溶媒、例えば水／酢酸エチル混合溶媒中で、鉱酸水溶液を用いてpHを約０〜２に調整し、層分離及び／又は抽出により、例えば酢酸エチルで単離し、続いて有機層の濃縮及び残査の乾燥によりで行われる。すなわち、例えば酸性化及び抽出により、単離された塩からの前述した脱離と同様に、塩形成時に結晶化された塩の母液に残っている式Ｉのカルボン酸を得ることもできる。このことは、キラルなアミノ化合物とともにそれらの塩の形で母液に残っているカルボン酸に対して、及び随意に添加された補助塩基を含む塩に対しても適用される。
【００２１】
分割のために用いたキラルで非ラセミのアミノ化合物は、式Ｉの化合物の単離後、その脱離時に残っている酸性溶液から回収することができる。このために、強塩基、例えば水酸化ナトリウム溶液又は水酸化カリウム溶液のようなアルカリ金属水酸化物を用いて、酸性溶液をpH１１又はそれ以上に調整する方法が使用され、その後遊離塩基の形で存在するアミノ化合物が、例えば水溶液又は懸濁液から酢酸エチルのような有機溶媒を用いて抽出し、その抽出物を濃縮、乾燥することにより単離される。回収されたアミノ化合物は、再び分割で使用する前に、溶媒で温浸することにより、又は再結晶することにより精製することができる。
【００２２】
本発明の方法によれば、非常に良好な光学純度を有し、従ってヒダントイン環のＣ−４位で均一な立体配置を有する所望の薬理学的に活性な化合物の製造に極めて適切である、式Ｉのキラルで非ラセミな化合物は、高い化学収率で、工業的規模で容易に行なうことができる簡単な方法で得られる。更に式Ｉのラセミ化合物及び非ラセミ化合物に対してＰＣＴ／ＥＰ ９４／０３４９１及びＰＣＴ／ＥＰ ９６／０１５７２に記載された方法（これらを本文に参考として引用する）に従って、薬理学的に活性な化合物を得るための処理を行なうことができる。
【００２３】
さらに本発明は、ラセミ体では、前記した本発明による方法の出発物質であり、又はこの方法を行なう場合に非ラセミ体で得られ、そして薬理学的に活性な化合物を製造するための有用な中間体である式Ｉの化合物それ自体に関する。
非ラセミの式Ｉの化合物は、この場合、純粋なエナンチオマーとして、又はいずれの所望の比率で（ラセミ化合物は１：１の比率で存在する）エナンチオマーの混合物として存在することができる。特に、本発明は、ラセミ体又は非ラセミ体の式Ｉａ
【化１４】
〔式中、Ｒ1aはフッ素、塩素、臭素又はヒドロキシルであり、Ｒ2aは（Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル又はベンジルである。但し、Ｒ1aが臭素で、Ｒ2aがメチルである純粋なエナンチオマーで存在する式Ｉａの化合物は除く〕の化合物に関する。
【００２４】
本発明による製法及び式Ｉの化合物に対する上記の説明は、同様に式Ｉａの化合物にも適用される。式ＩａのＲ2aを表わす（Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル及びtert−ブチルがある。好ましくは、Ｒ2aはメチル又はエチルであり、特に好ましくはメチルである。特にラセミ体である、Ｒ1aが臭素である式Ｉａの化合物は本発明の主題の化合物である。本発明の主題である好ましい化合物それ自体は、ラセミ体でＲ1aが臭素であり、Ｒ2aがメチルである式Ｉａの化合物、すなわちラセミ体である式Ｉｂ
【化１５】
の化合物であり、この化合物は、上記した本発明による製法で出発物質として用いることができる。
式Ｉａの化合物と式Ｉｂの化合物の製造は、例えば上記したように式IIIの相当するラセミ体のヒダントインを式IVのハロ酢酸エステルと反応させ、式Vａ
【化１６】
〔式中、Ｒ1aはフッ素、塩素、臭素又はヒドロキシルであり、Ｒ2aは（Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル又はベンジルであり、Ｒ3aは例えば（Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル又はベンジルである〕のラセミ化合物を得、上記したように、例えば鉱酸水溶液又はアルカリ金属水酸化物溶液を用いて、これらのラセミエステルを加水分解し、式Ｉａの酸又は式Ｉｂの酸をラセミ体で得、次いでそれらから本発明の方法により、非ラセミ体である式Ｉａの酸又は式Ｉｂの酸を得ることができる。ラセミ体である式Vａの化合物も又本発明の主題である。上記の説明が又これらに対しても同様に適用される。好ましくは式ＶａのＲ1a及びＲ2aは式Ｉａに対して示された意味を持つ。式ＶａのＲ3aは、好ましくは（Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、特にメチル、エチル、若しくはtert−ブチル、又はベンジルである。
【００２５】
好ましい化合物は、ラセミ体で、Ｒ1aが臭素で、Ｒ2aがメチルで、Ｒ3aが（Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、特にメチル又はエチルである式Ｖａの化合物、すなわち式Ｖｂ
【化１７】
〔式中、Ｒ3bが（Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、特にメチル又はエチルである〕のラセミ化合物である。式Ｖａ及び式Ｖｂの化合物は薬理学的に活性な化合物の有用な中間体でもある。式Vａ及び式Ｖｂの化合物は、式III及び式IVの化合物からの製造後に上記に説明したようにして単離することができるか、または単離することなく式Ｉａの酸又は式Ｉｂの酸に直接、同様に加水分解することができる。加水分解をアルカリ性条件下で行なう場合、これらの酸の塩が初めに生成されるが、これらの塩は同様に言うまでもなく本発明に包含されるものである。
【００２６】
【実施例】
つぎに実施例によって本発明を説明する。
生成物は1Ｈ−ＮＭＲスペクトル及びマススペクトルで同定した。
得られた生成物の(Ｒ)−体又は(Ｓ)−体の式Ｉの酸のエナンチオマー余剰率（ee）は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ)（カラム：E. Merck, DarmstadtのS,S-Whelk-01（２５０mm×４mm)：検出器、ＵＶ ２４０／２５４mm；溶離液：ｎ−ヘキサン＋エタノール＋氷酢酸（９０＋１０＋１容量部）；流速：１ml／min；温度：４０℃）により測定した。実施例で得られた塩はＨＰＬＣで直接調べた。式Ｉの化合物の絶対配置の決定は、文献（参考ＰＣＴ出願のＰＣＴ／ＥＰ９６／０１５７２）で知られた対応する光学的に純粋なアミノ酸からの非ラセミ化合物の独立した製造により行なった。
【００２７】
実施例１
(Ｒ,Ｓ)−４−フェニル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン
２１.０ｇのアセトフェノン、１５.８ｇのシアン化カリウム及び５４.０ｇの炭酸アンモニウムを、１０barで、３４０mlの水―エタノール（１：１）中８時間１１０℃でオートクレーブで加熱した。その後、その混合物を５００mlの水で希釈し、９０mlの濃塩酸を氷冷しながら注意深く加えた（激しい泡立ちがあり、シアン化水素の形成）。沈殿生成物を濾過し、水で洗浄し、乾燥した。収率：２９.１ｇ（８７.５％）の標題のラセミ化合物。m.p.１９４〜１９５℃
【００２８】
実施例２
(Ｒ,Ｓ)−４−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン
２９.４mlのエタノールと２９.４mlの水をはじめにオートクレーブ中に入れ、続いて５.８ｇの４−ブロモアセトフェノン、２.４８ｇのシアン化カリウム及び８.４ｇの炭酸アンモニウムを混合した。反応混合物を８〜９barで８時間１１０℃加熱した。室温まで冷却後、３０mlの水で希釈し、約２７mlの半−濃塩酸を注意深く添加してpHを３〜４に調整した。生じた白い沈殿物を濾過し、少量の水で洗浄し、乾燥機中５０℃で乾燥した。収率：７.７ｇ（９８％）の標題のラセミ化合物。m.p.２７５℃
【００２９】
実施例３
(Ｒ,Ｓ)−４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン
６５.０ｇの４−シアノアセトフェノン、４３.２ｇのシアン化カリウム及び１３２.０ｇの炭酸アンモニウムを、１０bar（窒素）で７００mlの水―エタノール（１：１）中８時間１１０℃でオートクレーブ中で加熱した。その後、その混合物を３５０mlの水で希釈し、そして約４６０mlの半−濃塩酸でpH３.５まで注意深く酸性にした。沈殿生成物を濾過し、水で洗浄し、乾燥した。収率：５８ｇ（６１％）の標題のラセミ化合物。m.p.２０６℃
【００３０】
実施例４
(Ｒ,Ｓ)−（４−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸
はじめに１０.５８ｇの(Ｒ,Ｓ)−４−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジンを、室温で２５mlのＮ−メチルピロリドン中に入れ、５.８７ｇの粉末炭酸カリウムと５.４５ｇのクロロ酢酸メチルで処理した。反応混合物を５０℃で２時間加熱し、その後２５℃まで冷却し、２５０mlの水で希釈した。８〜９mlの濃水酸化ナトリウム溶液を加えて、pH１１にし、次いでその混合物を室温で３０分間攪拌し、更に４０〜５０℃で３０分間攪拌した。得られた無色透明な溶液を２５℃まで冷却し、１３〜１５mlの濃塩酸を用いてpH１〜１.５まで酸性にし、１５〜２０℃で更に６０分間攪拌した。沈殿した結晶性生成物を濾過し、中性になるまで少量の水で洗浄し、真空中６０℃で乾燥した。収率：１０.５ｇ（８３％）の標題のラセミ化合物。m.p.２４０〜２４１℃
【００３１】
実施例５
(Ｒ,Ｓ)−（４−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸
はじめに１０.０ｇの(Ｒ,Ｓ)−４−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジンを、室温で５０mlのＮ−メチルピロリドン中に入れ、４.７４ｇのカリウムtert−ブトキシドと４.７mlのブロモ酢酸エチルで処理した。反応混合物を１２０℃で２.５時間加熱し、その後２５℃まで冷却し、次いで２００mlの水を加えた。塩化ナトリウムで飽和した後、総計１００mlの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて濃縮し、そして残査を５０mlの濃塩酸とともに、９０〜１００℃で加熱した。結晶性生成物を濾過し、水で洗浄し、真空で乾燥した。収率：９.５ｇ（７９％）の標題のラセミ化合物。m.p.２３９〜２４１℃
【００３２】
実施例６
(Ｒ,Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸
はじめに３４.４ｇの(Ｒ,Ｓ)−４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジンを、室温で８０mlのＮ−メチルピロリドン中に入れ、２４.３２ｇの粉末炭酸カリウムと１６.３２mlのクロロ酢酸メチルで処理した。反応混合物を５０〜６０℃で２時間攪拌し、その後２５℃まで冷却し、ついで８００mlの水を希釈した。濃水酸化ナトリウム溶液でpH１１にし、次いでその混合物を室温で３０分間攪拌し、更に４０〜５０℃で３０分間攪拌した。２５℃まで冷却した後、３４４mlの２Ｎ塩酸を用いてpH１まで酸性にし、約２５０mlの酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。５１.２ｇのオイルが得られ、これをジイソプロピルエーテルで結晶化した。収率：３６.３ｇ（８３％）の標題のラセミ化合物。m.p.２２７〜２２９℃
【００３３】
実施例７
(Ｒ,Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸
１２.５ｇの(Ｒ,Ｓ)−（４−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸と１５.４ｇのシアン化銅（Ｉ）を、６５mlのジメチルホルムアミド中、１５５℃で８時間加熱し、次いで反応混合物を一晩攪拌しながら約２５℃まで冷却した。初期の白い懸濁液から得られた緑色の溶液を１９５mlの水で処理し、次いで濃塩酸を用いてpHを３からpH１〜１.５までに調整した。その混合物を３０分間攪拌し、８ｇのセライトR 濾過助剤と５０ｇの塩化ナトリウムを加えて、更に１５分間攪拌し濾過した。水層を各回４０mlの酢酸エチルを用いて３回抽出した。有機層を合わせて各回２５mlの飽和塩化ナトリウム溶液で３回洗浄し、塩化ナトリウム溶液を廃棄した。有機層を１００mlの希水酸化ナトリウム溶液で処理し、その混合物をSeitz濾過層を通して濾過した。有機層を分離し廃棄し、アルカリ水層を濃塩酸を用いてpH１〜１.５まで酸性にした。はじめ油状で沈殿していた生成物がしばらくすると結晶化した。更に１０℃で１時間攪拌し、その生成物を濾過し中性になるまで水で洗浄し、そして乾燥した。収率：７.５ｇ（７２％）の標題のラセミ化合物。m.p.２２４〜２２６℃
【００３４】
実施例８
(Ｓ)−（４−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸
１０.８ｇの(Ｒ,Ｓ)−（４−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸と５.０ｇの(Ｒ)−フェニルアラニノールを、９０mlのイソプロパノール中で、８０℃で１５分間攪拌した。混合物を２０〜２５℃まで冷却し、結晶物を濾過し、１０.３ｇの(Ｒ)−フェニルアラニノール塩が得られた。これを１１０mlのエタノールで再結晶した。５℃で２時間攪拌後、結晶物を濾過し乾燥した。収率：４.４ｇの標題の酸の(Ｒ)−フェニルアラニノール塩。
遊離酸を取り出すために、その塩を４４mlの水に懸濁し、希塩酸でpH１まで酸性にし、生じた沈殿物を濾過し、水で温浸し、そして乾燥した。収率：６６％eeの(Ｓ)体（ＨＰＬＣ）を含む２.８５ｇの標題の酸。
[α]20 D＝＋１８°（ｃ＝１；２.１５Ｎエタノール性塩化水素溶液）
【００３５】
実施例９
(Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の(Ｒ)−フェニルアラニノール塩
３０.０ｇの(Ｒ,Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸を、４０℃で６００mlのエタノールに溶解し、９.９６ｇの(Ｒ)−フェニルアラニノールで処理した。混合物を０〜５℃で１６時間攪拌し、沈殿生成物を濾過した。収率：８２％eeの(Ｓ)−酸（ＨＰＬＣ）を含む１４.８ｇの標題の塩。m.p.１８５〜１８７℃
【００３６】
実施例１０
(Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の(Ｒ)−フェニルアラニノール塩
実施例９により得られた３.８ｇの塩を、沸騰加熱で１０５mlのエタノールに溶解した。混合物を冷却し、０〜５℃で１.５時間攪拌し、次いで沈殿生成物を濾過し、乾燥した。収率：９７.５％eeの(Ｓ)−酸（ＨＰＬＣ）を含む３.０ｇの標題の塩。m.p.１９３〜１９５℃
【００３７】
実施例１１
(Ｒ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の(Ｓ)−フェニルアラニノール塩
２５ｇの(Ｒ,Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸を、２０〜２５℃で、１５０mlのイソプロパノールと１５０mlのtert−ブチルメチルエーテルの混合溶媒中、１３.８ｇの(Ｓ)−フェニルアラニノールで処理した。一晩攪拌した後、沈殿生成物を濾過し、乾燥した。収率：７１.３％eeの(Ｒ)−酸（ＨＰＬＣ）を含む９.３ｇの標題の塩。イソプロパノール／アセトンで２回再結晶して、９９.４％eeの(Ｒ)−酸（ＨＰＬＣ）を含む標題の塩を３ｇの収率で得た。
【００３８】
実施例１２
(Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の(Ｒ)−フェニルアラニノール塩
２７.３ｇの(Ｒ,Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸を、攪拌しながら１５０mlの水中の１５.１ｇの(Ｒ)−フェニルアラニノールに２０℃で加えた。混合物を２０℃で１０分間攪拌し、次いで６０℃で１時間攪拌すると透明な溶液が得られた。その混合物を３時間で２０℃まで冷却し、さらにこの温度で１５時間攪拌した。沈殿生成物を吸引濾過し、２０mlの水、そして４０mlのアセトンで洗浄し、乾燥した。収率：８９.８％eeの(Ｓ)−酸（ＨＰＬＣ）を含む１８.９ｇの標題の塩。m.p.１９１〜１９４℃
【００３９】
実施例１３
(Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の(Ｒ)−フェニルアラニノール塩
実施例１２で得られた１８.９ｇの塩を、６５mlの水中、６０℃で１時間攪拌攪拌した。懸濁液を３時間で２０℃まで冷却し、さらにこの温度で１５時間攪拌した。沈殿生成物を吸引濾過し、１０mlの水で洗浄し、４０℃で真空乾燥した。収率：９９.４％eeの(Ｓ)−酸（ＨＰＬＣ）を含む１５.７ｇの標題の塩。m.p.１９９℃
[α]20 D＝−１８°（ｃ＝１；メタノール）
【００４０】
実施例１４
(Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸
実施例１３により得られた１２.９ｇの(Ｓ)−４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の(Ｒ)−フェニルアラニノール塩を、６０mlの水と５０mlの酢酸エチルの混合溶媒中にはじめに入れた。半−濃塩酸を加えてpHを１にした。水層を分離し、その水層は(Ｒ)−フェニルアラニノール塩の回収のために使用した。有機層を水で洗浄し、真空で濃縮した。残査を１０mlのトルエンで処理し、その混合物を蒸発乾固した。収率：９９.４％eeの(Ｓ)−体（ＨＰＬＣ）を含む８.２ｇの標題の酸。
[α]20 D＝＋５６°（ｃ＝１；２９.２％強エタノール性塩化水素溶液）
【００４１】
実施例１５
(Ｒ)−フェニルアラニノールの回収
実施例１４により得られ、そして(Ｒ)−フェニルアラニノールを含有する水層を、濃水酸化ナトリウム溶液を用いてpH１１に調整し、各回１０〜２０mlの酢酸エチルで４回抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。残査をtert−ブチルメチルエーテルで温浸し、真空で濾過した。収率：３.８ｇの(Ｒ)−フェニルアラニノール。m.p.９２〜９３℃
[α]20 D＝＋２５.５°（ｃ＝１.２；１Ｎ水溶性塩化水素溶液）
【００４２】
実施例１６
(Ｒ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の(Ｓ)−フェニルアラニノール塩
１９.６ｇの(Ｒ,Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸を、９０mlの水中で６０℃に加熱し、続いて５.４４ｇの(Ｓ)−フェニルアラニノール、２ｇの水酸化カリウム及び２０mlのメタノールで処理した。混合物を６０℃で１５分間攪拌し、次いで０℃まで冷却し、この温度で１５分間攪拌した。沈殿生成物を吸引濾過し、乾燥した。収率：６８.６％eeの(Ｒ)−酸（ＨＰＬＣ）を含む１３.５ｇの標題塩。実施例１３と同様に再結晶して１００％eeの(Ｒ)−酸（ＨＰＬＣ）を含む１２.２ｇの標題の塩を得た。m.p.１９９〜２００℃
【００４３】
実施例１７
(Ｒ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の(Ｓ)−フェニルアラニノール塩
１９.６ｇの(Ｒ,Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸を、９０mlの水中で６０℃に加熱し、続いて５.４４ｇの(Ｓ)−フェニルアラニノール、２ｇの水酸化カリウム及び１０mlのエタノールで処理した。混合物を６０〜６５℃で１５分間攪拌し、次いで０℃まで徐々に冷却し、この温度で６０分間攪拌した。沈殿生成物を濾過し、乾燥した。収率：７２.２％eeの(Ｒ)−酸（ＨＰＬＣ）を含む１３.４ｇの標題塩。実施例１３と同様に再結晶して９３.９５％eeの(Ｒ)−酸（ＨＰＬＣ）を含む１２.５ｇの標題の塩を得た。m.p.１９９〜２００℃
【００４４】
実施例１８
(Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の(Ｒ)−フェニルアラニノール塩
３００mlの酢酸エチルと１１mlの水中の１５.０ｇの(Ｒ,Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸を、４０℃で５.０ｇの(Ｒ)−フェニルアラニノールで処理した。混合物を徐々に冷却し、０℃で一晩攪拌した。沈殿生成物を濾過し、乾燥した。収率：８８.３％eeの(Ｓ)−酸（ＨＰＬＣ）を含む１０.０ｇの標題の塩。
【００４５】
実施例１９
(Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の(Ｒ)−フェニルアラニノール塩
実施例１８により得られた生成物を沸騰しているイソプロパノールで２回再結晶し、はじめ混合物を攪拌しながら２０〜２５℃まで徐々に冷却し、５℃で一晩放置した。沈殿生成物を濾過し、乾燥した。収率：９９.５％eeの(Ｓ)−酸（ＨＰＬＣ）を含む８.４ｇの標題の塩。
【００４６】
実施例２０
(Ｒ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の(Ｓ)−フェニルアラニノール塩
１９.６ｇの(Ｒ,Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸を、７０mlの水中で６０℃に加熱し、次いで２ｇの水酸化カリウム、５.４４ｇの(Ｓ)−フェニルアラニノール及び３０mlのエタノールで処理した。混合物を６０℃で１５分間攪拌し、次いで２０〜２５℃まで徐々に冷却し、この温度で１６時間攪拌し、その後０℃まで冷却した。沈殿生成物を濾過し、５０℃で真空乾燥した。収率：８６.７％eeの(Ｒ)−酸（ＨＰＬＣ）を含む１２.４ｇの標題の塩。m.p.１９６〜１９７℃
このようにして得られた塩を２６mlの水中で、６０〜６５℃で４５分間攪拌し、約２２℃に冷却し、一晩攪拌し、沈殿生成物を濾過し、乾燥することによって、９８.５％eeの(Ｒ)−酸（ＨＰＬＣ）を含む１１.４ｇの標題の塩を得た。m.p.１９９〜２００℃
【００４７】
実施例２１
(Ｒ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の(Ｓ)−フェニルアラニノール塩
１９.６ｇの(Ｒ,Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸、５.４４ｇの(Ｓ)−フェニルアラニノール及び２ｇの水酸化カリウムを、１０５mlの水中で６０℃に加熱し、次いで、２０〜２５℃まで徐々に冷却し、この温度で１時間攪拌した。沈殿生成物を濾過し、乾燥した。収率：９４.４％eeの(Ｒ)−酸（ＨＰＬＣ）を含む１０.８ｇの標題の塩。m.p.１９９〜２０１℃
【００４８】
実施例２２
(Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の(＋)−(１Ｓ,２Ｒ)−エフェドリン塩
７.１ｇの(Ｒ,Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸を、４０mlのアセトン中で約４５℃に加熱し、２.１３ｇの(＋)−(１Ｓ,２Ｒ)−エフェドリンで処理した。次いで、混合物を２０〜２５℃まで徐々に冷却した。沈殿生成物を濾過し、乾燥した。収率：３５％eeの(Ｓ)−酸（ＨＰＬＣ）を含む５.４ｇの標題の塩。
【００４９】
実施例２３
(Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の(＋)−(１Ｓ,２Ｒ)−エフェドリン塩
実施例２２により得られた生成物を加熱しながら４０mlのエタノールに溶解し、次いで、２０〜２５℃まで冷却した。沈殿生成物を濾過し、乾燥した。収率：９８.１％eeの(Ｓ)−酸（ＨＰＬＣ）を含む２.７ｇの標題の塩。
【００５０】
実施例２４
(Ｒ,Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の(＋)−(１Ｓ,２Ｒ)−エフェドリン塩
７.１ｇの(Ｒ,Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸を、２００mlの塩化メチレン中で２.１３ｇの(＋)−(１Ｓ,２Ｒ)−エフェドリンで処理し、２０〜２５℃で４時間攪拌した。沈殿生成物を濾過し、乾燥した。収率：≦１％eeの(Ｓ)−酸（ＨＰＬＣ）を含む８.８ｇの標題の塩。
【００５１】
実施例２５
(Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の(＋)−(１Ｓ,２Ｒ)−エフェドリン塩
実施例２４により得られた生成物を加熱しながら４０mlのエタノールに溶解し、次いで、その溶液を２０〜２５℃まで冷却した。沈殿生成物を濾過し、乾燥した。収率：９４.８％eeの(Ｓ)−酸（ＨＰＬＣ）を含む３.６ｇの標題の塩。
【００５２】
実施例２６
(Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸
実施例２３により得られた３ｇの(Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の(＋)−(１Ｓ,２Ｒ)−エフェドリン塩を、はじめに１５mlの水と１５mlの酢酸エチルの混合溶媒中に入れた。半−濃塩酸を加えて、pHを１にした。水層を分離し、水層は実施例１５と同様にして(＋)−(１Ｓ,２Ｒ)−エフェドリンの回収のために用いれる。有機層を水で洗浄し真空で濃縮した。残査をトルエンで２回処理し、その混合物を蒸発乾固した。収率：９８％eeの(Ｓ)−体（ＨＰＬＣ）を含む１.８２ｇの標題の酸。
【００５３】
実施例２７
