JPH02235821A - 血清コレステロール低下剤 - Google Patents
血清コレステロール低下剤Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
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Description
【発明の詳細な説明】
産業」―の利用分!JIF
本発明は血清コレステロール低下剤、更に詳しくは、酵
素3−ヒドロキシ−3−メチルグリタリル補酵素AQI
MG CoA)レダクターゼ抑制剤とスクアレンシンセ
ターゼ抑制剤との組合せから成り、血清コレステロール
の低下および/または動脈硬化症の予防らしくは治療に
有用な医薬組成物に関する。
素3−ヒドロキシ−3−メチルグリタリル補酵素AQI
MG CoA)レダクターゼ抑制剤とスクアレンシンセ
ターゼ抑制剤との組合せから成り、血清コレステロール
の低下および/または動脈硬化症の予防らしくは治療に
有用な医薬組成物に関する。
従来技術
血清コレステロールを低下させる性質を持つ化合物は、
各種のものが知られている。これらの化合物の幾種かは
、コレステロールの生成に不可欠な酵素1{MG Co
Aレダクターゼの抑制剤であって、たとえばメバスタチ
ン(mevastatinXU.s .特許第3983
140号に開示)、ロバスタチン(lovastati
n)[メビノリン(mevinolin)とも称す、U
.S.特許第4231938号に開示]、ブラバスタチ
ン(pravastat inX U . S .特許
第4346227号に開示)、およびベロスタチン(v
elostaL in)[シンビノリン(synvin
ol in)とも称す、U.S.特許第4448784
および4450171号に開示]が挙げられる。
各種のものが知られている。これらの化合物の幾種かは
、コレステロールの生成に不可欠な酵素1{MG Co
Aレダクターゼの抑制剤であって、たとえばメバスタチ
ン(mevastatinXU.s .特許第3983
140号に開示)、ロバスタチン(lovastati
n)[メビノリン(mevinolin)とも称す、U
.S.特許第4231938号に開示]、ブラバスタチ
ン(pravastat inX U . S .特許
第4346227号に開示)、およびベロスタチン(v
elostaL in)[シンビノリン(synvin
ol in)とも称す、U.S.特許第4448784
および4450171号に開示]が挙げられる。
血清コレステロールを低下する他の化合物として、!5
%素HMG CoAレダクターゼ抑制剤と全く異なる機
構によって低下するものがある。たとえば、コレスヂラ
ミン(cholestyramine)、コレスチボー
ル(colest ipol)、DEAE−セファデツ
クス( S ephadex)およびポリ(ジアリルメ
チルアミン)誘導体などの胆汁酸金属イオン封鎖剤(た
とえばU.S.特許第4759923および40270
09号に開示)の使用によって、または低密度リボプロ
テイン(LDL)を低下するおよび/またはLDLを高
密度リボプロテイン(HDL)に変換する、プロブコー
ル(probucol)およびゼムフイブロジル(ge
sfibrozil)などの抗高リボプロテイン血症剤
の使用によって、血清コレステロールを減少させること
かできる。
%素HMG CoAレダクターゼ抑制剤と全く異なる機
構によって低下するものがある。たとえば、コレスヂラ
ミン(cholestyramine)、コレスチボー
ル(colest ipol)、DEAE−セファデツ
クス( S ephadex)およびポリ(ジアリルメ
チルアミン)誘導体などの胆汁酸金属イオン封鎖剤(た
とえばU.S.特許第4759923および40270
09号に開示)の使用によって、または低密度リボプロ
テイン(LDL)を低下するおよび/またはLDLを高
密度リボプロテイン(HDL)に変換する、プロブコー
ル(probucol)およびゼムフイブロジル(ge
sfibrozil)などの抗高リボプロテイン血症剤
の使用によって、血清コレステロールを減少させること
かできる。
上記U.S.特許第4759923号に、胆汁酸塩金属
イオン封鎖剤であるポリ(ジアリルメチルアミン)誘導
体が開示され、これらは金属イオン封鎖以外の機構によ
って血清コレステロールを低下する薬物、たとえばクロ
フィプレート、ニコチン酸、プロブコール、ネオマイシ
ン、p−アミノサルチル酸またはメビノリン(ロバスタ
チンとも称す)と組合せて使用しうるむのである。
イオン封鎖剤であるポリ(ジアリルメチルアミン)誘導
体が開示され、これらは金属イオン封鎖以外の機構によ
って血清コレステロールを低下する薬物、たとえばクロ
フィプレート、ニコチン酸、プロブコール、ネオマイシ
ン、p−アミノサルチル酸またはメビノリン(ロバスタ
チンとも称す)と組合せて使用しうるむのである。
スクアレンシンセターゼはミクロソーム酵素であり、2
分子のファルネシルビ口ホスフェート(Fr)P)の還
元二爪化に対し、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチ
ドホスフエート(還元体XN AD P I−1 )の
存在下で触媒作用して、スクアレンを形成する(C.D
.ボウルター、I−1 . C .リリングの“イソプ
レノイド化合物の生合成″、Vol.I,チャブタ−8
、413〜441頁、J.ウィレイ・アンド・サンズ、
1981年参照〕。この酵素は、再コレステロール生合
成経路の第1ステップに関する。このステップの選択抑
制は、イソベンテニルtrtNA.ユビキノン(ubi
quinone)およびドリコールへの不可欠な経路が
妨害なく進行するのを可能ならしめる。スクアレンシン
セターゼはIIMG−CoAリダクターゼと共に、レセ
ブタ介入しDL吸収によって低減調節され( J .r
t.ファウスト、J.L.ゴールドスティン、M.S.
