JPH04226921A - アテローム性動脈硬化の予防、安定または後退用医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はアテローム性動脈硬化の
予防、安定または後退用医薬組成物、更に詳しくは、酵
素３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ（Ｈ
ＭＧ　ＣｏＡ）リダクターゼの抑制剤（たとえばプラバ
スタチン）などのコレステロール降下剤およびアンギオ
テンシン変換酵素（ＡＣＥ）抑制剤、好ましくはメルカ
プト成分含有ＡＣＥ抑制剤（たとえばカプトプリルまた
はゾフェノプリル）から成り、たとえば高血圧または正
常血圧の患者に投与することにより、アテローム性動脈
硬化の進行を遅延したり、アテローム性動脈硬化の損傷
を減少または削除することができる医薬組成物に関する
。

【０００２】

【従来の技術】血管組織に対する高い血清コレステロー
ルの前駆アテローム性動脈硬化作用は、十分に立証され
ている［ウエインステインおよびハイダーの「Ａｍ．Ｊ
．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．」（２、２０５〜２１２頁、１
９８９年），　“アテローム発生および血管損傷におけ
るカルシウム管拮抗剤の保護作用”　参照］。

【０００３】また、アテローム発生プロセスにおいて関
与しうる血小板は、賦活時に放出する媒介物質［トロン
ボキサンＡ２（ＴＸＡ２）、血小板凝集因子（ＰＡＦ）
等］を介して関与し、順次、平滑筋細胞を刺激して、収
縮かつ増殖せしめることがよく知られている。後者の作
用は、アテローム性動脈硬化プラク形成において重要な
ステップである［ホークの「Ｓｅｍｉｎ．Ｔｈｒｏｍｂ
．Ｈｅｍｏｓｔ．」（１４、２０２〜２０５頁、１９８
８年），　“血小板とアテローム性動脈硬化”　参照］
。血管平滑筋に対するプロスタノイド類の刺激作用の多
くは、内皮誘導弛緩因子（ＥＤＲＦ）によって逆転する
ことができ、その物質代謝の安定性および／または効力
はカプトプリルによって増大すると思われる［ゴールド
シュミットおよびタラリダの「Ｆ．Ａ．Ｓ．Ｅ．Ｂ．Ｊ
ｏｕｒｎａｌ」（３、Ａ１１９５、１９８９年），　“
ラビット大動脈における内皮依存弛緩に対するカプトプ
リル暴露作用”　参照］。

【０００４】さらに、最近、カプトプリルは重要にも、
高コレステロール血症患者の血清コレステロールを減少
せしめ（−１８％）、かつＨＤＬを増大する（２７％）
ことがわかった［コスタらの「Ａｍ．Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔ
ｅｎ．」（１、２２１９〜２２３９頁、１９８８年），
　“高脂質血症を持つ高血圧患者の血清脂質を減少させ
るカプトプリルの使用”　参照］。これらの治療効果が
コレステロール合成経路の抑制に起因する証拠はない。 すなわち、ＡＣＥ抑制剤の治療機構は、プラバスタチン
やロバスタチンなどの酵素ＨＭＧ　ＣｏＡリダクターゼ
の抑制剤の治療機構と異なる。

【０００５】エデルマン・Ｓらの「Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．
Ｍｅｄ．」（３２０、Ｎｏ．１８、１２１９〜１２２０
頁、１９８９年），　“ＨＭＧ　ＣｏＡリダクターゼ抑
制剤による治療中の高カリウム血症”　に、患者が高脂
質血症のためロバスタチン（ＬＳ）を受容する事例およ
び患者の高血圧症は初めのうちはリシノプリルによって
十分コントロールされることが開示されている。“ＬＳ
治療は、コレスチラミンおよびニコチン酸治療でうまく
行かないときに始めた。患者は筋炎および高カリウム血
症に進行し、応急治療およびＬＳの使用中止後に回復し
た。患者は後にＬＳの摂取を再開し（立会い診察せず）
、再び厳しい筋炎および高カリウム血症に進行した。患
者はＬＳの使用を中止すると回復した。高カリウム血症
の危険にある患者に、ＬＳとリシノプリルを組合せて投
与するとき、注意するよう警告される。”

【０００６】ショルケンズ（ヘキスト）のヨーロッパ特
許出願０２１９７８２に、哺乳動物のアテローム性動脈
硬化、血栓症および／または末梢血管疾患に対し、ＡＣ
Ｅ抑制剤またはその生理的許容塩を使用する治療が開示
されている。さらにこの特許出願には、内皮細胞の管腔
血漿膜に主にＡＣＥが局在するので、ＡＣＥ抑制剤は血
小板−内皮相互作用を干渉しうることが開示されている
。 加えて、ショルケンズの開示によれば、ＡＣＥ抑制剤は
ブラジキニン（内皮細胞からのプロスタシクリン放出の
強い刺激剤）の分解を抑制することにより、ブラジキニ
ンの作用を相乗的に高め、従って、ＡＣＥ抑制剤は血小
板凝集に対し抑制効果を有するとある。

【０００７】ゾーン・Ｊ．らの「Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａ
ｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．」（Ｖｏｌ．１２（増補６
）、１９８８年），　“種々のラット高血圧モデルにお
けるカルシウム拮抗剤またはカプトプリルによるアテロ
ーム性動脈硬化損傷の予防”　に、塩過敏性ダール（Ｄ
ａｈｌ）ラットではなく、特発性高血圧症オカモトラッ
ト（ＳＨＲ）における、腸間膜動脈のアテローム硬化に
対するカプトプリルの有益な効果が開示されている。

【０００８】ソメヤ・Ｎ．らの「Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａ
ｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．」（６、８４０〜８４３頁
、１９８４年），　“特発性高血圧における血小板凝集
に対するカプトプリルの抑制効果”　の８４０頁に、“
高血圧はアテローム性動脈硬化の発生と進行に密接に関
係する。および血小板機能は数種の血管疾患で明白な血
小板機能不全を伴って、アテローム性動脈硬化において
重要な役割を演じる。血小板凝集は高血圧患者において
増大することが報告されている。”　と記載されている
。また８４２頁には、”高血圧被検者へのカプトプリル
の投与後の血小板凝集のインビボ抑制を証明するデータ
”　が記載され、８４３頁には、“血小板凝集力は正常
血圧患者よりも高血圧患者の方が大きく、血小板異常は
アテローム性動脈硬化の危険因子となりうるものであり
、カプトプリルがその血圧降下作用を有する場合、カプ
トプリルはアテローム性動脈硬化および高血圧症に関係
する血栓疾患の予防に極めて有用である。”　ことが記
載されている。

【０００９】ミズノ・Ｋ．らの「日本内分泌学会雑誌」
（１９８４年２月２０日），　“血清リポパーオキシド
量並びに高血圧患者におけるレニン−アンギオテンシン
−アルドステロンおよびカリクレイン−キニン系に対す
る、アンギオテンシンＩ変換酵素抑制剤であるカプトプ
リルの作用”　に、カプトプリルは高血圧患者において
血清リポパーオキシド濃度（ＬＰＸ）誘発アテローム性
動脈硬化を予防する有益な抗高血圧剤であることが開示
されている。

【００１０】ミズノ・Ｋ．らの「Ｔｏｈｏｋｕ　　Ｊ．
Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．」（１４３（１）、１２７〜１２８頁
、１９８４年５月），　“高血圧患者における血清脂質
パーオキシド量に対するカプトプリルの急性作用”　に
、カプトプリルによるアンギオテンシン変換酵素の抑制
は、高血圧症を併発するアテローム性動脈硬化の治療へ
の可能な治療アプローチをもたらすことが提案されてい
る。

【００１１】アテローム性動脈硬化におけるレニン−ア
ンギオテンシン系の役割は明らかでない。キャンプベル
−ボスウェル・アンド・ロバートソンの「Ｅｘｐ．ａｎ
ｄ　　Ｍｏｌ．Ｐａｔｈｏｌ」（３５、２６５頁、１９
８１年）に、アンギオテンシンＩＩはヒトの単離した血
管平滑筋細胞の増殖を刺激することが報告されているが
、ガイスタファーらの（Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．」（６２、
７４９〜７５６頁、１９８８年）には、ラットの単離し
た血管平滑筋細胞の増殖についての記載はない（但し、
生長刺激については除く）。

【００１２】オーバーターフらの「Ａｔｈｅｒｏｓｃｌ
ｅｒｏｓｉｓ」（５９、３８３〜３９９頁、１９８６年
）に、コレステロールを与えたラビットでのＡＥＣ抑制
剤による実験によれば、アテローム性動脈硬化の進行に
重大な影響を示さないことが開示されている。

【００１３】セシルの「Ｔｅｘｔｂｏｏｋ　　ｏｆ　　
Ｍｅｄｉｃｉｎｅ」（１６版、２３９〜２４１頁）の２
４０頁に、血圧はアテローム性動脈硬化の促進因子であ
ることが記載されている。

【００１４】オンデッティらのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．４０
４６８８９および４１０５７７６に、高血圧症の治療に
有用なＡＣＥ抑制剤であるプロリン誘導体（カプトプリ
ルを含む）が開示されている。