(Ｓ)−（４−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の(＋)−(１Ｓ,２Ｒ)−エフェドリン塩
６.５ｇの(Ｒ,Ｓ)−（４−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸と１.９８ｇの(＋)−(１Ｓ,２Ｒ)−エフェドリンを、２４０mlのエタノール中で還流するまで加熱した。はじめに、その混合物を２０〜２５℃まで徐々に冷却し、その後０〜４℃で更に２時間攪拌した。沈殿生成物を濾過し、乾燥した。収率：７０％eeの(Ｓ)−酸（ＨＰＬＣ）を含む２.３ｇの標題の塩。
【発明の属する技術分野】
本発明は薬学的に活性な化合物を製造するために有効な中間体である、式Ｉ
【化８】
【０００２】
【従来の技術】
ＰＣＴ出願であるＰＣＴ／ＥＰ ９４／０３４９１には、細胞−細胞接着、特に、例えば血小板凝集を阻害するヒダントイン誘導体が記載されている。特に、そこには（４−アリール−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル単位を含有する化合物が記載されている。これらの物質の薬理活性は、特に２,５−ジオキソイミダゾリジン又はヒダントイン環のＣ−４位での立体配置に左右される。ヒダントイン環のＣ−４位で均一な立体配置をもつ活性化合物の製造は、ＰＣＴ出願のＰＣＴ／ＥＰ ９４／０３４９１によればヒダントイン環のＣ−４位に関し、Ｒ−体とＳ−体の混合物である立体異性体混合物のクロマトグラフィー分割が活性化合物の段階で行なわれていて実施に困難がある。
ドイツ特許出願１９５ １５ １７７及びＰＣＴ出願のＰＣＴ／ＥＰ ９６／０１５７２には、ヒダントイン誘導体が記載され、それらには、ＰＣＴ出願のＰＣＴ／ＥＰ ９４／０３４９１で記載された活性な化合物の合成の中間体として使用される式Ｉのヒダントイン酢酸も記載されている。ヒダントイン環のＣ−４位で均一な立体配置を有する活性化合物の製造に好適した光学的（enantiomerically）に純粋なヒダントイン酢酸は、多数段階で面倒な方法であるＰＣＴ出願のＰＣＴ／ＥＰ ９６／０１５７２に従ってのみ得られ、例えばブヒャラー(Bucherer）反応でカルボニル化合物を反応させてヒダントインを得、これをアミノ酸に加水分解し、このアミノ酸をエステル化し、このアミノ酸エステルで分割を行い、光学的に純粋な化合物をイソシアナト酢酸と反応させ、最後にその得られた生成物を酸性条件下で環化してヒダントイン酢酸が得られる。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
ＰＣＴ出願のＰＣＴ／ＥＰ ９４／０３４９１に記載されたヒダントイン環のＣ−４位で均一な立体配置を有する活性化合物を製造するためのこれらの公知な方法は、低い総収率及び面倒な方法のために、工業的規模で活性化合物の生産する場合には受け入れられない。それ故、所望の活性化合物を製造するための簡単な合成方法が求められている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
驚くべきことに、式Ｉの非ラセミ体のヒダントイン酢酸は、都合よく入手しやすい式Ｉのラセミ化合物の段階で、式Ｉのラセミ化合物とキラルで非ラセミのアミノ化合物とから形成される塩を分割することにより、簡単に、高光学収率でかつ高化学収率で得られることを見出した。このように、Ｒ−配置又はＳ−配置がＣ−４位で均一に又は優位に存在している式Ｉの非ラセミのヒダントイン酢酸を用いて、ＰＣＴ出願のＰＣＴ／ＥＰ ９６／０１５７２の詳細に従い、所望の活性化合物を製造することができる。分割で用いられる式Ｉのラセミ化合物、すなわち、エナンチオマー混合物は、公知な方法によるかまたは類似の方法、すなわち例えばＰＣＴ出願のＰＣＴ／ＥＰ ９４／０３４９１の詳細に従い製造することができる。
【０００５】
従って、本発明は、 式Ｉのラセミ化合物の分割を、この式Ｉのラセミ化合物とキラルで非ラセミのアミノ化合物とからの塩を形成させて行われることからなる、式Ｉ
【化９】
【０００６】
アルキル基は直鎖又は分岐していてもよい。これはまたアルキル基が置換されている場合にも適用される。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチルである。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びtert−ブチルであり、特に好ましくは、メチル及びエチルである。
フェニル−(Ｃ1〜Ｃ7)−アルキル基では、フェニル基はアルキル基の所望の位置に位置していてもよい。フェニル−(Ｃ1〜Ｃ7)−アルキル基の例としては、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル及び６−フェニルヘキシルである。好ましい基としては、フェニル−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル基であり、特に好ましい基としてはベンジルである。
シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルである。シクロアルキル基は１つ又はそれ以上のアルキル基で、特にメチル基で置換されていてもよい。好ましいシクロアルキル基はシクロプロピル基である。
【０００７】
Ｒ1は、好ましくは塩素、臭素、ヨウ素、シアノ又はヒドロキシルであり、特に好ましくは塩素、臭素又はシアノである。
Ｒ2は、好ましくは水素、フッ素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、特にメチル若しくはエチル、フェニル−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、特にベンジル、又は（Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキル、特にシクロプロピルであり、特に好ましくは水素、メチル又はエチルであり、更に特に好ましくはメチル又はエチルであり、更に好ましくはメチルである。
Ｒ1が塩素、臭素又はシアノで、同時にＲ2がメチル又はエチルであることが更に好ましい。
【０００８】
当業者によく知られた方法により、分割で用いられる式Ｉのラセミ化合物を製造することができる。例えば、使用される出発物質は、式II
【化１０】
【０００９】
使用される出発物質が、式IIにおいて、Ｒ1が水素、シアノ、臭素、塩素、ヨウ素又はヒドロキシル、特に臭素又はヒドロキシルであるカルボニル化合物が好ましい。式IIにおけるＲ2の好ましい意味は、水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、特にメチル及びエチル、フェニル−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、特にベンジル、及び(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、特にシクロプロピルであり、式IIにおけるＲ2の特に好ましい意味は、メチル及びエチルである。
【００１０】
式IIの化合物を、ブヒャラー（Bucherer）反応（H.T. Bucherer, V.A. Lieb, J. Prakt. Chem. 141(1934), 5-43）の公知な条件下で、シアン化カリウム及び炭酸アンモニウムと反応させて、式III
【化１１】
【化１２】
【化１３】
【００１１】
Ｒ2がフッ素である式Ｉの化合物は、Ｒ2が水素である化合物から、当業者に知られた慣用的なフッ素化方法（例えばNachr. Chem. Tech. Lab. 38(1990), 40を参照されたい）により製造することができる。
式Ｉのラセミ化合物において、所望ならば、置換基Ｒ1の変換をすることもできる。例えば、Ｒ1がハロゲンである式Ｉの化合物は、公知な方法と同様にしてハロゲン−シアン化物交換により、すなわち臭素−シアン化物交換により、Ｒ1がシアノである式Ｉの化合物に変換することができ（N. Chatani and T. Hanafusa, J. Org. Chem. 51(1986), 4714；J.R. Dalton and S.L. Regen, J. Org. Chem. 44(1979), 4443)、Ｒ1がヒドロキシルである化合物は、直接に又はヒドロキシル基の変換後に、例えばメチルスルホニルオキシ基若しくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基に変換することができ、シアン化物交換により、Ｒ1がシアノである化合物に変換することができ（M.R.I. Chambers and D.A. Widdowson, J. Chem. Soc. Perkin Trans. Ｉ(1989), 1365；V. Percec et al., J. Org. Chem. 60(1995), 6895；及びそれらの中で引用された文献)、そしてＲ1が水素である化合物は、直接にＲ1がシアノである化合物に変換することができる（G. Lohaus, Chem. Ber. 100(1967), 2719）。このような変換をまた式Ｉの非ラセミな化合物でも行うことができる。
