NUEVO PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE INTERMEDIARIOS ENANTIOMERICAMENTE ENRIQUECIDOS Campo de la Invención La presente invención se refiere a métodos de resolución novedosos, los cuales son útiles para la preparación de intermediarios enantioméricamente enriquecidos, los cuales vuelven a ser útiles en la preparación de compuestos con un efecto farmacológico en el síndrome de resistencia a la insulina (SRl) . Antecedentes de la Invención Los enantiómeros se pueden producir usando diversas técnicas, por ejemplo, resolución clásica por cristalización de sales diastereoméricas del racemato, resolución enzimática, separación cromatográfica de los enantiómeros, separación del racemato por cromatografía quiral, así como por diferentes técnicas sintéticas enantioselectivas . Hay sin embargo, una necesidad de seleccionar una combinación adecuada de etapas de proceso asi como las condiciones adecuadas de cada etapa individual con objeto de lograr una pureza enantiomérica, que es suficiente para proporcionar un proceso farmacéutica y económicamente factible. Es tal proceso que la presente invención se establece para definir, y más particularmente para la
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preparación del enantiómero (S) de ciertos ácidos 2-etoxi-3- (4-hidroxifenil) propanoico y derivados de los mismos . Breve Descripción de la Invención La presente invención se refiere a un proceso para la preparación del enantiómero (S) de un compuesto de fórmula general I, que comprende reaccionar un compuesto racémico de conformidad con la fórmula general II con una amina quiral, con lo cual se forma una sal diastereomérica de conformidad con- la fórmula general III, separando posteriormente los diastereómeros por cristalización seguido por la separación de la amina y posteriormente, si es adecuado o necesario, desproteger el compuesto así obtenido con un agente desprotector. Opcionalmente, una función del ácido carboxílico libre puede al final protegerse con el grupo Rp. La presente invención se refiere además a un proceso para la preparación del enantiómero (S), de un compuesto de la fórmula general V, que comprende hacer reaccionar un compuesto racémico de conformidad con la fórmula general II con un compuesto quiral, con lo cual se forma una mezcla diastereomérica de conformidad con la fórmula general IV, separando posteriormente los diastereómeros por cromatografía y/o cristalización, posteriormente tratando el enantiómero resultante (S) del compuesto IV
con un reactivo adecuado, por ejemplo, un ácido o base para eliminar el grupo quiral auxiliar y posteriormente, si es deseable o necesario, desproteger el compuesto resultante así obtenido con un agente desprotector. Opcionalmente una función de ácido carboxílico libre puede al final protegerse con el grupo Rp. La presente invención se refiere además a un proceso para la preparación del enantiómero (S) de un compuesto de la fórmula general VII, que comprende separar los enantiómeros de un compuesto de la fórmula general VII por cromatografía quiral y posteriormente si es necesario, desproteger el compuesto así obtenido con un agente desprotector. La presente invención se refiere además a un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula general VIII, que comprende reducir un compuesto según la fórmula general VI mediante por ejemplo hidrogenación en la presencia de un catalizador adecuado. El compuesto VIII puede después procesarse como se describe arriba para los compuestos de conformidad con la fórmula general I o V. Otro aspecto de la invención es un compuesto de la fórmula general VI
VI
en donde Q es un grupo protector o H, y A es OH, un grupo auxiliar quiral o el grupo ORp, en donde Rp es un grupo protector y uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo fenilo se pueden substituir por el número equivalente de átomos de halógeno. Descripción Detallada de la Invención Más específicamente, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de el (S)-enantió ero de un compuesto de la fórmula general I,
en donde R2 es OH o el grupo 0RP, en donde Rp es un grupo protector, y uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo fenilo están opcionalmente sustituidos por el número equivalente de átomos de halógeno, comprende hacer reaccionar un compuesto racémico de conformidad con la fórmula general II
II
en donde Q es un grupo protector o H, y uno o más átomos de hidrógeno del grupo fenilo están opcionalmente sustituidos por el numero equivalente de átomos de halógeno, con una amina quiral, con la cual se forma por una sal de conformidad con la fórmula general III
en donde Q es un grupo protector o H, y Rl es una amina quiral, y uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo fenilo que está opcionalmente sustituido por el numero equivalente de átomos de halógeno, separado subsecuentemente de diastereómeros por cristalización seguida por eliminación de la amina, y después de eso, si se desea, desproteger el grupo Q del compuesto resultante con un agente desprotector. Opcionalmente un ácido carboxílico libre puede protegerse con el grupo Rp. La presente invención además se refiere a un proceso para la preparación del S-enantiómero de un compuesto de la fórmula general V,
