DE60009953T2 - Neuartiges verfahren - Google Patents

Neuartiges verfahren Download PDF

Info

Publication number
DE60009953T2
DE60009953T2 DE60009953T DE60009953T DE60009953T2 DE 60009953 T2 DE60009953 T2 DE 60009953T2 DE 60009953 T DE60009953 T DE 60009953T DE 60009953 T DE60009953 T DE 60009953T DE 60009953 T2 DE60009953 T2 DE 60009953T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
compound
ethoxy
solution
vol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE60009953T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60009953D1 (de
Inventor
Kjell Andersson
Eric Alan FISCHER
Panagiotis Ioannidis
Magnus Larsson
Maria Larsson
Sivaprasad Sivadasan
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Publication of DE60009953D1 publication Critical patent/DE60009953D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE60009953T2 publication Critical patent/DE60009953T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
    • C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Separation By Low-Temperature Treatments (AREA)
  • Electrical Discharge Machining, Electrochemical Machining, And Combined Machining (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Racemattrennverfahren, die zur Verwendung bei der Herstellung von enantiomerenangereicherten Zwischenprodukten geeignet sind, welche ihrerseits zur Verwendung bei der Herstellung von Verbindungen mit pharmakologischer Wirkung auf das Insulinresistenzsyndrom (IRS) geeignet sind.
  • Enantiomere können unter Verwendung verschiedener Techniken hergestellt werden, z.B. durch klassische Racemattrennung durch Kristallisation von diastereomeren Salzen des Racemats, enzymatische Racemattrennung, chromatographische Trennung der Enantiomere, Trennung des Racemats durch chirale Chromatoghraphie sowie verschiedene enantioselektive Synthesetechniken.
  • Um eine für die Bereitstellung eines pharmazeutisch und wirtschaftlich gangbaren Verfahrens ausreichende Enatiomerenreinheit zu erreichen, muß man jedoch eine geeignete Kombination von Verfahrensschritten sowie geeignete Bedingungen jedes einzelnen Schritts wählen.
  • Die vorliegende Erfindung richtet sich auf ein derartiges Verfahren, insbesondere für die Herstellung des (S)-Enantiomers bestimmter 2-Ethoxy-3-(4-hydroxyphenyl)propansäuren und Derivaten davon.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des (S)-Enantiomers einer Verbindung der allgemeinen Formel I
    Figure 00010001
    worin R2 für OH oder die Gruppe ORp, worin Rp eine Schutzgruppe bedeutet, steht, bei dem man eine racemische Verbindung der allgemeinen Formel (II)
    Figure 00020001
    worin Q für Methyl steht,
    mit (S)-(-)-1-(1-Naphthyl)ethylamin zu einem Salz der allgemeinen Formel (III)
    Figure 00020002
    worin Q für Methyl steht und R1 für (S)-(-)-1-(1-Naphthyl)ethylamin steht, umsetzt, danach die Diastereomere durch Kristallisation abtrennt, dann das Amin entfernt und danach gewünschtenfalls die Gruppe Q der erhaltenen Verbindung mit einem Entschützungsmittel entschützt und gegebenenfalls eine freie Carbonsäurefunktion mit der Gruppe Rp schützt.
  • Die Verwendung von Schutzgruppen allgemein wird in „Protective Groups in Organic Synthesis", 2. Auflage (1991), T.W. Greene und P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience, beschrieben.
  • Nach weiteren Ausführungsformen handelt es sich bei dem Entschützungsmittel für Q um ein Thiol, vorzugsweise C1–8-SH, Ph-SH oder Salze davon, oder eine Säure, vorzugsweise Bromwasserstoff oder Iodwasserstoff.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kann man die Verbindung der Formel III vor der Entfernung des chiralen Amins umkristallisieren.
  • Rp steht für eine aus der Gruppe bestehend aus H, Benzyl oder C1–3-Alkyl ausgewählte Schutzgruppe.