【００１５】ペトリロのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．４３３７２
０１に、高血圧症の治療に有用なＡＣＥ抑制剤であるホ
スフィニルアルカノイル置換プロリン類（ホシノプリル
を含む）が開示されている。

【００１６】Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４３７４８２９に、高
血圧症の治療に有用なＡＣＥ抑制剤であるカルボキシア
ルキルジペプチド誘導体（エナラプリルを含む）が開示
されている。

【００１７】カラニュウスキーらのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．
４４５２７９０に、（Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［
［ヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホスフィニル］オ
キシ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン（ＳＱ２
９８５２、セラナプリル）を包含する、ホスホネート置
換アミノもしくはイミノ酸およびそれらの塩が開示され
ている。これらの化合物は、高血圧症の治療に有用なＡ
ＣＥ抑制剤である。

【００１８】オンデッティらのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．４３
１６９０６に、高血圧症の治療に有用なＡＣＥ抑制剤で
あるエーテルおよびチオエーテルメルカプトアシルプロ
リン類が開示されている。このオンデッティらの特許に
、ゾフェノプリルが含まれる。

【００１９】血清コレステロール降下特性を有する幾種
もの化合物が知られている。これらの化合物の幾つかは
、コレステロール生成に不可欠の酵素ＨＭＧ　ＣｏＡリ
ダクターゼの抑制剤であって、たとえばメバスタチン（
Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．３９８３１４０に開示）、メビノリ
ンと称することもあるロバスタチン（Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ
．４２３１９３８に開示）、プラバスタチン（Ｕ．Ｓ．
特許Ｎｏ．４３４６２２７に開示）およびシンビノリン
と称することもあるベロスタチン（Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．
４４４８７８４および４４５０１７１に開示）が挙げら
れる。

【００２０】血清コレステロールを降下する他の化合物
は、酵素ＨＭＧ　ＣｏＡリダクターゼの抑制剤とは全く
異なる機構によって上記降下作用を示す。たとえば、コ
レスチラミン、コレスチポール、ＤＥＡＥ−セファデッ
クス（Ｓｅｐｈａｄｅｘ）およびポリ（ジアリルメチル
アミン）誘導体（たとえばＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．４７５９
９２３および４０２７００９に開示）などの胆汁酸金属
イオン封鎖剤の使用によって、あるいは血清　“低密度
リポ蛋白”　（ＬＤＬ）を明らかに降下しおよび／ＬＤ
Ｌを高密度リポ蛋白（ＨＤＬ）に変えるプロブコールや
ジェムフィブロジルなどの抗高リポ蛋白血症剤の使用に
よって、血清コレステロールを降下しうる。

【００２１】上述のＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．４７５９９２３
には、胆汁塩金属イオン封鎖剤であるポリ（ジアリルメ
チルアミン）誘導体を、金属イオン封鎖以外の機構で血
清コレステロールを減少する薬物、たとえばクロフィブ
レート、ニコチン酸、プロブコール、ネオマイシン、ｐ
−アミノサリチル酸またはメビノリン（ロバスタチンと
称することもある）と共に使用しうることが開示されて
いる。

【００２２】スクアレンシンセターゼはミクロソーム酵
素であって、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホ
スフェート（還元型）（ＮＡＤＰＨ）の存在下、２分子
のファルネシルピロホスフェート（ＦＰＰ）の還元二量
化を触媒して、スクアレンを形成する［ポウルター・Ｃ
．Ｄ．、リリング・Ｈ．Ｃ．の「Ｊ．Ｗｉｌｅｙ　　ａ
ｎｄ　　Ｓｏｎｓ」（Ｖｏｌ．Ｉ、チャプター８、４１
３〜４４３頁、１９８１年），　“イソプレノイド化合
物の生合成”　およびその引用文献参照］。この酵素は
、新たなコレステロール生合成経路の最初の献身的ステ
ップ（ｃｏｍｍｉｔｔｅｄ　ｓｔｅｐ）である。このス
テップの選択的抑制は、イソペンテニルｔＲＮＡ、ユビ
キノリン、およびドリコールへの不可欠経路が妨害され
ずに進行するのを可能ならしめるべきである。スクアレ
ンシンセターゼはＨＭＧＣｏＡリダクターゼといっしょ
に、レセプタ伝達ＬＤＬ吸収によって降下調整されるこ
とが認められており［ファウスト・Ｊ．Ｒ．、ゴールド
ステイン・Ｊ．Ｌ．、ブラウン・Ｍ．Ｓ．の「Ｐｒｏｃ
．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」（７６、５０１
８〜５０２２頁、１９７９年）参照］、このことは、ス
クアレンシンセターゼ抑制がＨＭＧ　ＣｏＡリダクター
ゼの場合に証明される如く、ＬＤＬレセプタ量の上昇調
整に導いて、最終的に、高コレステロール血症やアテロ
ーム性動脈硬化の治療や予防に有用であるという提案に
対して信頼を与える。

【００２３】スクアレンシンセターゼの抑制剤への１つ
のアプローチは、ＦＰＰ物質の類縁体を案出することで
ある。当該酵素への結合にはピロホスフェート成分が不
可欠であることが技術文献より明らかである。しかしな
がら、かかるピロホスフェート類は、そのアリル性Ｃ−
Ｏ開裂に対する化学的および酵素的不安定性、並びにホ
スファターゼによる代謝への感受性に基づき、薬理剤の
成分として不適当である。

【００２４】Ｐ．オーチズ・デ・モンテラーノらの「Ｊ
．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」（２０、２４３〜２４９頁、１
９７７年）に、一連の置換テルペノイドピロホスフェー
ト類（下記表Ａ参照）の製法が記載され、これらの物質
はスクアレンシンセターゼ酵素の競合的抑制剤であるこ
とが示されている。これらの物質はＦＰＰの不安定なア
リル性ピロホスフェート成分を保持する。 表Ａ

【化５】

【００２５】コレイおよびボランテの「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｏｃ．」（９８、１２９１〜１２９３頁、１９
７６年）に、スクアレン合成の抑制剤であるＦＰＰ類縁
体Ａおよびプレスクアレンピロホスフェート（ＰＳＱ−
ＰＰ）類縁体Ｂの製造が記載されている。（プレスクア
レンピロホスフェートは、ＦＰＰのスクアレンへの変換
の中間体である）。これらの抑制剤は、ＦＰＰおよびＰ
ＳＱ−ＰＰのアリル性酵素成分の代わりにメチレン基を
有するが、依然として下式：

【化６】 類縁体Ａ　　：　　　Ｘ＝ＣＨ２ 　　ＦＰＰ　　　　：　　　Ｘ＝Ｏ

【化７】 類縁体Ｂ　　：　　　Ｘ＝ＣＨ２ 　　ＰＳＱ−ＰＰ：　Ｘ＝Ｏ で示されるように、化学的および酵素的に不安定なピロ
ホスフェート結合を保持する。

【００２６】ポウルターおよび共同研究者は、無機ピロ
ホスフェートの存在下で、酵素スクアレンシンセターゼ
の中間類縁抑制剤である、式：

【化８】 のシクロプロパンＣを製造している［サンジファー・Ｒ
．Ｍ．らの「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」（１０４
、７３７６〜７３７８頁、１９８２年）参照］。

【００２７】アルトマンおよび共同研究者、ベルトリノ
・Ａ．らの「Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔ
ａ．」（５３０、１７〜２３頁、１９７８年）に、ファ
ルネシルアミンおよび式：

【化９】 の関連誘導体Ｄはスクアレンシンセターゼを抑制するこ
とが報告されているが、この抑制は特異的なものではな
く、おそらく膜分裂に関連することが明らかにされてい
る。

【００２８】ポウルター・Ｃ．Ｄ．らの「Ｊ．Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ．」（５１、４７６８頁、１９８６年）に、式
：

【化１０】 の化合物Ｅの合成法を証明した製法が記載されているが
、生物学的データについての報告はない。

【００２９】ポウルター・Ｃ．Ｄ．、ストレムラー・Ｋ
．Ｅ．の「Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．」（１０９、５５４２頁、
１９８７年）に式：

【化１１】 の化合物Ｆの合成と生物学的評価が記載されている。こ
れらの化合物は、鳥肝臓ファルネシルジホスフェートお
よびレモン皮シクラーゼの交互基質として評価された。

【００３０】マックラード・Ｒ．Ｗ．およびポウルター
・Ｃ．Ｄ．らの「Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．」（１０９、５５４
４頁、１９８７年）に、下記式で示されるホスフィニル
ホスホネートＧおよびＨは、鳥肝臓ファルネシルジホス
フェートシンセターゼによって触媒される、イソペンテ
ニルジホスフェートとジエラニルジホスフェート間の１
’−４縮合の競合的抑制剤であることが報告されている
。ホスフィニルホスホネートＧおよびＨはそれぞれ、１
９μＭおよび７１μＭのＫｉを有する。またこの文献に
は、ホスフィニルホスホネートＧとジエラニルピロホス
フェートまたはジメチルアリルピロホスフェートの酵素
反応からそれぞれ、下記式で示されるホスフィニルホス
ホネートＩ、およびジエラニルホスフィニルホスホネー
トＪの理論的単離法が報告されている。かかる化合物Ｉ
およびＪの構造は、相対的ＴＬＣ移動度に基づき試験的
に決定される。彼等は、ホスフィニルホスホネートＩが
スクアレンシンセターゼの潜在的抑制剤であると仮定し
た。