【００１２】
分割のために実施される式Ｉのラセミ化合物とキラルで非ラセミのアミノ化合物との塩形成は、溶媒、希釈剤又は分散剤中で二つの成分を一緒にすることによる通常の方法により行われる。続いて行われる実際の分割、すなわち式Ｉの化合物の二つのエナンチオマーの一つの分離、濃縮又は減少化は、式Ｉの化合物とキラルで非ラセミなアミノ化合物のＲ−体の塩が一方で有する性質、及び式Ｉの化合物とキラルで非ラセミのアミノ化合物のＳ−体の塩が他方で有する性質の相違を利用して行われる。二つの成分を一緒にする場合、式Ｉのラセミ化合物を最初に導入し、そしてアミノ化合物を計量して導入するか、又はこの逆を行うか、又は二つの成分を反応容器中に同時に計量して導入することもできる。
【００１３】
分割のためのキラルで非ラセミのアミノ化合物として、アミノ基のほか、分子中に他の官能基を含まないアミン類を使用することができ、同様に一つ又はそれ以上の官能基、例えばヒドロキシル基、エーテル基、カルボキシル基、カルボキシレート基、エステル基又はアミド基を含むアミン類を使用することができる。アミノ化合物は飽和又は不飽和であってもよく、芳香族基、特に置換又は未置換のフェニル基を含んでいてもよい。アミノ化合物は一級、二級及び三級アミノ基を含んでいてもよく、又アミノ基は環の一部分であってもよい。好ましくはアミン、アミノアルコール、アミノ酸及びアミノ酸誘導体、特に好ましくはアミノアルコールが用いられる。適当なキラルなアミノ化合物の例としては、(＋)−フェニルアラニン、(−)−フェニルアラニン、(＋)−エフェドリン、(−)−エフェドリン、(＋)−ノルエフェドリン、(−)−ノルエフェドリン、(＋)−フェニルアラニノール、(−)−フェニルアラニノール、(Ｒ)−フェニルアラニンメチルエステル、(Ｓ)−フェニルアラニンメチルエステル、(Ｌ)−Ｎ−メチルグルコサミンがある。
【００１４】
式Ｉのラセミ化合物とキラルで非ラセミのアミノ化合物とが塩形成のため一緒にされる場合の溶媒、希釈剤又は分散剤（以下、溶媒として総括的に記載する）の選択は、個々の場合、すなわちアミノ化合物と式Ｉの化合物との特別な組み合わせ及びそれらの塩の性質、および分割で使用予定の方法の如何によって変わる。適当な溶媒としては、水及び有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、プロパノール及びイソプロパノールのようなアルコール類、tert−ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコール及びジエチレングリコールのモノー及びジメチルエーテルのようなエーテル類、アセトン及びブタノンのようなケトン類、酢酸エチル及びtert−ブチルアセタートのようなエステル類、及びトルエン及び塩化メチレンのような炭化水素類及びハロゲン化炭化水素類がある。二つ又はそれ以上の溶媒の混合物を、例えば水とエタノール、水とメタノール、イソプロパノールとtert−ブチルメチルエーテル又は水と酢酸エチル、例えば水−飽和酢酸エチルの形態で使用することができる。しばしば、水―有機溶媒、すなわち水と一又はそれ以上の有機溶媒の混合物中で、または水中で操作を行うのが好都合である。
【００１５】
式Ｉのラセミ化合物とキラルで非ラセミなアミノ化合物を、塩形成のために、モル比１：１で一緒にすることができるが、二成分のうち一つは過剰で又は化学量論的な量より少なめで使用することができる。好ましくは０.５〜１モルのアミノ化合物が１モルの式Ｉのラセミ化合物に対して使用される。アミノ化合物を化学量論的な量より少なめで使用する場合には、完全に又は部分的に式Ｉの一部の化合物を中和するがアミノ化合物による塩への変換がない非キラルな補助塩基を添加するのが有利である。この場合、好ましくは０.５モル以上の補助塩基が１モルの式Ｉのラセミ化合物に対して使用される。適当な補助塩基は、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物である。
【００１６】
一般に、塩形成は−１５℃〜１００℃、好ましくは０℃〜８０℃の温度で行われる。塩形成後にラセミ体を分けるために行われる元のラセミ混合物から、式Ｉの化合物の二つのエナンチオマー体の一つの分離、濃縮又は減少化において、二つのジアステレオマー塩の一つの形成、すなわち、一方で式Ｉの化合物のＲ−体及びキラルで非ラセミのアミノ化合物の塩の形成、及び他方で式Ｉの化合物のＳ−体及びキラルで非ラセミのアミノ化合物の塩の形成がむしろ起こるという事実、及び／又は溶解性の相違がこれらの二つの塩の間に存在するという事実が利用される。例えば、二つの塩の一方だけが使用される溶媒から沈殿するかもしれないし、あるいは二つの塩の一方が他方に比べより多量に沈殿するかもしれない。その後、沈殿した塩は、例えば濾過又は遠心分離により単離され、そしてこの塩及び／又は母液は更に処理することができる。しかしながら、一方の分離、濃縮又は減少に対しては、例えば二つの混和しない液相間での分配又は抽出を行うことができる。塩形成中に及び／又は塩形成後に、二つのジアステレオマー塩の一方の結晶化又は二つの塩の一方が際立って多い塩混合物の結晶化が起こる方法、すなわち分別結晶が用いられる。式Ｉの特定のエナンチオマーを製するためには、キラルアミノ化合物との塩として沈殿するのは、目的とするエナンチオマーではなく、むしろ目的としないエナンチオマーであり、目的とするエナンチオマーははじめ母液中に残っているという条件を選択することが有利であることがある。
【００１７】
分別結晶を用いる好ましい方法では、塩形成からの反応混合物は、反応混合物の総重量に対して、好ましくは２.５〜４０重量％、特に好ましくは１０〜３０重量％の式Ｉのラセミ化合物を含む。結晶化時の温度は、一般に−１５℃〜１００℃、好ましくは０℃〜８０℃である。温度は結晶化の過程で変えることができ、例えば結晶化の初期は相対的に高い温度で始め、その後、より低くすることができる。最後に−５℃〜３０℃の温度に設定すると、しばしば有利である。
【００１８】
分別結晶で沈殿する塩又はその母液は、式Ｉの一方の、あるいは他方のエナンチオマー体を、活性化合物を合成する場合に十分である高い光学純度で既に含んでいることがしばしばある。沈殿する塩に含まれているエナンチオマーが高純度で要求される場合には、この塩の単離後、例えば濾過又は遠心分離することにより、更に濃縮するには、例えば再結晶することにより続けることができる。更なる分別結晶である再結晶は、個々の場合に要求される光学純度を達成するまで、一回又は数回行うことができる。塩形成時の溶媒に対する上記の詳細は、式Ｉの化合物とキラルで非ラセミなアミノ化合物の塩の再結晶で使用される溶媒にも同様に適用される。好ましくは水、メタノール、エタノール又はイソプロパノールのようなアルコール類、又はこれらの混合溶媒、例えば水とエタノールの混合溶媒が再結晶で使用される。
【００１９】
再結晶化時に、使用される塩の濃縮は、再結晶混合物の総重量に対して、好ましくは２.５〜４０重量％、特に好ましくは１０〜３０重量％である。再結晶時の温度は、一般に−１５℃〜１００℃で、好ましくは０℃〜８０℃である。例えば濾過又は遠心分離により、沈殿した結晶を単離する前に、最後に−５℃〜３０℃の温度に設定すると、しばしば有利である。
塩形成後に行われる結晶化の母液にキラルアミノ化合物とともに塩の形で含まれるエナンチオマーが、初めに達した光学純度よりも高い純度で要求される場合には、例えば部分的に又は完全に母液を濃縮し、上記の詳細にしたがって、生じる塩を再結晶することができる。
【００２０】
キラルアミノ化合物とそれらの塩から、所望の光学純度で式Ｉのエナンチオマーとして純粋な化合物を単離するためには、塩形成後又は再結晶後に直接単離された塩を、例えば水中、有機溶媒中、又は水と有機溶媒の混合溶媒中で通常の方法により溶解又は懸濁し、強酸、例えば塩酸、硝酸、リン酸又は硫酸のような鉱酸で、特に鉱酸水溶液で処理することができる。その後、生じた式Ｉの遊離カルボン酸は、個々の場合の条件に応じて、例えば濾過、遠心分離、層分離又は抽出により単離することができる。式Ｉのカルボン酸の脱離は、好ましくは水又は水と有機溶媒の混合溶媒、例えば水／酢酸エチル混合溶媒中で、鉱酸水溶液を用いてpHを約０〜２に調整し、層分離及び／又は抽出により、例えば酢酸エチルで単離し、続いて有機層の濃縮及び残査の乾燥によりで行われる。すなわち、例えば酸性化及び抽出により、単離された塩からの前述した脱離と同様に、塩形成時に結晶化された塩の母液に残っている式Ｉのカルボン酸を得ることもできる。このことは、キラルなアミノ化合物とともにそれらの塩の形で母液に残っているカルボン酸に対して、及び随意に添加された補助塩基を含む塩に対しても適用される。