  • Wenn die Entfernung der Gruppe Q zweckmäßig oder notwendig ist, behandelt man die Verbindung mit einer Entschützungsgruppe danach mit einem Entschützungsmittel, für C1–3-Alkylschutzgruppen zweckmäßigerweise bei erhöhter Temperatur. In diesem Zusammenhang bezieht sich „erhöhte Temperatur" auf eine Temperatur im Bereich von etwa 60°C bis etwa 180°C, zweckmäßigerweise von 100°C bis 140°C.
  • Der Enantiomerenüberschuß (e.e.) ist definiert als:
  • Figure 00030001
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bedeutet enantiomerenangereichert eine Verbindung mit einem e.e.-Wert von mindestens etwa 50%, zweckmäßigerweise mindestens 80%, vorzugsweise mindestens 90% und besonders bevorzugt mindestens 95%.
  • BEISPIELE
  • Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne deren Schutzbereich in irgendeiner Weise einzuschränken.
  • BEISPIEL 1
  • (2S)-2-Ethoxy-3-(4-hydroxyphenyl)propansäureethylester
  • a) Herstellung von 2-Ethoxyethansäureethylester
  • Eine ethanolische Lösung von Natriumethoxid (494 ml, 21%ig, 90 g, 1,32 mol, 2,5 Äq.) wurde mit einer Lösung von 2-Chloressigsäure (50 g, 529 mmol, 1,0 Äq.) in absolutem Ethanol (110 ml, 2,2 Vol.) versetzt. Während der Zugabe wurde die Temperatur bei 15–25°C gehalten. Nach vollständiger Zugabe wurde die Temperatur auf 50°C erhöht. Bei Erreichen eines Umsatzes von >95% wurde die Reaktionsmischung auf 15°C abgekühlt. Dann wurde HCl (g) eingeleitet, bis der pH-Wert der Mischung < 1 war. Bei einem Umsatz von >95% wurde die Aufschlämmung auf 15°C abgekühlt und mit Natriumethoxidlösung (ungefähr 5–20% der anfangs zugegebenen Menge) auf pH 5–7 neutralisiert. Danach wurde die Aufschlämmung auf 5°C abgekühlt und mit Essigsäureethylester (150 ml, 3 Vol.) versetzt. Dann wurde das bei der Reaktion angefallene Natriumchlorid abfiltriert und mit Essigsäureethylester gewaschen. Dann wurde die Lösung eingedampft. Der maximale Ethanol-Restgehalt betrug 20%.
  • Die Gesamtausbeute der im Untertitel aufgeführten Verbindung betrug 58% des theoretischen Werts (Verlust trat beim Eindampfen auf). Die chemische Reinheit war >99%.
  • b) Herstellung von 2-Ethoxy-3-(4-methoxyphenyl)propensäureethylester
  • 4-Methoxybenzaldehyd (100 g, 734 mmol, 1,0 Äq.) und 2-Ethoxyethansäureethylester (116 g, 881 mmol, 1,2 Äq.) wurden unter Stickstoffatmoshäre in THF (600 ml, 6 vol.) gelöst. Die Lösung wurde auf –20°C abgekühlt. Die erhaltene Lösung wurde langsam mit einer Lösung von Kalium-tert.-butoxid (98,8 g, 880 mmol, 1,2 Äq.) in THF (704 ml, 7,1 Vol. bezogen auf Kalium-tert.-butoxid) versetzt, wobei die Temperatur < –10°C gehalten wurde. Nach vollständiger Zugabe wurde die Reaktionsmischung 1 Stunde bei einer Temperatur von –15°C bis –10°C gerührt. Dann wurde die Aufschlämmung mit Eisessig (53 g, 1,24 mol, 1,4 Äq.) versetzt, wobei die Temperatur bei < +5°C gehalten wurde. Dann wurde das THF abgedampft, bis etwa 1/3 verblieb. Nach Zugabe von Toluol (824 ml, 8,24 Vol.) wurde das restliche THF abgedampft. Die Toluolaufschlämmung wurde mit Wasser (200 ml, 2 Vol.) und Methansulfonsäure (50 ml, 0,5 Vol.) versetzt, was in der Wasserschicht einen pH-Wert von 2–3 ergab. Die Wasserschicht wurde abgetrennt. Dann wurde die Toluolschicht eingedampft, um das restliche Wasser zu entfernen. Die Toluollösung wurde mit Methansulfonsäure (2,11 g, 22 mmol, 0,03 Äq.) versetzt. Die Toluollösung wurde mit angeschlossener Dean-Stark-Vorrichtung unter Rückfluß erhitzt, bis vollständiger Umsatz erreicht war. Die Lösung wurde auf 25°C abgekühlt. Dann wurde die Lösung mit in Wasser (15 ml) verdünntem Natriumhydroxid (aq., 48%ig) (1,83 g, 22 mmol, 0,03 Äq.) gewaschen.