【化１２】

【００３１】カプソン・Ｔ．Ｌ．のユタ大学医化学学部
のＰｈＤ論文（１９８７年６月）における、アブストラ
クト、目次、１６，　１７，　４０〜４３，　４８〜５
１頁、要約に、スクアレンシンセターゼの中間類縁抑制
剤として、式：

【化１３】 のシクロプロパン化合物が開示されている。

【００３２】Ｓ．Ａ．ビラーらの「Ｊｏｕｒｎａｌ　　
ｏｆ　　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」
（Ｖｏｌ．３１、Ｎｏ．１０、１８６９〜１８７１頁、
１９８８年）に、イソプレノイド（ホスフィニルメチル
）ホスホネート（ＰＭＰ）類はスクアレンシンセターゼ
を抑制することが開示されている。これらのホスホネー
ト類は、式：

【化１４】 ここで、Ｒ１は

【化１５】 で示される。

【００３３】Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４８７１７２１および
４９２４０２４に、式：

【化１６】 （式中、Ｑは

【化１７】 または結合；Ｚは−（ＣＨ２）ｎ−または−（ＣＨ２）
ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｍ−；ｎは１〜５；　ｐは
０、１または２；　ｍは０、１または２；Ｒ，　Ｒ１お
よびＲ１ａは同一もしくは異なって、Ｈ、低級アルキル
または金属イオン；　およびＲ２およびＲ３は同一もし
くは異なって、Ｈまたはハロゲンである）のリン含有ス
クアレンシンセターゼ抑制剤が開示されている。

【００３４】

【発明の構成と効果】本発明は、コレステロール降下剤
［好ましくは酵素３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリ
ル補酵素Ａ（ＨＭＧ　ＣｏＡ）リダクターゼの抑制剤］
およびアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）抑制剤から
成ることを特徴とする哺乳動物のアテローム性動脈硬化
の予防、安定または後退用医薬組成物を提供するもので
ある。すなわち、治療上有効量の上記二成分の薬物を組
合せて、長期間にわたり全身投与、たとえば経口または
非経口投与することにより、所望の治療効果が達成され
る。

【００３５】本発明において、アテローム性動脈硬化の
　“安定”　とは、アテローム性動脈硬化の進行を下降
状態に遅延および／または新しいアテローム性動脈硬化
損傷の形成の抑制を指称する。また、アテローム性動脈
硬化の“後退”　とは、アテローム性動脈硬化損傷の減
少および／または削除を指称する。

【００３６】上記組合せるコレステロール降下剤とＡＣ
Ｅ抑制剤の重量比は、約０．００１：１〜１０００：１
、好ましくは約０．０５：１〜１００：１の範囲で選定
すればよい。

【００３７】多発性アテローム発生刺激の除去は、本発
明の適切な薬物から成る医薬組成物の投与によれば、単
独療法に比べて治療上の利点が大きい。加えて、所望の
治療効果を達成する上で、かかる適切な薬物組合せの特
定成分を単独使用した場合に必要な量よりも、かなり低
い用量で個々の成分を使用すればよい。すなわち、治療
組合せを構成する個々の成分の用量を縮小することによ
り、特に各成分が異なる薬理機構の作用を有する場合、
患者における特異的な副作用をもたらす潜在性が最小と
なる。別個の作用機構を持つ薬物成分を組合せた本発明
医薬組成物は、同薬物成分をそれぞれ単独で、たとえ最
大許容用量で投与したときに達成しうる治療効果よりも
大きい最大治療効果をもたらすことが認められる。

【００３８】本発明で使用しうるコレステロール降下剤
またはコレステロール生合成の抑制剤である薬物として
は、酵素ＨＭＧ　ＣｏＡリダクターゼの抑制剤、スクア
レンシンセターゼ抑制剤、フィブリン酸誘導体、胆汁酸
金属イオン封鎖剤、プロブコール、ニコチン酸等が挙げ
られる。

【００３９】本発明での使用に好適な上記酵素ＨＭＧ　
ＣｏＡリダクターゼの抑制剤としては、これらに限定さ
れるものではないが、たとえばメバスタチンおよびＵ．
Ｓ．特許Ｎｏ．３９８３１４０に開示の関連化合物、ロ
バスタチン（メビノリン）およびＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．４
２３１９３８に開示の関連化合物、プラバスタチンおよ
びＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．４３４６２２７に開示の関連化合
物、ベロスタチン（シンビノリン）およびＵ．Ｓ．特許
Ｎｏ．４４４８７８４および４４５０１７１に開示の関
連化合物が挙げられ、ロバスタチン、プラバスタチンま
たはベロスタチンが好ましい。本発明で使用しうる他の
酵素ＨＭＧ　ＣｏＡリダクターゼの抑制剤としては、こ
れらに限定されるものではないが、たとえばフルインド
スタチン（Ｓａｎｄｏｚ　　ＸＵ−６２−３２０）、Ｕ
．Ｓ．特許Ｎｏ．４６１３６１０に開示のメバロノラク
トン誘導体のピラゾール類縁体、ＰＣＴ出願ＷＯ８６／
０３４８８に開示のメバロノラクトン誘導体のインデン
類縁体、６−［２−（置換ピロール−１−イル）アルキ
ル］ピラン−２−オンおよびＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．４６４
７５７６に開示のその誘導体、サール（Ｓｅａｒｌｅ）
のＳＣ−４５３５５（３−置換ペンタンジ酸誘導体）ジ
クロロアセテート、ＰＣＴ出願ＷＯ８６／０７０５４に
開示のメバロノラクトンのイミダゾール類縁体、フラン
ス特許Ｎｏ．２５９６３９３に開示の３−カルボキシ−
２−ヒドロキシ−プロパン−ホスホン酸誘導体、ヨーロ
ッパ特許出願Ｎｏ．０２２１０２５に開示の２，３−ジ
置換ピロール、フランおよびチオフェン誘導体、Ｕ．Ｓ
．特許Ｎｏ．４６８６２３７に開示のメバロノラクトン
のナフチル類縁体、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４４９９２８９
に開示のオクタヒドロ−ナフタレン類、ヨーロッパ特許
出願Ｎｏ．０１４２１４６Ａ２、並びに他の公知のＨＭ
Ｇ　ＣｏＡリダクターゼ抑制剤が挙げられる。

【００４０】さらに、本発明での使用に好適な、ＨＭＧ
　ＣｏＡリダクターゼの抑制に用いるホスフィン酸化合
物がＧＢ２２０５８３７に開示され、該ホスフィン酸化
合物は式：

【化１８】 （式中、Ｘは−Ｏ−または−ＮＨ−、ｎは１または２お
よびＺは疎水性アンカーである）の成分を有する。

【００４１】上記ホスフィン酸化合物の具体例としては
、（Ｓ）−４−［［［４’−フルオロ−３，３’，５−
トリメチル［１，１’−ビフェニル］−２−イル］メト
キシ］メトキシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン
酸メチルエステルまたはそのモノリチウム塩、（Ｓ）−
４−［［［４’−フルオロ−３，３’，５−トリメチル
［１，１’−ビフェニル］−２−イル］メトキシ］ヒド
ロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸ジリチ
ウム塩、（３Ｓ）−４−［［［４’−フルオロ−３，３
’，５−トリメチル［１，１’−ビフェニル］−２−イ
ル］メトキシ］メチルホスフィニル］−３−ヒドロキシ
ブタン酸モノリチウム塩、（Ｓ）−４−［［［２，４−
ジクロロ−６−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］
フェニル］メトキシ］メトキシホスフィニル］−３−ヒ
ドロキシブタン酸モノリチウム塩、（３Ｓ）−４−［［
［２，４−ジクロロ−６−［（４−フルオロフェニル）
メトキシ］フェニル］メトキシ］ヒドロキシホスフィニ
ル］−３−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩、（３Ｓ）
−４−［［２，４−ジクロロ−６−［（４−フルオロフ
ェニル）メトキシ］フェニル］メトキシ］メチルホスフ
ィニル］−３−ヒドロキシブタン酸またはそのメチルエ
ステル、および（Ｓ）−４−［［［［４’−フルオロ−
３，３’，５−トリメチル［１，１’−ビフェニル−２
−イル］メチル］アミノ］メトキシホスフィニル］−３
−ヒドロキシブタン酸モノリチウム塩が挙げられる。

【００４２】本発明での使用に好適な別種の酵素ＨＭＧ
　ＣｏＡリダクターゼ抑制剤として、ＧＢ２２０５８３
８に開示のホスフィン酸化合物が挙げられ、これらのホ
スフィン酸化合物は式：

【化１９】 （式中、Ｘは−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ
＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−または
−ＣＨ２Ｏ−（ＯはＺに結合）、およびＺは疎水性アン
カーである）の成分を有する。

