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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung R-(+)-α-Liponsäure durch
die Bildung der diastereomeren Salze der racemischen 6,8-Dihalogenoctansäure mit
optischen Isomeren von α-Methylbenzylamin,
Trennung der R-(+)-Dihalogenoctansäure und
ihre Umwandlung in die entsprechenden α-Liponsäure mit Phasentransferkatalyse.
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Stand der Technik
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Nach
dem Stand der Technik sind Verfahren zur Trennung von racemischen
Mischungen oder Racematen wohl bekannt, d.i. das Trennen eines Racemats
in die daraus bestehenden Enantiomere. Die Racemate werden zunächst in
eine Mischung aus Diastereomere durch Reaktion mit einer optisch
aktiven Substanz überführt. Die
so erhaltenen Diastereomere, welche durch verschiedene physikalische
Eigenschaften, darunter der Löslichkeit,
gekennzeichnet sind, werden im Allgemeinen durch fraktionierte Kristallisation
getrennt. Die Enantiomere der racemischen Ausgangsmischung werden
aus den genannten getrennte Diastereomeren durch einfache chemische
Trennungsreaktionen aus den genannten Diastereomere erhalten.
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US 5 281 722 beschreibt
diastereomere Salze, die aus reinen Enantiomeren der α-Liponsäure durch
Reaktion mit optischen Isomeren von α-Methylbenzylamin erhalten wurden.
Bekannte Verfahren beschreiben Methoden zur Trennung der genannten diastereomeren
Salze und ihre Verwendung als Zwischenprodukte bei der Trennung
einer racemischen Mischung von Thioctansäure in beide optisch aktiven enantiomeren
Formen der R-(+)- und S-(–)-α-Liponsäure. Das
Verfahren zur Trennung der racemischen Thioctansäure weist eine geringe Ausbeute
auf, insbesondere was die Abtrennung des R-(+)-α-Liponsäure-Enantiomers angeht (siehe
Beispiele 7 und 8 von
US 5 281
722 ).
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Tatsächlich weisen
die Reinigungsverfahren, die nach dem Stand der Technik für diastereomere Salze
beschrieben werden, eine geringe Enantiomerenanreicherung des Salzes
des R-(+)-α-Liponsäure-Isomers
auf. Dies wird weiter durch die hohe Zahl an Rekristallisationen
bestätigt,
die an den diastereomeren Salzen vor der Spaltungsreaktion mit Säuren durchgeführt werden.
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Vom
Anmelder ausgeführte
Untersuchungen zeigen, dass die Spaltung der gereinigten diastereomeren
Salze durch Zugabe von anorganischen Säuren, zum Beispiel Mineralsäuren wie
1 N Salzsäure, um
zwei getrennte optisch aktive enantiomere Formen R-(+)- und S-(–)-α-Liponsäure zu erhalten,
wie in
US 5 281 722 beschrieben,
Enantiomere von R-(+)-α-Liponsäure von
geringer Qualität
ergibt (Gegenwart von Polymeren).
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Der
Stand der Technik beschreibt die Verwendung von diastereomeren Salzen,
die von Enantiomeren der α-Liponsäure mittels
Reaktion mit optisch aktiven Basen erhalten wurden, um die R-(+)- und
S-(–)-α-Liponsäure-Isomere
zu trennen. Die nach dem Stand der Technik beschriebenen Verfahren
sind jedoch, wie der Anmelder bewiesen hat, durch komplexe und langwierige
Methoden zum Reinigen der intermediären diastereomeren Salze mit geringen
Ausbeuten an Racemattrennung wie auch eine unbefriedigende Qualität der so
erhaltenen optischen Isomeren gekennzeichnet.