  • Die Gesamtausbeute der im Untertitel aufgeführten Verbindung betrug ungefähr 52% des theoretischen Werts.
  • c) Herstellung von 2-Ethoxy-3-(4-methoxyphenyl)propensäure
  • Die Toluollösung von 2-Ethoxy-3-(4-methoxyphenyl)propensäureethylester (ungefähr 96 g, 382 mmol, 0,52 Äq.) wurde mit NaOH (aq., 48%ig) (122 g, 1,46 mol, 2,0 Äq.), Wasser (244 ml, 2,44 Vol.) und EtOH (90 ml, 0,9 Vol.) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf 50°C erhitzt und gerührt, bis vollständiger Umsatz erreicht war. Nach vollständiger Umsetzung wurde die Toluolschicht abgetrennt und die Wasserschicht dann mit Toluol (100 ml, 1 Vol.) gewaschen. Nach Trennung wurde die Wasserschicht auf +5°C abgekühlt und mit konz. HCl (ungefähr 173 ml, 2,1 mol, 2,9 Äq.) angesäuert. Während der Säurezugabe wurde die Temperatur < 10°C gehalten. Die saure Wasseraufschlämmung wurde mit EtOAc (100 ml, 1 Vol.) versetzt. Nach Extraktion wurden die Phasen getrennt. Die EtOAc-Lösung wurde eingedampft und mit Toluol (288 ml, 3 Vol.) versetzt. Die Toluollösung wurde mit 2-Ethoxy-3-(4-methoxyphenyl)propensäure beimpft und auf 0°C abgekühlt. Nach Kristallisation wurde das Material filtriert. Die feuchte Substanz wurde ohne Trocknung im nächsten Schritt verwendet.
  • Die Gesamtausbeute der im Untertitel aufgeführten Verbindung betrug 42% des theoretischen Werts für die Schritte b und c zusammen. Die chemische Reinheit betrug 99,7%.
  • d) Herstellung von 2-Ethoxy-3-(4-methoxyphenyl)propansäure
  • Eine Lösung von 2-Ethoxy-3-(4-methoxyphenyl)propensäure (100 g, 450 mmol, 1,0 Äq.) in Ethanol (800 ml, 8 Vol.) wurde unter Stickstoffatmosphäre mit Palladium auf Kohle (5%, 60% wasserfeucht) (13,2 g, 0,26 g Pd, 2,44 mmol Pd, 0,0054 Äq.) versetzt. Dann wurde der Behälter bis zu einem Druck von 4 bar mit Wasserstoff beaufschlagt. Die Hydrierung wurde fortgeführt, bis vollständiger Umsatz erreicht war. Dann wurde der Katalysator abfiltriert und das Enthanol unter Vakuum abgezogen. Toluol (500 ml, 5 Vol.) wurde zugegeben und dann abgedampft. Der Rückstand wurde in Toluol (500 ml, 5 Vol.) gelöst und auf ein Volumen von 260 ml eingedampft. Die Lösung wurde auf 50°C erhitzt und mit Isooctan (800 ml, 8 Vol.) versetzt. Die Lösung wurde auf 35°C abgekühlt und dann mit 2-Ethoxy-3-(4-methoxyphenyl)propansäure beimpft. Die Temperatur wurde 30 min bei 35°C gehalten. Die dünne Aufschlämmung wurde dann mit einer Rate von 10°C/Stunde auf eine Temperatur von +5°C abgekühlt, die über Nacht gehalten wurde. Dann wurden die Kristalle abfiltriert und mit Isooctan (220 ml, 2,2 Vol.) gewaschen. Die Kristalle wurden unter Vakuum bei 30°C getrocknet.