ブラウンのrProc.Nat.Acad.Sci.U
S AJ, 1 9 7 9年、76、5018〜50
22頁参照〕、このことは次の提案に対して信ぴょう性
を与える。すなわち、スクアレンシンセターゼの抑制は
L I) Lレセブタレベルの上昇調節を導き、これは
HMG−CoAリダクターゼの場合に証明されており、
これによって究極的に高コレステロール血症およびアテ
ローム硬化症の治療や予防に有用となるべきである。
分子のファルネシルビ口ホスフェート(Fr)P)の還
元二爪化に対し、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチ
ドホスフエート(還元体XN AD P I−1 )の
存在下で触媒作用して、スクアレンを形成する(C.D
.ボウルター、I−1 . C .リリングの“イソプ
レノイド化合物の生合成″、Vol.I,チャブタ−8
、413〜441頁、J.ウィレイ・アンド・サンズ、
1981年参照〕。この酵素は、再コレステロール生合
成経路の第1ステップに関する。このステップの選択抑
制は、イソベンテニルtrtNA.ユビキノン(ubi
quinone)およびドリコールへの不可欠な経路が
妨害なく進行するのを可能ならしめる。スクアレンシン
セターゼはIIMG−CoAリダクターゼと共に、レセ
ブタ介入しDL吸収によって低減調節され( J .r
t.ファウスト、J.L.ゴールドスティン、M.S.
ブラウンのrProc.Nat.Acad.Sci.U
S AJ, 1 9 7 9年、76、5018〜50
22頁参照〕、このことは次の提案に対して信ぴょう性
を与える。すなわち、スクアレンシンセターゼの抑制は
L I) Lレセブタレベルの上昇調節を導き、これは
HMG−CoAリダクターゼの場合に証明されており、
これによって究極的に高コレステロール血症およびアテ
ローム硬化症の治療や予防に有用となるべきである。
スクアレンシンセターゼの抑制剤に関する1つの研究は
、基質PPPの類縁体の設計である。文献によれば、ビ
ロホスフェートは該酵素に結合するための必須成分であ
ることが明らかである。しかしながら、かかるピロホス
フェートは、化学的および酵素的アリル性C−0開裂、
並びにホスファターゼによる代謝への感受性のために、
医薬の成分として適当でない。
、基質PPPの類縁体の設計である。文献によれば、ビ
ロホスフェートは該酵素に結合するための必須成分であ
ることが明らかである。しかしながら、かかるピロホス
フェートは、化学的および酵素的アリル性C−0開裂、
並びにホスファターゼによる代謝への感受性のために、
医薬の成分として適当でない。
P.オーチズ・デ・モンテラノらのrJ.Med.Ch
emi( 1 9 7 7年、20、243 〜249
頁)に、置換テルベノイドピロホスフエート(下記表A
参照)の製法が記載され、これらの化合物はスクアレン
シンセターゼ酵素の競合的抑制剤とされている。これら
の化合物は、EPPの不安定なアリル性ビロホスフェー
ト成分を有している。
emi( 1 9 7 7年、20、243 〜249
頁)に、置換テルベノイドピロホスフエート(下記表A
参照)の製法が記載され、これらの化合物はスクアレン
シンセターゼ酵素の競合的抑制剤とされている。これら
の化合物は、EPPの不安定なアリル性ビロホスフェー
ト成分を有している。
表A
No., 五 ユ 孟l
CHs CIl++ I12
}[ H H
3 C t H s
T−E I{4
1 8
H5 H
I I−I6 C
H a H S C H 3コレイ
およびボランテのrJ.Am.chem.soc. J
(1976年、旦8,1291〜l293頁)に、スク
アレン生合成の抑制剤として、以下に示ずFPP類縁体
Aおよびプレスクアレンピ口ホスフェート(PSQ−P
P)類縁体Bの製法が記載されている。(プレスクアレ
ンピ口ホスフェートはPPPのスクアレンへの変換の中
間体である)。これらの抑制剤はPPPおよびPSQ−
PPのアリル性酸素成分の代わりにメチレン基を有する
が、なお化学的および酵素的に不安定なピロホスフェー
ト結合を保有している。
CHs CIl++ I12
}[ H H
3 C t H s
T−E I{4
1 8
H5 H
I I−I6 C
H a H S C H 3コレイ
およびボランテのrJ.Am.chem.soc. J
(1976年、旦8,1291〜l293頁)に、スク
アレン生合成の抑制剤として、以下に示ずFPP類縁体
Aおよびプレスクアレンピ口ホスフェート(PSQ−P
P)類縁体Bの製法が記載されている。(プレスクアレ
ンピ口ホスフェートはPPPのスクアレンへの変換の中
間体である)。これらの抑制剤はPPPおよびPSQ−
PPのアリル性酸素成分の代わりにメチレン基を有する
が、なお化学的および酵素的に不安定なピロホスフェー
ト結合を保有している。
A (F’PPM1縁体)
レンシンセターゼ抑制剤の中間類縁体である。
ρ
叶O−
A : X = CI−r.
P P P : X = 0
B : X = C I−1!