【００２１】
分割のために用いたキラルで非ラセミのアミノ化合物は、式Ｉの化合物の単離後、その脱離時に残っている酸性溶液から回収することができる。このために、強塩基、例えば水酸化ナトリウム溶液又は水酸化カリウム溶液のようなアルカリ金属水酸化物を用いて、酸性溶液をpH１１又はそれ以上に調整する方法が使用され、その後遊離塩基の形で存在するアミノ化合物が、例えば水溶液又は懸濁液から酢酸エチルのような有機溶媒を用いて抽出し、その抽出物を濃縮、乾燥することにより単離される。回収されたアミノ化合物は、再び分割で使用する前に、溶媒で温浸することにより、又は再結晶することにより精製することができる。
【００２２】
本発明の方法によれば、非常に良好な光学純度を有し、従ってヒダントイン環のＣ−４位で均一な立体配置を有する所望の薬理学的に活性な化合物の製造に極めて適切である、式Ｉのキラルで非ラセミな化合物は、高い化学収率で、工業的規模で容易に行なうことができる簡単な方法で得られる。更に式Ｉのラセミ化合物及び非ラセミ化合物に対してＰＣＴ／ＥＰ ９４／０３４９１及びＰＣＴ／ＥＰ ９６／０１５７２に記載された方法（これらを本文に参考として引用する）に従って、薬理学的に活性な化合物を得るための処理を行なうことができる。
【００２３】
さらに本発明は、ラセミ体では、前記した本発明による方法の出発物質であり、又はこの方法を行なう場合に非ラセミ体で得られ、そして薬理学的に活性な化合物を製造するための有用な中間体である式Ｉの化合物それ自体に関する。
非ラセミの式Ｉの化合物は、この場合、純粋なエナンチオマーとして、又はいずれの所望の比率で（ラセミ化合物は１：１の比率で存在する）エナンチオマーの混合物として存在することができる。特に、本発明は、ラセミ体又は非ラセミ体の式Ｉａ
【化１４】
【００２４】
本発明による製法及び式Ｉの化合物に対する上記の説明は、同様に式Ｉａの化合物にも適用される。式ＩａのＲ2aを表わす（Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル及びtert−ブチルがある。好ましくは、Ｒ2aはメチル又はエチルであり、特に好ましくはメチルである。特にラセミ体である、Ｒ1aが臭素である式Ｉａの化合物は本発明の主題の化合物である。本発明の主題である好ましい化合物それ自体は、ラセミ体でＲ1aが臭素であり、Ｒ2aがメチルである式Ｉａの化合物、すなわちラセミ体である式Ｉｂ
【化１５】
式Ｉａの化合物と式Ｉｂの化合物の製造は、例えば上記したように式IIIの相当するラセミ体のヒダントインを式IVのハロ酢酸エステルと反応させ、式Vａ
【化１６】
【００２５】
好ましい化合物は、ラセミ体で、Ｒ1aが臭素で、Ｒ2aがメチルで、Ｒ3aが（Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、特にメチル又はエチルである式Ｖａの化合物、すなわち式Ｖｂ
【化１７】
【００２６】
【実施例】
つぎに実施例によって本発明を説明する。
生成物は1Ｈ−ＮＭＲスペクトル及びマススペクトルで同定した。
得られた生成物の(Ｒ)−体又は(Ｓ)−体の式Ｉの酸のエナンチオマー余剰率（ee）は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ)（カラム：E. Merck, DarmstadtのS,S-Whelk-01（２５０mm×４mm)：検出器、ＵＶ ２４０／２５４mm；溶離液：ｎ−ヘキサン＋エタノール＋氷酢酸（９０＋１０＋１容量部）；流速：１ml／min；温度：４０℃）により測定した。実施例で得られた塩はＨＰＬＣで直接調べた。式Ｉの化合物の絶対配置の決定は、文献（参考ＰＣＴ出願のＰＣＴ／ＥＰ９６／０１５７２）で知られた対応する光学的に純粋なアミノ酸からの非ラセミ化合物の独立した製造により行なった。
【００２７】
実施例１
(Ｒ,Ｓ)−４−フェニル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン
２１.０ｇのアセトフェノン、１５.８ｇのシアン化カリウム及び５４.０ｇの炭酸アンモニウムを、１０barで、３４０mlの水―エタノール（１：１）中８時間１１０℃でオートクレーブで加熱した。その後、その混合物を５００mlの水で希釈し、９０mlの濃塩酸を氷冷しながら注意深く加えた（激しい泡立ちがあり、シアン化水素の形成）。沈殿生成物を濾過し、水で洗浄し、乾燥した。収率：２９.１ｇ（８７.５％）の標題のラセミ化合物。m.p.１９４〜１９５℃
【００２８】
実施例２
(Ｒ,Ｓ)−４−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン
２９.４mlのエタノールと２９.４mlの水をはじめにオートクレーブ中に入れ、続いて５.８ｇの４−ブロモアセトフェノン、２.４８ｇのシアン化カリウム及び８.４ｇの炭酸アンモニウムを混合した。反応混合物を８〜９barで８時間１１０℃加熱した。室温まで冷却後、３０mlの水で希釈し、約２７mlの半−濃塩酸を注意深く添加してpHを３〜４に調整した。生じた白い沈殿物を濾過し、少量の水で洗浄し、乾燥機中５０℃で乾燥した。収率：７.７ｇ（９８％）の標題のラセミ化合物。m.p.２７５℃
【００２９】
実施例３
(Ｒ,Ｓ)−４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン
６５.０ｇの４−シアノアセトフェノン、４３.２ｇのシアン化カリウム及び１３２.０ｇの炭酸アンモニウムを、１０bar（窒素）で７００mlの水―エタノール（１：１）中８時間１１０℃でオートクレーブ中で加熱した。その後、その混合物を３５０mlの水で希釈し、そして約４６０mlの半−濃塩酸でpH３.５まで注意深く酸性にした。沈殿生成物を濾過し、水で洗浄し、乾燥した。収率：５８ｇ（６１％）の標題のラセミ化合物。m.p.２０６℃
【００３０】
実施例４
(Ｒ,Ｓ)−（４−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸
はじめに１０.５８ｇの(Ｒ,Ｓ)−４−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジンを、室温で２５mlのＮ−メチルピロリドン中に入れ、５.８７ｇの粉末炭酸カリウムと５.４５ｇのクロロ酢酸メチルで処理した。反応混合物を５０℃で２時間加熱し、その後２５℃まで冷却し、２５０mlの水で希釈した。８〜９mlの濃水酸化ナトリウム溶液を加えて、pH１１にし、次いでその混合物を室温で３０分間攪拌し、更に４０〜５０℃で３０分間攪拌した。得られた無色透明な溶液を２５℃まで冷却し、１３〜１５mlの濃塩酸を用いてpH１〜１.５まで酸性にし、１５〜２０℃で更に６０分間攪拌した。沈殿した結晶性生成物を濾過し、中性になるまで少量の水で洗浄し、真空中６０℃で乾燥した。収率：１０.５ｇ（８３％）の標題のラセミ化合物。m.p.２４０〜２４１℃
【００３１】
実施例５
(Ｒ,Ｓ)−（４−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸
はじめに１０.０ｇの(Ｒ,Ｓ)−４−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジンを、室温で５０mlのＮ−メチルピロリドン中に入れ、４.７４ｇのカリウムtert−ブトキシドと４.７mlのブロモ酢酸エチルで処理した。反応混合物を１２０℃で２.５時間加熱し、その後２５℃まで冷却し、次いで２００mlの水を加えた。塩化ナトリウムで飽和した後、総計１００mlの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて濃縮し、そして残査を５０mlの濃塩酸とともに、９０〜１００℃で加熱した。結晶性生成物を濾過し、水で洗浄し、真空で乾燥した。収率：９.５ｇ（７９％）の標題のラセミ化合物。m.p.２３９〜２４１℃
【００３２】
実施例６
(Ｒ,Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸
はじめに３４.４ｇの(Ｒ,Ｓ)−４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジンを、室温で８０mlのＮ−メチルピロリドン中に入れ、２４.３２ｇの粉末炭酸カリウムと１６.３２mlのクロロ酢酸メチルで処理した。反応混合物を５０〜６０℃で２時間攪拌し、その後２５℃まで冷却し、ついで８００mlの水を希釈した。濃水酸化ナトリウム溶液でpH１１にし、次いでその混合物を室温で３０分間攪拌し、更に４０〜５０℃で３０分間攪拌した。２５℃まで冷却した後、３４４mlの２Ｎ塩酸を用いてpH１まで酸性にし、約２５０mlの酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。５１.２ｇのオイルが得られ、これをジイソプロピルエーテルで結晶化した。収率：３６.３ｇ（８３％）の標題のラセミ化合物。m.p.２２７〜２２９℃