  • Die Ausbeute der im Untertitel aufgeführten Verbindung betrug 88% des theoretischen Werts. Die chemische Reinheit betrug 99,8%.
  • e) Herstellung von (1S)-1-(1-Naphthyl)-1-ethanaminium-(2S)-2-ethoxy-3-(4-methoxyphenyl)propanoat
  • Eine Lösung von 2-Ethoxy-3-(4-methoxyphenyl)propansäure (100 g, 446 mmol, 1,0 Äq.) in i-PrOAc (2000 ml, 20 Vol.) wurde unter Stickstoffatmosphäre bei 0–5°C gerührt. Die erhaltene Lösung wurde mit (S)-(-)-1-(1-Naphthyl)ethylamin (45,8 g, 268 mmol, 0,6 Äq.) versetzt. Die erhaltene Suspension wurde zur Auflösung aller Teilchen auf 75–80°C erhitzt, was eine Lösung ergab. Die Lösung wurde dann abgekühlt und mit (2S)-2-Ethoxy-3-(4-methoxyphenyl)propansäure-(S)-(-)-1-(1-Naphthyl)ethylamin-Salz beimpft. Das gewünschte diastereomere Salz wurde abfiltriert. Die Kristalle wurden mit i-PrOAc gewaschen.
  • Das erhaltene (2S)-2-Ethoxy-3-(4-methoxyphenyl)propansäure-(S)-(-)-1-(1-Naphthyl)ethylamin-Salz (67 g, 169 mmol, 1,0 Äq.) wurde durch Erhitzen auf 75–80°C in Essigsäureisopropylester (1340 ml, 20 Vol.) gelöst. Das erhaltene Produkt wurde abfiltriert, mit Essigsäureisopropylester gewaschen und unter Vakuum bei 40°C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
  • Die Gesamtausbeute der beiden Kristallisationsschritte betrug 74% des theoretischen Werts. Die chemische Reinheit war > 99%. Der Enantiomerenüberschuß (e.e.) betrug 97,8%.
  • f) Herstellung von (2S)-2-Ethoxy-3-(4-hydroxyphenyl)-propansäure
  • (2S)-2-Ethoxy-3-(4-methoxyphenyl)propansäure-(S)–(-)-1-(1-Naphthyl)ethylamin-Salz (100 g, 253 mmol, 1,0 Äq.) wurde in Toluol suspendiert. Dann wurde die Mischung mit NaOH (11,1 g, 278 mmol, 1,1 Äq.) in Wasser (280 ml, 5 Vol.) behandelt. Die das chirale Amin enthaltende obere Toluolschicht wurde abgetrennt. Die untere wäßrige Schicht wurde mit zwei weiteren Portionen Toluol (280 ml, 5 Vol.) gewaschen. Die untere wäßrige Schicht wurde mit wäßriger 37%iger HCl (30 g, 304 mmol, 1,2 Äq.) auf pH = 1 angesäuert. Die (S)-2-Ethoxy-3-(4-methoxyphenyl)propansäure enthaltende Wasserlösung wurde mit zwei Portionen EtOAc (280 ml, 5 Vol.) extrahiert. Die vereinigten EtOAc-Extrakte wurden mit einer Portion Wasser (280 ml, 5 Vol.) gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck durch NMP ersetzt.