【００４３】上記ホスフィン酸化合物の具体例としては
、（Ｓ）−４−［［［１−（４−フルオロフェニル）−
３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］エチニル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロ
キシブタン酸、またはそのナリトウム塩（ＳＱ３３６０
０）（これが好ましい）もしくはジリチウム塩、（Ｓ）
−４−［［（Ｅ）−２−［４’−フルオロ−３，３’，
５−トリメチル［１，１’−ビフェニル］−２−イル］
エテニル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシ
ブタン酸またはそのジリチウム塩、（Ｓ）−４−［［２
−［４’−フルオロ−３，３’，５−トリメチル［１，
１’−ビフェニル］−２−イル］エチル］ヒドロキシホ
スフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル
またはそのモノもしくはジアルカリ金属塩、（Ｓ）−４
−［［［４’−フルオロ−３，３’，５−トリメチル［
１，１’−ビフェニル］−２−イル］エチニル］メトキ
シホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸またはその
メチルエステル、（５Ｚ）−４−［［２−［４’−フル
オロ−３，３’，５−トリメチル［１，１’−ビフェニ
ル］−２−イル］エテニル］ヒドロキシホスフィニル］
−３−ヒドロキシブタン酸またはそのメチルエステル、
（Ｓ）−４−［［２−［３−（４−フルオロフェニル）
−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−
イル］エチル］メトキシホスフィニル］−３−ヒドロキ
シブタン酸メチルエステル、（Ｓ）−４−［［２−［［
１，１’−ビフェニル］−２−イル］エチル］メトキシ
ホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸メチルエステ
ル、（Ｓ）−４−［［２−［４’−フルオロ−３，３’
，５−トリメチル［１，１’−ビフェニル］−２−イル
］エチル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシ
ブタン酸ジリチウム塩、（Ｓ）−４−［［２−［４’−
フルオロ−３，３’，５−トリメチル［１，１’−ビフ
ェニル］−２−イル］エチニル］ヒドロキシホスフィニ
ル］−３−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩、（ＳＺ）
−４−［［２−［４’−フルオロ−３，３’，５−トリ
メチル［１，１’−ビフェニル］−２−イル］エテニル
］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸
ジリチウム塩、（Ｓ）−４−［［２−［３−（４−フル
オロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イ
ンドール−２−イル］エチル］ヒドロキシホスフィニル
］−３−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩、（Ｓ）−４
−［［２−［［１，１’−ビフェニル］−２−イル］エ
チル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ブタン酸ジリチ
ウム塩、（Ｓ）−４−（ヒドロキシメトキシホスフィニ
ル）−３−［［（１，１’−ジメチルエチル）ジフェニ
ルシリル］オキシ］ブタン酸メチルエステルまたはその
ジシクロヘキルアミン（１：１）塩、（Ｓ）−４−［［
２−［１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−メチ
ルエチル）−１−インドール−２−イル］エチニル］ヒ
ドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸ある
いはそのジリチウムもしくはジナトリウム塩またはそれ
らのメチルエステル、（Ｅ）−４−［［２−［３−（４
−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１
Ｈ−インドール−２−イル］エテニル］ヒドロキシホス
フィニル］−３−ヒドロキシブタン酸もしくはそのジリ
チウム塩またはそれらのメチルエステル、４−［［２−
［４’−フルオロ−３，３’，５−トリメチル［１，１
’−ビフェニル］−２−イル］エチル］ヒドロキシホス
フィニル］−３−ヒドロキシブタン酸もしくはそのジリ
チウム塩またはそれらのメチルエステル、（Ｅ）−４−
［［２−［４’−フルオロ−３，３’，５−トリメチル
［１，１’−ビフェニル］−２−イル］エテニル］ヒド
ロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸もしく
はそのジリチウム塩またはそれらのメチルエステル、（
Ｓ）−４−［［［２，４−ジメチル−６−［（４−フル
オロフェニル）メトキシ］フェニル］エチル］ヒドロキ
シホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸もしくはそ
のジリチウム塩またはそれらのメチルエステル、（Ｓ）
−４−［［［２，４−ジメチル−６−［（４−フルオロ
フェニル）メトキシ］フェニル］エチニル］ヒドロキシ
ホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸もしくはその
ジリチウム塩またはそれらのメチルエステル、（Ｓ）−
４−［［２−［３，５−ジメチル［１，１’−ビフェニ
ル］−２−イル］エチル］ヒドロキシホスフィニル］−
３−ヒドロキシブタン酸もしくはそのジリチウム塩また
はそれらのメチルエステル、（Ｓ）−４−［［２−［４
’−フルオロ−３，５−ジメチル［１，１’−ビフェニ
ル］−２−イル］エチル］ヒドロキシホスフィニル］−
３−ヒドロキシブタン酸もしくはそのジリチウム塩また
はそれらのメチルエステル、（Ｓ）−４−［［２−［［
１，１’−ビフェニル］−２−イル］エチニル］ヒドロ
キシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸もしくは
そのジリチウム塩またはそれらのメチルエステル、（Ｓ
）−４−［［２−［５−（４−フルオロフェニル）−３
−（１−メチルエチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾ
ール−４−イル］エチニル］メトキシホスフィニル］−
３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル、（Ｓ）−４−
［［２−［１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−
メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］エチル
］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸
もしくはそのジリチウム塩またはそれらのメチルエステ
ル、（Ｓ）−４−［［２−［５−（４−フルオロフェニ
ル）−３−（１−メチルエチル）−１−フェニル−１Ｈ
−ピラゾール−４−イル］エチニル］ヒドロキシホスフ
ィニル］−３−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩、（Ｅ
）−４−［［２−［５−（４−フルオロフェニル）−３
−（１−メチルエチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾ
ール−４−イル］エテニル］メトキシホスフィニル］−
３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル、（Ｅ）−４−
［［２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（１−
メチルエチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４
−イル］エテニル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒ
ドロキシブタン酸ジリチウム塩、（Ｓ）−４−［［２−
［５−（４−フルオロフェニル）−３−（１−メチルエ
チル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］
エチル］メトキシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタ
ン酸メチルエステル、（Ｓ）−４−［［２−［５−（４
−フルオロフェニル）−３−（１−メチルエチル）−１
−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチル］ヒ
ドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸ジリ
チウム塩、（Ｓ）−４−［［２−［３−（４−フルオロ
フェニル）−５−（１−メチルエチル）−１−フェニル
−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチル］メトキシホス
フィニル］−３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル、
（Ｓ）−４−［［２−［３−（４−フルオロフェニル）
−５−（１−メチルエチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−イル］エチル］ヒドロキシホスフィニル
］−３−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩、（Ｓ）−４
−［［２−［３−（４−フルオロフェニル）−５−（１
−メチルエチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−
４−イル］エチニル］メトキシホスフィニル］−３−ヒ
ドロキシブタン酸メチルエステル、（Ｓ）−４−［［２
−［３−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチル
エチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル
］エチニル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキ
シブタン酸ジリチウム塩、（Ｓ）−４−［［［４−（４
−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−３
−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］エチニル］
メトキシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸メチ
ルエステル、（Ｓ）−４−［［［４−（４−フルオロフ
ェニル）−１−（１−メチルエチル）−３−フェニル−
１Ｈ−ピラゾール−５−イル］エチニル］ヒドロキシホ
スフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩、
（Ｓ）−４−［［２−［４−（４−フルオロフェニル）
−１−（１−メチルエチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピ
ラゾール−５−イル］エチル］メトキシホスフィニル］
−３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル、（Ｓ）−４
−［［２−［４−（４−フルオロフェニル）−１−（１
−メチルエチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−
５−イル］エチル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒ
ドロキシブタン酸ジリチウム塩、（Ｓ）−４−［［［１
−（４−フルオロフェニル）−４−（１−メチルエチル
）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］エ
チニル］メトキシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタ
ン酸メチルエステル、（Ｓ）−４−［［［１−（４−フ
ルオロフェニル）−４−（１−メチルエチル）−２−フ
ェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］エチニル］メ
トキシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸メチル
エステル、（Ｓ）−４−［［２−［１−（４−フルオロ
フェニル）−４−（１−メチルエチル）−２−フェニル
−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］エチル］メトキシホ
スフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル
、（Ｓ）−４−［［２−［１−（４−フルオロフェニル
）−４−（１−メチルエチル）−２−フェニル−１Ｈ−
イミダゾール−５−イル］エチル］ヒドロキシホスフィ
ニル］−３−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩、（Ｓ）
−４−［［［２−（シクロヘキシルメチル）−４，６−
ジメチルフェニル］エチニル］ヒドロキシホスフィニル
］−３−ヒドロキシブタン酸もしくはそのジリチウム塩
またはそれらのメチルエステル、４−［［２−［２−（
シクロヘキシルメチル）−４，６−ジメチルフェニル］
エテニル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシ
ブタン酸もしくはそのジリチウム塩またはそれらのメチ
ルエステル、（Ｓ）−４−［［２−［２−（シクロヘキ
シルメチル）−４，６−ジメチルフェニル］エチル］ヒ
ドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸もし
くはそのジリチウム塩またはそれらのメチルエステル、
４−［［［［４’−フルオロ−３，３’，５−トリメチ
ル［１，１’−ビフェニル］−２−イル］オキシ］メチ
ル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン
酸もしくはそのジリチウム塩またはそれらのメチルエス
テル、４−［［［４’−フルオロ−３，３’，５−トリ
メチル［１，１’−ビフェニル］−２−イル］メチル］
ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸も
しくはそのジリチウム塩またはそれらのメチルエステル
、（Ｓ）−４−［［［１−（４−フルオロフェニル）−
３−メチル−２−ナフタレニル］エチニル］ヒドロキシ
ホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸もしくはその
ジリチウム塩またはそれらのメチルエステル、（Ｅ）−
４−［［２−［１−（４−フルオロフェニル）−３−メ
チル−２−ナフタレニル］エテニル］ヒドロキシホスフ
ィニル］−３−ヒドロキシブタン酸もしくはそのジリチ
ウム塩またはそれらのメチルエステル、（Ｓ）−４−［
［２−［１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−
２−ナフタレニル］エチル］ヒドロキシホスフィニル］
−３−ヒドロキシブタン酸もしくはそのジリチウム塩ま
たはそれらのメチルエステル、４−［［３−［４’−フ
ルオロ−３，３’，５−トリメチル［１，１’−ビフェ
ニル］−２−イル］プロピル］メトキシホスフィニル］
−３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル、４−［［３
−［４’−フルオロ−３，３’，５−トリメチル［１，
１’−ビフェニル］−２−イル］プロピル］ヒドロキシ
ホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩
、［１Ｓ−［１α（Ｒ＊），２α，４αβ，８β，８ａ
α］］−４−［［２−［８−（２，２−ジメチル−１−
オキソブトキシ）デカヒドロ−２−メチル−１−ナフタ
レニル］エチル］メトキシホスフィニル］−３−ヒドロ
キシブタン酸メチルエステル、［１Ｓ−［１α（Ｒ＊）
，２α，４ａβ，８β，８ａβ］］−４−［［２−［８
−（２，２−ジメチル−１−オキソブトキシ）デカヒド
ロ−２−メチル−１−ナフタレニル］エチル］ヒドロキ
シホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸ジリチウム
塩、（Ｓ）−４−［［［３’−（４−フルオロフェニル
）スピロ］シクロペンタン−１，１’−［１Ｈ］インデ
ン］−２−イル］エチニル］メトキシホスフィニル］−
３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル、および（Ｓ）
−４−［［［３’−（４−フルオロフェニル）スピロ］
シクロペンタン−１，１’−［１Ｈ］インデン］−２−
イル］エチニル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒド
ロキシブタン酸ジリチウム塩が挙げられる。