V
en donde A es OH, un grupo quiral auxiliar del grupo ORp, en donde Rp es un grupo protector, y uno o más átomos de hidrógeno del grupo fenilo que está opcionalmente sustituido por el número equivalente de átomos de halógeno, comprende reaccionar un compuesto racémico de conformidad con la fórmula general II
en donde Q es un grupo protector o H, y uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo fenilo que están opcionalmente sustituidos por el número equivalente de átomos de halógeno, con un compuesto quiral y donde la función del ácido carboxílico del compuesto II puede ser activa de antes de la reacción con un compuesto quiral, de ese modo formando una mezcla diastereomérica de la fórmula general IV
donde Q es un grupo protector o H, y R3 es un grupo auxiliar quiral, y uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo fenilo están substituidos opcionalmente por el
numero equivalente de átomos de halógeno subsecuentemente separados de diastereómeros por cromatografía y/o cristalización, después de eso, si se desea, se remueve el grupo R3 del (S) -enantiómero resultante de conformidad con la fórmula general IV con un reactivo apropiado, tal como un ácido o base, y, si se desea, desproteger el grupo Q del resultante (S) -enantiómero de conformidad con la fórmula general IV con un agente desprotector. Opcionalmente un ácido carboxílico libre puede al final protegerse con un grupo Rp. La presente invención además se refiere a un proceso para la preparación del (S) -enantiómero de un compuesto de fórmula general VII,
donde Q es un grupo protector o H, R2 es OH o el grupo ORp, donde Rp es un grupo protector, y uno o más átomos de hidrogeno del grupo fenilo que están substituidos opcionalmente por el número equivalente de átomos de halógeno, comprende separar los enantiómeros por cromatografía quiral y después de eso si se desea, desproteger el grupo Q del compuesto resultante con un
agente desprotector, y opcionalmente proteger una función de ácido carboxílico libre con el grupo Rp. La presente invención además se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula general VIII,
donde Q es un grupo protector o H, A es OH, un grupo auxiliar quiral o el grupo 0RP, donde Rp es un grupo protector, y uno o más átomos de hidrógeno del grupo fenilo están substituidos opcionalmente por el número equivalente de átomos de halógeno, comprende reducir un compuesto de conformidad con la fórmula general VI
donde Q es un grupo protector o H y A es OH, un grupo auxiliar quiral o el grupo 0Rp, donde Rp es un grupo protector y uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo fenilo pueden estar substituidos por el número equivalente de átomos de halógeno, por ejemplo
hidrogenación en presencia de un catalizador apropiado en relación con la formación de un compuesto de conformidad con la fórmula general VIII. El compuesto VIII puede estar además procesado como se describe anteriormente en contacto con la preparación de un compuesto de conformidad con la fórmula general I o V. En una modalidad preferida de la presente invención, A en las fórmulas generales VI y VIII es 0RP en donde RP es un grupo protector seleccionado del grupo que consiste de H, bencilo, o C?_3 alquilo. En otra modalidad preferida de la presente invención, Q en las fórmulas generales II-VIII es H o un grupo protector seleccionado del grupo que consiste de bencilo, acetilo y C?-3 alquilo, preferiblemente metilo. El uso de los grupos protectores se describe generalmente en "Protective Groups in Organic Synthesis", 2a Edición (1991), T.W. Greene& P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience . En el grupo fenilo de las fórmulas generales I al VIII, se pueden substituir uno o más de los átomos de hidrógeno por el número equivalente de átomos de halógeno, preferiblemente cloro o bromo o cualquier combinación de los mismos. En modalidades adicionales preferidas, el agente desprotector para Q cuando Q es C?_3 alquilo es un tiol,
preferiblemente Ci-s-SH, Ph-SH o sales de los mismos, o un ácido, preferiblemente bromuro de hidrógeno o yoduro de hidrógeno. En modalidades adicionales preferidas, el método desprotector para Q cuando Q es bencilo, es la hidrogenación en presencia de un catalizador de hidrogenación apropiado, preferiblemente un catalizador de paladio, preferiblemente paladio sobre carbono. Las aminas quirales adecuadas para su uso en la presente invención incluyen, sin limitación, (S)-(-)-l- (1-naftil) -etilamina, (S) - (-) -1- (1-fenil) -etilamina, quinina y análogos de los mismos, particularmente quinidina, cinconina o cinconidina, (IR, 2R)-(-)-pseudoefedrina o análogos de los mismos, (S)- fenil glicinol, esteres de amino ácidos quirales, aminas quirales alifáticas o aminas quirales aromáticas. La amina quiral más preferida es (S) - (-) -1- (1-naftil) -etilamina. En la presente invención, el compuesto de conformidad con la fórmula general II, reacciona con un compuesto quiral para dar una mezcla diastereomérica según la fórmula general IV, los diastereómeros se separan después por cromatografía y/o cristalización, en donde el grupo auxiliar quiral es adecuadamente una amina
quiral. El compuesto quiral es adecuadamente (2R) -2-amino-2-fenil-l-etanol, o (2S) -2-amino-2-fenil-l-etanol.