  • Die Lösung von (S)-2-Ethoxy-3-(4-methoxyphenyl)propansäure (ungefähr 56, 6 g, 253 mmol, 1, 0 Äq.) in NMP (680 ml, 12 Vol.) wurde unter Stickstoffatmosphäre mit NaOH (Perlen) (45,5 g, 1,14 mol, 4,5 Äq.) und Octanthiol (129 g, 154 ml, 884 mmol, 3,5 Äq.) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf 120°C erhitzt und bei 115-125°C gehalten, bis die Umsetzung gemäß HPLC vollständig war.
  • Die Reaktionsmischung wurde auf 60°C abgekühlt und dann mit Wasser gequencht. Dann wurde der pH-Wert mit konz. HCl auf 2–3 herabgesetzt. Die Temperatur wurde bei 60-70°C gehalten. Es bildeten sich zwei Schichten, von denen die obere hautpsächlich Octanthiol und den (bei der Reaktion gebildeten) entsprechenden Methylether enthielt. Nach Trennung der Schichten wurde die Wasser und NMP enthaltende Schicht unter Vakuum bei einer Innentemperatur von 80–100°C auf 3–4 Volumina aufkonzentriert.
  • Der Rückstand wurde mit einer Mischung von H2O:EtOAc extrahiert. Danach wurde die EtOAc-Lösung 3mal mit 15%iger NaCl-Lösung gewaschen. Der nach Abdampfen des EtOAc verbleibende Rückstand wurde direkt im nächsten Schritt verwendet oder konnte auch aus Toluol zu einem weißen Feststoff umkristallisiert werden.
  • Die Ausbeute betrug 52% mit Kristallisation und 90% nur mit Eindampfen. Die chemische Reinheit betrug 99,8%. Der Enantiomerenüberschuß (e.e.) betrug 97,8%.
  • g) Herstellung von (2S)-2-Ethoxy-3-(4-hydroxyphenyl)-propansäureethylester
  • (2S)-2-Ethoxy-3-(4-hydroxyphenyl)propansäure (874 g, 4,16 mol, 1,0 Äq.) wurde in EtOAc (1250 ml) gelöst. Diese Lösung wurde mit Ethanol (3000 ml) und HCL (37%ig, aq.) (40 ml, 0,48 mol, 0,12 Äq.) versetzt. Diese Lösung wurde zum Sieden (etwa 72°C) erhitzt, und Wasser/EtOAc/EtOH (2000 ml) wurden abdestilliert. Nach Zugabe einer weiteren Portion EtOH (2000 ml) wurden weitere 2000 ml abdestilliert. Diese Vorgehensweise wurde noch einmal wiederholt. An diesem Punkt war ein Umsatz von ungefähr 95% erreicht. Dann wurde EtOH (99,5%ig, 1000 ml) zugegeben und abgedampft. Dies wurde wiederholt, bis ein Umsatz von > 97,5% erreicht war. Dann wurde die Lösung unter Vakuum auf ein Volumen von 1700–2000 ml aufkonzentriert und dann auf 20°C abgekühlt.
  • Die (S)-2-Ethoxy-3-(4-hydroxyphenyl)propansäureethylester enthaltende EtOAc-Lösung wurde dann langsam (30-40 min) unter kräftigem Rühren zu einer Lösung von NaHCO3 (7 gew.-%ig, 3500 ml) gegeben. Innerhalb von wenigen Minuten trat Kristallisation auf. Nach der Zugabe wurde die Aufschlämmung auf 0–5°C abgekühlt und dann mindestens eine Stunde bei 0–5°C gerührt. Dann wurden die Kristalle abfiltriert und unter Vakuum getrocknet.