【００４４】本発明での使用に好適なスクアレンシンセ
ターゼ抑制剤としては、これらに限定されるものでない
が、たとえば上記Ｓ．Ａ．ビラーらの文献に開示の、式
：

【化２０】 ここで、Ｒ１は

【化２１】 で示されるようなイソプレノイド（ホスフィニルメチル
）ホスホネート類（それらのトリ酸、トリエステル、ト
リカリウム塩およびトリナトリウム塩を含む）、並びに
Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４８７１７２１および４９２４０２
４およびビラーらの「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」（Ｖｏ
ｌ．３１、Ｎｏ．１０、１８６９〜１８７１頁、１９８
８年）に開示の他のスクアレンシンセターゼ抑制剤が挙
げられる。

【００４５】さらに、本発明での使用に好適な他のスク
アレンシンセターゼ抑制剤としては、たとえばＰ．オー
チズ・デ・モンテラーノらの「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．
」（２０、２４３〜２４９頁、１９７７年）に開示のテ
ルペノイドピロホスフェート類；　コレイおよびボラン
テの「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」（９８、１２９
１〜１２９３頁、１９７６年）に開示のファルネシルホ
スフェート類縁体Ａおよびプレスクアレンホスフェート
（ＰＳＱ−ＰＰ）類縁体；　マックラード・Ｒ．Ｗ．ら
の「Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．」（１０９、５５４４頁、１９８
７年）に記載のホスフィニルホスホネート類；　および
カプソン．Ｔ．Ｌ．のユタ大学医化学学部のＰｈＤ論文
（１９８７年６月）におけける、アブストラクト、目次
、１６，　１７，４０〜４３，　４８〜５１頁、要約に
記載のシクロプロパン類が挙げられる。

【００４６】プラバスタチン、ロバスタチンもしくはベ
ロスタチンあるいは上記ピラーらの文献に開示されてい
るようなスクアレンシンセターゼ抑制剤またはそれらの
組合せ混合物が好ましく、かかる組合せでのＨＭＧ　Ｃ
ｏＡリダクターゼ抑制剤とスクアレンシンセターゼ抑制
剤の重量比は約０．０５：１〜１００：１である。

【００４７】本発明での使用に好適で、酵素ＨＭＧ　Ｃ
ｏＡリダクターゼまたはスクアレンシンセターゼの抑制
と異なって機能する他のコレステロール降下剤としては
、これらに限定されるものでないが、たとえば抗高リポ
蛋白血症剤、たとえばフェノフィブレート、ジェムフィ
ブロジル、クロフィブレート、ベザフィブレート、シプ
ロフィブレート、クリノフィブレート等のフィブリン酸
誘導体、プロブコール、およびＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．３６
７４８３６に開示の関連化合物（プロブコールとジェム
フィブロジルが好ましい）、胆汁酸金属イオン封鎖剤、
たとえばコレスチラミン、コレスチポールおよびＤＥＡ
Ｅ−セファデックス（Ｓｅｐｈａｄｅｘ）［Ｓｅｃｈｏ
ｌｅｘ（登録商標）、Ｐｏｌｉｄｅｘｉｄｅ（登録商標
）］、並びにクロフィブレート、リポスタビル（ローヌ
−ポウレンク）、エーザイＥ−５０５０（Ｎ置換エタノ
ラミン誘導体）、イマニキシル（ＨＯＥ−４０２）テト
ラヒドロリプスタチン（ＴＨＬ）、イスチグマスタニル
ホスホリルコリン（ＳＰＣ、ロッシュ）、アミノシクロ
デキストリン（田辺製薬）、アジノモトＡＪ−８１４（
アズレン誘導体）、メリナミド（住友）、Ｓａｄｏｚ５
８−０３５、アメリカン・シアナミドＣＬ−２７７０８
２およびＣＬ−２８３５４６（ジ置換尿素誘導体）、ニ
コチン酸、ネオマイシン、ｐ−アミノサリチル酸、アス
ピリン、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４７５９９２３に開示のポ
リ（ジアリルメチルアミン）誘導体、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ
．４０２７００９に開示のポリ（ジアリルメチルアンモ
ニウムクロリド）第４級アミンおよびイオネン類、およ
び酵素ＨＭＧ　ＣｏＡリダクターゼまたはスクアレンシ
ンセターゼの抑制と異なる機構によってコレステロール
を降下させる他の公知の血清コレステロール降下剤が挙
げられる。

【００４８】酵素ＨＭＧ　ＣｏＡリダクターゼの抑制剤
のいずれかの組合せ、特にプラバスタチンと上記ビラー
らの文献記載のイソプレノイド（ホスフィニルメチル）
ホスホネート類、ジェムフィブロジルまたはフェノフィ
ブレートの組合せも好ましい。

【００４９】本発明で使用しうるＡＣＥ抑制剤として好
ましくは、たとえば上記オンデッティらのＵ．Ｓ．特許
Ｎｏ．４０４６８８９に開示されているようなメルカプ
ト（−Ｓ−）成分を含有する化合物、たとえば置換プロ
リン誘導体（カプトプリル、すなわち１−［（２Ｓ）−
３−メルカプト−２−メチルプロピオニル］−Ｌ−プロ
リンが好ましい）、およびＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．４３１６
９０６に開示されているような置換プロリン類のメルカ
プトアシル誘導体（ゾフェノプリルが好ましい）が挙げ
られる。

【００５０】本発明で使用しうるメルカプト含有ＡＣＥ
抑制剤の他の具体例としては、たとえば「Ｃｌｉｎ．Ｅ
ｘｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．」（１０
、１３１、１９８３年）に開示のレンチアプリル（フェ
ンチアプリル，　参天）、並びに式：

【化２２】 のピボプリル、および式：

【化２３】 のＹＳ９８０が挙げられる。

【００５１】さらに本発明で使用しうる他のＡＣＥ抑制
剤としては、たとえば上記Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４３７４
８２９に開示の化合物（Ｎ−（１−エトキシカルボニル
−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリ
ン、すなわちエナラプリルが好ましい）、Ｕ．Ｓ．特許
Ｎｏ．４４５２７９０に開示のホスホネート置換アミノ
もしくはイミノ酸またはそれらの塩（（Ｓ）−１−［６
−アミノ−２−［［ヒドロキシ−（４−フェニルブチル
）ホスフィニル］オキシ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ
−プロリン、すなわちＳＱ２９８５２またはセラナプリ
ルが好ましい）、上記Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４１６８２６
７に開示のホスフィニルアルカノイルプロリン類（ホシ
ノプリルが好ましい）、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４３３７２
０１に開示のホスフィニルアルカノイル置換プロリン類
、および上記Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４４３２９７１に開示
のホスホンアミデート類が挙げられる。