PsQ−PP:X=0
ボウルターおよび共同研究者は、以下に示すシクロプロ
パンC (11.M.サンジファーらのrJ .Am.
chem.soc. J(1 9 8 2年、104、
7376〜7378頁)参照〕の製法を開示し、この化
合物は無機ビロホスフェートの存在下、酵素スクアアル
トマンおよび共同研究者のA.ベルトリノらのrB i
ochia+. B iophys. A eta.
J( 1 9 7 8年、530、17〜23頁)に、
以下に示すファルネシルアミンおよび関連誘導体Dはス
クアレンシンセターゼを抑制するが、この抑制は特異な
ものでなく、多分膜分裂に関係することが明らかである
と報告されている。
パンC (11.M.サンジファーらのrJ .Am.
chem.soc. J(1 9 8 2年、104、
7376〜7378頁)参照〕の製法を開示し、この化
合物は無機ビロホスフェートの存在下、酵素スクアアル
トマンおよび共同研究者のA.ベルトリノらのrB i
ochia+. B iophys. A eta.
J( 1 9 7 8年、530、17〜23頁)に、
以下に示すファルネシルアミンおよび関連誘導体Dはス
クアレンシンセターゼを抑制するが、この抑制は特異な
ものでなく、多分膜分裂に関係することが明らかである
と報告されている。
D
R=H、CHtCHtOH,CHtCf−[tO CI
−1sC.D.ボウルターらのrJ.Org.che+
++.J(1 986年、51,4768頁)に、以下
に示す化合物Eの合成法の実例が記載されているが、そ
の生物学的データは全く報告されていない。
−1sC.D.ボウルターらのrJ.Org.che+
++.J(1 986年、51,4768頁)に、以下
に示す化合物Eの合成法の実例が記載されているが、そ
の生物学的データは全く報告されていない。
C.D.ボウルター、K.E.ストレムラーの「J.A
.C.S.J(1 9 8 7年、109、5542頁
)に、以下に示す化合物Fの合成および生物学的評価が
記載されている。これらの化合物は、鳥肝臓ファルネシ
ルジホスフエートおよびレモン皮シクラーゼの代用Jk
質とされている。
.C.S.J(1 9 8 7年、109、5542頁
)に、以下に示す化合物Fの合成および生物学的評価が
記載されている。これらの化合物は、鳥肝臓ファルネシ
ルジホスフエートおよびレモン皮シクラーゼの代用Jk
質とされている。
F
R.W.マックラードおよびC.D.ボウルターらのr
J .A.C.S .J(1 9 8 7年、109、
5544頁)に、以下に示すホスフィニルホスホネート
GおよびHは、鳥肝臓ファルネシルジホスフエートシン
セターゼの触媒作用を受ける。イソベンテニルジホスフ
ェートとジエラニルジホスフエート間の1−4一縮合の
競合的抑制剤であることが報告されている。ホスフィニ
ルホスホネートGおよびLIはそれぞれ、■9μMおよ
び71μMのKi値を持つ。
J .A.C.S .J(1 9 8 7年、109、
5544頁)に、以下に示すホスフィニルホスホネート
GおよびHは、鳥肝臓ファルネシルジホスフエートシン
セターゼの触媒作用を受ける。イソベンテニルジホスフ
ェートとジエラニルジホスフエート間の1−4一縮合の
競合的抑制剤であることが報告されている。ホスフィニ
ルホスホネートGおよびLIはそれぞれ、■9μMおよ
び71μMのKi値を持つ。
立 旦
また同文献に、上記化合物Gをそれぞれゲラニルピ口ホ
スフェートまたはジメチルアリルピロホスフェートと酵
素反応させて得られる、以下に示すファルネシルホスフ
ィニルホスホネート■およびゲラニルホスフィニルホス
ホネートJの思索的単離が報告されている。かかる化合
物!およびJの構造は、TLC相対移動度に基づき試験
的に定められている。
スフェートまたはジメチルアリルピロホスフェートと酵
素反応させて得られる、以下に示すファルネシルホスフ
ィニルホスホネート■およびゲラニルホスフィニルホス
ホネートJの思索的単離が報告されている。かかる化合
物!およびJの構造は、TLC相対移動度に基づき試験
的に定められている。
土
れている。これらのホスホネートは下記構造式で示され
る。
る。
’r.L.キャプソンのPhD論文(1987年6月、
ユタ大学医薬化学科、摘要、目次、l6頁.17頁,4
0〜43頁.48〜5l頁、要約)に、スクアレンシン
セターゼ抑制剤の中間体である下記構造式のシクロプロ
パンが記載されている。
ユタ大学医薬化学科、摘要、目次、l6頁.17頁,4
0〜43頁.48〜5l頁、要約)に、スクアレンシン
セターゼ抑制剤の中間体である下記構造式のシクロプロ
パンが記載されている。
S.A. ビラーらのrJournal or Me
dicinalChetistryJ(1 9 8 8
年、Vol.5 1,No.10、1869〜1871
頁)に、イソプレノイド(ホスフィニルメチル)ホスホ
ネート(PMP8)がスクアレンシンセターゼ抑制作用
を有することが記載さ本発明は、酵素3−ヒドロキシ−
3−メチルグリタリル補酵素A(1−IMG CoA)
レダクターゼ抑制剤およびスクアレンシンセターゼ抑制
剤から成る薬剤を提供するものであり、かかる薬剤は血
清コレステロールを低下したり、コレステロールの生合
成を抑制したり、動脈硬化症の予防または治療するのに
使用される。
dicinalChetistryJ(1 9 8 8
年、Vol.5 1,No.10、1869〜1871
頁)に、イソプレノイド(ホスフィニルメチル)ホスホ
ネート(PMP8)がスクアレンシンセターゼ抑制作用
を有することが記載さ本発明は、酵素3−ヒドロキシ−
3−メチルグリタリル補酵素A(1−IMG CoA)
レダクターゼ抑制剤およびスクアレンシンセターゼ抑制
剤から成る薬剤を提供するものであり、かかる薬剤は血
清コレステロールを低下したり、コレステロールの生合
成を抑制したり、動脈硬化症の予防または治療するのに
使用される。
使用する酵素1■MG CoAレダクターゼ抑制剤とス
クアレンシンセターゼ抑制剤の重量比は、約0.001
:l〜1000:I,好ましくは約0.05:l−10
0:lの範囲で選定すればよい。
クアレンシンセターゼ抑制剤の重量比は、約0.001
:l〜1000:I,好ましくは約0.05:l−10
0:lの範囲で選定すればよい。
さらに、本発明によれば、上記薬剤の治療上有効徂を長
期間にわたり、全身投与(たとえば経口または非経口投
与)することにより、血清コレステロールを低下、コレ
ステロールの生合成を抑制、または動脈硬化症を予防ら
しくは治療する方法を実施することができる。
期間にわたり、全身投与(たとえば経口または非経口投
与)することにより、血清コレステロールを低下、コレ
ステロールの生合成を抑制、または動脈硬化症を予防ら
しくは治療する方法を実施することができる。
本発明において、酵素HMG CoAレダクターゼ抑制
剤とスクアレンシンセターゼ抑制剤との組合せは、高い
コレステロールおよび/または動脈硬化症の抑制(予防
)または治療での驚くべきかつユニークな考えであり、
かつこの組合せによって、該組合せの各成分単独使用に
よって得られる抗コレステロール血症効果を越える同効
果を達成しうろことがわかった。加えて、本発明の薬剤
は作用機構の異なる化合物を包含するものであるが、多
原囚のコレステロール関連疾病を有効に治療するのに使
用することができる。
剤とスクアレンシンセターゼ抑制剤との組合せは、高い
コレステロールおよび/または動脈硬化症の抑制(予防
)または治療での驚くべきかつユニークな考えであり、
かつこの組合せによって、該組合せの各成分単独使用に
よって得られる抗コレステロール血症効果を越える同効
果を達成しうろことがわかった。加えて、本発明の薬剤
は作用機構の異なる化合物を包含するものであるが、多
原囚のコレステロール関連疾病を有効に治療するのに使
用することができる。
動物実験により、HMG CoAレダクターゼ抑制剤
は、まずコレステロール生合成を抑制し、L1) L
(低密度リボプロテイン)レセプタの上昇調節ら行うの
で、最終的に起こるコレステロール生合成のどのような
正味の増加も補うことがわかっている。HMG CoA
レダクターゼ抑制剤と組み合わせてスクアレンシンセタ
ーゼ抑制剤を用いると、コレステロール生合成経路中に
コレステロール合成を減少するもうひとつの経路を作る
ことが理論化されている。
は、まずコレステロール生合成を抑制し、L1) L
(低密度リボプロテイン)レセプタの上昇調節ら行うの
で、最終的に起こるコレステロール生合成のどのような
正味の増加も補うことがわかっている。HMG CoA
レダクターゼ抑制剤と組み合わせてスクアレンシンセタ
ーゼ抑制剤を用いると、コレステロール生合成経路中に
コレステロール合成を減少するもうひとつの経路を作る
ことが理論化されている。
本発明での使用に好適なI−I M C C o A
レダクターゼ抑制剤としては、これらに限定されるもの
ではないが、たとえばU.S.特許第3983140号
に開示のメバスタチンおよび関連化合物、U.S.特許
第4231938号に開示のロバスタチン(メビノリン
)および関連化合物、U.S.特許第4346227号
に開示のブラバスタチンおよび関連化合物、U.S.特
許第4448784および4450171号に開示のべ
ロスタヂン(シンビノリン)および関連化合物が挙げら
れ、ロバスタヂン、ブラバスタチンまたはベロスタチン
が好ましい。本発明で使用しつる他の酵素HMG C
oAレダクターゼ抑制剤としては、これらに限定される
ものではないが、たとえばフルインドスタチン(rlu
indostatin)[サンド(S andoz)X
U − 6 2 −320コ、U.S.特許第461
3610号に開示のメバロノラクトン(scva lo
no I ac Lone)誘導体のビラゾール類縁体
、PC’r出願WO86/03488に開示のメバロノ
ラクトン誘導体のインデン類縁体、U.S.特FF第4
647576号に011示の6−[2−(置換−ピロー
ルーI−イル)アルキル]ビランー2−オンおよびその
誘導体、サール(Searle)のSO−45355(
3−g!換ベンタンジ酸誘導体)ジクロ口アセテート、
PCT出願WO86/0 7 0 5 4に開示のメバ
ロノラクトンのイミダゾール類縁体、フランス特許第2
596393号に開示の3−カルボキシ−2−ヒドロキ
シープロバン〜ホスホン酸誘導体、ヨーロッパ特許出願
第0221025号に開示の2.3−ジ置換ピロール、
フランおよびヂオフェ゛ン誘導体、U.S.特許第46
86237号に開示のメバロノラクトンのナフヂル類縁