  • Die Ausbeute betrug etwa 93%. Die chemische Reinheit war > 99%. Der Enantiomerenüberschuß (e.e.) war > 97,8%.
  • Abkürzungen
    • DMAP
    N,N-Dimethylaminopyridin
    DMF
    Dimethylformamid
    EDC
    1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid
    e.e.
    Enantiomerenüberschuß
    Et
    Ethyl
    EtOAc
    Essigsäureethylester
    GLC
    Gas-Flüssigkeits-Chromatographie
    HPLC
    Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie
    i-PrOAc
    Essigsäureisopropylester
    NMP
    N-Methyl-2-pyrrolidinon
    Ph
    Phenyl
    TBME
    tert.-Butylmethylether
    THF
    Tetrahydrofuran
    TPPO
    Triphenylphosphinoxid

Claims (9)

  1. Verfahren zur Herstellung des (S)-Enantiomers einer Verbindung der allgemeinen Formel I
    Figure 00110001
    worin R2 für OH oder die Gruppe ORp, worin Rp eine Schutzgruppe bedeutet, steht, bei dem man eine racemische Verbindung der allgemeinen Formel (II)
    Figure 00110002
    worin Q für Methyl steht, mit (S)–(-)-1-(1-Naphthyl)ethylamin zu einem Salz der allgemeinen Formel (III)
    Figure 00110003
    worin Q für Methyl steht und R1 für (S)–(-)-1-(1-Naphthyl)ethylamin steht, umsetzt, danach die Diastereomere durch Kristallisation abtrennt, dann das Amin entfernt und danach gewünschtenfalls die Gruppe Q der erhaltenen Verbindung mit einem Entschützungsmittel entschützt und gegebenenfalls eine freie Carbonsäurefunktion mit der Gruppe Rp schützt.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem man die Verbindung der Formel III vor der Entfernung des chiralen Amins umkristallisiert.
  3. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem Rp für eine aus der Gruppe bestehend aus H, Benzyl oder C1–3-Alkyl ausgewählte Schutzgruppe steht.
  4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem man als Entschützungsmittel ein Thiol verwendet.
  5. Verfahren nach Anspruch 4, bei dem man das Thiol aus der Gruppe bestehend aus C1–8-SH, Ph-SH und Salzen davon auswählt.
  6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, bei dem man als Entschützungsmittel eine Säure verwendet.
  7. Verfahren nach Anspruch 6, bei dem man als Säure Bromwasserstoff oder Iodwasserstoff verwendet.
  8. Verfahren nach einem der Ansprüche 4–7, bei dem die Temperatur bei der Entschützung im Bereich von etwa 60°C bis etwa 180°C liegt.