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Es
bestand daher die Notwendigkeit für ein Verfahren zur Herstellung
des optischen Isomers R-(+)-α-Liponsäure, welches
eine Alternative zu den Verfahren nach dem Stand der Technik darstellt,
umfassend als Reaktionszwischenprodukt racemische Thioctansäure. Insbesondere
war ein Herstellungsverfahren notwendig, welche zu höherer Qualität und zu
hochreinen optischen Isomeren der R-(+)-α-Liponsäure mit höheren Ausbeuten führt.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Es
wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von R-(+)-α-Liponsäure durch
Trennung von racemischer 6,8-Dihalogenoctansäure mit der optisch aktiven
Base (S)-α-Methylbenzylamin
und Reaktion mit Alkalidisulfid des entsprechenden veresterten Enantiomers
Alkali-R-(+)-6,8-dihalogenoctanoat durch Phasentransferkatalyse gefunden,
wobei das genannte Verfahren die Nachteile, welche die Verfahren nach
dem Stand der Technik charakterisieren, überwindet, wie Komplexität, niedrige
Ausbeuten und geringe Qualität
der erhaltenen optischen Isomeren.
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Vollkommen
unerwartet und überraschend hat
der Anwender ein neues Verfahren zur Herstellung von R-(+)-α-Liponsäure gefunden,
und zwar durch Versalzen von 6,8-Dihalogenoctansäure mit der
optisch aktiven Base S-(–)-α-Methylbenzylamin, um
das diastereomere Salz (+)-6,8-Dihalogenoctansäure-S-(–)-α-methylbenzylamin zu erhalten,
gefolgt von seiner Reinigung durch fraktionierte Kristallisation
und Spaltung des Salzes mit Säuren,
um so das (+)-6,8-Dihalogenoctansäure-Enantiomer zu erhalten,
welches nach der Veresterung durch Phasentransferkatalyse in einer
wässrigen
Alkalidisulfid-Lösung zur
Reaktion gebracht wird, um die veresterte R-(+)-α-Liponsäure zu erhalten.
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Detaillierte
Beschreibung der Erfindung
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Ein
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur
Herstellung von R-(+)-α-Liponsäure, welches
die folgenden Schritte umfasst:
- a) Salzbildung
der racemischen 6,8-Halogenoctansäure mit S-(–)-α-Methylbenzylamin, wobei das Molverhältnis S-(–)-α-Methylbenzylamin/6,8-Halogenoctansäure zwischen
0,45 und 0,65 beträgt;
- b) Trennung durch Filtration des kristallisierten diastereomeren
Salzes R-(+)-6,8-Dihalogenoctansäure-S-(–)-α-methylbenzylamin;
- c) Reinigung durch Rekristallisation des diastereomeren Salzes
R-(+)-6,8-Dihalogenoctansäure-S-(–)-α-methylbenzylamin;
- d) Spaltung des diastereomeren Salzes um R-(+)-6,8-Dihalogenoctansäure durch
Reaktion des genannten Salzes mit einer starken Mineralsäure in einer
wässrigen
Lösung
mit einer Verdünnung
zwischen 2 und 10 Gew.-%;
- e) Veresterung der R-(+)-6,8-Dihalogenoctansäure, um den entsprechenden
Alkylester zu erhalten;
- f) Reaktion des Alkylesters der R-(+)-6,8-Dihalogenoctansäure in einem
organischen Lösungsmittel
mit einer wässrigen
Alkalidisulfid-Lösung
in Gegenwart einer Verbindung für
die Phasentransferkatalyse, ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus quartären
Ammonium- oder Phosphoniumsalzen mit der folgenden allgemeinen Formel: in welcher:
A ein Stickstoff
oder Phosphor ist;
X ausgewählt
wird aus der Gruppe bestehend aus Cl, Br, I, HSO4 und
H2PO4,
und
die Substituenten R1, R2,
R3 und R4 ausgewählt werden
aus der Gruppe bestehend aus linearen oder verzweigten Alkylresten
mit einem bis zwanzig Kohlenstoffatomen (C1-C20), wobei genannte Substituenten, identisch
oder voneinander verschieden, oder nur einer der genannten Substituenten
ausgewählt
wird aus der Gruppe bestehend aus Arylalkylresten mit der folgenden
Formel -(CH2)nC6H5, in welcher n
= 1–16
ist;
- g) Hydrolyse des Esters der R-(+)-α-Liponsäure.
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Die
Halogensubstituenten der racemischen 6,8-Dihalogenoctansäure, identisch
oder voneinander verschieden, werden ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Cl, Br oder I.
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Genannte
racemische 6,8-Dihalogenoctansäure
ist vorzugsweise 6,8-Dichloroctansäure, ein Produkt, welches leicht
auf dem Markt gefunden werden kann und gemäß der im J. Amer. Chem. Soc.
79 (1957) 6483–6487
enthaltenen Beschreibung hergestellt wird.
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Gemäß dem in
der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verfahren zur Herstellung,
liegt im Salzbildungsschritt a) das Molverhältnis S-(–)-α-Methylbenzylamin/6,8-Halogenoctansäure vorzugsweise
zwischen 0,48 und 0,60, mehr bevorzugt zwischen 0,50 und 0,58. Die
Salzbildung in Schritt a) wird unter Atmosphärendruck in einem organischen
Lösungsmittel,
vorzugsweise Ethylacetat, bei einer Temperatur zwischen 20 und 40 °C, vorzugsweise
zwischen 25 und 30 °C
ausgeführt.
Die Konzentration der racemischen 6,8-Dihalogenoctansäure im Salzbildungsschritt
a) beträgt
zwischen 10 und 40 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 15 und 35 Gew.-%,
mehr bevorzugt zwischen 20 und 30 Gew.-% des Lösungsmittels.
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Schritt
b), d.i. die Trennung durch Filtration des diastereomeren Salzes
wird bei einer Temperatur zwischen 0 und 10 °C, vorzugsweise bei 2 °C ausgeführt.
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In
Schritt c), d.i. die Reinigung durch Rekristallisation des diastereomeren
Salzes R-(+)-6,8-Dihalogenoctansäure-S-(–)-α-methylbenzylamin,
sind die verwendeten Lösungsmittel
Alkylester von aliphatischen oder aromatischen Carbonsäuren, in
welchen Alkyl C1-C3 bedeutet,
vorzugsweise Alkylester von aliphatischen Carbonsäuren mit
2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei auf eine Temperatur zwischen 40 und
65 °C, vorzugsweise
zwischen 45 und 60 °C,
und mehr bevorzugt zwischen 50 und 55 °C erhitzt wird.
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In
Schritt d), d.i. die Spaltung des diastereomeren Salzes, ist die
wässrige
Mineralsäure
vorzugsweise Schwefelsäure
mit einer Verdünnung
zwischen 4 und 8 Gew.-%, mehr bevorzugt ist die Schwefelsäure auf
5 Gew.-% verdünnt.
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Schritt
e), d.i. die Veresterung der R-(+)-6,8-Dihalogenoctansäure, umfasst
eine Veresterungsreaktion gemäß auf dem
Gebiet der Veresterung von aliphatischen Carbonsäuren mit aliphatischen oder
aromatischen Alkoholen wohlbekannter Methoden.
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung sind die Alkylester der R-(+)-6,8-Dihalogensäure lineare
oder verzweigte C1-C6-Ester,
vorzugsweise lineare oder verzweigte C1-C3-Ester, mehr bevorzugt Methylester und Ethylester.
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung beträgt die
Menge an Alkylester der R-(+)-6,8-Dihalogensäure in der in Schritt f) stattfindenden
Reaktion zwischen 5 und 60 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 10 und
40 Gew.-%, mehr bevorzugt zwischen 15 und 30 Gew.-%, bezogen auf
das organische Lösungsmittel.
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Das
bei der in Schritt f) stattfindenden Reaktion verwendete organische
Lösungsmittel
ist ein nicht mit Wasser mischbares Lösungsmittel, ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus: linearen oder verzweigten aliphatischen
C5-C10-Kohlenwasserstoffen
oder aromatische C5-C10-Kohlenwasserstoffe, welche
auch substituierende Gruppen tragen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Halogen, Nitro- oder Nitrilgruppe, Ester von aliphatischen oder
aromatischen Säuren,
lineare oder verzweigte Ether, lineare oder cyclische C4-C10-Ketone, Kohlenstoffdisulfid, Kohlenstofftetrachlorid.
Das Lösungsmittel
ist vorzugsweise Benzol oder Toluol.
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Das
erfindungsgemäße Verfahren
zur Herstellung von R-(+)-α-Liponsäure umfasst
den Phasentransfer des Disulfidions aus der wässrigen Lösung, welche das entsprechende
Alkalidisulfid enthält,
in die organische Phase, welche nicht mit Wasser mischbar ist und
den Alkylester der R-(+)-6,8-Dihalogensäure enthält. Die wässrige Alkalidisulfid-Lösung kann durch Reaktion von
Schwefel (S) mit dem entsprechenden Alkalisulfid in Wasser hergestellt werden.
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Bevorzugte
Alkalidisulfide sind Natriumdisulfid (Na2S2) und Kaliumdisulfid (K2S2) oder ihre Mischungen, mehr bevorzugt ist
Natriumdisulfid.
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In
der in Schritt f) stattfindenden Reaktion des erfindungsgemäßen Verfahrens
zur Herstellung von R-(+)-α-Liponsäure beträgt das Molverhältnis Alkalidisulfid/Alkylester der
R-(+)-6,8-Dihalogensäure zwischen
0,8 und 1,2, vorzugsweise zwischen 0,9 und 1,1, mehr bevorzugt zwischen
0,95 und 1,0.
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Die
bevorzugten Verbindungen für
die Phasentransferkatalyse, die für die Herstellung von R-(+)-α-Liponsäure verwendet
werden, welche Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, werden ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Tetrabutylammoniumbromid, Tetrabutylphosphoniumbromid, Methyltrioctylammoniumchlorid
(ALIQUAT® 336), Methyl-(C8-C10)-trialkylammoniumchlorid
(ADOGEN® 464)
und Tetrabutylammoniumhydrogensulfat; mehr bevorzugt sind Tetrabutylammoniumbromid und
Tetrabutylammoniumhydrogensulfat.
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Gemäß dem in
der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verfahren zur Herstellung
liegt in der in Schritt f) stattfindenden Reaktion die Verbindung des
Phasentransferkatalysators, einem quartären Salz, in einer Menge zwischen
0,5 bis 10 Mol-%, vorzugsweise zwischen 1 und 5 Mol-%, mehr bevorzugt zwischen
2 und 4 Mol-% vor, bezogen auf den Alkylester der 6,8-Dihalogenoctansäure.
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Die
Temperatur der in Schritt f) stattfindenden Reaktion beträgt zwischen
20 und 130 °C,
vorzugsweise zwischen 60 und 100 °C
und mehr bevorzugt zwischen 80 und 0 °C.
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Schritt
g), d.i. die Hydrolyse des R-(+)-α-Liponsäureesters,
ist eine Hydrolyse mit Alkali-/Erdalkalihydroxiden in Gegenwart
eines organischen Lösungsmittels
wie Alkoholen und Polyolen, Ether und Hydroxyether, Ketonen und
Hydroxyketonen, welche mit Wasser in einem Volumenverhältnis zwischen
50 : 50 und 95 : 5 bei einer Temperatur zwischen 0 und 100 °C mischbar
sind. Die Konzentration des Esters bezogen auf das organische Lösungsmittel
beträgt zwischen
5 und 50 Gew.-% und das Molverhältnis Ester/Hydroxid
beträgt
zwischen 0,5 und 1.
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Freie
R-(+)-α-Liponsäure kann
durch Behandlung mit wässrigen
Mineralsäuren,
verdünnt
auf 1 bis 20 Gew.-%, oder mit wasserlöslichen organischen Säuren erhalten
werden.
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Die
Reaktionsprodukte und Zwischenprodukte werden mittels 1H-NMR,
Massenspektrometrie und HPLC-Analysen charakterisiert.
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Die
folgenden Beispiele beschreiben die vorliegende Erfindung, schränken sie
jedoch nicht darauf ein.
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Beispiel 1
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- a) 40 g (0,187 mol) racemischer 6,8-Dichloroctansäure werden
bei 25 – 30 °C in 150
ml Ethylacetat gelöst.
Zu dieser Lösung
werden 12,3 g (0,101 mol) S-(–)-α-Methylbenzylamin
gegeben. Die genannte Lösung
wird zunächst
auf 18 – 20 °C heruntergekühlt, bis
die Fällung
beginnt, und dann bis auf 0 – 5 °C. Der erhaltenen
Feststoff wird abfiltriert, mit Ethylacetat (10 ml) gewaschen und
so werden 15,3 g eines feuchten (+)-6,8-Dichloroctansäure-S-(–)-α-methylbenzylamin-Salzes
erhalten.
- b) Die Mutterlösungen,
die aus der in Schritt a) stattgefundenen Kristallisation stammen,
werden mit 100 ml Schwefelsäure
mit 5 Gew.-% extrahiert, wobei sichergestellt wird, dass der pH-Wert der
wässrigen
Lösung
1 beträgt.
Die organische Phase wird zweimal mit 20 ml Wasser gewaschen, anschließend wird
die Lösung
durch Abdampfen des Lösungsmittels
unter Atmosphärendruck
bis auf ein Volumen von 130-140
ml eingeengt. Zu der Lösung
werden 9,75 g (0,08 mol) R-(+)-α-Methylbenzylamin
gegeben; es wird zunächst
auf 18 – 20 °C heruntergekühlt, bis
die Fällung
beginnt, und dann bis auf 0 – 5 °C. Der Feststoff
wird abfiltriert, mit 10 ml Ethylacetat gewaschen und so werden
8,2 g eines feuchten (–)-6,8-Dichloroctansäure-R-(+)-α-methylbenzylamin-Salzes
erhalten.
- c) Die Mutterlösungen,
die aus der in Schritt b) stattgefundenen Kristallisation stammen,
werden mit 50 ml Schwefelsäure
mit 5 Gew.-% extrahiert, wobei sichergestellt wird, dass der pH-Wert
der wässrigen
Lösung ≤1 beträgt. Die
organische Phase wird zweimal mit 20 ml Wasser gewaschen, anschließend wird
die Lösung
durch Abdampfen des Lösungsmittels
unter Atmosphärendruck
bis auf ein Volumen von 40 – 45
ml eingeengt. Zu der Lösung
werden 50 ml Ethylacetat und 9,8 g (0,081 mol) S-(–)-α-Methylbenzylamin gegeben; es
wird zunächst
auf 18 – 20 °C heruntergekühlt, bis
die Fällung
beginnt, und dann bis auf 0 – 5 °C. Der Feststoff
wird abfiltriert, mit 10 ml Ethylacetat gewaschen und so werden
12 g eines feuchten (+)-6,8-Dichloroctansäure-S-(–)-α-methylbenzylamin-Salzes
erhalten.
- d) Die feuchten (+)-6,8-Dichloroctansäure-S-(–)-α-methylbenzylamin-Salze aus
den Schritten a) und c) werden vereinigt und zweimal kristallisiert,
jedes Mal mit 55 ml Ethylacetat. 16 g feuchtes Produkt werden erhalten
und unter Vakuum getrocknet, um so 13,5 g (+)-6,8-Dichloroctansäure-S-(–)-α-methylbenzylamin-Salz
zu erhalten. Genanntes Salz wird in einer Mischung aus Wasser (60
ml) und Toluol (60 ml) suspendiert und mit Schwefelsäure mit
5 Gew.-% auf einen pH-Wert = 1 angesäuert. Die organische Phase wird
abgetrennt und im Vakuum eingeengt, um so 9 g (+)-6,8-Dichloroctansäure zu erhalten
(Ausbeute = 45 %).
[α]24 D = 26,7 (c = 2,
Ethanol)
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Beispiel 2
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9
g (0,042 mol) (+)-6,8-Dichloroctansäure werden in 120 ml Methanol
mit 0,45 ml wässriger Salzsäure mit
37 Gew.-% gelöst.
Die Lösung
wird zwei Stunden auf Rückfluss
erhitzt, das Lösungsmittel
wird unter vermindertem Druck abgedampft, 17 ml Toluol werden zugegeben
und die erhaltene Lösung wird
zweimal mit 10 ml Wasser gewaschen. Die Toluolphase wird unter Vakuum
eingeengt und es werden so 9,4 g (+)-6,8-Dichloroctansäuremethylester (Ausbeute =
98,6 %) erhalten.
[α]20 D = 26,5 (c = 1,
Toluol)
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Beispiel 3
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Eine
Mischung bestehend aus 5,65 g (0,043 mmol) Natriumsulfid mit 60
Gew.-%, 1,18 g (0,037 mol) Schwefel und 20 ml Wasser werden 30 Minuten auf
85 °C erhitzt.
Nach dem Filtern zum Entfernen des ungelösten Anteils, wird diese Lösung innerhalb von
drei Stunden zu einer Lösung
bestehend aus 9,4 g (0,041 mol) (+)-6,8- Dichloroctansäuremethylester, 0,37 g (0,0011
mol) Tetrabutylammoniumbromid und 18,5 ml Toluol bei einer Temperatur
von 82 °C
gegeben. Die Mischung wird 1 Stunde auf Rückfluss erhitzt (90 °C) und auf
30 °C abgekühlt, die
organische Phase wird abgetrennt und mit 5 ml Wasser gewaschen.
Das Ganze wird im Vakuum eingeengt und es werden so 8,6 g R-(+)-α-Liponsäuremethylester
erhalten (Ausbeute = 94,4 %).
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Das
Endprodukt wird mittels 1H-NMR und Massenspektrometrie
charakterisiert:
1H-NMR – δ (300 MHz,
CDCl3): 1,4 (2H, m), 1,67 (4H, m), 1,83
(1H, td), 2,24 (2H, t), 2,4 (1H, td), 3,1 (2h, m), 3,5 (1H, m),
3,66 (3H, s).
Massenspektrum (EI): 220 (M+);
189 (-CH3O).
[α]20 D = 88 (c = 1,8, Toluol)
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Beispiel 4
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8,6
g (0,039 mol) R-(+)-α-Liponsäuremethylester
werden zu einer Lösung
bestehend aus 2,36 g (0,042 mol) Kaliumhydroxid mit 90 Gew.-%, 19
ml Methanol und 3 ml Wasser gegeben. Die erhaltene Mischung wird
2 Stunden auf 50 °C
erhitzt, auf 30 °C abgekühlt und
mit 40 ml Toluol versetzt. Das Ganze wird mit Phosphorsäure mit
20 Gew.-% angesäuert, wobei
die Temperatur unter 30 °C
gehalten wird. Die organische Phase wird abgetrennt und dreimal
gewaschen, jedes Mal mit 10 ml einer wässrigen Natriumchlorid-Lösung mit
10 Gew.-%. Die Lösung
wird mittels Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene mittels
Verdampfen des Lösungsmittels
im Vakuum eingeengt. 3,3 ml Ethylacetat und 41 ml Cyclohexan werden
zugegeben, die Lösung
wird auf 40 °C
erhitzt und mit E-Aktivkohle behandelt und die erhaltene klare Lösung wird
langsam auf 0 °C
abgekühlt.
Der Feststoff wird abfiltriert und mit 5 ml Cyclohexan gewaschen
und es werden so 3,6 g R-(+)-α-Liponsäure (Ausbeute
= 45 %) erhalten.
[α]20 D = 119,1 (c =
1, Ethanol)
e.e. > 99
% (HPLC)