体、U.S.特許第4499289号に開示のオクタヒ
ド口ナフタレン類、ヨーロッパ特許出噸第014214
6A2号に開示のメビノリン(ロバスタチン)のケト類
縁体、並びに他の公知の酵素HMG CoAレダクター
ゼ抑制剤が包含される。
レダクターゼ抑制剤としては、これらに限定されるもの
ではないが、たとえばU.S.特許第3983140号
に開示のメバスタチンおよび関連化合物、U.S.特許
第4231938号に開示のロバスタチン(メビノリン
)および関連化合物、U.S.特許第4346227号
に開示のブラバスタチンおよび関連化合物、U.S.特
許第4448784および4450171号に開示のべ
ロスタヂン(シンビノリン)および関連化合物が挙げら
れ、ロバスタヂン、ブラバスタチンまたはベロスタチン
が好ましい。本発明で使用しつる他の酵素HMG C
oAレダクターゼ抑制剤としては、これらに限定される
ものではないが、たとえばフルインドスタチン(rlu
indostatin)[サンド(S andoz)X
U − 6 2 −320コ、U.S.特許第461
3610号に開示のメバロノラクトン(scva lo
no I ac Lone)誘導体のビラゾール類縁体
、PC’r出願WO86/03488に開示のメバロノ
ラクトン誘導体のインデン類縁体、U.S.特FF第4
647576号に011示の6−[2−(置換−ピロー
ルーI−イル)アルキル]ビランー2−オンおよびその
誘導体、サール(Searle)のSO−45355(
3−g!換ベンタンジ酸誘導体)ジクロ口アセテート、
PCT出願WO86/0 7 0 5 4に開示のメバ
ロノラクトンのイミダゾール類縁体、フランス特許第2
596393号に開示の3−カルボキシ−2−ヒドロキ
シープロバン〜ホスホン酸誘導体、ヨーロッパ特許出願
第0221025号に開示の2.3−ジ置換ピロール、
フランおよびヂオフェ゛ン誘導体、U.S.特許第46
86237号に開示のメバロノラクトンのナフヂル類縁
体、U.S.特許第4499289号に開示のオクタヒ
ド口ナフタレン類、ヨーロッパ特許出噸第014214
6A2号に開示のメビノリン(ロバスタチン)のケト類
縁体、並びに他の公知の酵素HMG CoAレダクター
ゼ抑制剤が包含される。
さらに、本発明での使用に適するHMG CoAリダ
クターゼ抑制に有用な化合物が、米国特許出廟第182
696号(1988年4月18日出1ii)に記載され
ており、その化合物の一部分は式:Z [式中、Xは一〇−または一Nlr−、nは!または2
、およびZは疎水基である] で示される。
クターゼ抑制に有用な化合物が、米国特許出廟第182
696号(1988年4月18日出1ii)に記載され
ており、その化合物の一部分は式:Z [式中、Xは一〇−または一Nlr−、nは!または2
、およびZは疎水基である] で示される。
このような化合物の例を以下に列挙する。
(S)− 4 − [[[4 ’−フル才ロー3,3゜
.5−トリメチル[1,1’−ビフェニル]−2−イル
]メトキシ]メトキシホスフィニルコ−3−ヒドロキシ
ブタン酸メヂルエステルまたはそのモノリヂウム塩CS
)−4−[[[4゜−フル才ロー3,3゜,5−トリメ
チル[!.ビービフェニル]−2−イル]メトキシコヒ
ド口キシホスフィニル]−3−ヒドロキシブタン酸ジリ
チウム塩 (3 S )− 4 − [[[4゜−フル才ロー3.
3゜,5トリメヂル[1,1’−ビフェニル]−2−イ
ル]メトキシ]メチルホスフィニル]−3−ヒドロキシ
ブタン酸モノリチウム塩 (S)−4−[[[2.4−ジクロロー6−((4−フ
ル才ロフェニル)メトキシ]フェニル]メトキシ]メト
キシホスフィニル]−3−ヒドロキシブタン酸モノリチ
ウム塩 (3S)−4−[[[2.4−ジクロロー6−[(4−
フル才ロフェニル)メトキシ]フェニル]メトキシ]ヒ
ド口キシホスフィニル]−3−ヒドロキシブタン酸ジリ
チウム塩 (3S)−4−[[[2.4−ジクロロー6−[(4−
フルオロフェニル)メトキシ]フェニル]メトキシ]メ
チルホスフィニル]−3−ヒドロキシブタン酸またはそ
のメチルエステル (S )− 4 − [[[[4 ’−フル才ロー3.
3゜,5−トリメチル[1,ビービフェニル]−2−イ
ル]メチル]アミノ]メトキシホスフィニル]−3−ヒ
ドロキシブタン酸モノリチウム塩 本発明での使用に適するtl4G CoAリダクター
ゼ抑制剤のらうひとつの種類が、米国特許出願第182
710号(1988年4月181コ出願)に記載されて
おり、その化合物の一部分は式:O P C I−1 t C [I C I−1
t C 0X O H Z [式中、Xは−〇Ht Cut CHe
CH = C }I C
}E t C H t C I−1 t
C ”;= C −または−CI−11
0−(OがZに結合しているときZは疎水基)である] で示される。
.5−トリメチル[1,1’−ビフェニル]−2−イル
]メトキシ]メトキシホスフィニルコ−3−ヒドロキシ
ブタン酸メヂルエステルまたはそのモノリヂウム塩CS
)−4−[[[4゜−フル才ロー3,3゜,5−トリメ
チル[!.ビービフェニル]−2−イル]メトキシコヒ
ド口キシホスフィニル]−3−ヒドロキシブタン酸ジリ
チウム塩 (3 S )− 4 − [[[4゜−フル才ロー3.