  9. Die Verbindung (1S)-1-(1-Naphthyl)-1-ethanaminium(2S)-2-ethoxy-3-(4-methoxyphenyl)propanoat.
DE60009953T 1999-12-03 2000-11-29 Neuartiges verfahren Expired - Fee Related DE60009953T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9904415 1999-12-03
SE9904415A SE9904415D0 (sv) 1999-12-03 1999-12-03 New process
PCT/SE2000/002382 WO2001040159A1 (en) 1999-12-03 2000-11-29 New process

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60009953D1 DE60009953D1 (de) 2004-05-19
DE60009953T2 true DE60009953T2 (de) 2005-03-31

Family

ID=20417980

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60009953T Expired - Fee Related DE60009953T2 (de) 1999-12-03 2000-11-29 Neuartiges verfahren

Country Status (20)

Country Link
US (2) US7002037B2 (de)
EP (1) EP1237838B1 (de)
JP (1) JP2003515578A (de)
KR (1) KR100794091B1 (de)
CN (1) CN1213016C (de)
AT (1) ATE264287T1 (de)
AU (1) AU765938B2 (de)
BR (1) BR0016136A (de)
CA (1) CA2392032C (de)
DE (1) DE60009953T2 (de)
DK (1) DK1237838T3 (de)
ES (1) ES2218258T3 (de)
IL (2) IL149576A0 (de)
MX (1) MXPA02005321A (de)
NO (1) NO20022604L (de)
PT (1) PT1237838E (de)
SE (1) SE9904415D0 (de)
TR (1) TR200401717T4 (de)
WO (1) WO2001040159A1 (de)
ZA (1) ZA200203705B (de)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6369067B1 (en) 1997-10-27 2002-04-09 Dr. Reddy's Research Foundation Monocyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB2364304B (en) 1997-10-27 2003-04-23 Reddy Research Foundation Novel tricyclic compounds and their use in medicine process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6440961B1 (en) 1997-10-27 2002-08-27 Dr. Reddy's Research Foundation Tricyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1999016758A1 (en) 1997-10-27 1999-04-08 Dr. Reddy's Research Foundation Novel heterocyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2307068C (en) 1997-10-27 2007-04-10 Dr. Reddy's Research Foundation Bicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6531596B1 (en) 1998-10-29 2003-03-11 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Process for the preparation of new antidiabetic agents
AU763087B2 (en) 1998-10-29 2003-07-10 Dr. Reddy's Laboratories Limited An improved process for the preparation of new antidiabetic agents
SE9904415D0 (sv) * 1999-12-03 1999-12-03 Astra Ab New process
US6897199B2 (en) 2001-02-05 2005-05-24 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutically acceptable salts of phenoxazine and phenothiazine compounds
US6962940B2 (en) 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
JP2007512222A (ja) * 2003-11-27 2007-05-17 高砂香料工業株式会社 光学活性３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸類の製造方法
DE102004035034A1 (de) * 2004-07-20 2006-02-16 Degussa Ag Racematspaltung von p-Hydroxyphenyl-2-alkoxy-propionsäuren
ITMI20061297A1 (it) * 2006-07-04 2008-01-05 Laboratorio Chimico Int Spa Procedimento per la preparazione della'acido (r)-(-)-3-(carbamoilmetil)-5-metilesanoico e del pregabalin e intermedi di sintesi
WO2008108735A1 (en) 2007-03-08 2008-09-12 Albireo Ab 2 -substituted- 3 -phenylpropionic acid derivatives and their use in the treatment of inflammatory bowel disease
EP2315739B1 (de) * 2008-08-25 2014-11-12 DuPont Electronic Polymers L.P. Neue propanoate und herstellungsverfahren dafür
CN101838195B (zh) * 2009-03-17 2014-08-13 天士力制药集团股份有限公司 光学纯的β-3,4-二羟基苯基乳酸的化学拆分制备法
CN104447294A (zh) * 2014-11-24 2015-03-25 苏州乔纳森新材料科技有限公司 一种3-环己烯-1-甲酸的手性拆分方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5306725A (en) 1989-03-01 1994-04-26 Katayama Chemical Inc. Stabilized isothiazolone liquid formulation
AU678974B2 (en) 1992-07-03 1997-06-19 Smithkline Beecham Plc Heterocyclic compounds as pharmaceutical
US5232945A (en) 1992-07-20 1993-08-03 Pfizer Inc. 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as antihypertensives