En la presente invención, el compuesto de fórmula general III puede recristalizarse antes de que se separe la amina quiral. En la presente invención, el compuesto de conformidad con la fórmula general V, se hidroliza bajo condiciones acidas o básicas, que es adecuadamente un ácido inorgánico y preferiblemente un ácido inorgánico fuerte, tal como HCl, HBr, Hl, H2S04, y/o HN03. En la presente invención, el compuesto de conformidad con la fórmula general se reduce mediante por ejemplo la hidrogenación en presencia de un catalizador adecuado, preferiblemente paladio sobre carbono. El catalizador puede ser un catalizador quiral. El Grupo A en la fórmula general VI es OH, un grupo quiral auxiliar o el grupo 0RP, en donde Rp es un grupo protector seleccionado del grupo que consiste de H, bencilo o C?_3 alquilo. El grupo auxiliar quiral se escoge adecuadamente del grupo de terpenos y oxazolidinonas . Cuando la desprotección del grupo Q es adecuada o necesaria, el compuesto con un grupo desprotector se trata posteriormente con un agente desprotector, para los grupos protectores C1-3 alquilo adecuadamente a una temperatura elevada. En este contexto, "una temperatura
elevada" se refiere a una temperatura en el intervalo desde alrededor de 60°C hasta alrededor de 180°C, adecuadamente desde 100°C hasta 140°C. El valor del exceso enantiomérico (e.e) se define como : e.e = área del (S) -isómero - área del (R) -isómero área del (S) -isómero + área del (R) -isómero En la presente invención, enantioméricamente enriquecido significa un compuesto con un valor e.e. de al menos alrededor de 50%, adecuadamente al menos 80%, preferiblemente al menos 90% y más preferiblemente al menos 95% . Ejemplos Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar, pero no limitar de ninguna manera el alcance de la invención. Ejemplo 1 Etil (2S) -2-etoxi-3- (4-hidroxifenil) propanoato a) Preparación de etil-2-etoxietanoato Una solución de ácido 2-cloroacético (50 g, 529 mmol), 1.0 eq) en etanol absoluto (110 ml, 2.2 vol.) se cargó a una solución en etanol de etóxido de sodio (494 ml, 21%, 90 g, 1.32 mol, 2.5 eq) . La temperatura mientras se carga se mantuvo a 15-25°C. Cuando la carga se completó la temperatura se elevó a 50 °C. La mezcla de reacción se enfrió a 15°C cuando se consiguió >95% de
conversión. HCl (g) entonces se cargó hasta que el pH de la mezcla fue <1. Cuando la conversión fue >95%, la mezcla espesa se enfrió a 15°C y neutralizó hasta un pH 5-7 con solución de etóxido de sodio (aproximadamente 5-20% de la cantidad inicialmente cargada) . Después de la neutralización la mezcla espesa se enfrió a 5°C y se cargó en acetato de etilo (150 ml, 3 vol.) . El cloruro de sodio se formó en la reacción y se filtró después totalmente y se lavó con acetato de etilo. La solución se evaporó después. El etanol máximo restante fue de 20%. El rendimiento global del compuesto del subtítulo fue del 58% del valor teórico (la pérdida fue en la evaporación). La pureza química fue >99%. b) Preparación del etil 2-etoxi-3- (4-metoxifenil) propenoato 4-Metoxibenzaldehído (100 g, 734 mmol, 1.0 eq.) y etil 2-etoxietanoato (116 g, 881 mmol, 1.2 eq.) se disolvieron en THF (600 ml, 6 vol.) bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución se enfrió a -20°C. A la solución resultante, se cargó lentamente una solución de tert-butóxido de potasio (98.8 g, 880 mmol, 1.2 eq) en THF (correspondiente a 704 ml, 7.1 vol. de tert-butóxido de potasio) manteniendo la temperatura <-10°C. Después de que se cargó por completo, la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a una temperatura de -15°C hasta -10°C. La
mezcla espesa, se cargó después con ácido acético glacial (53 g, 1.24 mol, 1.4 eq. ) manteniendo la temperatura a <+5°C. El THF se evaporó después hasta que quedó alrededor de 1/3 restante. Se agregó tolueno (824 ml, 8.24 vol.) y el restante del THF se evaporó. Agua (200 ml, 2 vol.) y ácido metansulfónico (50 ml, 0.5 vol.) se agregaron para la mezcla espesa de tolueno para dar un pH en la capa de agua de 2-3. La capa de agua se separó completamente. La capa de tolueno se evaporó después para remover el agua restante. A la solución de tolueno se agregó ácido metansulfónico (2.11 g, 22 mmol, 0.03 eq) . La solución de tolueno se fue a reflujo con un aparato Dean-Starke conectado hasta que la conversión completa se consiguió. La solución se enfrió a 25 °C. La solución se lavó después con hidróxido de sodio (aq, 48%) (1.83 g, 22 mol, 0.03 eq. ) diluido en agua (15 ml) . El rendimiento global del compuesto de subtítulo fue aproximadamente 52% del valor teórico, c) Preparación de ácido 2-etoxi-3- (4-metoxifenil)propenoico Se cargaron NaOH (aq. , 48%) (122 g, 1.46 mol, 2.0 eq.), agua (244 ml, 2.44 vol.) y EtOH (90 ml, 0.9 vol.) a la solución de tolueno de etil 2-etoxi-3- (4-metoxifenil) propenoato (aproximadamente 96 g, 382 mmol, 0.52 eq. ) . La mezcla de reacción se calentó hasta 50°C y
se agitó hasta que la conversión completa se consiguió. Después de que la reacción se completó, la capa de tolueno se separó totalmente y la capa de agua se lavó después con tolueno (100 ml, 1 vol.). Después de la separación, la capa de agua se enfrió hasta +5°C y se acidificó con HCl concentrado (aproximadamente 173 ml, 2.1 mol, 2.9 eq. ) . La temperatura se mantuvo a <10°C durante la carga del ácido. Se agregó EtOAc (100 ml, 1 vol.) para la mezcla espesa acida acuosa. Después de la extracción, las fases se separaron. La solución de EtOAc se evaporó y se agregó tolueno (288 ml, 3 vol.). La solución de tolueno se sembró con ácido 2-etoxi-3- (4-metoxifenil) propenoico y se enfrió hasta 0°C. Después de la cristalización se filtró el material. La substancia húmeda se usó sin secar en una etapa subsecuente. El rendimiento global del compuesto del subtitulo fue 42% del valor teórico para la etapa b & c juntas. La pureza química fue 99.7%. d) Preparación de ácido 2-etoxi-3- (4-metoxifenil) propanoico Se cargó paladio en carbón mineral (5%, 60% humedecido con agua) (13.2 g, 0.26 g Pd, 2.44 mmol Pd, D.0054 eq.) a una solución de ácido 2-etoxi-3- (4-metoxifenil) propenoico (100 g, 450 mmol, 1.0 eq. ) en etanol (800 ml, 8 vol.) bajo una atmósfera de nitrógeno.
El recipiente se presurizó después con hidrógeno hasta una presión total de 4.07 Kglo 2 (4 barias! La hidrogenación se continuó hasta que la conversión total se consiguió. El catalizador se filtró completamente y el etanol se evaporó bajo vacío. Se agregó tolueno (500 ml, 5 vol.) y se evaporó después completamente. El residuo se disolvió en tolueno (500 ml, 5 vol.) y se evaporó hasta un volumen de 260 ml . La solución se calentó hasta 50°C y se agregó isooctano (800 ml, 8 vol.). La solución se enfrió hasta 35°C y se sembró después con ácido 2-etoxi-3- (4-metoxifenil) propanoico. La temperatura se mantuvo a 35°C durante 30 minutos. La mezcla espesa fina se enfrió después a una proporción de 10°C/hora hasta bajar a +5°C lo cual se mantuvo durante la noche. Los cristales se filtraron después completamente y se lavaron con isooctano (220 ml, 2.2 vol.) . Los cristales se secaron bajo vacío a 30°C. El rendimiento del compuesto del subtítulo fue 88% del valor teórico. La pureza química fue de 99.8%. e) Preparación de (ÍS) -1- (1-naftil) -1-etanaminio (2S) -2-etoxi-3- (4-metoxifenil)propanoato. Una solución de ácido 2-etoxi-3- (4-metoxifenil) propionico (100 g, 446 mmol, 1.0 eq.) se agitó en i-PrOAc (2000 ml, 20 vol.) a 0-5°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó (S) - (-) -1- (1-naftil)
etilamina (45.8 g, 268 mmol, 0.6 eq. ) a la solución resultante. La suspensión resultante se calentó hasta 75-80°C hasta disolver todas las partículas, con lo cual se consiguió una solución. La solución se enfrió y cultivó después con la sal de (S) -(-) -1- (1-naftil) etilamina del ácido (2S) -2-etoxi-3- (4-metoxifenil) propanoico. La sal diastereomérica deseada se recolectó por filtración. Los cristales se lavaron con i-PrOAc. La (S)- (-)-l- (1-naftil) etilamina sal del ácido (2S)-2-etoxi-3- (4-metoxifenil) propanoico (67 g, 169 mmol, 1.0 eq. ) se disolvió por calentamiento a 75-80 °C en acetato de isopropilo (13440 ml, 20 vol.). El producto obtenido se recolectó por filtración, se lavó con acetato de isopropilo y se secó bajo vacío a 40°C, a peso constante. El rendimiento global sobre las dos etapas de cristalización fue del 74% del valor teórico. La pureza química fue de >99%. El exceso enantiomérico fue de (e.e) 97.8%. f) Preparación del ácido (2S) -etoxi-3- (4-hidroxifenil) propanoico La sal de (S) -(-) -1- (1-naftil) etilamina de ácido
(2S) -2-etoxi-3- (4-metoxifenil)propanoico (100 g, 253 mmol, 1.0 eq. ) se suspendió en tolueno. La mezcla se trató después con NaOH (11.1 g, 1.1 eq. ) en agua (280 ml, 5 vol.) . La capa superior de tolueno que contenía la
amina quiral se separó. La capa acuosa inferior se lavó con dos porciones adicionales de tolueno (280 ml, 5 vol.). La capa acuosa inferior se acidificó hasta un pH=l con HCl acuoso al 37% (30 g, 304 mmol, 1.2 eq. ) . La solución del agua que contenia el ácido (s) -2-etoxi-3- (4-metoxifenil) propanoico se extrajo con 2 porciones de EtOAc (280 ml, 5 vol.). El extracto combinado de EtOAc se lavó con una porción de agua (280 ml, 5 vol.). El solvente se reemplazó con suero NMP bajo presión reducida. Se cargaron perlas de NaOH (45.5 g, 1.14 mol. 4.5 eq. ) y octanotiol (129 g, 154 ml, 884 mmol. 3.5 eq. ) a la solución del ácido (S) -2-etoxi-3- (4-metoxifenil) propanoico (aproximadamente 56.6 g, 253 mmol, 1.0 eq.) en NMP (680 ml, 12 vol.) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 120 °C y se mantuvo a 115-125 °C hasta que la reacción terminó como se determina por CLAR. La mezcla de reacción se enfrió a 60 °C y se apagó con agua. El pH se ajustó a 2-3 con HCl concentrado. La temperatura se mantuvo a 60-70°C. Se formaron 2 capas, la capa superior de la cual contenía principalmente octanotiol y el éter de metilo correspondiente (formado en la reacción) . Las capas se separaron y la capa que
contenia agua y NMP se concentró a 3-4 volúmenes bajo vacio a una temperatura interna de 80-100 °C. El residuo se extrajo con una mezcla de H0: EtOAc. La solución de EtOAc se lavó posteriormente 3 veces con una solución al 15% de NaCl. El EtOAc se evaporó y el residuo se usó directamente en la etapa posterior o se pudo también cristalizar del tolueno para producir un sólido blanco. El rendimiento fue del 52% usando cristalización, 90% usando solamente evaporación. La pureza química fue de 99.8%. el exceso enantiomérico (e.e) fue de 97.8%. g) Preparación del etil (2S) -2-etoxi-3- (4-hidroxifenil) propanoico El ácido (2S) -2-etoxi-3- (4-hidroxifenil) propanoico (874 g, 4.16 mol, 1.0 eq.) y se disolvió en EtOAc (1250 ml) . A esta solución se le cargó etanol (3000 ml ) y HCl 37% aq. (40 ml, 0.48 mol, 0.12 eq. ) . Se calentó la solución hasta ebullición (alrededor de 72°C) y se destiló completamente el agua/EtOAc/ETOH (2000 ml) . Otra porción de EtOH (2000 ml) se cargó y se destilaron otros 2000 ml. Este procedimiento se repitió una vez más. En este punto aproximadamente el 95% de la conversión se alcanzó. Después se agregó EtOH (99.5%, 1000 ml) y se evaporó completamente. Esto se repitió hasta que se alcanzó una conversión de >97.5%. La solución se
concentró después a un volumen de 1700-2000 ml bajo vacío y se enfrió después a 20 °C. La solución de EtOAc que contenia etil (s) -2-etoxi-3- (4-hidroxifenil) propanoato se cargó después lentamente (30-40 minutos ) bajo agitación vigorosa a una solución de NaHC03 (7% w/w 3500 ml) . Se presentó la cristalización después de unos cuantos minutos. Después de cargar, la suspensión espesa se enfrió a 0-5 °C y después se agitó a 0-5°C por al menos 1 hora. Se filtraron los cristales después y se secaron bajo vacío. El rendimiento fue de 93%. La pureza química fue de >99%. El exceso enantiomérico (e.e) fue de >97.8%. Ejemplo 2 Etil (2S) -2-etoxi-3- (4-hidroxifenil) propanoato a) Preparación de 2-cloro-2-etoxi etanoato Se trató la etil 2,2-dietoxi etanona (47.5 kg, 263 mol) por 20 h a 60°C con yodo (0.1 kg) y cloruro de acetilo (21.9 kg, 279 mol, tiempo de adición 2 horas). Los subproductos de reacción de ebullición baja resultantes se destilaron completamente 40°C / (0.173 Kglo 2) 170mbar resultando en un liquido oscuro coloreado (50 kg, GLC: 89% área, 100 % rendimiento (contenido corregido) . b) Preparación del cloruro de (1, 2-Dietoxi-2-oxoetil) Trifenil) fosfonio
Se agregó etil-2-cloro-2-etoxi etanoato (50 kg, 268 mol) durante 70 minutos a 20-30°C a una solución de trifenilfosfina (71.6 kg, 261.8 mol) que se disolvió en CH2C12 (102L) . Durante 13 horas la reacción se mantuvo a 20°C. Se destiló completamente después el CH2C12 y se agregó TBME (230 L) . Con el cultivo el material se cristalizó en grandes grupos que no se pudieron separar del reactor. Se decantaron completamente las partes liquidas. El material se secó después en el reactor al destilar completamente el TBME restante (temperatura de la chaqueta de 40°C y vacio completo) . A partir de una alícuota de la suspensión original, se calculó el rendimiento para ser 100% (128 kg, GLC: 92% área) . c) Preparación de etil 3- [4- (benciloxi) fenil] -2-etoxi-2-propanoato Se disolvieron los cristales del cloruro de (1/2-dietoxi-2-oxoetil) (trifenil) fosfonio en el reactor en CH2C12 (290 L) por la adición de 4-benciloxibenzaldehído (44.2 kg, 208 mol, el rendimiento se basa en este producto químico) . A esta solución se le agregó tetrametilguanidina (25.4 kg, 220 mol) en 1 hora, la solución se agitó después por 20 horas a 20°C. Se destiló completamente CH2C12 (200 L) y a una Tx de 30° se reemplazó con TBME (280 I) . Los cristales de TPPO formados se filtraron a 20°C y se concentró el licor
madre hasta que se formó un nuevo precipitado. El TPPO se filtró completamente de nuevo y se concentró el licor madre hasta que no se destilaron más solventes. Se agregaron 2-propanol (260 L) y cristales de siembra (etil3- [4- (benciloxi) fenil] 2—etoxi-2-propenoato) (50 g) antes de enfriar a 0°C. La suspensión resultante se filtró y el material aislado se secó a 40°C/ 0.163Kglom2
(160 mbar) . El rendimiento global fue de 44.5 kg, 65%
(GLC: 99% área) . d) Preparación de etil 3- [4-benciloxi) fenil] -2etoxi-2-propanoato Se convirtió el etil 3- [4- (benciloxi) fenil] -2-etoxi-2-propanoato a etil 3- [4- (benciloxi) fenil] -2-etoxi-2-propanoato en 2 ensayos idénticamente dimensionados. Se disolvió el etil 3- [4- (benciloxi) fenil] -2-etoxi-2-propanoato (16 kg, 48.5 mol) en EtOAc (80 L) y se agregó Pd/C 10% (0.79 kg) suspendido en EtOAc (2.5 L) . Se dejó inerte el recipiente y se llenó con H2. La hidrogenación se inició al comenzar el agitador y duró 26 horas. Se filtró completamente el catalizador (filtro de vidrio/ Celita (2.5 hg) ) . Se combinaron los filtrados de ambos ensayos y se lavaron con NaOH 1M (60 L) y solución saturada de NaCl (20 L) . La fase orgánica transparente se concentró in vacuo / 50°C para dar 30.6 kg, 91 % etil 3-
[4- (benciloxi) fenil] -2-etoxi-2-propanoato (GLC 94.4% área) . e) Preparación del ácido de 3- [4- (benciloxi) fenil] -2-etoxipropanoico Se disolvió el etil 3- [4- (benciloxi) fenil] -2-etoxi-2-propanoato (30.6 kg, 87.9 mol) en EtOH (205 L) . Se agregó NaOH al 30% (15.6 kg, 114 mol) en 12 minutos. La solución transparente se agitó por 9 h a 20 °C y 3 horas a 0°C. Se agregó agua (91 L) y se destiló completamente EtOH (195 L, temperatura de chaqueta 40°C/ 0.112Kglom2
(110 mbar) . Se agregó TBME (122 L) y se enfrió la emulsión a 0°C. A la emulsión bien agitada se agregó H2S04
(46 L) en 50 minutos. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con TBME (122 L) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de NaCl (62 L) y se concentraron in vacuo/ 45°C para producir 30.6 kg, 100 % (GLC 89 % área) . f) Preparación de 3- [4- (benciloxi) fenil] -2-etoxi-N- [ (IR) -2-hidroxi-l-feniletil]propanamida El ácido 3- [4-benciloxi) fenil] -2-etoxipropanoico
(30.6 kg, 88 mol) y DMAP (12.9 kg) se disolvieron en
CH2C12 (192 L) y se enfriaron a 0°C. A la solución transparente se le agregó EDCxHCl (20.2 kg) en 10 minutos. Se agregó en 18 minutos una solución de (2R)-2-amino-2-fenil-l-etanol(14.5 kg, 105.6 mol) en CH2C12 (60
L) manteniendo la temperatura debajo de 2°C. La mezcla de reacción se mantuvo a 0°C por 2 horas y se calentó después hasta reflujo por casi 3 horas. El solvente se destiló completamente (110 L) . Se agregó EtOAc (110 L) y la temperatura disminuyó hasta 10 °C. Durante 30 minutos, se agregó 1 M H2S04 (110 L, 100 mol), las fases se separaron y la fase orgánica se extrajo con H2S04 (110 L, 110 mol) . A las fases orgánicas combinadas, se agregaron 110 L EtOAc y 1 M NaOH (110 L, 110 mol) a 10°C (pH 10) . Las fases se separaron y las fases orgánicas se lavaron con solución saturada de NaCl. g) Preparación de (2S) -3- [4- (benciloxi) fenil] -2-etoxi-N- [ (IR) -2-hidroxi-l-feniletil]propanamida Se destiló completamente el EtOAc (460 L) para producir una suspensión blanca que se filtró, se lavó 6 veces con EtOAc/heptano 1:1 (totalmente 15 L) . La torta filtro se colocó por un costado ( (R) isómero) y el licor madre se concentró para producir 22.15 kg, 54% (GLC 51.7%
(2S) -3- [4- (benciloxi) fenil] -2-etoxi-N- [ (IR) - (2-hidroxi-l-feniletil] propanamida, 21.8% de (2R)-3-[4- (benciloxi) fenil] -2-etoxi-N- [ (IR) -2-hidroxi-l-feniletil]propanamida) . El material crudo enriquecido (14.4 kg) se procesó por cromatografía en 2 lotes sobre gel de sílice (en total 80 kg) usando MeOH/CH2Cl2 1:99 (800 L) como fase
móvil. Se obtuvo un total de 4.4 kg, 51 % (93% de pureza química, enantiómero puro de (2S) -3- [4- (benciloxi) fenil] -2-etoxi-N- [ (IR) - (2-hidroxi-l-feniletil]propanamida) . h) Preparación del ácido (2S)-3-[4- (benciloxi) fenil] -2-etoxipropanoico Se disolvieron (2S) -3- [4- (benciloxi) fenil] -2-etoxi- N- [ (IR) -2-hidroxi-l-feniletil]propanamida (4.3 kg, 10.2 mol) en dioxano (30 L) y se diluyó con agua desionizada
(35 L) . A esta mezcla de reacción opaca, se agregó H2S0 (19.2 kg, 192 mol). La temperatura de reacción se elevó a
80°C y se mantuvo a 80°C por 15 horas. La mezcla de reacción se extrajo 2 veces con TBME (64 L, 70 L) a temperatura ambiente. Las fases orgánicas combinadas se extrajeron 2 veces con 1 M NaOH (2x20 L, 2 x 20 mol) . Las fases acuosas se acidificaron con H2S0 (24 L, 24 mol) , se extrajeron con TBME (40 L) y las fases orgánicas se secaron con solución saturada de NaCl. La solución se concentró para dar 64 L de concentrado que contenía 2.9 kg, 100% del ácido (GLC 68% área ácido (2S)-3-[4- (benciloxi) fenil] -2-etoxipropanoico y 28% del área del ácido (2S) -2-etoxi- (4-hidroxifenil) propanoico) . i) Preparación del ácido (2S) -2-etoxi- (4-hidroxifenil) propanoico A una solución de TBME del ácido (2S)-3-[4-(benciloxi) fenil] -2-etoxipropanoico, se agregó Pd/C al
% (totalmente 204 g) y se aplicó una presión de hidrógeno de 0.203 Kglom2 (0.2 bar). La hidrogenación dura 2 horas. Se filtró el catalizador y se concentró la solución (50°C/ presión final de 0.012 Kglom2 (12 mbarios) ) . Ya que este aceite crudo contenía todavia un 12% de área de tolueno (por GLC) se agotó el aceite residual 5 veces con EtOH (5x1 L) hasta que no se detectó más tolueno en el material crudo. Se obtuvieron 2.2 kg, 92 %(GLC: 96 % área) de un aceite que se cristalizaba lentamente. j) Preparación del etil (2S) -2-etoxi- (4-hidroxifenil) propanoato Se absorbió HCl gaseoso (2.95 kg) en EtOH (10 L) a 0°-4°C (contenido final titulado: 24.7 % p/v). La temperatura se elevó hacia el final hasta 17 °C en donde se agrego el ácido (2S) -2-etoxi- (4-hidroxifenil) propanoico (2.08 kg, 9.9 mol). La temperatura se incrementó hasta 80°C y se agregó cloruro de tionilo (1.97 kg, 14.8 mol) cuidadosamente durante 1 hora. La solución transparente se mantuvo a reflujo durante 2 horas y se agitó después a 20 °C por 10 horas, la solución se concentró después in vacuo/40°C hasta rendir 1.98 kg de etil (5S) -2-etoxi-3- (4-hidroxifenil) propanoato crudo (aceite que se cristaliza lentamente) . El material crudo se disolvió en EtOAc (10
L) y heptano (31 L) y se filtró a través de gel de sílice (4.0 kg) . La sílice se lavó con EtOAc/heptano= 1:3 (12 L)y el filtrado se concentró (45°C/ 0.030 Kglom2 (30 mbar) para producir 1.8 kg de aceite cristalizante. A estos se le agregaron EtQAc (1.2 L) y heptano (3.6 L), se calentó a 40 °C para obtener una solución clara y se enfrió lentamente a 20°C. Ocasionalmente mientras se enfriaban se agregaron los cristales de siembra de (etil (2S)-2-etoxi-3- (4-hidroxif enil) propanoato) (enantiómero puro) . Después de 2 horas a 0-2 °C se filtraron completamente los cristales, se lavaron con EtQAc/heptano = 1:3 (2.0 L) en 3 porciones (0°C), EtQAc/heptano = 1:7 (2.0 L) en 4 porciones (0°C) y heptano (1.6 L) . Los cristales blancos apagados se secaron en un evaporador rotatorio (40 °C/ 0.015 Kglam2 (15 mbar), peso constante) para producir 1.09 kg, 48% (GLC: 98.4 % área., ee-CLAR 98.7% área) . Ejemplo 3 Etil (2S) -2-etoxi- (4-hidroxif enil) propanoato f) Preparación de 3- [4- (benciloxi) fenil] -2-etoxi-N-[ (ÍS) - (2-hidroxi-l-feniletil]propanamida Se preparó el 3- [4 -benciloxi) fenil] -2-etoxi-N-[ (ÍS)- (2-hidroxil-l-feniletil]propanamida según la etapa a) a la f) en el ejemplo 2, usando (2S) -2-amino-2-fenil-l-etanol . g) Preparación del ácido (2S)-3-[4-(benciloxi) fenil] -2-etoxipropanoico
La mezcla diastereomérica (21.6 kg, 51.6 mol, (2S)-3- [4- (benciloxi) fenil] -2-etoxi-N- [ (ÍS) - (2-hidroxi-l-feniletil] propanamida/ (2R) -3- [4- (benciloxi) fenil] -2-etoxi-N- [ (ÍS) - (2-hidroxi-1-feniletil] propanamida) , se suspendió en acetato de etilo (113 L) y se calentó a reflujo por 30 minutos. La solución se enfrió lentamente (1 hora) a 36-40 °C y se agregó heptano (113 L) bajo agitación vigorosa durante 2 horas. La mezcla se enfrió a 15 °C durante 4 horas. El material se filtró completamente y se lavó con una mezcla de acetato de etilo y heptano (1:1; 113 L) para dar 5.36 kg de un sólido blanco ( CLAR: 97.2 % área
(2S) -3- [4- (benciloxi) fenil] -2-etoxi-N- [ (ÍS) - (2-hidroxi-l-feniletil]propanamida; 2.8 % área (2R) -3-benciloxi) fenil] -2-etoxi-N- [ (ÍS- (2-hidroxi-l-hidroxi-l-feniletil] propanamida) . h) Preparación del ácido (2S)-3-[4-(benciloxi) fenil] -2-etoxipropanoico Al reactor se le cargó agua desionizada (35.7 L) , por medio de un embudo de goteo ácido sulfúrico concentrado H2S0 (10 L; 178.97 mol) se agregó bajo enfriamiento (se mantuvo la temperatura anterior de bajo de 10 °C). Se transfirió la solución a un embudo de goteo y se cargó el reactor con 1, 2-dimetoxietano (49.5 L) y (2S) -3- [4- (benciloxi) fenil] -2-etoxi-N- [ (ÍS) - (2-hidroxi-l-
feniletil]propanamida (5.363 kg; 12.78 mol; enantioméricamente pura: CLAR: 96.5% (2S)-3-[4- (benciloxi) fenil] -2-etoxi-N- [ (ÍS) - (2-hidroxi-l-feniletil] -propanamida, 3.5 % (2R)-3-[4- (benciloxi) fenil] -2-etoxi-N- [ (ÍS) - (2-hidroxi-l-feniletil] propanamida) . A la suspensión blanca, se le agregó la solución de H2S0 durante 1 hora (temperatura interna 20°C). Se calentó la mezcla de reacción a 80 °C (temperatura de la chaqueta: 90 °C) por 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 20°C, se agregó TBME (85 L) , la mezcla se agitó por 20 minutos y se separaron las fases. La capa acuosa se extrajo con 1M NaOH (23 L, 23L, 15L) . Se combinaron las capas orgánicas y se extrajeron 3 veces con TBME (84 L) . Las capas acuosas se combinaron y se agregó 1 M H2S04 hasta que se alcanzó un pH de 1 (46.5 L fueron necesarios) . Se extrajo la fase acuosa con TBME (80 L) . Después de secar con Na2S04 (3.37 kg) , se separó el solvente bajo presión reducida para obtener 4.087 kg de ácido (2S)-3-[4- (benciloxi) fenil] -2-etoxipropanoico (enantioméricamente puro: CLAR : 96.6 área ácido (2S)-3-[4- (benciloxí) fenil] -2-etoxipropanoico) . i) Preparación de (2S) -2-etoxi- (4-hidroxifenil) propanoato
Se cargó el reactor con etanol (12 L) , se burbujeó HCl gaseoso durante 7 horas. Se mantuvo la temperatura interna debajo de 10°C- y fue necesario un enfriamiento intenso. Se determinó por titulación el contenido del HCl que era 32.9%. Se separaron 5 L de HCl etanólico hasta una cantidad residual (aprox.10 L) ácido (2S)-3-[4- (benciloxi) fenil] -2-etoxipropanoico ((4.08 kg, 12.78 mol, calculado en la suposición de un rendimiento al 100% en la etapa anterior h) . La suspensión se calentó lentamente (durante 1 hora) hasta 20 °C. A la solución resultante se le agregó cloruro de tionilo (1.85 L, 25.56 mol, 2 equiv.) durante 30 minutos- se desarrolló fuertemente el gas. Se calentó lentamente la mezcla de reacción (temperatura de chaqueta 65°C) . A 35°C de temperatura interior, el desarrollo del gas fue tan vigoroso que se sobrecargó el lavador. El calentamiento se detuvo y la temperatura interna se mantuvo a 35 °C por 15 minutos. Después se continuó el calentamiento y la mezcla de reacción se mantuvo a reflujo por 2H 30 minutos. Ya que la conversión no fue completa (GC: 46.6%' del ácido (2S)-etoxi-3- (4-hidroxifenil) propanoico) , se agregaron HCl etanólico adicional (5 L) y cloruro de tionilo adicional
(1 L, 13.81 mol) y se continuó el calentamiento por 12 horas. La conversión no estaba todavía completa (GC: 5.3% del ácido (2S) -etoxi-3- (4-hidroxifenil) propanoico) y se
burbujeó HCl-gas a través de la solución de reacción a 0-5°C por 2 horas. Después se continuó el calentamiento a reflujo por 2 horas 30 minutos. Casi se alcanzó una conversión completa (GC: 1.1% de ácido (2S) -etoxi-3- (4-hidroxifenil) propanoico) . Se separó el solvente por destilación bajo presión reducida (temperatura de chaqueta: 40-50°C; 0.254 Kglom2 - 0.411 Kglom2 (250-404 mbar) . El aceite restante (3.778 kg, GC: 70.6 % etil(2S)-2-etoxi- (4-hidroxifenil) -propanoato; pureza quiral : 96.7% de etil (2S) -2-etoxi- (4-hidroxifenil) propanoato) se disolvió en acetato de etilo (11L) . La solución se disolvió en acetato de etilo (11 L) . La solución se lavó con NaHC03 (10.5 L) . La fase acuosa se volvió a extraer 2 veces con acetato de etilo (2 x 7 L) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con Na2S0 (1.276 kg) y el solvente se separó en vacío (temperatura de chaqueta: 40°C; 0.152 Kglom2 - 0.050 Kglom2 (150-50 mbar) para producir 3.76 kg de aceite café. El producto crudo se disolvió en acetato de etilo
(3.5 L) , bajo agitación vigorosa se agregó heptano (7 L) durante 20 minutos a 20-30°C (temperatura interior) . La solución se enfrió lentamente (durante 1 hora, 35 minutos) a 0°C. No se observó precipitación y la solución se cultivó con 1.6 g de etil (2S) -2-etoxi- (4-
hidroxifenil) propanoato y se enfría -5°C durante 2 horas. La suspensión se agitó por 22 horas a -5°C. El sólido se filtró y se lavó con heptano (6 L) : después de secar (24 horas, temperatura de chaqueta: 40°C) se obtuvieron 1.578 kg de un sólido beige (GC: 99.5 % área: CLAR: pureza quiral: 100 %) . Rendimiento: 52% (calculado sobre (2S) -3- [4- (benciloxi) fenil] -2-etoxi-N- [ (ÍS) - (2-hidroxi-1-feniletil] propanamida . Se redujo el licor madre (6 1 se destilaron completamente). A 15°C se agregó acetato de etilo (0.5 L) y la solución turbia se enfrió a 2°C y se continuó la agitación por 15 horas. La suspensión se filtró y se lavó con heptano (4 L) . El sólido café (húmedo, 295.2 g) se recristalizó de acetato de etilo (300 L) y heptano (900 ml) para resultar después del secado 155.8 g de un sólido beige (pureza GC. 97.7% área: CLAR quiral e.e.: 100%). Se suspendieron 1055.6 g de etil (2S) -2-etoxi- (84-hidroxifenil) propanoato en acetato de etilo (685 L) y en heptano (2055 ml) . A una temperatura interior de 38°C, se logró una solución clara. La solución se enfrió lentamente (1 hora, 20 minutos) a 27 °C de temperatura interior. Se cultivó la solución con 1 g de etil(2S)-2-etoxi- (4-hidroxifenil) propanoato. Se continuó el enfriamiento hasta 0°C dentro de 1 hora, 30 minutos. La precipitación comenzó a 15 °C. La suspensión se filtró
completamente y se lavó con acetato de etilo/heptano
7:1(1L). Después de secar, se obtuvieron 783.4 g (GC:
98.7%) de un polvo beige. Abreviaturas DMAP= N,N-dimetilaminopiridina DMF= dimetilformamida EDC= clorohidrato de dimetil 1 (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida e.e.=exceso enantiomérico Et= etilo EtOAc= acetato de etilo CLG= cromatografía líquido- gas CLAP= cromatografía líquida de alta presión i-Pr0Ac= acetato de isopropilo Ph= N-metil-2-pirrolidinona Ph= fenil TBME= éter de metil tert butilo THF= tetrahidrofurano TPPO= óxido de trifenil fosfina Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido para llevar a cabo la invención es el que resulta claro a partir de la presente descripción.