CN102300571A - 包括肾素—血管紧张素醛固酮系统抑制剂和硫辛酸化合物的组合物，及其用于肾素—血管紧张素醛固酮系统相关病症的治疗 - Google Patents

包括肾素—血管紧张素醛固酮系统抑制剂和硫辛酸化合物的组合物，及其用于肾素—血管紧张素醛固酮系统相关病症的治疗 Download PDF

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Abstract

本发明所提供的组合物可用于治疗一种肾素—血管紧张素醛固酮系统相关疾病。组合物包括肾素—血管紧张素醛固酮系统抑制剂和硫辛酸化合物，以及其他可用治疗患者高血压，中风，代谢综合征，或其他肾素—血管紧张素醛固酮系统相关的疾病的治疗药剂。该组合物也有助于改善患者的血管舒张，降低蛋白尿，降低胰岛素抵抗。本发明还提供了利用本发明的组合物进行治疗的药物组合物和方法。

Description

包括肾素—血管紧张素醛固酮系统抑制剂和硫辛酸化合物的组合物,及其用于肾素—血管紧张素醛固酮系统相关病症的治疗
相关申请的交叉引用
本申请要求享有于2008年12月1日提交的第61/118,724，号美国临时申请的优先权，该临时申请通过引用全部并入本文中。
技术领域
本发明涉及治疗肾素—血管紧张素醛固酮系统(RAAS)相关病症的组合物和方法。特别地，本发明涉及包括RAAS抑制剂和硫辛酸化合物的组合物，用于RAAS相关疾病的治疗，如高血压、糖尿病、糖尿病引起的靶器官损害、动脉硬化、冠心病、心绞痛、中风、肾功能障碍、雷诺氏病(Reynaud′s disease)、代谢综合征、肥胖症、糖耐量受损和血脂异常。此外，本发明还涉及包括用于改善血管舒张、降低蛋白尿，以及减少需要这种治疗的患者体内的胰岛素抗性的RAAS抑制剂和硫辛酸化合物的组合物的应用。
背景技术
在美国和其他国家，肾素—血管紧张素醛固酮系统(RAAS)紊乱引发的高血压、中风和其他疾病具有较广泛的发病率和死亡率，给世界各地千百万人造成了极大的痛苦和经济损失。据估计，全世界近6亿人受到高血压的影响，美国有近5000万人。此外，数据表明在2007年美国仅在高血压方面的年度支出就高达664亿美元。
尽管RAAS引发的高血压等相关的疾病带来了极大的痛苦和经济损失，但是由于发病机理复杂，使得充分和适当的治疗至今仍然是许多人可望而不可及的。例如，促炎机制被认为是许多RAAS相关的疾病(如高血压和糖尿病)的特征，然而，这些炎症的结果往往是由于全世界的肥胖患病率增加而加剧。再比如，在过去十年间肆虐流行的一种RAAS相关的疾病——代谢综合症，发病症状通常表现为血糖水平，血压和血脂代谢的异常(12，46)。此外，研究表明当患者具有多种新陈代谢症病症时，会增加其他RAAS相关的疾病的诱发风险，其中中风的风险增加2～4倍，晚期肾脏疾病增加2～3倍，心肌梗死风险增加3～4倍(12)。另外，有证据表明RAAS相关疾病的病原与氧化应激和炎症有关。
目前，尽管越来越多的证据表明，氧化应激和炎症在RAAS相关疾病的形成和病理方面起了很大的作用，但是血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂和血管紧张素II受体阻断剂(ARBs)继续被视为对RAAS相关疾病治疗的首选药物。众所周知，ACE把C末端的组氨酸—亮氨酸肽从10个氨基酸组成的血管紧张素中断裂形成血管紧张素II，血管紧张素II通过结合血管紧张素II受体来调节各种生理反应。例如，血管紧张素II除了引发常见的血管收缩从而导致的血压升高和高血压之外，还包括一些生理影响：可能导致心室肥厚和充血性心力衰竭的心室重构；增加血管产生游离自由基；刺激肾上腺皮质释放醛固酮，并随后导致增加血容量和血压上升；刺激垂体后叶释放加压素(也称为抗利尿激素ADH)作用于肾脏的以增加保水性。此外，血管紧张素II也被认为对炎症以及动脉样硬化斑块化的产生和恶化有多种影响(33，35，36)。
受这些广泛因素的影响，RAAS也因此被认为是许多疾病的发病原因，包括高血压、糖尿病、糖尿病引起的靶器官损害、动脉硬化、冠心病、心绞痛、中风、肾功能障碍、雷诺氏病、代谢综合症、肥胖、糖耐量受损和血脂异常。在这方面，最近的证据也表明，脂肪组织内的RAAS活性可能和糖耐量，高血压和肥胖(13)之间的有联系。相应地，血管紧张素Il由于被认为可调解这些疾病出现的很多症状，阻断血管紧张素Il结合其受体或抑制ACE活性的能力，因而在治疗这些疾病方面具有很大的医疗潜力。事实上，ACE抑制剂目前被用于高血压(高血压)治疗，并且也被广泛用于糖尿病、靶器官损害、收缩性心力衰竭、急性冠脉综合征和心脏病突发后的治疗。ACE抑制剂用于这些临床治疗被认为是满足护理标准必须的，因为它们已被证实可以不依赖降血压来提高临床疗效。不过，ACE抑制剂或ARB类药物的处方，对于这些不同疾病的治疗仍是很大程度上忽略了潜在的氧化应激和炎症及并发的多种并非所有相关疾病。因此，患RAAS相关疾病的人，必须依靠更多的药物来治疗潜在的炎症和氧化应激。
目前，市面上有很多的消炎剂和抗氧化剂，或者是自然形成的药剂，都有减轻患者的氧化应激或炎症的效果。植物和动物体内有一种α-硫辛酸成分，又名硫辛酸，是一种由植物和动物，包括人类在内，自身自然形成的八碳脂肪酸，在体内发挥重要的功效。α-硫辛酸包含两个硫原子，通常以氧化物，硫化物形式有存在的，但它可以还原为硫醇。此特征允许硫辛酸的其它形式如硫辛酸的脂质(lipomide)形式，充当一些重要的酶的辅助因子，或者是强抗氧化剂。作为强抗氧化剂时，α-硫辛酸能清除各种自由基和氧化剂，包括羟基自由基、单线态氧、过氧化亚硝酸盐，和次氯酸。由于这些自由基已认为是多种慢性疾病的病理原因，因此，硫辛酸的药物治疗效果也被认为在很大程度上是由于它的抗氧化性能。除了它的抗氧化性能，α-硫辛酸还是一种有效的消炎剂。α-硫辛酸抑制在炎症反应中起核心作用的IKK/NF-κB信号活性。此外，最近的一份报告表明，α-硫辛酸可抑制动脉粥样硬化病变的发展，至少部分是其抗炎作用所致(51)。
虽然外源性的硫酸锌补充对健康有益，但由于其潜在的功能还没有得到充分的认识，硫辛酸仍被视为营养医学补充品。此外，硫辛酸的结构该怎样变化才能使硫辛酸化合物复配形成的组合物产生最大功效并且利于治疗RAAS相关的疾病还未可知。事实上，迄今为止，足够的硫辛酸还未能与ACE抑制剂或ARB联合应用，即兼有硫辛酸和ACE抑制剂或ARBs有益特性的组合物，能够通过最小毒性治疗多钟RAAS相关疾病及其根本原因来显示多功能治疗效果。
因此，一种将RAAS抑制剂(如ACE抑制剂或ARB)与硫辛酸化合物复配形成的组合物将是非常值得向往的，并且潜在地有利于治疗各种RAAS相关疾病，特别是由多种因素引起的疾病。
发明概要
本发明旨在公开可用在RAAS相关疾病治疗组合物，其成分包含肾素—血管紧张素醛固酮系统(RAAS)抑制剂成分，如血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂或血管紧张素Il受体阻滞剂(ARB)，和硫辛酸化合物。
本发明也旨在提供一种方法用于治疗RAAS相关疾病，如高血压、糖尿病、糖尿病引起的靶器官损害、动脉硬化、冠心病、心绞痛、中风、肾功能障碍、雷诺氏病、代谢综合征、肥胖、糖耐量受损和血脂异常等，其特征在于以患者治疗所需的本发明所述的组合物的有效剂量为患者给药以治疗RAAS相关疾病。
本发明旨在提供一种方法用于改善血管扩张，如血流介导的血管扩张，其特征在于以患者治疗所需的本发明所述的组合物的有效剂量为患者给药以改善其血管的扩张。
本发明更旨在提供一种方法用于以本发明所述的组合物的有效剂量减少尿白蛋白的量或尿白蛋白与血清肌酐的比率来达到降低患者体内蛋白尿的目的。
本发明还旨在提供一种方法用于降低胰岛素抵抗，如通过提高胰岛素受体敏感性的方法，其特征在于以患者治疗所需的本发明所述的组合物的有效剂量为患者给药以来降低其胰岛素抵抗性。
本发明提供了一种组合物，其组成成分包括RAAS抑制剂和硫辛酸化合物。在本发明进行优选方案的实施，所述组合物包括RAAS抑制剂和硫辛酸化合物，其中硫辛酸化合物选自具有下列分子式(I)和(II)的化合物，或药学上可接受的盐或者其溶剂化物：
Figure BPA00001408733400051
其中：m＝1或2；n＝1、2、3、4或5。
Figure BPA00001408733400052
其中：p＝1或2；q＝1、2、3、4或者5；R1＝H、甲基、NO或乙酰基；并且R2＝H、CH3或t-丁基
在本发明另一优选实施例中，分子式(I)硫辛酸化合物的m＝2。在本发明另一实施例提供的组合物中，分子式(I)硫辛酸化合物的n＝2、3、4，或5。
在本发明另一优选实施中，所述组合物包括RAAS抑制剂和上述分子式(I)和(II)的硫辛酸化合物，其中RAAS抑制剂是血管紧张素转换酶(ACE)或血管紧张素Il受体阻滞剂(ARB)。按照权利要求，众多的ACE抑制剂可用于本发明，其组成包括但不限于：贝那普利、卡托普利、西拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、群多普利和佐芬普利。同样，按照权利要求，各种ARBs也可用于本发明，其组成包括但不限于：坎地沙坦、依普沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、缬沙坦、氯沙坦和奥美沙坦。这些ACE抑制剂和ARBs中的每一个都可以有效地结合的硫辛酸化合物生成一种组合物，用于治疗RAAS相关疾病。
本发明的另一优选实施方案提供的包含RAAS抑制剂和上述分子式(I)和(II)的硫辛酸化合物的组合物，还复合了用于治疗RAAS相关疾病的一个或多个附加剂。本发明的另一优选实施例中提供的组合物还可包括他汀类药物，如：阿伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、普伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀。在另一实施例中提供的组合物还包含一种消炎剂，该消炎剂可以抑制脂肪酸及其复合物的吸收。
此外，本发明提供了药物组合物，其组分包括药学上接受的可接受的介质、载体或者赋形剂，或缓释配方。
在研究了本发明中的描述，图表，非限制性的实施例后，本领域的技术人员会很清楚本发明公开的这些实施例，其他可选择性方案和改进都是在本发明的精髓和范围中的。
附图简述
图1显示了糖尿病高血压患者尿样中的尿白蛋白量和尿白蛋白与肌酐的比值，分别是未进行治疗前(Pretreatment)，每天用40mg喹那普利治疗后(Qui)，或每天联合使用40mg喹那普利和600mg硫辛酸治疗(Qui/ALA)。
图2显示了糖尿病高血压患者血流介导的的扩张量，分别是未进行治疗前(Pretreatment)，每天用40mg喹那普利治疗后(Qui)，或每天联合使用40mg喹那普利和600mg硫辛酸治疗(Qui/ALA)。
图3显示了从一个评估胰岛素抵抗的稳态模型(HOMA-IR)获得的胰岛素抵抗指数，分别观察自未进行治疗前(Pretreatment)，每天用40mg喹那普利治疗后(Qui)，或每天联合使用40mg喹那普利和600mg硫辛酸治疗(Qui/ALA)的糖尿病高血压患者。
图4显示了代谢综合症患者体内炎症分子PAI-1的血清浓度，分别是：未治疗前和每天使用20mg喹那普利，或者300mg α-硫辛酸，或用每天联合使用20mg喹那普利和300mg的α-硫辛酸结合治疗后的血清浓度。
图5显示了代谢综合症患者体内炎症分子VCAM-1的血清浓度，分别是：未治疗前和使用安慰剂，或者每天使用20mg喹那普利，或者300mg α-硫辛酸，或用每天联合使用20mg喹那普利和300mg的α-硫辛酸结合治疗后的血清浓度。
图6显示了代谢综合症患者体内血管内皮扩张值，分别是：未治疗前和使用安慰剂，或者每天使用20mg喹那普利，或者300mgα-硫辛酸，或用每天联合使用20mg喹那普利和300mg的α-硫辛酸结合治疗后的血管内皮扩张值。
发明详述
本发明提供了用于治疗肾素—血管紧张素醛固酮系统(RAAS)相关疾病的组合物和治疗方法。特别是，本发明提供组合物中包括一个RAAS抑制剂和硫辛酸化合物，可以有效的治疗RAAS相关疾病，如代谢综合症。此外，对于需要治疗的测试者，这些组合物也有助于改善血管舒张，降低蛋白尿，并减少胰岛素抵抗性。在一些实施例中，该化合物可作为一部分药品成分，如缓释配方，从而治疗患者的RAAS相关疾病。
在本发明的优选实施例中，所述组合物包括一种RAAS抑制剂和选自下列分子式(I)和(II)硫辛酸：
其中：m＝1或2；n＝1、2、3、4或5。
Figure BPA00001408733400082
其中：p＝1或2；q＝1、2、3、4或者5；R1＝H、甲基、NO或乙酰基；并且R2＝H、CH3或t-丁基
这里所使用的术语“硫辛酸化合物”是指具有上述分子式(I)或(II)的化合物。这些化合物将包括硫辛酸(即，当上式(I)中，m＝1并且n＝1时)和二氢硫辛酸(即，当上式(II)中R1和R2都是氢原子(H)，p＝1并且q＝1时)，以及分别表述如分子式(I)或(II)的其他氧化和还原形式的硫辛酸。例如，在某些实施例的硫辛酸分子式(I)中m＝1或2以提供一个五元环结构，并且/或者n可以是从1到5的整数，这样分子式(I)化合物中的烷基链的长度可以增加1、2、3或4个额外的碳原子。再比如，在某些实施例的硫辛酸分子式(II)p＝1或2，或者n可以是从1到5的整数，这样在式(II)化合物的烷基链的长度可提高1、2、3或4个额外的碳原子。此外，在某些实施例的分子式(II)中R1可以是不同的，可包括一个或两个氢原子(H)，甲基(-CH3)-NO基或乙酰基(-COCH3)，或R2可以是不同的，可包括一个或两个氢原子、甲基或叔丁基。
随着进一步的了解分子式(I)和(II)中的硫辛酸化合物，值得注意的是m、n、p、q、R1和R2是彼此独立的。例如，在某些实施例的硫辛酸化合物分子式(I)中，m＝1并且n＝2。再比如，在某些实施例的硫辛酸化合物分子式(II)中，p＝1，q＝2，每个R1＝H，每个R2＝CH3。
本发明一项优选实施例中，硫辛酸化合物分子式(I)中m＝1并且n＝3，如下式(Ⅲ)所示：
本发明另一项优选实施例中，硫辛酸化合物分子式(I)中m＝2并且n＝1，如下式(Ⅳ)所示：
Figure BPA00001408733400092
本发明另一项优选实施例中，硫辛酸化合物分子式(I)中m＝2并且n＝4，如下式(Ⅴ)所示：
Figure BPA00001408733400093
本发明的一项优选实施例中，硫辛酸化合物分子式(Ⅱ)中p＝2，q＝1，两个R1＝H，，两个R2＝H，如下式(Ⅵ)所示：
Figure BPA00001408733400101
本发明其他的优选实施例中，硫辛酸化合物分子式(Ⅱ)中p＝1，q＝1，两个R1＝乙酰基(-COCH3)，两个R2＝H，如下式(Ⅶ)所示：
Figure BPA00001408733400102
本发明其他优选实施例中，硫辛酸化合物分子式(Ⅱ)中p＝2，q＝1，两个R1＝NO，两个R2＝H，如下式(Ⅷ)所示：
Figure BPA00001408733400103
本发明其他的优选实施例中，硫辛酸化合物分子式(Ⅱ)中p＝2，q＝1，两个R1＝NO，一个R2＝H，另一个R2＝叔丁基(t-butyl)，如下式(Ⅸ)所示：
本发明另外的优选实施例中，硫辛酸化合物分子式(Ⅱ)中p＝1，q＝1，两个R1＝CH3，一个R2＝H，另一个R2＝CH3，如下式(Ⅹ)所示：
Figure BPA00001408733400111
本发明另一个优选实施例中，硫辛酸化合物分子式(Ⅱ)中p＝1，q＝1，两个R1＝NO基，两个R2＝CH3，如下式(Ⅺ)所示：
Figure BPA00001408733400112
一些优选实施例的硫辛酸化合物分子式(Ⅰ)(Ⅱ)中，硫辛酸的化合物可以包括立体异构碳原子，如分子式(IM)～(IV)中(*)和下面的化学结构所示。因此，在目前公开一些实施例中的硫辛酸化合物包括L-，D-和D，L-异构体。
Figure BPA00001408733400113
此外，正如上文所述，这里所说的硫辛酸化合物是参照分子式来描述的，一个或多个其他结构片段可以纳为分子式的核心结构。在这些实施例中，本发明中的硫辛酸化合物包括一些化合物的一个或多个片段的立体异构体。尽管这种立体异构体是硫辛酸化合物的一些实施例的代表，但是这里公开的分子式和参考分子式旨在涵盖描述的硫辛酸化合物的活性立体异构体。此外在某些实施例中，目前公开的硫辛酸化合物可以包含除了上文提到的不对称碳原子外，还可以包括一个或多个附加不对称碳原子，并可以外消旋和光学活性形式存在。所有这些其他形式都被考虑在本发明的范围之内。因此，本发明的硫辛酸化合物可以以立体异构体形式存在，得到的产品可以是异构体的混合物。
按照本发明的规定，提到的所有硫辛酸化合物都是以药学上可接受的盐或溶剂化物的形式提供，并得到本领域技术人员的认可。用合适的酸和/或者合适的碱形成盐。可以和本发明中的硫辛酸化合物形成盐的合适酸包括无机酸，如三氟乙酸(TFA)、盐酸(HCI)、氢溴酸、高氯酸、硝酸、硫氢酸、硫酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、丁二酸、马来酸、延胡索酸、邻氨基苯甲酸、肉桂酸、萘磺酸、氨基苯磺酸、或类似的酸。可以和本发明中的硫辛酸化合物形成盐的合适碱包括无机碱，如氢氧化钠、氢氧化铵、氢氧化钾之类的碱；和有机碱，如单、双和三芳基烷基和芳基胺(例如，三乙胺、二异丙基胺、甲基胺、二甲基胺等)，及有选择地取代乙醇胺(如乙醇胺、二乙醇胺，等等)。
本文中所使用的术语“溶剂化物”指的是由一个或更多的溶质分子形成的复合物或聚合物，例如，本发明中的硫辛酸化合物或者及其药学可接受的盐，和一个或多个溶剂分子。这种溶剂化物通常是拥有固定的溶质与溶剂摩尔比的典型结晶固体。代表性溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、异丙醇、醋酸等等。当溶剂是水，形成的溶剂化物是水合物。因此，术语“药学上可接受的盐或其溶剂化物”意在包括所有的盐和溶剂化物的排列组合，如当前的硫辛酸化合物的药学可接受的盐的溶剂化物。
如下进一步描述的本发明实施例中提供的药物组合物成分包括本文所述及药学上可接受的媒介，载体或赋形剂。例如，用于口服固体制剂的成分可以包含合适的载体或辅料，如玉米淀粉、明胶、乳糖、阿拉伯胶、蔗糖、微晶纤维素、高岭土、甘露醇、磷酸氢钙、碳酸钙、氯化钠、褐藻酸。可用的粉碎机包括但不限于：微晶纤维素、玉米淀粉、钠淀粉、乙醇酸和褐藻酸。可用的片剂粘合剂，包括阿拉伯胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮TM)、羟丙基甲基纤维素、蔗糖、淀粉、乙基纤维素。可用的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、硅油、滑石、蜡、油、和胶体二氧化硅。此外，固体制剂，可以是不涂层，也可以由已知技术进行涂层以延迟在胃肠道的消化和吸收，从而提供了在一个较长时期内持续/长期的效用。例如，单硬脂酸甘油酯或甘油硬脂酸可以被用来提供一个持续/长期释放的制剂。本领域技术人员众所周知的大量的缓释制剂的制备技术都可以在本发明中应用，包括以下引用文献中的技术：U.S.Pat.Nos.4,891,223；6,004,582；5,397,574；5,419,917；5,458,005；5,458,887；5,458,888；5,472,708；6,106,862；6,103,263；6,099,862；6,099,859；6,096,340；6,077,541；5,916,595；5,837,379；5,834,023；5,885,616；5,456,921；5,603,956；5,512,297；5,399,362；5,399,359；5,399,358；5,725,883；5,773,025；6,110,498；5,952,004；5,912,013；5,897,876；5,824,638；5,464,633；5,422,123；and 4,839,177；and WO 98/47491，每一个文献都是以参考文献的方式列于此处
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种基于聚酸酐的技术制备缓释制剂。正如本领域技术人员所知，聚酸酐由于其生物降解和生物相容的属性而成为一种独特的药物输送聚合物。在某些实施例中，通过结合聚合物结构的变化，基于聚酸酐的制剂释放速度可以超过数倍地调节。因此，在本发明实施例描述的缓释制剂的成分中，缓释制剂采用的聚合物均选自聚[1，3-双(对羧基苯氧基)丙烷、聚[1，3-双(对羧基苯氧基)己烷-CO-癸二酸酐]、聚[1，3-双(对羧基苯氧基)甲烷-CO-癸二酸酐]和聚(富马酸酐)。除了基于聚酸酐的配方，如下进一步说明的某些实施例中，壳聚糖基控释技术可以被用来提供一个缓释配方。
此外，口服给药液体制剂可以在水或其他水媒介中制备，并且可以包含不同的悬浮剂，如甲基纤维素、海藻酸钠、黄蓍胶、果胶、海藻酸钠、卡拉胶、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮，并且包括溶液、乳液、糖浆和酏剂包含物、辅以药物的活性成分、润湿剂、甜味剂、色素及调味剂。
为治疗吸至肺部的患者，各种液体和粉末的配方也可由传统方法所制备。例如，药物可以很方便从加压包或喷雾器中用合适的推进剂以喷雾形式输送，推进剂如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。例如，胶囊和药筒中的用在吸入器或吹入器的胶质，可以被制成含有药物和合适的粉底(如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
药物注射制剂可包括各种媒介，诸如植物油、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、乳酸乙酯、碳酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、乙醇、多元醇(甘油、丙二醇、聚乙二醇液体)等等。用于静脉注射时，可溶于水的药物可以以滴灌方法用药，即制剂包括本发明的组合物和生理接受的药物赋形剂被灌输。例如，生理接受的赋形剂可以包括：5％葡萄糖、0.9％生理盐水、林格氏溶液或其他合适的赋形剂。肌肉注射的准备工作，即合适化合物可溶盐的无菌制剂溶解在药品赋形剂(如注射用水、0.9％生理盐水或5％葡萄糖溶液)中给药。一个合适的不溶性的复合物可以被制作成在水溶液基质或药学接受的油基质的悬浮液用药，药学可接受的油基质可以是长链脂肪酸酯(例如，油酸乙酯)。
除了上面所述的配方，本发明的药物也可以做成直肠投药，如栓剂或保留灌肠，即传统的栓剂基质，如可可油或其他甘油酯。此外，药物还可以通过混合合适的聚合物或疏水材料(例如：可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂贮存，或做成难溶的衍生产品，如难容的盐。
在本发明的一些实施例中，本发明的药物可被纳入纳米颗粒。在本发明的范围内，纳米粒子是指包括在单分子水平粒子以及表现出微观特性的聚集颗粒。本领域的技术人员可以理解使用和制作含药物纳米粒子的方法，并引自如下文献：U.S.Patent No.6,395,253，6,387,329，6,383,500，6,361,944，6,350,515，6,333,051，6,323,989，6,316,029，6,312,731，6,306,610，6,288,040，6,272,262，6,268,222，6,265,546，6,262,129，6,262,032，6,248,724，6,217,912，6,217,901，6,217,864，6,214,560，6,187,559，6,180,415，6,159,445，6,149,868，6,121,005，6,086,881，6,007,845，6,002,817，5,985,353，5,981,467，5,962,566，5,925,564，5,904,936，5,856,435，5,792,751，5,789,375，5,770,580，5,756,264，5,705,585，5,702,727，和5,686,113，每一个文献是以参阅的方式加入此处。
通常纳米颗粒是指从10nm到1μm的固相胶体颗粒，可以由大分子组装制备。在纳米颗粒中，活性药物或药剂(例如，硫辛酸化合物或RAAS抑制剂)被溶解，裹入，封装，或者被吸附或连接到外部接口以提供动力学稳定性和刚性形态。在本发明的一些实施例中，基于生物聚合物的纳米颗粒制剂被用来有效地传送本发明公开的组合物。在一些实施例中，可以使用下列聚合物制备药剂，如：壳聚糖/罗糖醛酸纳米颗粒、聚(D，L-乳酸)/醋酸乙酯为基础的纳米颗粒、PLGA-，PLGA：泊洛沙姆，或PLGA：乙二胺衍生物/二氯甲烷介导的纳米粒子、聚乙二醇聚合物胶束，或白蛋白纳米颗粒。正如本领域技术人员认可的，制备作为药物载体的纳米粒子将取决于过程中应用的生物聚合物的类型。
本发明的一个首选实施例提供了壳聚糖/聚古罗糖醛酸组合的纳米颗粒制剂。壳聚糖是一种天然存在的多糖，由氨基葡萄糖和N-乙酰残留物组成，可以通过甲壳质的部分脱乙酰化来制备，而甲壳质通常从甲壳类动物壳中获得。壳聚糖的生物相容性，低毒性，低免疫原性，易被酶降解是众所周知的。在这方面，制备本发明的纳米颗粒制剂可以首先在一个合适的缓冲液中溶解壳聚糖谷氨酸，类似于在硫酸钠缓冲液溶解聚古罗糖醛酸。然后溶液通过微过滤器过滤，把壳聚糖溶液加到等体积的聚古罗糖醛酸中，然后在室温培养纳米颗粒。在这方面，为了使本发明的药物与纳米颗粒结合，在极性溶剂中一定量的药物首先被加到聚古罗糖醛酸溶液中，然后这个混合物与壳聚糖溶液相结合。室温下可以在使用或者进一步分析之前培养出纳米颗粒。(见，Hoffman AS，The origins and evolutionof″controlled″drug delivery systems，Journal of Controlled Release，132(2008)，153-163)
在本发明所述组合物的一些实施例中，组合物中所包含的RAAS抑制剂选自血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂。血管紧张素转换酶(ACE)是一种羧二肽酶，断裂十肽血管紧张素Ⅰ羧酸末端两个氨基酸，生成血管紧张素Ⅱ，并使缓激肽酶失活。血管紧张素Ⅰ羧酸末端的两个氨基酸一经断裂就形成血管紧张素Ⅱ，然后血管紧张素Ⅱ就能够调解各种反应，如下面进一步说明的，通过结合并激活血管紧张素受体AT1和AT2，随后调解RAAS相应的各种生理反应。因此，此处的术语“RAAS抑制剂”是指能减少在RAAS中血管紧张素Ⅱ活性的药剂。术语“RAAS抑制剂”是包括抑制血管紧张素Ⅰ转换成血管紧张素Ⅱ的药剂，如ACE抑制剂，以及能阻断血管紧张素Ⅱ和其受体结合，并能够减少该受体活性的药剂。这些药剂可以是血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂或“ARBs”，这也被称为血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、AT1-受体拮抗剂，或沙坦。众多的ACE抑制剂和ARBs都是本领域的技术人员所知的，并且可以按照本发明组合物的要求来使用。在一些实施例中，RAAS抑制剂是一种ACE抑制剂，选自贝那普利、卡托普利、西拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、群多普利和佐诺普利。在其它实施例中，RAAS抑制剂是一种ARB，选自坎地沙坦、依普沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、缬沙坦、氯沙坦、奥美沙坦。
在本发明实施例公开的组合物中，其成分包括一种RAAS抑制剂和符合分子式(Ⅰ)或(Ⅱ)的硫辛酸化合物，这些成分还可以包括一种或多种有助于治疗RAAS相关疾病的辅料。例如，在本发明的一些实施例中，一种他汀类药物与RAAS抑制剂和符合分子式(Ⅰ)或(Ⅱ)的硫辛酸化合物结合制成本发明的药物。各种他汀类药物(如HMG-CoA还原酶抑制剂)是在本领域众所周知的药剂，这类药剂能够抑制HMG-CoA还原酶，从而减少胆固醇的合成并增加低密度脂蛋白(LDL)受体的合成，LDL受体会导致患者血液中的LDLs的清除率增加。在某些实施例中描述的组合物中，和RAAS抑制剂及符合分子式式(Ⅰ)或(Ⅱ)的硫辛酸化合物结合的他汀类药物可选自阿伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀复方硫辛酸联合他汀类药物，和辛伐他汀。这些他汀类药物中，每一种都可以结合本发明的组合物并且有助于治疗RAAS相关疾病。
某些实施例中的组合物包括一种RAAS抑制剂和一种硫辛酸化合物，还包一种括消炎剂。根据本发明组份的规定，其中的消炎剂包含但不限于经典的非甾体消炎剂(NSAIDS)、如阿司匹林、双氯芬酸、消炎痛、舒林酸、酮洛芬、氟比洛芬、布洛芬、萘普生、吡罗昔康、替诺昔康、甲苯酰吡啶乙酸、酮咯酸、oxaprosin、甲灭酸、非诺洛芬、萘普酮(瑞力芬)、对乙酰氨基酚及其组合物；COX-2抑制剂类，如尼美舒利、flosulid、塞来昔布、罗非昔布、帕瑞昔布钠、伐地昔布、艾托考昔、依托度酸、美洛昔康及其组合；糖皮质激素类，如肾上腺皮质素制剂、可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、甲泼尼松、去炎松、帕拉米松、氟泼尼龙、倍他米松、地塞米松、氟氢可的松、去氧皮质酮、纳巴霉素；或其他的或这些药物的类似物或其复合物。
在其他实施例的组合物中，一种能抑制脂肪酸吸收的药剂(如依依泽替米贝、硫酸多糖、oleayl醇，或卵磷脂)也可以与本发明的组合物复合。抑制脂肪酸吸收的药剂也可结合一个或多个附加剂(如消炎剂或他汀类药物)来制备有助于治疗RAAS相关疾病的药物，其成分包括一种RAAS抑制剂，一种硫辛酸以及一种或多种附加剂。
进一步考虑本发明的组合物，组分中的每一种硫辛酸化合物或制剂都被假定为包含这些化合物或制剂的衍生物。根据本发明，典型的α-硫辛酸衍生物被包括在上述分子式(Ⅰ)和(Ⅱ)内，但要指出的是，目前的组分还可以进一步包括本发明中的药剂和硫辛酸的衍生物，包括RAAS抑制剂衍生物，他汀类衍生物，抗炎剂衍生物，脂肪酸吸收抑制剂的衍生物及其组合。本文中所使用的术语“衍生物”指的是一个化学试剂的化学或生物学上修饰，在结构上类似于母体化合物，并从母体化合物衍生而来。“衍生物”不同于“类似物”，以母体化合物为起始原料产生“衍生物”，而母体化合物不一定能作为起始原料就可以产生“类似物”另外，衍生物可能会或可能不会具有和母体化合物不同的化学或物理性质。例如，衍生物可能会更具亲水性或者和母体化合物相比也可能已经改变了反应性能。在这方面，衍生物(即改良物)可能涉及的分子内一个或多个基团的替代(如，官能团的变化)。例如，氢可以由卤素如氟或氯的取代；另一个例子，羟基(-OH)可被羧基(-COOH)取代。
本文中所使用的术语“衍生物”还包括一个母体化合物的配合物和药物前体。(即化学改性衍生物，它在生理条件下可转换成原始的化合物)例如，药物前体可能是一种活性剂不活跃的形式。在生理条件下，药物前体可能会转化为化合物的活性形式。例如，药物前体可能通过由酰基(酰基前药)或氨基甲酸酯基(氨基甲酸酯类前体药物)替代氮原子上的一个或两个氢原子形成。有关药物前体的资料见参考文献，Fleisher et al.，Advanced Drug DeliveryReviews 19(1996)115；Design of Prodrugs，H.Bundgaard(ed.)，Elsevier，1985；或H.Bundgaard，Drugs of the Future 16(1991)443。
根据发明要求，提供了一些运用本发明公开的组合物治疗RAAS相关疾病的。在优选实施例中，提供了一个用于治疗RAAS相关疾病的方法包括给患者有效量的本发明的组合物，其成分包括RAAS抑制剂和符合分子式式(Ⅰ)和(Ⅱ)的硫辛酸化合物，或药学接受的盐或其溶剂化物，从而治疗RAAS相关疾病患者。
本文中所使用的术语“治疗”或“医治”对应于任何一个RAAS相关疾病治疗，包括但不限于预防性治疗和治疗。因此，术语“治疗”或“医治”包括但不限于：防止RAAS相关疾病或RAAS相关疾病发展；抑制RAAS相关疾病的进展；阻止或防止RAAS相关疾病的进一步恶化；降低RAAS相关疾病的严重程度；纾缓或减轻与RAAS相关疾病的有关症状，并复原RAAS相关的疾病或伴随RAAS相关疾病的一个或更多的症状。术语“肾素—血管紧张素醛固酮系统有关的疾病”或“RAAS相关疾病”指的是至少部分由肾素—血管紧张素醛固酮系统的行为造成的或被加剧了的疾病。正如此处表明的一样，血管紧张素Ⅱ是对RAAS行为的一个中央调停，并调解对患者的多种影响包括：可导致血压升高和高血压的血管收缩；可导致心室肥大和充血性心力衰竭的心室重构；增加血管的游离自由基的产生；刺激肾上腺皮质释放醛固酮，随后导致血容量增加从而使血压升高；刺激垂体后叶释放加压素(也称抗利尿激素，ADH)增加肾水；增加各种炎症和炎症基因表达，这可能引发感染患者的炎症；血管内皮功能障碍；以及血管斑块发展。除了对血管紧张素Ⅱ的作用，与RAAS的活性也有牵连包括：活性氧物种的发展；单核细胞的激活和与血管壁间的粘附；增加单核细胞摄取改性的低密度脂蛋白，从而产生动脉粥样硬化的“泡沫细胞”，并内皮细胞中一氧化氮的合成减少。鉴于RAAS这些广泛的影响特别是血管紧张素Ⅱ，RAAS也因此被牵连到各种疾病，包括但不限于：高血压、糖尿病、糖尿病引起的靶器官损害、动脉粥样硬化、冠心病心脏病、心绞痛、中风、肾功能障碍、雷诺氏病、代谢综合征、肥胖、糖耐量受损和血脂异常。参见文献：Ferrario CM，Role ofAngiotensin Il in Cardiovascular Disease：Therapeutic Implications ofMore Than a Century of Research，J Renin Angiotensin AldosteroneSyst，2006；7：3-14。因此，在某些实施例中，RAAS相关疾病是指高血压、糖尿病、糖尿病引起的靶器官损害、动脉硬化、冠心病、心绞痛、中风、肾功能障碍、雷诺氏病、代谢综合症、肥胖、糖耐量受损和血脂异常。
对于本发明公开的治疗成分的服用法，人类药量的常规方法是根据小鼠动物模型的用药量用人鼠用药量转换因子转换来的：每公斤人体的剂量＝每公斤小鼠体的剂量×12(Freireich，et al.，(1966)Cancer Chemother Rep.50：219-244)。药物剂量也可根据每平方米体表面积给予一定量的毫克，因为相比于体重的方法，此方法和某些代谢和排泄功能有良好的相关性。此外，体表面积可以用作成人，儿童以及不同的动物物种的用药物剂量公分母，如Freireich等所述(Freireich et aI.，(1966)Cancer Chemother Rep.50：219-244)。简言之，为了把任何物种的毫克/公斤的剂量表达为等效的毫克/平方米的剂量，需要用一个适当km因子乘以剂量。对于一个成人，每公斤100毫克的剂量相当于100mg/kg×37公斤/平方米＝3700mg/m2。
根据本发明的方法，合适的给药方法包括但不限于：全身给药、静脉给药(包括血管、肌肉、动脉内给药)、口服给药、颊给药、直肠给药、皮下注射、腹腔给药、雾化吸入、气管内安装、手术植入、透皮给药、局部注射，及超高速注射/轰击。在适用情况下，连续输液可以加强在作用部位的药物累积(见，U.S.Patent No.6180082)。
不考虑给药途径，本发明的化合物通常按照一定量给药以达到预期的期望。术语“有效量”是指治疗成分的使用量(例如，由RAAS抑制剂，分子式(Ⅰ)和(Ⅱ)中的硫辛酸化合物和药学媒介，载体，或赋形剂组成的药物)足以产生可衡量的生物反应(例如，血压的降低)。本发明中治疗药品的活性成分的实际用量水平可以是多种多样的，以便给一定量的活性化合物就能有效地达到特定测试者和或者应用的预期治疗反应。当然，在任何特定情况下有效量将取决于多种因素，包括治疗成分，剂型，给药途径，与其他药物或治疗方法的结合，正在接受治疗的严重程度，身体状况和正在接受治疗患者的病史等。最好是以最小的剂量给药，且剂量在没有剂量限制性毒性的情况下增加到最小有效剂量。本领域的技术人员都知道治疗有效剂量的确定和调整，以及何时和如何进行这样的调整。
在一些公开RAAS相关疾病治疗方法的某些实施例中，硫辛酸化合物和RAAS抑制剂可以根据下表1提供的剂量范围配置成药品。例如，在一些实施例中，本发明的药物每天一次投给患者，其中的成分包括：300mg硫辛酸化合物和20mg喹那普利；20mg硫辛酸化合物和300mg赖诺普利；300mg硫辛酸化合物和20mg福辛普利；600mg硫辛酸化合物和5mg雷米普利；或600mg硫辛酸化合物和10mg赖诺普利。当本发明的药品包括他汀类药物时，他汀类药物剂量范围可以是，例如，约每天1mg～100mg。当本发明的药品包括消炎剂或脂肪酸吸收抑制剂时，其用量范围通常根据特殊试剂采用。当然，通过上述改变药品组分的剂量变化可以达到理想的生物反应，本医药领域的普通技术人员可以使用例行实验来确定。
表1规范用量范围
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有关配方和剂量更多的指导意见，见以下参考文献U.S.PatentNos.5,326,902和5,234,933；PCT International Publication No.WO93/25521；Berkow，等，(1997)The Merck Manual of MedicalInformation，Home ed.Merck Research Laboratories，WhitehouseStation，New Jersey；Goodman，等，(2006)Goodman & Gilman′s thePharmacological Basis of Therapeutics，11th ed.McGraw-Hill HealthProfessions Division，New York；Ebadi.(1998)CRC DeskReference of Clinical Pharmacology.CRC Press，Boca Raton，Florida；Katzung，(2007)Basic & Clinical Pharmacology，10th ed.LangeMedical Books/McGraw-Hill Medical Pub.Division，New York；Remington，等，(1990)Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th ed.Mack Pub.Co.，Easton，Pennsylvania；Speight，等，(1997)Avery′sDrug Treatment：A Guide to the Properties，Choice，Therapeutic Useand Economic Value of Drugs in Disease Management，4th ed.AdisInternational，Auckland/Philadelphia；and Duch，等，(1998)Toxicol.Lett.100-101：255～263。每一篇都作为参考文献列于此处。
在目前公开的治疗RAAS相关疾病方法的实施例中，测试者使用本发明的药物后血管的内皮功能增加。本领域的技术人员熟知，内皮细胞是排列了所有血管管腔的单层内皮细胞。通常情况下，这些细胞作为所有组织和循环血液间的生物相容性保护屏障，也作为一种有利于大分子和血气在组织和血液间双向通行选择性的筛子。事实上，内皮细胞的战略位置，使得它可检测到血流动力和血液传播信号的变化，并且通过释放的一些自分泌和旁分泌物质做出相应地反应。这些平衡释放的生物活性因子促进血管动态平衡。然而，RAAS相关疾病产生的内皮细胞功能障碍会破坏这种平衡，从而容易使血管壁血管收缩，白细胞粘附，血小板活化，有丝分裂，亲氧化，形成血栓，凝血功能障碍，血管炎，和斑块发展。然而本发明公开的数据表示，患者服用本发明的药物后血管内皮功能增加，并且潜在地避免可能发生血管内皮功能障碍。
很多本领域技术人员熟知的方法可用于评估患者的血管内皮功能。例如，在某些实施例中，血管内皮功能可以用非侵入性肱动脉反应性试验(BART)来评估，BART技术利用超声评价肱动脉血流介导的血管舒张。简单地说，该测试刺激手臂中的肱动脉内皮释放一氧化氮，从而导致动脉血管扩张。由此产生的血管舒张可作为一种血管内皮功能的标志来测量和量化。
另一些公开治疗方法的实施例中，服用本发明组合物的患者体内炎症分子的血清水平降低。正如最近的证据所表明的，RAAS相关疾病，如高血压，与患者的氧化应激和炎症的量密切相关。已经发现通过给RAAS相关疾病的患者服用本发明的药物可以有效的降低炎症分子的血清水平。在某些实施例中，服用本发明组合物的患者可以降低了炎症分子纤溶酶原激活物抑制因子-1(PAI-1)，血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)，瘦素和/或脂联素的水平。
很多本领域技术人员熟知的方法可用于确定患者体内炎症分子血清水平的减少量。例如，在某些实施例中，患者炎症分子的表达量可通过探测患者生物样本中该基因编码的炎症分子(例如，PAI-1、VCAM-1、瘦素或脂联素)的mRNA得出。
简单来说，RNA可以从样品中提取，放大，转换为cDNA，标识，并允许与已知序列的探针杂交，如已知的固定在基板上的RNA杂交探针(即：数组，微矩阵)，或通过实时PCR定量(即：实时定量PCR仪，由Bio-Rad Laboratories，Hercules，California，U.S.A提供)。因为这些样品的核酸分子探针必然是已知的，样品中的分子可以被识别。就此而言，可以用来检测一个或更多由炎症基因编码的mRNA的DNA探针被固定在基板，并且在实践应用中提供的方法与本发明方法一致。
为了进一步确定样品中炎症分子的数量，尽管本领域技术人员熟知的其他方法也可以被用来测量样品中的炎症分子，但是本发明采用了质谱和或者免疫检测设备和方法来测量。参见：U.S.Pat.No.6,143,576；6,113,855；6,019,944；5,985,579；5,947,124；5,939,272；5,922,615；5,885,527；5,851,776；5,824,799；5,679,526；5,525,524；and 5,480,792，每一个文献是以全篇参阅的方式加入此处。免疫测试设备和方法利用各种夹层，竞争或者非竞争的检验模式产生跟分析物存在或者含量有关的信号。此外，某些方法和设备，如生物传感器和光学免疫测定仪，在没有标记分子的情况下被用来检测分析物的存在或者含量。参见：U.S.Patent Nos.5,631,171；和5,955,377，每一个文献都是以全篇参阅的方式列于此处。
任何合适的免疫测定方法都可以被采用，例如：酶联免疫法(ELISA)，放射免疫分析(RIAs)，竞争结合实验之类的方法。特殊的抗体与炎症分子免疫结合可以直接或间接的测定。直接标识包括附着在抗体上的荧光或者发光标记，金属，染料，放射核苷酸等等。间接标识包括本领域熟知的各种酶，如碱性磷酸酶，辣根过氧化物酶等等。
本发明还考虑了使用固定抗体或者片段及其炎症分子的特定片段。抗体可以固定在各种不同的固相载体上，如磁或者色谱基质颗粒，检测板的表面(如酶标井)，坚固的底物材料碎片(如塑料，尼龙，纸张)等等。通过在一系列坚实的载体上涂层抗体或者多层抗体来制备检测条。检测条浸入试验生物样品中，经过快速洗脱和检测步骤生成可检测的信号，如彩点。
质谱分析可以单独使用或者和其他方法(如免疫检测)联用，来检测研究对象中炎症分子的存在和或者数量。根据本发明，规范的质谱分析方法可以包括，但不仅限于：液相色谱-质谱(LC-MS)，基质辅助激光解吸/电离飞行时间质谱分析(MALDI-TOFMS)，如直接点的MALDI-TOF或液相色谱的MALDI-TOF质谱分析，电喷雾电离质谱(ESI-MS)，例如液相色谱(LC)的ESI-MS等；表面增强激光解吸/电离飞行时间质谱分析(SELDI-TOF-MS)。
每一种质谱分析都可以用市售的光谱仪完成，例如三重串联四极杆质谱仪。使用质谱来检测生物样品中的肽(如炎症分子)的存在和数量的方法都是本领域熟知的方法。参见专利：U.S.6,925,389；6,989,100；and 6,890,763。每一个文献是以参考文献的方式列于此处。
在本发明中另外一个治疗方案中，给测试者有效量的本发明的药物可以降低患者体内低浓度蛋白(LDL)的氧化量。目前研究结果表明，在许多患有RAAS相关疾病的测试者的血管中富含的活性氧会导致蛋白质的氧化增加，包括低密度脂蛋白的氧化(ox-LDL)，ox-LDL会引发炎症过程并导致动脉壁内膜损伤(32)。尽管这种损伤的机制尚未明确确立，可能涉及氧自由基如超氧对一氧化氮的灭活(33)，但是很明显这种炎症反应会影响炎症分子的基因表达，如血管细胞粘附分子以及肿瘤坏死因子-α(TNF-a；34-36)，这反过来促进泡沫细胞的形成。在这方面，NO含量的减少以及ox-LDL的增加可作为动脉粥样硬化过程中的免疫调节剂(37)。本发明公开的数据表明，RAAS相关疾病患者使用本发明的药物后，LDL氧化量可以明显的减少。
各种测量LDL氧化量的方法都是本领域的已知普通技术，并且和本发明应用的方法一致。例如，在一些具体实施例中，LDL氧化量的测量可以通过抽取测试者的血浆样品，离心分离LDL，然后LDL通过涉及硫酸铜的标准化验氧化为ox-LDL(52)。显示LDL氧化敏感性的滞后时间是通过分光光度计检测以探明LDL氧化量。
在本发明的一些特别实施例中，进一步提供了一种治疗代谢综合症相关疾病的方法。在一些优选实施例中，该方法通过给测试者有效量的本发明组合物来治疗代谢综合症相关疾病，所提供组合物包括血管紧张素II抑制剂和符合分子式(I)和(II)的硫辛酸。
如上述，代谢综合症被认为是一种RAAS相关疾病，因为代谢综合症的大多数特征可以由RAAS介导，包括腹部肥胖，血脂异常，血压升高，胰岛素抵抗(即葡萄糖耐量受损)和亲血栓及促炎症状态。然而，研究发现，通过给需要治疗代谢综合症的测试者本发明组合物，就可以有效的治疗许多代谢综合症。因此，在本发明一些具体实施例中公开了治疗代谢综合症相关疾病的方法，代谢综合症相关疾病的测试者选自由肥胖，高血压，糖耐量受损和血脂异常患者。在对代谢综合症患者实施治疗时，患者被给予一定量的药物，可以有效的针对性的治疗代谢综合症相关疾病。如上述，任何患者的有效量会根据患者的状况不同而不同，有效量可以通过本领域的普通技术来确定。关于代谢综合症的更多参考书见：Executive Summary of the Third Report of the National CholesterolEducation Program(NCEP)Expert Panel on Detection，Evaluation，and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults(Adult TreatmentPanel III).JAMA 2001；285：2486-2497；The criteria for metabolicsyndrome established by the World Health Organization；and GrundySM.JAMA.2003；290(22)：3000-3002，每一个文献都是以参考文献的方式列于此处。
本发明的另外一个具体实施例提供了一种改善血管舒张功能的方法。该方法通过给需要治疗的测试者一定量的本发明组合物，可以有效的改善患者的血管舒张功能。在一些具体实施例中，血管扩张是血流介导的血管扩张，其中观测到的血管扩张量与通过某一特定血管的血液流量有关。
根据本发明，各种不同的方法用于测量血管扩张程度，包括上文描述的超声波技术。再次，根据本发明要求，改善血管舒张的治疗成分供给有效量根据测试者的身体状况的不同会有所不同。很容易通过常规的实验来确定是否已经达到预期效果。
在另外一个本发明的具体实施例中提供了一种减少测试者蛋白尿的方法，该方法通过给需要治疗的测试者有效量的本发明组合物，以实现减少蛋白尿的预期目的。本领域的专业人士认为，蛋白尿的定性和定量测量(即过量的血清蛋白，尿液中的白蛋白)是一种评估RAAS相关疾病(如糖尿病和高血压等)引起的肾功能的有效手段。研究发现，给测试者提供本发明的组合物，不仅可以有效地减少尿白蛋白量，而且可以减少尿白蛋白与血清肌酐的比率。因此在本发明所公开的减少蛋白尿的实施例中，蛋白尿的减少是通过减少尿白蛋白量，降低尿白蛋白与血清肌酐的比率或者两者同时减少来实现的。在一些实施例中，测试者的尿白蛋白减少约10％左右、20％左右、25％左右、30％左右、35％左右、40％左右、45％左右、50％左右、55％左右、60％左右、65％左右、70％左右、75％左右、80％左右、90％左右，或者99％左右。在一些实施例中，蛋白尿减少从大约25％到75％。再次，给测试者减少蛋白尿的治疗成分有效量根据特殊测试者状况的不同会有所不同。很容易通过常规的手段来确定是否已经达到预期效果。
本发明的另一个首选实施例提供了一种降低胰岛素抵抗方法，该方法通过给需要治疗的测试者有效量的本发明组合物，以实现降低胰岛素抵抗的预期目的。为避免收到任何理论的约束，有人认为胰岛素抵抗性对RAAS相关疾病的影响很大，尤其是对高血压II型糖尿病患者的影响大，并最终导致糖尿病微血管病变。此外，胰岛素抵抗被认为在心血管疾病的发病机制中有很重要的作用，是最常见的导致糖尿病患者死亡的原因。研究发现，给患有RAAS相关疾病的测试者提供本发明的组合物，不仅可以明显的改善总体胰岛素抵抗性，而且可以改善胰岛素受体的敏感性。因此在一些具体实施例中，降低胰岛素抵抗包括增加胰岛素受体的敏感性。在一些具体实施例中，测试者胰岛素抵抗减少约10％左右、20％左右、25％左右、30％左右、35％左右、40％左右、45％左右、50％左右、55％左右、60％左右、65％左右、70％左右、75％左右、80％左右、90％左右，或者99％左右。在一些实施例中，胰岛素抵抗减少从大约25％到75％。再次，减少胰岛素抵抗的治疗成分有效供给量根据特殊测试者状况的不同会有所不同。很容易通过常规的手段来确定是否已经达到预期效果。
测试者的胰岛素抵抗程度可以用很多不同的方法测量，常用的是用替代胰岛素抵抗指数与由正常血糖高胰岛素钳夹(Clamp IR)测定的指数进行了对比，例如空腹血浆胰岛素，稳态模型评估法(HOMA-IR)和空腹血糖与胰岛素的比例。此外，已证实HOMIA-IR在糖尿病和非糖尿病测试者中，是一个有用的胰岛素抵抗替代系数并且其对数变化使得他更加准确。因此，按照本发明提供的上述方法(包括HOMA-IR)可以用来准确的评估测试者的胰岛素抵抗。
本发明所述的各种治疗方法，虽然某些公开的具体实施方法此处只做定性评价(例如：测试者炎症基因表达的存在与否)，但是其他的实施方法是定量的评价(例如，测试者蛋白尿的减少量或者胰岛素抵抗量的减少)。这些定量的评价工作可以通过使用上述方法之一实现，并被本领域的技术人员理解。
技术人员会理解，测量患者某一特征(如蛋白尿)的减少量是一种统计分析。例如：测试者蛋白尿的减少量可以对比蛋白尿的控制水平，比蛋白尿量的小于或者等于控制水平可以作为蛋白尿量的指标，并证明统计显著性的水平。统计的显著性经常通过对比两个或者更多的群体来确定，并确定一个置信区间和/或者一个p值。参见Dowdy and Wearden，Statistics for Research，John Wiley & Sons，New York，1983，在此整体作为参考文献。本发明所述事物的首选置信区间是：90％、95％、97.5％、98％、99％、99.5％、99.9％和99.99％，并且首选的p值为0.1、0.05、0025、0.02、0.01、0.005、0.001，和0.0001。
本发明的组合物被设计含有本发明所述的具有符合分子式(I)和(II)的硫辛酸化合物的RAAS抑制剂的有益特性。因此，可以认为本发明公开的组合物可以作为强有力的抗氧化剂、抗炎化合物，和线粒体保护剂。因而，可以进一步预期本发明公开的化合物可用于治疗一些血管紧张素II活性减少部位的RAAS相关疾病，或者说硫辛酸有益特性的可能性应用。
例如，本领域的技术人员可以理解本产品尤其对于治疗糖尿病很有用。就这一点而言，考虑到本发明成分有助于减少氧化应激，改善胰岛素信号，由于过量产生活性氧和氮而引发的糖尿病并发症，和防止年龄依赖性发展的高血压，高胰岛素症，dyslippidemia以及血浆氧化应激标志物。此外，本发明成分还将有助于防止线粒体衰变，线粒体衰变很大程度被认为是引起糖尿病患者代谢功能障碍的原因。
另外一个例子，本发明成分可用于治疗靶器官损坏引发的各种RAAS相关疾病，例如，高血压、心肌梗塞、中风、动脉粥样硬化和糖尿病。就这一点而言，还考虑到本发明成分将能够改善血管内皮功能障碍，例如改善血管内皮依赖性舒张，降低粘附分子和趋化因子，降低血清甘油三酯，并降低炎症基因表达。此外，也考虑到本发明成分有助于改善肾功能/或减缓糖尿病和高血压引起的肾功能恶化，例如，减少或者防止微量白蛋白尿转化成显性的蛋白尿和肾功能衰竭的进程。
在本发明成分还可以进一步应用中，考虑到本发明描述的硫辛酸作为实施例的成分可以进一步跟NO基团配位。就这点而言，要考虑这些成分将通过为血管舒张内皮提供NO分子来治疗治疗心绞痛，从而扭转或者抑制患者的冠状动脉痉挛。
本发明所涉及的“测试对象”包括人和动物。因此本题目提供了兽医治疗用途。因此，本题目公开的治疗哺乳动物如人类；以及濒危的重要哺乳动物如西伯利亚虎；具有经济价值的动物如人累在农场饲养的动物；和/或者对人类具有社会意义的如宠物或者动物园饲养的动物。这些动物包括但不局限于：食肉动物类如猫、狗；猪类如猪、肉用猪和野猪；反刍动物和/或蹄类动物如牲口，牛、羊、长颈鹿、鹿、山羊、野牛、骆驼和马匹。并且还披露了治疗鸟类，包括治疗那些濒危的或者在动物园受保护的鸟类以及鸟类，特别是家禽，如火鸡、鸡鸭鹅等家禽，鸟类珍珠鸡之类的，对人类具有经济价值的。同时还提供了对于家畜的治疗，包括并不限于家养的猪、反刍类动物、有蹄类动物、马匹(包括赛马)家禽和这之类的。
本发明所阐述的实施例可以进行修改，在研究了本发明提供的信息后，其他基于本发明范围内的修改实施例对于本领域的技术人员是显而易见的。本发明所提供的信息尤其是所描述的典型实施例的具体细节，主要是提供清晰地认识，可理解为并没有不必要的限制。此外，在应用过程中用到的一些专有名词很容易被本领域的技术人员理解，设定一些定义以方便解释本发明所披露的技术。除非另有定义，否则本发明涉及的所有技术和科学名词具有相同的意思，并且很容易被本领域的技术人员理解。相似或者等同于此处描述的任何方法，设备和材料都可以在公开的实施例中的实践或者测试中运用，并且具有代表性的方法和材料如上所描述。
此外，根据长期的专利法公约条款，本发明的应用包括声明中运用到的“某个”“某”“这个”是指“一个或者多个”。并且，例如参照“血管紧张素转换酶”包括多个这种类型的酶等等。除另有注明，在规范和声明中用到的所有数字表数量的成分，性质如反应条件，都可以用名词“大概”做任何形式的修改。因此，除非于此相反的表达，在本规范和声明中的数值参数设定是近似的，并且可以根据本发明描述的性质做修改。
这里所用到的名词“大概”，在涉及到一些值或者质量，重量，时间，体积，浓度或者百分比的时候，是涵盖不同的变化，在一些实施例中是指定数量的±20％，一些是±10％，一些是±5％，一些是±1％，一些是±0.5％，一些是±0.1％。这些变化合适的描述了本发明公开的方法。
具体实施方式
下面提供的例子阐述了本发明优先选用具体实施例的内容。本领域的技术人员可以理解按照发明者发现的代表性技术在本发明的实施例中运作正常，并被视为实践的首选方案。然而本领域的技术人员可以理解根据本发明公开的技术，在不背离本发明观点和范围基础上，对具体实施例做一些修改后仍然能得到相似或者相近的结果。
实施例1、实验设计和联合疗法治疗高血压的效果
为了检验联合使用RAAS抑制剂和硫辛酸化合物对肾素-血管紧张醛固酮系统相关疾病的治疗潜力，随机选用了年满18岁或者大一些的患有II型糖尿病和有高血压史(为了研究目的需要，高血压定义为在筛选时接受药物治疗或者收缩压大于140mm Hg)的男女志愿者，交叉研究使用喹那普利，血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂和α-硫辛酸。患有下列疾病的测试者被排除在外：有冠状动脉疾病或者充血性心力衰竭临床病史；应征前12个月内使用过降血压药；之前接受过降糖治疗；目前接受抗高血压治疗；血红蛋白AIC高于7.0％；血清肌酸酐大于2.0mg/dL；肝损害或者恶性肿瘤。患有高血压需要治疗的测试者被排除在研究之外的研究目的之一是衡量ACE抑制剂抗炎作用及其相应的降血压作用。报名时接受降脂治疗(如他汀类药物治疗)的测试者继续他们的治疗并且在研究期间不做任何改变。测试前得到了所有研究对象的书面授权。
所有研究对象在加入前接受考核，并接受营养调查和每周记录体重和卡路里计数。研究期间随时有营养师给予辅导。在每天的同一时间治疗前后对禁食的测试者进行血液样本采集。
入选后的测试者，按照双盲交叉研究的方式随机的分为两组：喹那普利组(40毫克/天)；对照组为用喹那普利(40毫克/天)和α-硫辛酸(600毫克/天，Jarrow公式，Los Ageles，CA)8周。最初的八周治疗后，有一个四周的洗脱期。交叉研究方式组的研究对象接受替代药物，并且分配隐藏一直维持到研究结束。治疗期结束是得到的药丸计数用以确定是否合规。在治疗期最初的两天，受试者使用研究剂量的一半，这之后在每天早晨同一时间采用研究剂量的药品。研究时间为22周。
最初的两周后，测试者的接受血压复查，并且抽血测试血清肌酸酐和钾的含量。每次测试大概要五分钟的间隔，至少进行三次分开的测试，期间用欧姆龙血压计测量血压。
总共有40名受试者(18男性，22女性)被纳入研究，并且总共随访了22周，其中28个受试者完成了研究，并且100％完成追踪调查。极限特征见表2所示。在总研究人群中，12例(30％)接受抗高血压治疗。
表2：人数统计和基线特征
  女性(n(％))   22(55.0)
  收缩压(mmHg)   46.3±7.9
  舒张压(mmHg)   146.6±11.2
  体重指数(kg/m2)   90.8±9.9
  总胆固醇(mg/dL)   29.4±4.5
  低密度脂蛋白胆固醇(mg/dL)   191.2±29.7
  低密度脂蛋白胆固醇(mg/dL)   110.1±20.9
  甘油三酸酯(mg/dL)   49.0±10.0
  葡萄糖(mg/dL)   111.3±24.1
  肌酸酐(mg/dL)   121.4±14.5
  血红蛋白(mg/dL)   1.1±0.1
数据平均值：±SD或n(％)。
研究显示，只接受喹那普利的测试组和同时接受喹那普利和α-硫辛酸的测试组具有相似的咳嗽发病率(喹那普利的测试组：14％；喹那普利和α-硫辛酸的测试组：13％)。整个研究过程中无血管神经性水肿记录。喹那普利测试组中有1/40测试者的血清钾或者血清肌酸酐的增幅大于20％.并且，随访期间喹那普利测试组和喹那普利和α-硫辛酸的测试组血压的收缩压和舒张压都有明显的减小(见表3)。研究过程中，两组中没有任何测试者出现低血压(即收缩压低于100mm Hg)。此外，在治疗前阶段和两次治疗之间阶段的糖化血红蛋白(Hgb)没有明显的变化。
表3.血压和糖化血红蛋白的变化
Figure BPA00001408733400341
(*)值区别于与治疗前(p＜0.05)
实施例2、联合治疗对蛋白尿的影响
为了测定联合使用喹那普利和α-硫辛酸对患有糖尿病(II)和高血压测试者的蛋白尿的影响，实施例1中描述的测试者在每个治疗研究期间的开始和结束是提供24小时内的尿液样本收集。每个尿液样本收集后快速分析并通过标准化学分析方法来进行蛋白质检测。
尿样分析结果显示，两组测试者在治疗之后，尿白蛋白以及尿白蛋白和肌酐的比例都有了明显的降低(见图1.)。此外，在降低尿白蛋白和肌酐的比例的方面，联合使用喹那普利和α-硫辛酸比仅仅使用喹那普利更低41％，这表明对糖尿病和高血压患者联合用药对于延缓肾功能恶化有明显积极的效果。
实施例3、联合治疗对内皮功能的影响
为了测定联合使用喹那普利和α-硫辛酸对患有糖尿病(II)和高血压测试者的内皮功能的影响，对实施例1描述的测试者实施无创肱动脉反应性测试(BART)以评价血管内皮功能。BART是用超声波来测定肱动脉中内皮依赖性血流介导的血管舒张功能的一种测试。简言之，测试者采取仰卧姿势使手臂处于舒适位置以便肱动脉成像。血压袖带放在前臂后采集基线休息影像。肱动脉成像在肘窝纵平面，选定一段清晰的前部和后部官腔和血管壁之间的内膜接口连续二维灰阶成像。从中动脉样品量中得到的脉冲多普勒速度信号确定血流速度。袖带充气大于或等于50毫米汞柱收缩压使动脉血流闭塞5分钟。袖带通缩后30秒到两分钟前持续记录动脉纵向影像。即时袖释放和袖带通缩评估充血速度后不迟于15秒得到中期动脉脉冲多普勒信号。15分钟后，舌下含服硝化甘油0.4毫克，再次拍片诊断内皮依赖性血管舒张。
从纵向图像中测量肱动脉直径，纵向图像中官腔内膜接口附近(前)和远(后)壁是可视的。一旦选定分析图像，直径测量通过电子卡尺(医学成像应用血管工具，Coralville，IA)手动测量，并且直径平均值来自沿一段血管三个不同测量值。在心搏周期的同时，通过图像采集过程中使用心电图(ECG)门控测量肱动脉直径。通常测量FMD作为刺激后直径变化，并作为基准直径百分比。根据既定原则，对基准直径(绝对变化值)和直径百分比进行测量和报导。
分析结果显示，只接受喹那普利治疗的测试者的肱动脉流量介导舒张功能在24周内与基线相比，有59％的明显增加(治疗前：3.86±0.55％；喹那普利组：6.02±0.80％；p＜0.005喹那普利/与处理组，这表明了血管内皮功能改善趋势。此外，联合使用喹那普利和硫辛酸测试者在8周的治疗末期，血管内皮功能进一步的大幅提高43％(p＜0.001基线/单独使用喹那普利组)。这一发现显示，联合使用喹那普利和α-硫辛酸在改善有第一阶段高血压病的糖尿病患者的胰岛受体敏感性方面有一个累加效应(见图2.)。
实施例4、联合治疗对血清抗炎分子的影响
为了测定联合使用喹那普利和α-硫辛酸对患有糖尿病(II)和高血压测试者的血清抗炎分子的影响，实施例1描述的测试者的血浆样品被离心并储藏在-80℃。血样等分，根据既定的协议，给样品实施血清脂联素和瘦素免疫酶(EIA，Cayman Chemical，AnnArbor，Michigan)，每个样品一式三份。共有50微升的血清用于分析。用酶标仪在420nm测定总血清脂联素和瘦素水平。没有检测到喹那普利或者其代谢产物的任何干扰。
分析结果显示，联合使用喹那普利和α-硫辛酸的患有高血压糖尿病测试者的血清瘦素水平比治疗前下降了70％，喹那普利组的血清瘦素水平也有明显的降低(见表4)。用喹那普利或者联合用喹那普利和α-硫辛酸处理后，血清脂联素的水平比治疗前有了明显的增加。这些结果表明，硫辛酸的添加对炎症标识物有进一步的累加和有意的影响。
表4.喹那普利组和喹那普利+硫辛酸组对血清瘦素及脂联素水平的影响
  瘦素(ng/ml)   脂联素(ng/ml)
  治疗前   治疗前100％   治疗前100％
  喹那普利   治疗前51％   治疗前122％
  喹那普利+α-硫辛酸   治疗前30％   治疗前124％
(*)值区别于与处理前(p＜0.05)；
(#)值区别于喹那普利组(p＜0.05).
实施例5、联合治疗对胰岛素抵抗的影响
为避免收到任何理论的约束，有人认为胰岛素抵抗性对高血压II型糖尿病患者中影响很大，并最终导致糖尿病微血管病变。事实上，为了达到控制血糖并防止这些并发症，一些改善胰岛素抵抗的口服降糖药品，如噻唑烷二酮类和双胍类，已经被开发并且目前应用于临床。此外，胰岛素抵抗被认为在心血管疾病的发病机制中有很重要的作用，是最常见的导致糖尿病患者死亡的原因。因此，为了简单准确的评价高血压糖尿病患者个体中的胰岛素抵抗性，对实施例1中描述的测试者进行了临床和流行病学的评估工作。许多学者已经研究了简单的替代胰岛素抵抗指数，并且与由正常血糖高胰岛素钳夹(Clamp IR)测定的指数进行了对比，例如，空腹血浆胰岛素，稳态模型评估法(HOMA-IR)和空腹血糖与胰岛素的比例。此外，已证实HOMIA-IR在糖尿病和非糖尿病测试者中，是一个有用的胰岛素抵抗替代系数并且其对数变化使得他更加准确。因此，为了测定联合使用喹那普利和α-硫辛酸对患有糖尿病(II)和高血压测试者的胰岛素抵抗性的影响，HOMA-IR指数根据既定规则进行了测定。
根据HOMA-IR评价得出的结论，在喹那普利组中，血清中的HOMA-IR比治疗前基线降低了40％(治疗前：3.01±033U/ml，喹那普利组：1.83±0.25U/ml，p＜0005喹那普利/治疗前)。此外，当测试者接受喹那普利和α-硫辛酸联合治疗时，在治疗期结束后与喹那普利组相比取得了令人满意的明显效果(喹那普利和α-硫辛酸组：1.26±0.14U/ml，p＜0005喹那普利和α-硫辛酸组/治疗前和喹那普利组，图3)。这些调查结果表明，经计算确认，联合使用喹那普利和硫辛酸使得HOMA-IR指数降低了将近70％(见图3)。此外，已经证实的联合用药组的HOMA-IR指数比治疗前明显减少，并且又明显不同于喹那普利组，这些结论表明联合治疗不仅可以改善胰岛素受体的敏感性，而且也境地了整体的胰岛素抵抗性。
实施例6、联合治疗对低密度脂蛋白氧化的影响
目前研究结果表明，血管中大量的活性氧会导致蛋白质的氧化增加，包括低密度脂蛋白的氧化(ox-LDL)，ox-LDL会引发炎症过程并导致动脉壁内膜损伤。尽管这种损伤的机制尚未明确确立，并肯能涉及氧自由基如超氧对一氧化氮的灭活，但是很明显这种炎症反应会影响基因表达的调节分子，如血管细胞粘附分子以及肿瘤坏死因子-α，这反过来促进泡沫细胞的形成。在这方面，NO含量的减少以及ox-LDL的增加可作为动脉粥样硬化过程中的免疫调节剂，事实上最近的研究表明，ox-LDL通过形成自身抗体来刺激免疫反应，导致血管内皮细胞的进一步损坏和加速动脉粥样硬化过程。这种抗敌反应可被视为个体动脉粥样硬化程度的标志。为了检测联合使用喹那普利和α-硫辛酸对ox-LDL水平的影响并且获得患有糖尿病(II)和高血压测试者体内潜在的炎症反应，部分实施例1描述的测试者的血浆样品被抽取并分离(即喹那普利组测试者)，并且LDL通过在4℃39,000RPM离心分离。LDL通过在体外用硫酸铜氧化为ox-LDL。滞后时间是通过分光光度计在280nm检测，它显示LDL的氧化敏感性。该数值测量三次。
通过时间过程分析，实验结果表明，联合用药组和喹那普利组测试者的LDL氧化滞后时间都增加了，其中喹那普利组比治疗前增加23％(p＜0.005，基于治疗前)，联合用药组比治疗前增加了44％(p＜0.005基于治疗前，p＝0.041基于喹那普利组)。这些研究结果表明联合使用喹那普利和硫辛酸在血管内具有明显的抗氧化效果。
表5：喹那普利组和联合使用喹那普利和α-硫辛酸对患有糖尿病高血压病人LDL氧化的影响
  治疗前(sec)   治疗后(sec)
  喹那普利   58.5±10.0   71.0±13.9*
  喹那普利+α-硫辛酸   57.2±13.5   82.3±14.2*#
(*)值区别于与处理前(p＜0.05)；
(#)值区别于喹那普利组(p＜0.05)。
实施例7、联合治疗对代谢综合症患者的影响
为了测定联合使用喹那普利和α-硫辛酸对代谢综合症患者的影响，在研究过程中确认并招募了患有代谢综合症的测试者或者有早发冠心病家族史的测试者。研究中，测试者按照双盲交叉研究的方式随机的分为下列组：安慰剂组；喹那普利组(20毫克/天)；α-硫辛酸(300毫克/天)或者喹那普利(20毫克/天)和α-硫辛酸(300毫克/天)。治疗药物做成不同的药丸并提供12周时间，患者在治疗期的第6和第12周接受检查。在这段时间抽血，采用酶联免疫吸附试验(ELISA)去顶血清可溶性PAI-1和VCAM-1。此外，每个患者的血管内皮功能通过肱动脉血流介导扩张(FMD)来测定，使用本发明所述的高分辨率超声波技术来测定FMD。
研究结果分析表明，联合使用喹那普利(20毫克/天)和α-硫辛酸(300毫克/天)可以降低血清炎症标志物PAI-1和VCAM-1的水平(相应的见图4和图5)。特别是，在四周的治疗后，喹那普利组，硫辛酸组，和喹那普利/硫辛酸组患者的血清PAI-1的含量(ng/dl)分别降低了22％，21％，40％(见图4：p＜0.01基于基线；p＜0.01基于喹那普利或者硫辛酸)。此外联合使用喹那普利和α-硫辛酸对患者的血管内皮功能也有明显的改善(见图6(*)p＜0.01基于0周的基线)。两者合计，这些结果表明代谢综合症和有冠状动脉家族史的测试者的炎症水平和血管内皮功能都有了明显的改善。
实施例8、联合治疗对中风的影响
为了评价联合使用α-硫辛酸和ACE抑制剂卡托普利对中风的影响，普通的Sprague-Dawley大鼠首先用卡托普利或者特数量的含有5mg α-硫辛酸和5mg的卡托普利的生理盐水预处理。测试的动物分成两个独立的亚群，第一亚群按照组分体重用量为1mg/kg，第二亚群按照组分体重用量为5mg/kg。通过闭塞老鼠的脑动脉使两组的老鼠得急性脑梗塞。梗塞后，脑梗死的范围通过磷光成像量化来确定。试验中记录每只老鼠尾部的血压。
实验结果分析表明，联合使用α-硫辛酸和卡托普利有效的减少了脑组织损伤。特别是，联合使用α-硫辛酸和卡托普利在1mg/kg和5mg/kg剂量下大大的减少了梗死体积同时不对老鼠血压造成影响。因此上述结果表明，联合用药包括有效剂量的α-硫辛酸和卡托普利可以有效的应用于治疗中风。
表6：联合应用α-硫辛酸和卡托普利对脑梗死大小和收缩压的影响
Figure BPA00001408733400401
参考文献：
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应该了解，可以在不会背离本发明公开的主题的范围的前提下对本发明进行各种修改和变化。并且，之前的详细说明仅用于说明目的，但并不限于此。

Claims (43)

1.一种组合物：包括一种肾素—血管紧张素醛固酮系统抑制剂和一种硫辛酸化合物，其中硫辛酸化合物选自含有具有下列分子式(I)和(II)的化合物，或药物学可接受的盐或其溶剂化物的药物组：
Figure FPA00001408733300011
其中：m＝1、2；n＝1、2、3、4、5，
Figure FPA00001408733300012
其中：p＝1、2；q＝1、2、3、4、5；R1选自H、甲基、NO和乙酰基；并且R2选自H、甲基和t-丁基。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：m＝2；
3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：n＝2、3、4、5；
4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：肾素—血管紧张素醛固酮系统抑制剂选自含有血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素II受体阻断剂的药物组。
5.据权利要求4所述的组合物，其特征在于：肾素—血管紧张素醛固酮系统抑制剂是一种选自含有贝那普利，卡托普利，西拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、赖诺普利、摩昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、群多普利和佐芬普利的药物组的血管紧张素转换酶抑制剂。
6.权利要求4所述的组合物，其特征在于：肾素—血管紧张素醛固酮系统抑制剂是一种选自含有坎地沙坦，依普沙坦，厄贝沙坦，替米沙坦，缬沙坦、氯沙坦和奥美沙坦的药物组的血管紧张素II受体阻滞剂。
7.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述组合物还包括他汀类药物。
8.根据权利要求7所述的组合物，其特征在于：所述他汀类药物选自含有阿伐他汀，氟伐他汀，洛伐他汀，美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀的药物组。
9.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述组合物还包括消炎剂、抑制脂肪酸吸收的试剂，或者其混合成分。
10.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述组合物还包括药学上可接受的介质、载体或者赋形剂。
11.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述组合物是一种缓释配方。
12.一种由肾素—血管紧张素醛固酮系统抑制剂、他汀类药物以及硫辛酸化合物组成的组合物，其中硫辛酸化合物选自含有具有下列(I)和(II)结构式的化合物，或者药学上可接受的盐或其溶剂化物的药物组，
Figure FPA00001408733300021
其中：m＝1、2；n＝1、2、3、4、5，
Figure FPA00001408733300031
其中：p＝1、2；q＝1、2、3、4、5；R1＝H、甲基、NO和乙酰基；并且R2＝H、甲基和t-丁基。
13.根据权利要求12所述的组合物，其特征在于：所述的肾素—血管紧张素醛固酮系统抑制剂由血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素II受体阻断剂组成。
14.根据权利要求13所述的组合物，其特征在于：肾素—血管紧张素醛固酮系统抑制剂是一种选自含有贝那普利、卡托普利、西拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、赖诺普利、摩昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、群多普利和佐芬普利的药物组的血管紧张素转换酶抑制剂。
15.根据权利要求所述的组合物，其特征在于：肾素—血管紧张素醛固酮系统抑制剂是一种选自含有坎地沙坦、依普沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、缬沙坦、氯沙坦和奥美沙坦的药物组的血管紧张素II受体阻滞剂。
16.根据权利要求12所述的组合物，其特征在于：所述的他汀类药物选自含有阿伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀的药物组。
17.根据权利要求12所述的组合物，其特征在于：所述的组合物还包括消炎剂、抑制脂肪酸吸收的试剂或者其混合成分。
18.根据权利要求12所述的组合物，其特征在于：所述的组合物还包括药学上可接受的介质、载体或者赋形剂。
19.根据权利要求12所述的组合物，其特征在于：所述的组合物是一种缓释配方。
20.一种肾素—血管紧张素醛固酮系统相关疾病的治疗方法包括将一种组合物以患者所需的对其有效的剂量供给患者，该组合物由肾素—血管紧张素醛固酮系统抑制剂、他汀类药物以及硫辛酸化合物组成，其中硫辛酸化合物选含有具有下列(I)和(II)结构式的化合物，或者药学上可接受的盐或其溶剂化物的药物组，
Figure FPA00001408733300041
其中：m＝1、2；n＝1、2、3、4、5，
Figure FPA00001408733300042
其中：p＝1、2；q＝1、2、3、4、5。R1＝H、甲基、NO和
乙酰基；并且R2＝H、甲基和t-丁基。
21.根据权利要求20所述的方法，其特征在于：所述的肾素—血管紧张素醛固酮系统抑制剂选自含有血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素II受体阻断剂的药物组。
22.根据权利要求21所述的方法，其特征在于：所述的肾素—血管紧张素醛固酮系统抑制剂是一种选自含有贝那普利、卡托普利、西拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、赖诺普利、摩昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、群多普利和佐芬普利的药物组的血管紧张素转换酶抑制剂。
23.根据权利要求21所述的方法，其特征在于：所述的肾素—血管紧张素醛固酮系统抑制剂是一种选自含有坎地沙坦、依普沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、缬沙坦、氯沙坦和奥美沙坦的药物组的血管紧张素II受体阻滞剂。
24.根据权利要求20所述的方法，其特征在于：所述的组合物还包括他汀类药物。
25.根据权利要求24所述的方法，其特征在于：所述的他汀类药物选自含有阿伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀的药物组。
26.根据权利要求20所述的方法，其特征在于：所述的组合物还包括消炎剂、抑制脂肪酸吸收的试剂或者其混合成分。
27.根据权利要求20所述的方法，其特征在于：所述的肾素—血管紧张素醛固酮系统相关的疾病是指：高血压、糖尿病、糖尿病引起的靶器官损害、动脉粥样硬化、冠心病、心绞痛、中风、肾功能障碍、雷诺氏病、带些综合症、肥胖、糖耐量受损和血脂异常。
28.根据权利要求20所述的方法，其特征在于：所述的将组合物供给患者会增强患者的血管内皮功能。
29.根据权利要求20所述的方法，其特征在于：所述的将组合物供给患者会减弱患者体内的炎症分子水平。
30.根据权利要求29所述的方法，其特征在于：所述的炎症分子可以是PAI-1、VCAM-1、瘦素和脂联素。
31.根据权利要求20所述的方法，其特征在于：所述的将组合物供给患者会降低患者的低密度脂蛋白的氧化量。
32.根据权利要求20所述的方法，其特征在于：所述的患者是一种哺乳动物。
33.根据权利要求32所述的方法，其特征在于：所述的哺乳动物是人类。
34.一种改善血管扩张的方法，包括以患者所需的权利要求1中所述的组合物的有效剂量为患者给药。
35.根据权利要求34所述的方法，其特征在于：所述的血管扩张是一种血流介导的血管舒张。
36.一种降低蛋白尿的方法，包括以患者所需的权利要求1中所述的组合物的有效剂量为患者给药。
37.根据权利要求36所述的方法，其特征在于：所述的患者体内的蛋白尿降低了25％到75％。
38.根据权利要求36所述的方法，其特征在于：所述的减少蛋白尿是通过降低尿白蛋白量，降低尿白蛋白与血清肌酸酐的比例，或者同时降低尿白蛋白量和尿白蛋白与血清肌酸酐的比例来实现的。
39.一种降低抗胰岛素性的方法，包括以患者所需的权利要求1中所述的组合物的有效剂量为患者给药。
40.根据权利要求39所述的方法，其特征在于：所述的抗胰岛素性降低了25％到75％。
41.根据权利要求39所述的方法，其特征在于：所述的患者的胰岛素受体敏感性增加。
42.一种治疗代谢综合症相关疾病的方法，包括以患者所需的权利要求1中所述的组合物的有效剂量为患者给药。
43.根据权利要求42所述的方法，其特征在于：所述的代谢综合症相关疾病包括肥胖、高血压、糖耐量受损和血脂异常。
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