GB9604242D0 (en) * 1996-02-28 1996-05-01 Glaxo Wellcome Inc Chemical compounds
GB2364304B (en) 1997-10-27 2003-04-23 Reddy Research Foundation Novel tricyclic compounds and their use in medicine process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
SE9801990D0 (sv) 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl propionic acid derivatives and analogs
SE9801992D0 (sv) 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative I
MA26634A1 (fr) 1998-06-04 2004-12-20 Astra Ab Nouveaux derives de l'acide 3-aryl propionique et analogues
SE9904415D0 (sv) * 1999-12-03 1999-12-03 Astra Ab New process

Also Published As

Publication number Publication date
US20060069283A1 (en) 2006-03-30
EP1237838B1 (de) 2004-04-14
PT1237838E (pt) 2004-08-31
IL149576A0 (en) 2002-11-10
US7002037B2 (en) 2006-02-21
EP1237838A1 (de) 2002-09-11
AU765938B2 (en) 2003-10-02
NO20022604D0 (no) 2002-05-31
ZA200203705B (en) 2003-10-29
SE9904415D0 (sv) 1999-12-03
IL149576A (en) 2007-09-20
ES2218258T3 (es) 2004-11-16
MXPA02005321A (es) 2002-12-06
CN1433393A (zh) 2003-07-30
CN1213016C (zh) 2005-08-03
TR200401717T4 (tr) 2004-09-21
CA2392032C (en) 2008-10-28
DE60009953D1 (de) 2004-05-19
NO20022604L (no) 2002-07-11
WO2001040159A1 (en) 2001-06-07
CA2392032A1 (en) 2001-06-07
KR20020058071A (ko) 2002-07-12
JP2003515578A (ja) 2003-05-07
ATE264287T1 (de) 2004-04-15
US20030139474A1 (en) 2003-07-24
DK1237838T3 (da) 2004-07-12
AU2034901A (en) 2001-06-12
BR0016136A (pt) 2002-08-20
KR100794091B1 (ko) 2008-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60009953T2 (de) Neuartiges verfahren
DE69634639T2 (de) Verfahren zur herstellung optische aktive verbindungen
DE60026404T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Benzothiophen-Derivaten
EP1147075B1 (de) Verfahren zur herstellung von l-phenylephrinhydrochlorid
WO2005085192A1 (de) Verfahren zur herstellung von n-alkyl-n-methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)-propylaminen
EP2387556A1 (de) Trennung eines enantiomerengemischs von (r)- und (s)-3-amino-1-butanol
AT390253B (de) Verfahren zur herstellung der d-2-(6-methoxy-2naphthyl)-propionsaeure
DE60103179T2 (de) Synthese von r-(+)-alpha-liponsäure
DE887651C (de) Verfahren zur Herstellung von Aminoketonen
DE60116796T2 (de) Prozess zur herstellung von r(+)alpha-liponsäure
CH615431A5 (de)
DE69907540T2 (de) Verfahren zur Herstellung von D-Alloisoleucin und Zwischenprudukte zu seiner Herstellung
DE2059985A1 (de) Optisch aktive,basisch substituierte Phenylacetonitrile
EP0089417B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Phthalid
EP1765766A1 (de) Verfahren zur herstellung von enantiomeren 3-hydroxy-3- phenyl-propylaminen
DE69109258T2 (de) Verfahren zur stereoselektiven Umwandlung eines Diols in einen Alkohol.
CH653996A5 (de) Tryptaminderivate und verfahren zu deren herstellung.
DE1768847B1 (de) Verfahren zur Abtrennung von d-trans-Chrysanthemumcarbonsaeure
DE2613817A1 (de) Phenylpropionsaeuren, pyruvatverfahren zu ihrer herstellung und verwendung
DE19524337C1 (de) Verfahren zur Herstellung von beta-Amino-alpha-hydroxycarbonsäuren und deren Derivaten
DE2928406A1 (de) Neue menthylester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur enantiomerentrennung chiraler carbonsaeuren
US4327038A (en) Method for preparing optically active 2,2-dimethyl-3-(2,2-dichlorovinyl)cyclopropanecarboxylic acid
EP0119463B1 (de) Verfahren zur Trennung von substituierten Cyclopropancarbonsäureisomeren
EP1154980B1 (de) Verfahren zur herstellung von symmetrischen und unsymmetrischen carbonaten
DE60105250T2 (de) Herstellungsverfahren zur 2-Cyclohexyl-2-hydroxy-Phenylessigsäure, Zwischenprodukt dafür und Herstellungsverfahren davon

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee