JP2012510511A - レニン−アンジオテンシン−アルドステロン系阻害剤及びリポ酸化合物を含有する組成物、並びに、レニン−アンジオテンシン−アルドステロン系に関連した疾患の治療のためのそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】レニン−アンジオテンシン−アルドステロン系に関連した疾患を治療するのに有益な組成物が提供される。該組成物は、レニン−アンジオテンシン−アルドステロン系阻害剤及びリポ酸化合物、並びに他の治療用薬剤を含有し、そして、患者の高血圧症、脳卒中、代謝症候群、又は他のレニン−アンジオテンシン−アルドステロン系に関連した疾患を治療するのに有益である。該組成物はまた、患者の血管拡張を改善し、タンパク尿を低減し、且つインシュリン耐性を軽減するのにも有益である。医薬組成物及び該組成物を使用した治療法がさらに提供される。
【選択図】なし
Description
本願は、参照によりその完全な開示内容が本願明細書に組み込まれている、2008年12月1日に出願された米国仮出願番号No.61/118724号の利益を請求するものである。
本発明は、レニン−アンジオテンシン−アルドステロン系(RAAS)に関連した疾患の治療用組成物及び治療方法に関する。特に、本発明は、高血圧症、真性糖尿病、真性糖尿病に関連した標的器官損傷、アテローム性動脈硬化症、冠動脈性心疾患、狭心症(アンギナ)、脳卒中、腎機能障害、レイノー病、代謝症候群、肥満、耐糖能異常障害、及び脂質異常症のようなRAASに関連した疾患の治療に有益である、RAAS阻害剤及びリポ酸化合物を含有する組成物に関する。さらに本発明は、血管拡張を改善し、タンパク尿を低減し、且つインシュリン耐性を軽減するための、そのような治療を必要とする患者に対する、RAAS阻害剤及びリポ酸化合物を含有する組成物の使用に関する。
米国及びその他の国においては、高血圧症、脳卒中、及びレニン−アンジオテンシン−アルドステロン系(RAAS)に関連したその他の疾患が、全世界の数百万人の人々に対して大きな困難と経済的損失を引き起こす、高い罹患率及び死亡率の主要な原因となっている。世界の6億人に近い人々が高血圧症に侵されており、そのうち5千万人の人々が米国に居住していると推定されている。さらには、高血圧症だけでも、2007年の米国単独で、664億ドルの年間支出を生じると見積もられている。
従って、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤又はアンジオテンシンII受容体遮断剤(ARB)のようなレニン−アンジオテンシン−アルドステロン系(RAAS)の阻害剤、及びRAASに関連した疾患を治療する方法に使用され得るリポ酸化合物を含有する組成物を提供することが本発明の目的である。
(式中、
mは、1又は2の整数であり;及び
nは、1ないし5の整数である)
及び式(II):
(式中、
pは、1又は2の整数であり;
qは、1ないし5の整数であり;
R1は、H、メチル基、NO、及びアセチル基から成る群より選択され;及び
R2は、H、メチル基、及び第三ブチル基から成る群より選択される)
から成る群より選択されるリポ酸化合物又は又はそれらの医薬的に許容され得る塩或いは溶媒和物
を含有する組成物が提供される。
本発明に従うと、レニン−アンジオテンシン−アルドステロン系(RAAS)に関連した疾患を治療するための組成物及び方法が提供される。特に、本発明は、RAAS阻害剤及びリポ酸化合物を含有する組成物が提供され、代謝症候群のようなRAASに関連した疾患を治療するのに有益である。さらには、これら組成物は、血管拡張を改善し、タンパク尿を軽減し、そしてインシュリン耐性を軽減するのにも、そのような治療を必要とする患者にとってまた有益である。幾つかの態様において、化合物は、徐放性製剤中のように医薬組成物の一部として投与され、それによって患者のRAASに関連した疾患を治療し得る。
(式中、
mは、1又は2の整数であり;及び
nは、1ないし5の整数である)
及び式(II):
(式中、
pは、1又は2の整数であり;
qは、1ないし5の整数であり;
R1は、H、メチル基、NO、及びアセチル基から成る群より選択され;及び
R2は、H、メチル基、及び第三ブチル基から成る群より選択される)
から成る群より選択されるリポ酸化合物を含有する。
により示される、pが2であり、qが1であり、両R1基がNO基であり、一方のR2基がHであり、且つ他方のR2基が第三ブチル基である式(II)で表されるリポ酸化合物が提供される。
により示される、pが1であり、qが1であり、両R1基がメチル基であり、一方のR2基がHであり、且つ他方のR2基がメチル基である式(II)で表されるリポ酸化合物が提供される。
以下、本発明の好ましい態様の局面を例示する実施例を与える。実施例に開示される技術は発明の実施において良く機能することが本発明者により見出された技術を表すことが、当業者により認められるべきであり、それにより、その実施のための好ましい様式を構成するものとみなされ得る。しかしながら、本願明細書の開示の観点において、当業者であれば、本発明の精神及び目的から逸脱することなく、開示される特定の態様において多くの変更を為し、そして同様の結果を得ることを認めるべきである。
レニン−アンジオテンシン−アルドステロン系に関連した疾患の治療のための、RAAS阻害剤及びリポ酸化合物の共投与についての効果を評価するために、II型糖尿病及び高血圧症歴(本研究の目的のために選抜された時点で、薬物療法中であるか、又は収縮期血圧が140mmHgを超えるものとして定義される)のある18歳以上の男性及び女性を、キナプリル、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、及びαリポ酸を用いた交差研究に際して、無作為に登録した。被験者が下記のいずれか:冠動脈疾患又は鬱血性心不全の治療歴;登録前12月の間における降圧剤の使用;過去の低血糖治療、現在の降圧治療、7.0%を超えるヘモグロビンA1C;2.0mg/dLを超える血清クレアチニン;肝障害;又は悪性腫瘍を有する場合には、その被験者を除外した。本研究の目的の1つは、血圧を低下させる効果のACE阻害剤依存性の抗炎症効果を測定することであるため、治療を必要とする高血圧症を有する被験者は本研究から除外した。登録時点での脂肪低下治療(例えば、スタチン治療)中の被験者は、本研究全体を変えることなく治療を続けた。承諾書面を全ての被験者から得た。
登録後に、キナプリル(40mg/日)グループ、又は8週間にキナプリル(40mg/日)とαリポ酸(600mg/日,ジャロー フォーミュラ(Jarrow Formula),ロサンゼルス,カリフォルニア)の両方を投与したグループのいずれかに、二重盲の交差様式に、被験者を無作為選抜した。治療の最初の8週間の後は、4週間の洗い出し期間であった。被験者はその後、交差様式にて交互に薬理学的治療を受けた。研究終了まで割り当てを隠ぺいし続けた。服薬順守を決定するため、治療期間の終了において錠剤数をカウントした(13)。被験者に対し、治療の最初の2日間の間、完全投与量の半分の自己投与にするよう助言し、その後、毎朝同じ時間に完全な投与量を与えた。全研究期間は22週間であった。
全部で40人の被験者(男性18人及び女性22人)を本研究において登録し、そして続いて全部で28人の被験者により22週間の全期間の研究を完了した。経過観察は100%完了した。下記表2に基本特性を示す。全研究集団のうち、12人の被験者(30%)を、抗血圧治療にあてた。
II型糖尿病及び高血圧症を患う被験者のタンパク尿に対するキナプリルとαリポ酸の共投与の効果を決定するために、実施例1に記載される被験者の各々により、各々の治療群についての研究期間の開始時及び終了時に、24時間尿採集された。それぞれの尿試料の最終において、尿を迅速に解析し、そして標準的な化学的解析(Quest Laboratory,スクラントン,ペンシルベニア)によりタンパク解析を行った。
尿試料の解析において、キナプリルを投与した被験者及びキナプリル及びαリポ酸を組み合わせて投与した被験者において、治療結果のとおり、クレチニンに対する尿アルブミンの割合が有意に低減したことが観察された(図1)。さらには、キナプリル及びαリポ酸の組み合わせが、クレアチニンに対する尿アルブミンの割合を、キナプリル単独よりもさらに41%も低減させることが観察され、該組み合わせが、糖尿病及び高血圧症の腎機能の悪化を遅延させるのに有意な正の効果を有することを示している。
II型糖尿病及び高血圧症を患う被験者の内皮機能に対するキナプリル及びαリポ酸の共投与の効果を決定するため、超音波を使用して上腕動脈の内皮依存型の流量依存性拡張(FMD)を評価する、非侵襲性の上腕動脈反応性試験(BART)を使用することにより、実施例1に記載の被験者の各々について、評価を実施した。簡単に言うと、上腕動脈を画像化するために、被験者を仰臥位にするとともに腕を快適な位置にする。その後、血圧バンドを前腕に置き、その後に基準の安静画像を得た。縦断面にある肘前窩上で上腕動脈を画像化し、そして内腔と血管壁との間に明確な前内膜界面及び後内膜界面を有するセグメントを、2Dグレースケール画像化のために選択した。動脈試料容量平均値から得られたパルス状ドップラー速度シグナルの時間平均値を求めることにより、血流速度を見積もった。血圧バンドをその後、50mmHg以上の最大血圧まで膨らませて、5分間、動脈流を閉塞した。血圧バンドを弛緩させた後、血圧バンド収縮前30秒から収縮後2分まで、動脈の縦方向画像を連続して記録した。直ちに血圧バンドを外してパルス状ドップラー速度シグナルを得、そして血圧バンド収縮後15秒以内に、充血速度を評価した。15分後、ニトログリセリン0.4mgを舌下投与し、そして繰り返し画像を得て、内皮非依存性血管拡張を決定した。
II型糖尿病及び高血圧症を有する被験者の炎症分子の血中濃度に対するキナプリル及びαリポ酸の共投与の効果を決定するために、実施例1に記載の被験者の各々から血清試料を得、そして遠心分離し、そして−80℃にて保存した。その後各々の試料の一定量を引き出し、そして血清アディポネクチン及びレプチンについて酵素免疫測定法(EIA;Cayman Chemical,Ann Arbor,ミシガン)を、良く確立されたプロトコール(45)に従い、3つの各々の試料について行った。血清の全50μLを解析のために使用した。血清アディポネクチン及びレプチンの全量を、420nmの光学密度にてプレートリーダーにて決定した。キナプリル又はその代謝産物による障害は、アッセイのいずれにおいても見られなかった。
いかなる特定の理論により結び付けなくとも、インシュリン耐性は、2型糖尿病被験者の高血糖に重要な役割を果たし得、そして糖尿病性細小血管症の発現を実際に誘発し得ると考えられている(20)。実際に、血糖管理を達成し、且つこれら合併症を防止するために、チアゾリジンジオン及びビグアニドのような、インシュリン耐性を改善する幾つかの経口性血糖降下薬が開発され、そして現在、臨床的に使用されている(21、22)。さらには、インシュリン耐性は、心疾患の発症機序に重要な役割を果たし(23、24)、糖尿病被験者の最も一般的な死因である。それ故、高血圧症を患う個々の糖尿病被験者のインシュリン耐性を簡単に且つ正確に評価するため、実施例1に記載の被験者に対して臨床的及び疫学的評価を行った。研究者達は、正常血糖−高インシュリン血クランプ(クランプ−IR)により評価された指数と比較して、インシュリン耐性の簡単な代用指標、例えば、空腹時血漿インシュリン(25)、インシュリン耐性の恒常性モデル評価(HOMA)(HOMA−IR)(26)、及び空腹時のグルコースとインシュリンの比(27)を研究した。さらには、HOMA−IRが、糖尿病及び糖尿病でない被験者の双方のインシュリン耐性の有益な代用指標であり、その対数変換が該指標をより正確にすることが確立されている(28−30)。従って、II型糖尿病及び高血圧を患う被験者のインシュリン耐性に対するキナプリル及びαリポ酸の共投与の効果を決定するため、良く確立されたプロトコールに従い、インシュリン耐性のHOMA−IRを確立した。
最近の研究により、血管系中の多数の反応性酸素種が、酸化された低密度リポタンパク質(ox−LDL)を包含するタンパク質の酸化の増加を生じさせ、そのことが炎症過程を開始させ、そして動脈壁に対する内膜損傷を引き起こすことが示されている(32)。しかし、それにもかかわらず、この損傷の機構は明確に確立されるべきであり、超酸化物のような酸素により誘導される遊離ラジカルによる酸化窒素(NO)の失活を包含し得る一方で(33)、この炎症応答は、またフォーム細胞形成を促進する血管細胞付着分子及び腫瘍壊死因子−α(34−36)のような、調節分子の遺伝子発現に影響することが明らかである。この点について、ox−LDLの増加に伴うNO量の減少は、アテローム性動脈硬化症のプロセスの免疫刺激物として機能し得(37)、そして実際に、最近の研究が、ox−LDLが自己抗体の形成により免疫学的応答を刺激し、それが内皮に対するさらなる損傷及びアテロ−ム性動脈硬化症のプロセスの促進を生じることが、暗示されている(38、39)。この抗体応答は、個人に見られるアテローム性動脈硬化症の拡張のマーカーを表し得る。また、ox−LDL量に対するキナプリルとαリポ酸の共投与の効果を決定するために、且つ、II型糖尿病及び高血圧症を患う被験者に生じる潜在的な炎症応答についての洞察を得るために、実施例1に記載の特定被験者(即ち、キナプリルとαリポ酸に換えたキナプリルの被験者)から血漿試料を採取且つ単離し、そして4℃にて39000rpmの超遠心分離によりLDLを単離した。LDLをその後、CuSO4を使用した試験管内アッセイにより、ox−LDLに酸化した(52)。酸化に対するLDLの感受性を示す時間のずれを、280nmの分光光度計を使用して測定した(42)。数値を3回測定した。
代謝症候群を患う被験者に対するキナプリル及びαリポ酸の共投与の効果を決定するために、代謝症候群を患う被験者、代謝症候群及び若年性冠動脈疾患の家族歴を有する被験者を、研究において同定及び登録した。研究において、被験者を以下の治療群:プラセボ;キナプリル(20mg/日)、αリポ酸(300mg/日)、又はキナプリル(20mg/日)とαリポ酸(300mg/日)に、二重盲に無作為選抜した。12週間の期間、別々の錠剤で治療薬を投与し、そして被験者を6週間及び12週間治療した。これらの期間で血液を採取し、そして、酵素免疫測定法(ELISA)を用いて可溶性PAI−1及びVCAM−1の血中濃度を測定した。さらには、上記の高解像度超音波技術を用いた、上腕動脈の流量依存性拡張(FMD)により、各々の被験者の内皮機能を決定した。
脳卒中に対するαリポ酸及びACE阻害剤であるカプトプリルの共投与の効果を評価するために、通常のSDラットを、生理的食塩水の単独、又はαリポ酸5mgをカプトプリル0.5mgと組み合わせた組成物の特定量を用いて、まずは前処理した。試験グループの前記動物を、1mg/kg体重の組成物を与えた第一グループ、及び5mg/kg体重の組成物を与えた第二グループの、2つの独立したサブグループに分けた。その後、ラットの大脳動脈の閉塞によって、全てのグループに急性脳梗塞を引き起こした。閉塞後、各々のラットの脳梗塞の寸法を、リン画像定量(phosphoimaging quantification)により評価した。実験中、血圧を各々のラットの尾に記録した。
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本発明の種々の詳細は、本願明細書に開示される主題事項の目的から逸脱することなく変えることができる。さらには、前述の記載は、例示目的のためのみであり、限定目的ではない。
(式中、
mは、1又は2の整数であり;及び
nは、1ないし5の整数である)
及び式(II):
(式中、
pは、1又は2の整数であり;
qは、1ないし5の整数であり;
R1は、H、メチル基、NO、及びアセチル基から成る群より選択され;及び
R2は、H、メチル基、及び第三ブチル基から成る群より選択される)
から成る群より選択されるリポ酸化合物又はそれらの医薬的に許容され得る塩或いは溶媒和物
を含有する組成物が提供される。
Claims (43)
- mは2である、請求項1に記載の組成物。
- nは、2ないし5の整数である、請求項1に記載の組成物。
- 前記レニン−アンジオテンシン−アルドステロン系阻害剤は、アンジオテンシン変換酵素阻害剤及びアンジオテンシンII受容体遮断剤から成る群より選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記レニン−アンジオテンシン−アルドステロン系阻害剤は、ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル、及びゾフェノプリルから成る群より選択されるアンジオテンシン変換酵素阻害剤である、請求項4に記載の組成物。
- 前記レニン−アンジオテンシン−アルドステロン系阻害剤は、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ロサルタン、及びオルメサルタンから成る群より選択されるアンジオテンシンII受容体遮断剤である、請求項4に記載の組成物。
- スタチンをさらに含有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記スタチンは、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、及びシンバスタチンから成る群より選択される、請求項7に記載の組成物。
- 抗炎症剤、脂肪酸吸収阻害剤、又はそれらの組み合わせをさらに含有する、請求項1に記載の組成物。
- 医薬的に許容され得るビヒクル、キャリヤー、又は賦形剤をさらに含有することを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物は、徐放性製剤である、請求項1に記載の組成物。
- 前記レニン−アンジオテンシン−アルドステロン系阻害剤は、アンジオテンシン変換酵素阻害剤及びアンジオテンシンII受容体遮断剤から成る群より選択される、請求項12に記載の組成物。
- 前記レニン−アンジオテンシン−アルドステロン系阻害剤は、ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル、及びゾフェノプリルから成る群より選択されるアンジオテンシン変換酵素阻害剤である、請求項13に記載の組成物。
- 前記レニン−アンジオテンシン−アルドステロン系阻害剤は、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ロサルタン、及びオルメサルタンから成る群より選択されるアンジオテンシンII受容体遮断剤である、請求項13に記載の組成物。
- 前記スタチンは、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、及びシンバスタチンから成る群より選択される、請求項12に記載の組成物。
- 抗炎症剤、脂肪酸吸収阻害剤、又はそれらの組み合わせをさらに含有する、請求項12に記載の組成物。
- 医薬的に許容され得るビヒクル、キャリヤー、又は賦形剤をさらに含有することを特徴とする、請求項12に記載の組成物。
- 前記組成物は、徐放性製剤である、請求項12に記載の組成物。
- レニン−アンジオテンシン−アルドステロン系に関連した疾患の治療方法であって、前記治療を必要とする患者に対して、レニン−アンジオテンシン−アルドステロン系阻害剤、並びに、下記式(I):
(式中、
mは、1又は2の整数であり;及び
nは、1ないし5の整数である)
及び式(II):
(式中、
pは、1又は2の整数であり;
qは、1ないし5の整数であり;
R1は、H、メチル基、NO、及びアセチル基から成る群より選択され;及び
R2は、H、メチル基、及び第三ブチル基から成る群より選択される)
から成る群より選択されるリポ酸化合物又は又はそれらの医薬的に許容され得る塩或いは溶媒和物を含有する組成物の有効量を、投与することから成る、前記治療方法。 - 前記レニン−アンジオテンシン−アルドステロン系阻害剤は、アンジオテンシン変換酵素阻害剤及びアンジオテンシンII受容体遮断剤から成る群より選択される、請求項20に記載の方法。
- 前記レニン−アンジオテンシン−アルドステロン系阻害剤は、ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル、及びゾフェノプリルから成る群より選択されるアンジオテンシン変換酵素阻害剤である、請求項21に記載の方法。
- 前記レニン−アンジオテンシン−アルドステロン系阻害剤は、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ロサルタン、及びオルメサルタンから成る群より選択されるアンジオテンシンII受容体遮断剤である、請求項21に記載の方法。
- 前記組成物はスタチンをさらに含有する、請求項20に記載の方法。
- 前記スタチンは、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、及びシンバスタチンから成る群より選択される、請求項24に記載の方法。
- 抗炎症剤、脂肪酸吸収阻害剤、又はそれらの組み合わせをさらに含有する、請求項20に記載の方法。
- 前記レニン−アンジオテンシン−アルドステロン系に関連した疾患は、高血圧症、真性糖尿病、真性糖尿病に関連した標的器官損傷、アテローム性動脈硬化症、冠動脈性心疾患、狭心症(アンギナ)、脳卒中、腎機能障害、レイノー病、代謝症候群、肥満、耐糖能異常障害、及び脂質異常症から成る群より選択される、請求項20に記載の方法。
- 前記組成物を患者に投与することが、前記患者の血管の内皮機能を向上させる、請求項20に記載の方法。
- 前記組成物を患者に投与することが、前記患者の炎症分子の濃度を低下させる、請求項20に記載の方法。
- 前記炎症分子は、PAI−1、VCAM−1、レプチン、及びアディポネクチンから成る群より選択される、請求項29に記載の方法。
- 前記組成物を患者に投与することが、前記患者の低密度リポタンパク質の酸化の量を低下させる、請求項20に記載の方法。
- 前記患者は哺乳類である、請求項20に記載の方法。
- 前記哺乳類はヒトである、請求項32に記載の方法。
- 血管拡張の改善方法であって、前記方法を必要とする患者に対し、請求項1に記載の組成物の有効量を投与することから成る、前記方法。
- 前記血管拡張は、流量依存性拡張である、請求項34に記載の方法。
- タンパク尿の軽減方法であって、前記方法を必要とする患者に対し、請求項1に記載の組成物の有効量を投与することから成る、前記方法。
- 前記タンパク尿は、患者においておよそ25%ないしおよそ75%だけを軽減させる、請求項36に記載の方法。
- 前記タンパク尿の軽減は、尿アルブミン量を低下させるか、血清クレアチニンに対する尿アルブミンの割合を低下させるか、或いは、尿アルブミン量及び血清クレアチニンに対する尿アルブミンの割合の双方を低下させることにより達成される、請求項36に記載の方法。
- インシュリン耐性の軽減方法であって、前記方法を必要とする患者に対し、請求項1に記載の組成物の有効量を投与することから成る、前記方法。
- 前記インシュリン耐性は、およそ25%ないしおよそ75%だけ軽減させる、請求項39に記載の方法。
- 患者のインシュリン受容体感受性を向上させる、請求項39に記載の方法。
- 代謝症候群に関連した疾患の治療方法であって、前記方法を必要とする患者に対し、請求項1に記載の組成物の有効量を投与することから成る、前記方法。
- 前記代謝症候群に関連した疾患は、肥満、高血圧症、耐糖能異常障害、及び脂質異常症から成る群より選択される、請求項42に記載の方法。
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