【００５２】さらにまた、本発明で使用しうるＡＣＥ抑
制剤の具体例としては、ヨーロッパ特許Ｎｏ．８０８２
２および６０６６８に開示のビーチャム（Ｂｅｅｃｈａ
ｍ）のＢＲＬ３６３７８；　ＣＡ．１０２：　７２５８
８ＶおよびＪａｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４０：　３７
３（１９８６）に開示のチューガイのＭＣ−８３８；　
Ｕ．Ｋ．特許Ｎｏ．２１０３６１４に開示のチバ・ガイ
ギーのＣＧＳ１４８２４、すなわち３−（［１−エトキ
シカルボニル−３−フェニル−（１Ｓ）−プロピル］ア
ミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−
１−（３Ｓ）−ベンズアゼピン−１−酢酸・ＨＣｌおよ
びＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．４４７３５７５に開示のＣＧＳ１
６６１７、すなわち３（Ｓ）−［［（１Ｓ）−５−アミ
ノ−１−カルボキシペンチル］アミノ］−２，３，４，
５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼ
ピン−１−エタン酸；　Ｅｕｒ．Ｔｈｅｒａｐ．Ｒｅｓ
．３９：　６７１（１９８６），　４０：　５４３（１
９８６）に開示のセタプリル（アラセプリル，　大日本
製薬）；　ヨーロッパ特許Ｎｏ．７９−０２２およびＣ
ｕｒｒ．Ｔｈｅｒ．Ｒｅｓ．４０：　７４（１９８６）
に開示のラミプリル（ヘキスト）；　Ａｒｚｎｅｉｍｉ
ｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ３５：　１２５４（１９８
５）に開示のＲｕ４４５７０（ヘキスト）；　Ｊ．Ｃａ
ｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．９：　３９（
１９８７）に開示のシラザプリル（ホフマン・ラ・ロッ
シュ）；　ＦＥＢＳ　　Ｌｅｔｔ．１６５：　２０１（
１９８４）に開示のＲｏ３１−２２０１（ホフマン・ラ
・ロッシュ）；　Ｃｕｒｒ．Ｔｈｅｒａｐ．Ｒｅｓ．３
７：　３４２（１９８５）およびヨーロッパ特許出願Ｎ
ｏ．１２−４０１に開示のリシノプリル（メルク）；　
Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４３８５０５１に開示のインダラプ
リル（デラプリル）；　Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．５：　６４３，　６５５（１９８３
）に開示のインドラプリル（シェリング）；　Ａｃｔａ
．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．５９（増補５
）：　１７３（１９８６）に開示のスピラプリル（シェ
リング）；　Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．３１：　５１９（１９８７）に開示のペリンドプリ
ル（セルビア）；　Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４３４４９４９
に開示のキナプリル（ワーナー・ランバート）およびＰ
ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｓｔ　２６：　２４３，　２６
６（１９８４）に開示のＣＩ９２５（ワーナー・ランバ
ート）、すなわち［３Ｓ−［２［Ｒ（＊）Ｒ（＊）］］
３Ｒ（＊）］−２−［２−［［１−（エトキシカルボニ
ル）−３−フェニルプロピル］アミノ］−１−オキソプ
ロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジ
メトキシ−３−イソキノリンカルボン酸・ＨＣｌ；　Ｊ
．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２６：　３９４（１９８３）に開
示のＷＹ−４４２２１（ウィース）が挙げられる。

【００５３】ＡＣＥ抑制剤としてプロリン誘導体または
置換プロリン誘導体が好ましく、最も好ましいのはメル
カプト基を含有するＡＣＥ抑制剤である。

【００５４】本発明の医薬組成物を用いて治療に行うに
当り、該医薬組成物を哺乳動物、たとえばサル、イヌ、
ネコ、ラット、ヒト等に投与されてよく、このような医
薬組成物は通常の全身投与用剤形、たとえば錠剤、カプ
セル剤、エリキシル剤または注射液の剤形で調合するこ
とができる。また上記剤形は、必要な担体物質、賦形剤
、潤滑剤、緩衝剤、抗菌剤、増量剤（たとえばマンニト
ール）、酸化防止剤（たとえばアスコルビン酸または重
亜硫酸ナトリウム）などを包含してもよい。経口投与用
剤形が好ましいが、非経口投与用剤形も同様に十分満足
な結果が得られる。

【００５５】投与量は、患者の年令、体重および症状、
並びに投与経路、投与剤形、生活規制および所望結果に
応じて、注意深く調整しなければならない。

【００５６】すなわち、経口投与の場合、満足な結果を
得るには、ＨＭＧ　ＣｏＡリダクターゼ抑制剤を「Ｐｈ
ｙｓｉｃｉａｎ’ｓ　　Ｄｅｓｋ　　Ｒｅｆｅｒｅｎｃ
ｅ」に記載のロバスタチンの場合に用いられているよう
な用量、たとえば約１〜２０００ｍｇ、好ましくは約４
〜２００ｍｇの範囲内の用量で用い、これと組合せるス
クアレンシンセターゼ抑制剤を、約１０〜２０００ｍｇ
、好ましくは約２５〜２００ｍｇの範囲内の用量で用い
ればよい。

【００５７】好ましい経口投与用剤形、たとえば錠剤ま
たはカプセル剤は、約０．１〜１００ｍｇ、好ましくは
約５〜８０ｍｇ（より好ましくは約１０〜４０ｍｇ）の
量のＨＭＧＣｏＡリダクターゼ抑制剤、または約１０〜
５００ｍｇ、好ましくは約２５〜２００ｍｇの量のスク
アレンシンセターゼ抑制剤を含有する。

【００５８】他の血清コレステロール降下剤が存在する
場合、それらのそれぞれを、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ
　　Ｄｅｓｋ　　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」に記載の通常の
用量、たとえば約２〜７５００ｍｇ、好ましくは約２〜
４０００ｍｇの範囲内の用量で用いればよい。

【００５９】ＡＣＥ抑制剤に関し、経口投与の場合、満
足な結果を得るには、ＡＣＥ抑制剤を約０．０１〜１０
０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１〜５ｍｇ／ｋｇの量
で使用すればよい。

【００６０】好ましい経口投与用剤形、たとえば錠剤ま
たはカプセル剤は、約０．１〜５００ｍｇ、好ましくは
約２〜５ｍｇ（より好ましくは約１〜３ｍｇ）の量のＡ
ＣＥ抑制剤を含有する。

【００６１】非経口投与の場合、ＡＣＥ抑制剤を約０．
００５〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．００５〜０
．３ｍｇ／ｋｇの量で使用すればよい。

【００６２】コレステロール降下剤とＡＣＥ抑制剤は、
同一の経口投与用剤形中、または同時に投与される別々
に分離した経口投与用剤形で使用される。

【００６３】本発明の医薬組成物は、上述の剤形で１日
当り１回用量または２〜４回の分割用量で投与すること
ができる。患者への投与は、低用量で開始し、その後徐
々に高用量とすることが得策である。

【００６４】有効成分の１種または両種を上記範囲用量
で含有し、残りが生理学的に許容しうる担体または通常
の医薬実務で許容される他の物質である、たとえば全重
量約２〜２０００ｍｇの各種寸法の錠剤を製造すること
ができる。これらの錠剤には勿論、分割投与するための
刻目を入れることができる。同様にして、ゼラチンカプ
セルとすることもできる。

【００６５】また液体製剤は、有効成分の１種または両
種を、１〜４杯の茶サジで所望用量が得られるように、
製薬投与で許容される通常の液体ビヒクルに溶解または
懸濁することによって製造することができる。

【００６６】かかる投与用剤形は、１日当り１〜４回患
者に投与することができる。

【００６７】変法として、用量スケジュールをより細か
く管理するため、有効成分をそれぞれ別々に、個々の単
位用量で同時にまたは注意深く調和した時間で投与する
ことができる。血中濃度は投与の管理スケジュールによ
って高められ、かつ維持されるので、２つの有効成分の
同時存在によって、同じ結果が得られる。有効成分のそ
れぞれを、上述と同様な方法で、分離単位投与用剤形に
て別々に調合することができる。

【００６８】コレステロール降下剤とＡＣＥ抑制剤の固
定した組合せがより都合よく、特に経口投与用の錠剤ま
たはカプセル剤において好ましい。

【００６９】医薬組成物の調合に際し、上記量の有効成
分を、個々のタイプの単位投与用剤形にて、通常の医薬
実務に従い、生理学的に許容しうるビヒクル、担体、賦
形剤、結合剤、保存剤、安定剤、フレーバー等と共に配
合する。