【００３３】
実施例７
(Ｒ,Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸
１２.５ｇの(Ｒ,Ｓ)−（４−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸と１５.４ｇのシアン化銅（Ｉ）を、６５mlのジメチルホルムアミド中、１５５℃で８時間加熱し、次いで反応混合物を一晩攪拌しながら約２５℃まで冷却した。初期の白い懸濁液から得られた緑色の溶液を１９５mlの水で処理し、次いで濃塩酸を用いてpHを３からpH１〜１.５までに調整した。その混合物を３０分間攪拌し、８ｇのセライトR 濾過助剤と５０ｇの塩化ナトリウムを加えて、更に１５分間攪拌し濾過した。水層を各回４０mlの酢酸エチルを用いて３回抽出した。有機層を合わせて各回２５mlの飽和塩化ナトリウム溶液で３回洗浄し、塩化ナトリウム溶液を廃棄した。有機層を１００mlの希水酸化ナトリウム溶液で処理し、その混合物をSeitz濾過層を通して濾過した。有機層を分離し廃棄し、アルカリ水層を濃塩酸を用いてpH１〜１.５まで酸性にした。はじめ油状で沈殿していた生成物がしばらくすると結晶化した。更に１０℃で１時間攪拌し、その生成物を濾過し中性になるまで水で洗浄し、そして乾燥した。収率：７.５ｇ（７２％）の標題のラセミ化合物。m.p.２２４〜２２６℃
【００３４】
実施例８
(Ｓ)−（４−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸
１０.８ｇの(Ｒ,Ｓ)−（４−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸と５.０ｇの(Ｒ)−フェニルアラニノールを、９０mlのイソプロパノール中で、８０℃で１５分間攪拌した。混合物を２０〜２５℃まで冷却し、結晶物を濾過し、１０.３ｇの(Ｒ)−フェニルアラニノール塩が得られた。これを１１０mlのエタノールで再結晶した。５℃で２時間攪拌後、結晶物を濾過し乾燥した。収率：４.４ｇの標題の酸の(Ｒ)−フェニルアラニノール塩。
遊離酸を取り出すために、その塩を４４mlの水に懸濁し、希塩酸でpH１まで酸性にし、生じた沈殿物を濾過し、水で温浸し、そして乾燥した。収率：６６％eeの(Ｓ)体（ＨＰＬＣ）を含む２.８５ｇの標題の酸。
[α]20 D＝＋１８°（ｃ＝１；２.１５Ｎエタノール性塩化水素溶液）
【００３５】
実施例９
(Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の(Ｒ)−フェニルアラニノール塩
３０.０ｇの(Ｒ,Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸を、４０℃で６００mlのエタノールに溶解し、９.９６ｇの(Ｒ)−フェニルアラニノールで処理した。混合物を０〜５℃で１６時間攪拌し、沈殿生成物を濾過した。収率：８２％eeの(Ｓ)−酸（ＨＰＬＣ）を含む１４.８ｇの標題の塩。m.p.１８５〜１８７℃
【００３６】
実施例１０
(Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の(Ｒ)−フェニルアラニノール塩
実施例９により得られた３.８ｇの塩を、沸騰加熱で１０５mlのエタノールに溶解した。混合物を冷却し、０〜５℃で１.５時間攪拌し、次いで沈殿生成物を濾過し、乾燥した。収率：９７.５％eeの(Ｓ)−酸（ＨＰＬＣ）を含む３.０ｇの標題の塩。m.p.１９３〜１９５℃
【００３７】
実施例１１
(Ｒ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の(Ｓ)−フェニルアラニノール塩
２５ｇの(Ｒ,Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸を、２０〜２５℃で、１５０mlのイソプロパノールと１５０mlのtert−ブチルメチルエーテルの混合溶媒中、１３.８ｇの(Ｓ)−フェニルアラニノールで処理した。一晩攪拌した後、沈殿生成物を濾過し、乾燥した。収率：７１.３％eeの(Ｒ)−酸（ＨＰＬＣ）を含む９.３ｇの標題の塩。イソプロパノール／アセトンで２回再結晶して、９９.４％eeの(Ｒ)−酸（ＨＰＬＣ）を含む標題の塩を３ｇの収率で得た。
【００３８】
実施例１２
(Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の(Ｒ)−フェニルアラニノール塩
２７.３ｇの(Ｒ,Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸を、攪拌しながら１５０mlの水中の１５.１ｇの(Ｒ)−フェニルアラニノールに２０℃で加えた。混合物を２０℃で１０分間攪拌し、次いで６０℃で１時間攪拌すると透明な溶液が得られた。その混合物を３時間で２０℃まで冷却し、さらにこの温度で１５時間攪拌した。沈殿生成物を吸引濾過し、２０mlの水、そして４０mlのアセトンで洗浄し、乾燥した。収率：８９.８％eeの(Ｓ)−酸（ＨＰＬＣ）を含む１８.９ｇの標題の塩。m.p.１９１〜１９４℃
【００３９】
実施例１３
(Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の(Ｒ)−フェニルアラニノール塩
実施例１２で得られた１８.９ｇの塩を、６５mlの水中、６０℃で１時間攪拌攪拌した。懸濁液を３時間で２０℃まで冷却し、さらにこの温度で１５時間攪拌した。沈殿生成物を吸引濾過し、１０mlの水で洗浄し、４０℃で真空乾燥した。収率：９９.４％eeの(Ｓ)−酸（ＨＰＬＣ）を含む１５.７ｇの標題の塩。m.p.１９９℃
[α]20 D＝−１８°（ｃ＝１；メタノール）
【００４０】
実施例１４
(Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸
実施例１３により得られた１２.９ｇの(Ｓ)−４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の(Ｒ)−フェニルアラニノール塩を、６０mlの水と５０mlの酢酸エチルの混合溶媒中にはじめに入れた。半−濃塩酸を加えてpHを１にした。水層を分離し、その水層は(Ｒ)−フェニルアラニノール塩の回収のために使用した。有機層を水で洗浄し、真空で濃縮した。残査を１０mlのトルエンで処理し、その混合物を蒸発乾固した。収率：９９.４％eeの(Ｓ)−体（ＨＰＬＣ）を含む８.２ｇの標題の酸。
[α]20 D＝＋５６°（ｃ＝１；２９.２％強エタノール性塩化水素溶液）
【００４１】
実施例１５
(Ｒ)−フェニルアラニノールの回収
実施例１４により得られ、そして(Ｒ)−フェニルアラニノールを含有する水層を、濃水酸化ナトリウム溶液を用いてpH１１に調整し、各回１０〜２０mlの酢酸エチルで４回抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。残査をtert−ブチルメチルエーテルで温浸し、真空で濾過した。収率：３.８ｇの(Ｒ)−フェニルアラニノール。m.p.９２〜９３℃
[α]20 D＝＋２５.５°（ｃ＝１.２；１Ｎ水溶性塩化水素溶液）
【００４２】
実施例１６
(Ｒ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の(Ｓ)−フェニルアラニノール塩
１９.６ｇの(Ｒ,Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸を、９０mlの水中で６０℃に加熱し、続いて５.４４ｇの(Ｓ)−フェニルアラニノール、２ｇの水酸化カリウム及び２０mlのメタノールで処理した。混合物を６０℃で１５分間攪拌し、次いで０℃まで冷却し、この温度で１５分間攪拌した。沈殿生成物を吸引濾過し、乾燥した。収率：６８.６％eeの(Ｒ)−酸（ＨＰＬＣ）を含む１３.５ｇの標題塩。実施例１３と同様に再結晶して１００％eeの(Ｒ)−酸（ＨＰＬＣ）を含む１２.２ｇの標題の塩を得た。m.p.１９９〜２００℃
【００４３】
実施例１７
(Ｒ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の(Ｓ)−フェニルアラニノール塩