3゜,5トリメヂル[1,1’−ビフェニル]−2−イ
ル]メトキシ]メチルホスフィニル]−3−ヒドロキシ
ブタン酸モノリチウム塩 (S)−4−[[[2.4−ジクロロー6−((4−フ
ル才ロフェニル)メトキシ]フェニル]メトキシ]メト
キシホスフィニル]−3−ヒドロキシブタン酸モノリチ
ウム塩 (3S)−4−[[[2.4−ジクロロー6−[(4−
フル才ロフェニル)メトキシ]フェニル]メトキシ]ヒ
ド口キシホスフィニル]−3−ヒドロキシブタン酸ジリ
チウム塩 (3S)−4−[[[2.4−ジクロロー6−[(4−
フルオロフェニル)メトキシ]フェニル]メトキシ]メ
チルホスフィニル]−3−ヒドロキシブタン酸またはそ
のメチルエステル (S )− 4 − [[[[4 ’−フル才ロー3.
3゜,5−トリメチル[1,ビービフェニル]−2−イ
ル]メチル]アミノ]メトキシホスフィニル]−3−ヒ
ドロキシブタン酸モノリチウム塩 本発明での使用に適するtl4G CoAリダクター
ゼ抑制剤のらうひとつの種類が、米国特許出願第182
710号(1988年4月181コ出願)に記載されて
おり、その化合物の一部分は式:O P C I−1 t C [I C I−1
t C 0X O H Z [式中、Xは−〇Ht Cut CHe
CH = C }I C
}E t C H t C I−1 t
C ”;= C −または−CI−11
0−(OがZに結合しているときZは疎水基)である] で示される。
このような化合物の例を以下に列挙する。
(S)−4−[[(E)−2−[4゜−フル才口−3.
3゛.5−トリメヂル[1,1″−ビフエニルコ−2−
イル]エテニル]ヒド口キシホスフィニル]−3ヒドロ
キシブタン酸またはそのジリヂウム塩(S)−4−[[
2−[4゜−フルオ【ノー3,3゜.5−トリメチル[
1,1゜−ビフエニル]−2−イル]エヂル]ヒドロキ
シホスフィニル]一3−ヒドロキシブタン酸メチルエス
テルまたはそのモノあるいはジアルカリ金属塩 (S)− 4 − [[[4 ’−フル才ロー3.3゜
,5−トリメチル[1.ビービフエニル]−2−イル]
エヂニル]メトキシホスフィニル]一3−ヒドロキシブ
タン酸またはそのメチルエステル (5Z)−4−[[2−[4’−フルオロ−383゜8
5−トリメチル[I.1゜−ビフエニル]一2−イル]
エテニル]ヒドロキシホスフィニル]−3−ヒドロキシ
ブタン酸メチルエステル (S)−4−[[2−[3−(4−フル才ロフェニル)
− 1−(1−メチルエチル)−III−インドール−
2−イル]エチル]メトキシホスフィニルコ−3ヒドロ
キシブタン酸メチルエステル (S)− 4 −[[2−[[1 . 1’−ビフエニ
ル]−2ーイル]エチル]メトキシホスフィニル]−3
−ヒドロキシブタン酸メチルエステル (S)−4−[[2−[4’−フル才ロー3.3゜,5
一トリメチル[1,1’−ビフエニル]−2−イル]エ
チル]ヒドロキシホスフィニル]−3−ヒドロキシブタ
ン酸ジリチウム塩 (S)−4−[[2−[4’−フル才ロー3.3゜,5
−トリメヂル[1,1’−ビフエニル]−2−イル]エ
チニル]ヒドロキシホスフィニル]一3−ヒドロキシブ
タン酸ジリヂウム塩 (S Z)− 4 −[[2−[4゜−フル才ロー3.
3゜,5−トリメチル[1.1’−ビフェニル]−2−
イル〕エテニル]ヒドaキシホスフィニル]一3−ヒド
ロキシブタン酸ジリチウム塩 (S)−4−[[2−[3−(4−フル才ロフエニル)
− 1−(1−メチルエチル)−1H−インドール−2
−イル]エチル]ヒドロキシホスフイニル]−3−ヒド
ロキシブタン酸ジリチウム塩 (S)−4−[[2−[[1,1’−ビフエニル]−2
一イルコエチル]ヒドロキシホスフイニル]−3−ブタ
ン酸ジリチウム塩 (S)−4−(ヒドロキシメトキシホスフイニル)−3
−[[(1,1’−ジメチルエチル)ジフエニルシリル
コオキシコブタン酸メチルエステルまたはそのノンクロ
ヘキシルアミン(1:I)塩 (S)− 4 −[[2−[1−(4−フル才ロフエニ
ル)−3−(1−メチルエチル)−1−インドール−2
イル]エチニル]ヒド口キシホスフイニル]−3一ヒド
ロキシブタン酸またはそのジリチウム塩(S)− 4
− [[2 − [1−(4−フルオロフエニル)−3
−(1−メチルエチル)−1H−インドール2−イル]
エチル]ヒドロキシホスフイニル]−3−ヒドロキシブ
タン酸またはそのジリチウム塩またはメチルエステル (E)− 4 − [[2 − [3 − (4−フル
オロフエニル)〜1−(1−メチルエチル)−1f−[
一インドール2−イル]エテニル]ヒド口キシホスフィ
ニル]−3−ヒドロキシブタン酸またはそのジリチウム
塩またはメヂルエステル 4−[[2−[4゜−フル才ロー3.3’.5−トリメ
チル[1,1’−ビフエニル]−2−イル]エチル]ヒ
ドロキシホスフィニル]−3−ヒドロキシブタン酸また
はそのジリチウム塩またはメチルエステル (E)− 4 − [[2−[4゜−フル才ロー3,3
゜,5一トリメチル[1.ビービフエニル]−2−イル
]エテニル]ヒド口キシホスフィニル]−3−ヒドロキ
シブタン酸またはそのジリチウム塩またはメチルエステ
ル (S)−4−[[[2.4−ジメチル−6−[(4−フ
ルオロフェニル)メトキシ]フエニルコエチル]ヒドロ
キシホスフィニル]−3−ヒドロキシブタン酸またはそ
のジリチウム塩またはメチルエステル(S)−4−[[
[2.4−ジメチル−6−[(4−フルオ口フエニル)
メトキシコフエニル]エチニル]ヒド口キシホスフィニ
ル]−3−ヒドロキシブタン酸またはそのジリチウム塩
またはメチルエステル(S)−4−[[2−[3.5−
ジメチル[1,ビビフェニル]−2−イル]エチル]ヒ
ドロキシホスフィニル]一3−ヒドロキシブタン酸また
はそのジリチウム塩またはメヂルエステル (S)−4−[[2−[4’−フルオロ−3.5−ジメ
ヂル[+.ビービフエニル]−2−イル]エチル]ヒド
ロギシホスフィニルコ−3−ヒドロキシブタン酸または
そのジリチウム塩またはメチルエステル (S)−4−[[2−[[1,l’−ビフエニル]−2
−イル]エヂニル]ヒドロキシホスフィニル]一3ヒド
ロキシブタン酸またはそのジリチウム塩またはメチルエ
ステル (s)−4−[[2−[5−(,i−フルオロフエニル
)−3−(1−メチルエチル)−1−フェニル−1 r
−1=ビラゾールー4−イルコエチニル]メトキシホス
フィニル]−3−ヒドロキシブタン酸メチルエステル (S)−4−[[2−[5−(4−フル才ロフエニル)
−3−(1−メチルエチル)−1−フエニル−1 1−
1−ビラゾールー4−イル]エチニルコヒド口キシホス
フィニル]−3−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩 (E)− 4 −[[2−[5−(4−フル才ロフエニ
ル)− 3−(1−メチルエチル)−1−フエニル−I
N−ビラゾールー4−イル]エテニル]メトキシホス
フィニル]−3−ヒドロキシブタン酸メチルエステル (E)− 4 − [[2 − [5 − (4−フル
オロフエニル)− 3−(1−メヂルエチル)−1−フ
ェニルーI H−ビラゾールー4−イル]エテニル]ヒ
ド口キシホスフィニル]−3−ヒドロキシブタン酸ジリ
ヂウム塩 (S)−4−[[2−[5−(4−フルオロフェニル)
−3−(1−メヂルエヂル)一!−フェニル−I H一
ピラゾールー4−イル]エチル]メトキシホスフィニル
]−3−ヒドロキシブタン酸メチルエステル(S)−4
− [[2 − [5 − (4−フル才ロフエニル
)− 3−(1−メチルエチル)−1−フエニル−IH
−ビラゾールー4−イル〕エチル]ヒドaキシホスフィ
ニルコ−3−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩 (S)−4−[[2−[3−(4−フルオロフエニル)
− 5−(1−メチルエチル)−1−フエニル−I L
lビラゾールー4−イル]エチルコメトキシホスフィニ
ル]−3−ヒドロキシブタン酸メチルエステル(S)−
4 −[[2−[3−(4−フル才ロフエニル)一5
−(+−メチルエチル)−1−フエニルーI H−ビラ
ゾールー4−イル]エチル]ヒドロキシホスフィニル]
一3−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩 (S)− 4 −[[2 −[3−(4−フルオロフヱ
ニル)− 5−(1−メチルエチル)−1−フエニルー
IH一ビラゾール−4−イル]エチニル]メトキシホス
フィニル〕−3−ヒドロキシブタン酸メチルエステル (S)−4−[[2−[3−(4−フル才ロフエニル)
− 5−(l−メチルエチル)−1−フェニル−1 r
−1−ピラゾールー4−イル]エチニル]ヒド口キシホ
スフィニル]−3−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩 (S )− 4 − [[[4 − (4−フル才ロフ
エニル)−1一(1−メチルエヂル)−3〜フェニル一
目−I一ビラゾールー5−イル]エチニル]メトキシホ
スフィニル]一3−ヒドaキシブタン酸メヂルエステル
(S)−4 − [[[4 − (4−フル才ロフェニ
ル)=1−(1−メチルエチル)−3〜フェニルー目[
ピラゾール−5−イル]エチニル]ヒド口キシホスフィ
ニル]−3−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩 (S)−4−[[2−[4−(4−フルオロフェニル)
− 1−(1−メチルエチル)−3−フェニル−1 1
−1ーピラゾールー5−イルコエヂル]メトキシホスフ
ィニル]−3−ヒドロキシブタン酸メチルエステル(S
)−4 −[[2 −[4−(4〜フル才ロフエニル)
− t−Ct−メチルエチル)−3−フエニルーlIl
ーピラゾールー5−イル]エチル]ヒドロキシホスフィ
ニルコ−3−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩 (S)−4 −[[[1−(4−フル才ロフェニル)−
4−(l−メチルエチル)−2−フェニル−1 1−1
〜イミダゾールー5−イル]エチニル]メトキシホスフ
ィニル]−3−ヒドロキシブタン酸メチルエステル (S)− 4 −[[[J−(4〜フル才ロフエニル)
一4−(1−メチルエヂル)−2−フェニル−IIl−
イミダゾールー5−イル]エヂニル]メトキシホスフィ
ニル]−3−ヒドロキシブタン酸メチルエステル (S)− 4 −[[2 −[1−(4−フルオロフェ
ニル)−4−(1−メチルエヂル)−2−フエニル−I
H一イミダゾールー5−イル]エチル]ヒドロキシホ
スフィニル]−3−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩 (S)−4−[[[2−(シクロヘキシルメチル)4.