【００７０】錠剤に添加しうるアジュバンドの具体例は
、トラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチま
たはゼラチンなどの結合剤；　リン酸二カルシウムまた
はセルロースなどの賦形剤；　コーンスターチ、ポテト
スターチ、アルギン酸などの崩壊剤；　ステアリン酸ま
たはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；　スクロ
ース、アスパルテーム（ａｓｐａｒｔａｍｅ）、ラクト
ースまたはサッカリンなどの甘味剤；　オレンジ、ペパ
ーミント、冬緑油またはチェリーなどのフレーバーであ
る。単位投与用剤形がカプセル剤のとき、カプセル剤は
上記種類の物質に加えて、脂肪油などの液体担体を含有
してもよい。単位投与用剤形の物理的形態の改変のため
、あるいはコーチングとして他の種々の物質を存在させ
てよい。たとえば、錠剤またはカプセル剤にセラックも
しくはシュガーまたは両方を塗布されてよい。シロップ
剤またはエリキシル剤は、有効成分、担体として水、ア
ルコールなど、可溶化剤としてグリセロール、甘味剤と
してスクロース、保存剤としてメチルパラベンやプロピ
ルパラベン、染料およびチェリーまたはオレンジなどの
フレーバーを含有することができる。

【００７１】上述の有効成分の幾つかは、一般に公知で
医薬的に許容しうる塩、たとえばアルカリ金属塩および
他の一般的塩基性塩または酸付加塩等を形成する。従っ
て、基本物質への言及は、親化合物に実質上等価するこ
とが知られている一般的塩を含むことを意図する。

【００７２】これらの配合製剤は長期間にわたり、すな
わち、アテローム性動脈硬化が残ったりあるいは症候が
続く限り投与される。週２回、週１回、月１回の割合で
所定用量を付与しうるような徐放性製剤も使用すること
ができる。最小限度の薬効を得るには、少なくとも１〜
２週間の投与期間が必要である。

【００７３】

【実施例】

　　実施例１ 　　成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　重量部　　プラバスタチン　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　．．．．．
　　７　　ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　．．．．．６７　　微結晶セルロ
ース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　．．．．
．２０　　クロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌ
ｌｏｓｅ）・ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　
．．．．．　　２　　ステアリン酸マグネシウム　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　．．．．．　　１　　酸化マグネシウ
ム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　．．．．．
　　３上記組成分を有する錠剤形状のプラバスタチン製
剤を、以下の手順に従って製造する。上記プラバスタチ
ン、酸化マグネシウムおよびラクトースの一部（３０％
）を、適当なミキサーにて２〜１０分間混合する。得ら
れる混合物を＃１２〜＃４０メッシュサイズスクリーン
に通す。 微結晶セルロース、クロスカルメロース・ナトリウムお
よび残りのラクトースを加え、混合物を２〜１０分間混
合する。次いでステアリン酸マグネシウムを加え、混合
を１〜３分間続ける。次に、得られる均質混合物を打錠
して、５ｍｇのプラバスタチンをそれぞれ含有する錠剤
を得る。上記プラバスタチン錠剤と共に経口投与するの
に好適なカプトプリル製剤を、以下の手順に従って製造
する。 　　成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　ｇ　　１−［（２Ｓ）−３
−メルカプト−２−メチルプロピオニル］−Ｌ−プロリ
ン（カプトプリル）　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　．．．．．　　７　　
コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
．．．．．５０　　ゼラチン　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　．．．．．　　７．５　　ア
ビセル（Ａｖｉｃｅｌ）（微結晶セルロース）　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　．．．．．２５
　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　．．．
．．　　２．５上記成分から１００ｍｇの１−［（２Ｓ
）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニル］−Ｌ−
プロリンをそれぞれ含有する１０００個の錠剤を以下の
方法で製造する。上記カプトプリルおよびコーンスター
チを、ゼラチンの水溶液と混合する。混合物を乾燥し、
粉砕して微粉末とする。アビセル、次いでステアリン酸
マグネシウムを粗砕しながら混合する。次いでこれをタ
ブレット成形機にて打錠し、７ｍｇの有効成分をそれぞ
れ含有する１０００個の錠剤を形成する。本発明に従い
、上記プラバスタチン錠剤とカプトプリル錠剤を組合せ
て投与することにより、アテローム性動脈硬化を治療ま
たは予防することができる。なお、かかるプラバスタチ
ン錠剤およびカプトプリル錠剤をそれぞれ粉砕して粉末
とし、これらを単一のカプセルの中で混合使用してもよ
い。

【００７４】実施例２ ２０ｍｇのプラバスタチンと、通常のロバスタチン錠剤
で用いられる不活性成分（すなわちセルロース、着色剤
、ラクトース、ステアリン酸マグネシウムおよびスター
チ）および１９９０ＰＤＲに記載の保存剤であるブチル
化ヒドロキシアニソールを含有する。プラバスタチン錠
剤を、通常の製剤法に従って製造する。本発明に従い、
上記プラバスタチン錠剤を、７ｍｇのエナラプリルおよ
び１９９０ＰＤＲに記載の不活性成分を含有するエナラ
プリル錠剤と組合せ、すなわち分離投与用剤形または同
一の投与用剤形で使用することにより、アテローム性動
脈硬化を治療または予防することができる。

【００７５】実施例３ ５００ｍｇのクロフィブレートと５ｍｇのエナラプリル
および１９９０ＰＤＲに記載の不活性成分を含有する錠
剤を、本発明に従い、分離投与用剤形でまたは単一のカ
プセル剤中に混合して使用することにより、アテローム
性動脈硬化を治療または予防することができる。

【００７６】実施例４〜６ 実施例１〜３に記載の方法に従って、アテローム性動脈
硬化の治療または予防に用いる錠剤として、シプロフィ
ブレート、ベザフィブレート、クリノフィブレート、カ
プトプリル、セラナプリルまたはホシノプリルを組合せ
た錠剤を製造する。

【００７７】実施例７ ２５０ｍｇのフェノフィブレートおよび下記添加成分を
含有するフェノフィブレート錠剤を、通常の方法に従っ
て製造する。添加成分：　コーンスターチ、エチルセル
ロース、グリセリン、ヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、酸化鉄
、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セル
ロース、ポリソルベート８０、タルクおよび二酸化チタ
ン。 上記フェノフィブレート錠剤をリシノプリル５ｍｇ錠剤
と共に用いて、アテローム性動脈硬化を治療または予防
する。

【００７８】 　　実施例８ 　　成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　ｍｇ　　　（Ｅ，Ｅ）−［
ジフルオロ［ヒドロキシ（４，８，１２−トリメチル−
３，７，１１−トリデカトリエニル）ホスフィニル］メ
チル］ホスホン酸トリカリウム塩（上記ビラーらの文献
の記載に従って製造したスクアレンシンセターゼ抑制剤
）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　．．．．．１００　　アビセル　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　．．．．．１１２
．５　　ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　．．．．．１１３　　コーンスターチ　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　．．．．．　　１７．５　　ステ
アリン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　．．．．
．　　　　７　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　計　　３５０上記組成分の
錠剤を、十分なバルク量から、以下の手順に従って製造
する。すなわち、上記スクアレンシンセターゼ抑制剤、
アビセル、および一部のステアリン酸をスラッグし、か
かるスラッグを粉砕し、＃２スクリーンに通し、次いで
ラクトース、コーンスターチおよび残りのステアリン酸
と混合する。混合物をタブレット成形機にて打錠し、３
５０ｍｇのカプセル型錠剤とする。この錠剤に、半分分
割のための刻目を入れる。本発明に従い、上記スクアレ
ンシンセターゼ抑制剤錠剤を、カプトプリル５ｍｇ錠剤
と組合せて投与することにより、アテローム性動脈硬化
を治療または予防することができる。

【００７９】実施例９および１０ ２０ｍｇのロバスタチン、不活性成分（セルロース、着
色剤、ラクトース、ステアリン酸マクネシウムおよびス
ターチ）および１９９０ＰＤＲに記載の保存剤であるブ
チル化ヒドロキシアニソールを含有する、ロバスタチン
錠剤を、通常の製剤法に従って製造する。本発明に従い
、上記ロバスタチン錠剤を実施例７のフェノフィブレー
ト錠剤と組合せ、すなわち分離投与用剤形または同一の
投与用剤形で使用することにより、アテローム性動脈硬
化を治療または予防することができる。

【００８０】 　　実施例１１および１２ 　　成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　ｍｇ　　　（Ｅ，Ｅ，Ｅ）
−［ジフルオロ［ヒドロキシ（４，８，１２−トリメチ
ル−１，３，７，１１−トリデカテトラエニル）ホスフ
ィニル］メチル］ホスホン酸トリカリウム塩（上記ビラ
ーらの文献の記載に従って製造したスクアレンシンセタ
ーゼ抑制剤）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　．．．．．１００　　コーン
スターチ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　．．．．．　
　５０　　ゼラチン　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　．．．．．　　　　７．５　　アビセル　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　．．．．．　
　２５　　ステアリン酸マクネシウム　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　．．．
．．　　　　２．５　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　計　　１８５上記組
成分を有する錠剤形状の製剤を、実施例１の記載に従っ
て製造する。本発明に従い、上記製剤をカプトプリル錠
剤またはセラナプリル錠剤と、分離投与用剤形でまたは
単一カプセル剤形中に混合して使用することにより、ア
テローム性動脈硬化を治療することができる。

【００８１】実施例１３ ２５０ｍｇのプロブコールおよび１９９０ＰＤＲに記載
の下記添加成分を含有するプロブコール錠剤を、通常の
方法に従って製造する。添加成分：　コーンスターチ、
エチルセルロース、グリセリン、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１
０、酸化鉄、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、
微結晶セルロース、ポリソルベート８０、タルクおよび
二酸化チタン。前記実施例に記載のＡＣＥ抑制剤製剤を
本発明に従い、上記プロブコール錠剤と組合せて使用す
ることにより、アテローム性動脈硬化を治療することが
できる。さらに、かかるＡＣＥ抑制剤製剤のいずれかあ
るいは全てとプロブコール錠剤をそれぞれ、粉砕して粉
末とし、これらを単一カプセル中で混合使用してもよい
。

【００８２】実施例１４ ３００ｍｇのジェムフィブロジルおよび１９９０ＰＤＲ
に記載の下記添加成分を含有する、カプセル剤を通常の
製剤法に従って製造する。添加成分：　ポリソルベート
８０ＮＦ、スターチＮＦおよびシリカゲル。上記ジェム
フィブロジルカプセル剤をＡＣＥ抑制剤のいずれかと組
合せて投与するか、あるいは両製剤をそれぞれ粉砕して
粉末とし、ジェムフィブロジルおよびＡＣＥ抑制剤を含
有する単一のカプセル剤として使用することにより、ア
テローム性動脈硬化を治療することができる。

【００８３】実施例１５ ４ｇのコレスチラミン、アカシアゴム、クエン酸、着色
剤、フレーバー、ポリソルベート８０、プロピレングリ
コールアルギネートおよび１９９０ＰＤＲに記載のスク
ロースを含有するコレスチラミン樹脂に、本発明に従っ
て上記ＡＣＥ抑制剤錠剤を組合せて使用することにより
、アテローム性動脈硬化を治療することができる。

【００８４】実施例１６ 本発明に従い、上記ＡＣＥ抑制剤錠剤をニコチン酸、コ
レスチポール、デキストロチロキシンまたは他の血清コ
レステロール降下剤と組合せて使用することにより、ア
テローム性動脈硬化を治療または予防することができる
。なお、本発明によれば、いずれかのコレステロール降
下剤といずれかのＡＣＥ抑制剤を組合せて使用しうるこ
とが理解されよう。

Claims (26)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　コレステロール降下剤およびアンギオ
   テンシン変換酵素（ＡＣＥ）抑制剤から成ることを特徴
   とする哺乳動物のアテローム性動脈硬化の予防、安定ま
   たは後退用医薬組成物。
2. 【請求項２】　　コレステロール降下剤が、酵素３−ヒ
   ドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ　Ｃ
   ｏＡ）リダクターゼの抑制剤である請求項１に記載の組
   成物。
3. 【請求項３】　　酵素ＨＭＧ　ＣｏＡリダクターゼの抑
   制剤が、メバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン
   またはベロスタチンである請求項２に記載の組成物。
4. 【請求項４】　　酵素ＨＭＧ　ＣｏＡリダクターゼの抑
   制剤が、メバロノラクトンのピラゾール類縁体、メバロ
   ノラクトンのインデン類縁体、３−カルボキシ−２−ヒ
   ドロキシプロパン−ホスフィン酸誘導体、６−［２−（
   置換ピロール−１−イル）アルキル］ピラン−２−オン
   、メバロノラクトンのイミダゾール類縁体、メバロノラ
   クトンの複素環類縁体、メバロノラクトンのナフチル類
   縁体、オクタヒドロ−ナフタレン、フルインドスタチン
   、ロバスタチンのケト類縁体、または２，３−ジ置換ピ
   ロール、フランもしくはチオフェンである請求項２に記
   載の組成物。
5. 【請求項５】　　コレステロール降下剤が、式：【化１
   】 （式中、Ｒ１は 【化２】 である）で示される、酵素スクアレンシンセターゼの抑
   制剤である請求項１に記載の組成物。
6. 【請求項６】　　酵素ＨＭＧ　ＣｏＡリダクターゼの抑
   制剤が、式： 【化３】 （式中、Ｘは−Ｏ−または−ＮＨ−、ｎは１または２、
   およびＺは疎水性アンカーである）で示される請求項２
   に記載の組成物。
7. 【請求項７】　　酵素ＨＭＧ　ＣｏＡリダクターゼの抑
   制剤が、式： 【化４】 （式中、Ｘは−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ
   ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−または
   −ＣＨ２Ｏ−（ここで、ＯはＺに結合）、およびＺは疎
   水性アンカーである）で示される請求項２に記載の組成
   物。
8. 【請求項８】　　酵素ＨＭＧ　ＣｏＡリダクターゼの抑
   制剤が、（Ｓ）−４−［［［１−（４−フルオロフェニ
   ル）−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ヒドロキシホ
   スフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸またはそのジナ
   トリウム塩（ＳＱ３３６００）もしくはジリチウム塩で
   ある請求項７に記載の組成物。
9. 【請求項９】　　コレステロール降下剤が、ジェムフィ
   ブロジル、フェノフィブレート、クロフィブレート、ベ
   ザフィブレート、シプロフィブレートまたはクリノフィ
   ブレートであるフィブリン酸誘導体である請求項１に記
   載の組成物。
10. 【請求項１０】　　コレステロール降下剤が、プロブコ
    ール、ジェムフィブロジル、クロフィブレート、デキス
    トロチロキシンもしくはそのナトリウム塩、コレスチポ
    ールもしくはその塩酸塩、コレスチラミン、ニコチン酸
    、ネオマイシン、ｐ−アミノサリチル酸またはアスピリ
    ンである請求項１に記載の組成物。
11. 【請求項１１】　　ＡＣＥ抑制剤が、メルカプト含有Ａ
    ＣＥ抑制剤である請求項１に記載の組成物。
12. 【請求項１２】　　ＡＣＥ抑制剤が、置換プロリン誘導
    体である請求項１に記載の組成物。
13. 【請求項１３】　　ＡＣＥ抑制剤が、メルカプト成分を
    含有し、置換プロリン誘導体である請求項１に記載の組
    成物。
14. 【請求項１４】　　ＡＣＥ抑制剤が、置換プロリン誘導
    体である請求項１１に記載の組成物。
15. 【請求項１５】　　ＡＣＥ抑制剤が、カプトプリル、ゾ
    フェノプリル、エナラプリル、セラナプリル、ホシノプ
    リル、リシノプリルまたはフェンチアプリルである請求
    項１に記載の組成物。
16. 【請求項１６】　　ＡＣＥ抑制剤が、ホスホネート置換
    アミノもしくはイミノ酸またはそれらの塩、プロリン誘
    導体、置換プロリン誘導体、置換プロリンのメルカプト
    アシル誘導体、カルボキシアルキルジペプチド誘導体、
    ホスフィニルアルカノイルプロリン誘導体、またはホス
    ホンアミデート誘導体である請求項１に記載の組成物。
17. 【請求項１７】　　ＡＣＥ抑制剤が、カルボキシアルキ
    ルジペプチド誘導体である請求項１６に記載の組成物。
18. 【請求項１８】　　ＡＣＥ抑制剤が、ホスフィニルアル
    カノイルプロリン誘導体、ホスホンアミデート誘導体、
    またはホスホネート置換アミノもしくはイミノ酸または
    それらの塩である請求項１に記載の組成物。
19. 【請求項１９】　　アテローム性動脈硬化の損傷を安定
    または後退せしめる請求項１に記載の組成物。
20. 【請求項２０】　　コレステロール降下剤とＡＣＥ抑制
    剤の重量比が、約０．００１：１〜１０００：１である
    請求項１に記載の組成物。
21. 【請求項２１】　　コレステロール降下剤が、プラバス
    タチンである請求項１９に記載の組成物。
22. 【請求項２２】　　コレステロール降下剤がプラバスタ
    チンで、ＡＣＥ抑制剤がカプトプリル、ホシノプリルま
    たはセラナプリルである請求項１に記載の組成物。
23. 【請求項２３】　　プラバスタチンまたはＳＱ３３６０
    ０である、酵素ＨＭＧＣｏＡリダクターゼの抑制剤から
    成ることを特徴とする医薬組成物。
24. 【請求項２４】　　ＡＣＥ抑制剤と組合せて用いられ、
    プラバスタチンまたはＳＱ３３６００とＡＣＥ抑制剤の
    重量比が約０．００１：１〜１０００：１である請求項
    ２３に記載の組成物。
25. 【請求項２５】　　ＡＣＥ抑制剤が、カプトプリル、セ
    ラナプリル、ゾフェノプリル、ホシノプリル、エナラプ
    リルまたはリシノプリルである請求項２４に記載の組成
    物。
26. 【請求項２６】　　プラバスタチンおよびカプトプリル
    から成ることを特徴とする医薬組成物。