１９.６ｇの(Ｒ,Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸を、９０mlの水中で６０℃に加熱し、続いて５.４４ｇの(Ｓ)−フェニルアラニノール、２ｇの水酸化カリウム及び１０mlのエタノールで処理した。混合物を６０〜６５℃で１５分間攪拌し、次いで０℃まで徐々に冷却し、この温度で６０分間攪拌した。沈殿生成物を濾過し、乾燥した。収率：７２.２％eeの(Ｒ)−酸（ＨＰＬＣ）を含む１３.４ｇの標題塩。実施例１３と同様に再結晶して９３.９５％eeの(Ｒ)−酸（ＨＰＬＣ）を含む１２.５ｇの標題の塩を得た。m.p.１９９〜２００℃
【００４４】
実施例１８
(Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の(Ｒ)−フェニルアラニノール塩
３００mlの酢酸エチルと１１mlの水中の１５.０ｇの(Ｒ,Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸を、４０℃で５.０ｇの(Ｒ)−フェニルアラニノールで処理した。混合物を徐々に冷却し、０℃で一晩攪拌した。沈殿生成物を濾過し、乾燥した。収率：８８.３％eeの(Ｓ)−酸（ＨＰＬＣ）を含む１０.０ｇの標題の塩。
【００４５】
実施例１９
(Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の(Ｒ)−フェニルアラニノール塩
実施例１８により得られた生成物を沸騰しているイソプロパノールで２回再結晶し、はじめ混合物を攪拌しながら２０〜２５℃まで徐々に冷却し、５℃で一晩放置した。沈殿生成物を濾過し、乾燥した。収率：９９.５％eeの(Ｓ)−酸（ＨＰＬＣ）を含む８.４ｇの標題の塩。
【００４６】
実施例２０
(Ｒ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の(Ｓ)−フェニルアラニノール塩
１９.６ｇの(Ｒ,Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸を、７０mlの水中で６０℃に加熱し、次いで２ｇの水酸化カリウム、５.４４ｇの(Ｓ)−フェニルアラニノール及び３０mlのエタノールで処理した。混合物を６０℃で１５分間攪拌し、次いで２０〜２５℃まで徐々に冷却し、この温度で１６時間攪拌し、その後０℃まで冷却した。沈殿生成物を濾過し、５０℃で真空乾燥した。収率：８６.７％eeの(Ｒ)−酸（ＨＰＬＣ）を含む１２.４ｇの標題の塩。m.p.１９６〜１９７℃
このようにして得られた塩を２６mlの水中で、６０〜６５℃で４５分間攪拌し、約２２℃に冷却し、一晩攪拌し、沈殿生成物を濾過し、乾燥することによって、９８.５％eeの(Ｒ)−酸（ＨＰＬＣ）を含む１１.４ｇの標題の塩を得た。m.p.１９９〜２００℃
【００４７】
実施例２１
(Ｒ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の(Ｓ)−フェニルアラニノール塩
１９.６ｇの(Ｒ,Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸、５.４４ｇの(Ｓ)−フェニルアラニノール及び２ｇの水酸化カリウムを、１０５mlの水中で６０℃に加熱し、次いで、２０〜２５℃まで徐々に冷却し、この温度で１時間攪拌した。沈殿生成物を濾過し、乾燥した。収率：９４.４％eeの(Ｒ)−酸（ＨＰＬＣ）を含む１０.８ｇの標題の塩。m.p.１９９〜２０１℃
【００４８】
実施例２２
(Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の(＋)−(１Ｓ,２Ｒ)−エフェドリン塩
７.１ｇの(Ｒ,Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸を、４０mlのアセトン中で約４５℃に加熱し、２.１３ｇの(＋)−(１Ｓ,２Ｒ)−エフェドリンで処理した。次いで、混合物を２０〜２５℃まで徐々に冷却した。沈殿生成物を濾過し、乾燥した。収率：３５％eeの(Ｓ)−酸（ＨＰＬＣ）を含む５.４ｇの標題の塩。
【００４９】
実施例２３
(Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の(＋)−(１Ｓ,２Ｒ)−エフェドリン塩
実施例２２により得られた生成物を加熱しながら４０mlのエタノールに溶解し、次いで、２０〜２５℃まで冷却した。沈殿生成物を濾過し、乾燥した。収率：９８.１％eeの(Ｓ)−酸（ＨＰＬＣ）を含む２.７ｇの標題の塩。
【００５０】
実施例２４
(Ｒ,Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の(＋)−(１Ｓ,２Ｒ)−エフェドリン塩
７.１ｇの(Ｒ,Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸を、２００mlの塩化メチレン中で２.１３ｇの(＋)−(１Ｓ,２Ｒ)−エフェドリンで処理し、２０〜２５℃で４時間攪拌した。沈殿生成物を濾過し、乾燥した。収率：≦１％eeの(Ｓ)−酸（ＨＰＬＣ）を含む８.８ｇの標題の塩。
【００５１】
実施例２５
(Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の(＋)−(１Ｓ,２Ｒ)−エフェドリン塩
実施例２４により得られた生成物を加熱しながら４０mlのエタノールに溶解し、次いで、その溶液を２０〜２５℃まで冷却した。沈殿生成物を濾過し、乾燥した。収率：９４.８％eeの(Ｓ)−酸（ＨＰＬＣ）を含む３.６ｇの標題の塩。
【００５２】
実施例２６
(Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸
実施例２３により得られた３ｇの(Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の(＋)−(１Ｓ,２Ｒ)−エフェドリン塩を、はじめに１５mlの水と１５mlの酢酸エチルの混合溶媒中に入れた。半−濃塩酸を加えて、pHを１にした。水層を分離し、水層は実施例１５と同様にして(＋)−(１Ｓ,２Ｒ)−エフェドリンの回収のために用いれる。有機層を水で洗浄し真空で濃縮した。残査をトルエンで２回処理し、その混合物を蒸発乾固した。収率：９８％eeの(Ｓ)−体（ＨＰＬＣ）を含む１.８２ｇの標題の酸。
【００５３】
実施例２７
(Ｓ)−（４−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の(＋)−(１Ｓ,２Ｒ)−エフェドリン塩
６.５ｇの(Ｒ,Ｓ)−（４−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸と１.９８ｇの(＋)−(１Ｓ,２Ｒ)−エフェドリンを、２４０mlのエタノール中で還流するまで加熱した。はじめに、その混合物を２０〜２５℃まで徐々に冷却し、その後０〜４℃で更に２時間攪拌した。沈殿生成物を濾過し、乾燥した。収率：７０％eeの(Ｓ)−酸（ＨＰＬＣ）を含む２.３ｇの標題の塩。
Claims (9)
- 式Ｉのラセミ化合物の分割を、この式Ｉのラセミ化合物とキラルで非ラセミのフェニルアラニノールおよびエフェドリンから選ばれるアミノ化合物とからの塩を形成させて行われることからなる、式Ｉ
- Ｒ1が塩素、臭素、ヨウ素、シアノ又はヒドロキシルである請求項１記載の製造方法。
- Ｒ2が水素、フッ素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、ベンジル又は（Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキル、好ましくは水素、メチル又はエチルである請求項１及び／又は２に記載の製造方法。
- 分割で用いられる式Ｉのラセミ化合物を製造するために、式II
- 非キラルな補助塩基が塩形成時に添加される請求項１ないし４の一つ又はそれ以上に記載された方法。
- 塩の形成が、水、水−有機溶媒又はアルコール、好ましくはメタノール、エタノール及びイソプロパノールであるアルコール中で、式Ｉの化合物とキラルで非ラセミのアミノ化合物から行なわれる請求項１ないし５の一つ又はそれ以上に記載された方法。
- 式Ｉの化合物とキラルで非ラセミのアミノ化合物から形成される塩が、分別結晶され、そして単離後、所望ならば再結晶される請求項１ないし６の一つ又はそれ以上に記載された方法。
- 式Ｉの遊離のカルボン酸が、式Ｉの化合物とキラルで非ラセミなアミノ化合物の塩から、鉱酸処理により脱離される請求項１ないし７の一つ又はそれ以上に記載された方法。
- (Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキ
ソイミダゾリジン−１−イル）酢酸が製造される請求項１ないし８の一つ又はそれ以上に記載された方法。
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