6−ジメチルフェニル]エヂニル]ヒドロキシホスフィ
ニル]−3−ヒドロキシブタン酸またはそのジリチウム
塩またはメチルエステル4 −[[2−[2−(シクロ
ヘキシルメチル)−4.6−ジメチルフェニル]エテニ
ル]ヒド口キシホスフィニル]−3−ヒドロキシブタン
酸またはそのジリヂウム塩またはメチルエステル (S)−4−[[2−[2−(シクロヘキシルメチル)
−4.6−ジメチルフェニル]エチル]ヒドロキシホス
フィニルコ−3−ヒドロキシブタン酸またはそのジリチ
ウム塩またはメチルエステル4 − [[[[4 ’−
フルオロ−3.3’,5−}リメチル[+,l’−ビフ
エニル]−2−イル]オキシ]メチル]ヒドロキシホス
フィニル]−3−ヒドロキシブタン酸またはそのジリチ
ウム塩またはメチルエステル 4−[[[4’−7ルオロ−3.3’,5−トリメチル
[1.1’−ビフエニル]−2−イル]メチル]ヒドロ
キシホスフィニルコ−3−ヒドロキシブタン酸またはそ
のジリチウム塩またはメチルエステル(S)−4 −[
[[1−(4−フル才ロフエニル)−3−メチル−2−
ナフタレニル〕エチニル〕ヒドロキシホスフィニル]−
3−ヒドロキシブタン酸またはそのジリチウム塩または
メチルエステル(E)− 4 −[[2−[+−(4−
フル才ロフエニル)−3−メヂルー2−ナフタレニル]
エテニル]ヒドロキシホスフィニル]−3−ヒドロキシ
ブタン酸またはそのジリチウム塩またはメチルエステル
(S)−4−[[2−[1−(4−フルオロフエニル)
−3−メヂルー2−ナフタレニル]エチル]ヒドロキシ
ホスフィニル]−3−ヒドロキンブタン酸またはそのジ
リヂウム塩またはメチルエステル4−[[3−[4’−
フル才ロー3.3’,5−トリメヂル[1.1’−ビフ
エニル]−2−イル]プロビル]メトキシホスフィニル
]−3−ヒドロキシブタン酸メヂルエステル 4−[[3−[4゜−フル才ロー3,3゜,5−トリメ
チル[1.1’−ビフヱニル]−2−イル]プ口ピル]
ヒドロキシホスフィニル]−3−ヒドロキシブタン酸ジ
リチウム塩 [I S−[1 <a(R”).2<a,4a<b.8
<b,8a<a]コー4 [[2−[8−(2.2−ジ
メチルーl−オキソブトキシ)デカヒドロ−2−メチル
ーl−ナフタレニル]エチル]メトキシホスフイニル]
−3ヒドロキシブタン酸メチルエステル [I S−[1 <a(Il”).2<a,4a<b.
8 <b,8a〈aコ]−4[[2−[8−(2.2−
ジメチル−1−オキソブトキシ)デカヒドロ−2−メチ
ル−■−ナフタレニル]エヂル]ヒド口キシホスフィニ
ル]=3−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩 (S)−4−[[[3゜−(4〜フル才ロフエニル)ス
ビロ]シクロペンクン−1.1−[IH]インデン]2
−イルコエチニル]メトキシホスフィニル]−3−ヒド
ロキシブタン酸メチルエステル (S)−4−[[[3゜−(4−フルオロフェニル)ス
ピロコシク口ペンタン−1.1−[11−1]インデン
]2−イル]エチニル]ヒド口キシホスフィニル]−3
−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩 本発明での使用に好適なスクアレンシンセターゼ抑制剤
としては、ビラーらの記載(前述)における下記式: で示されるイソブレノイド(ホスフイニルメチル)ホス
ホネート、およびそのトリアシド、トリエステル、トリ
カリウムおよびトリナl・リウム塩、米国特許出頼第1
41744号(1988年1月l1日出願)に記載のそ
の他のスクアレンシンセターゼ抑制剤などが挙げられる
が、これらに限定されるものではない。
3゛.5−トリメヂル[1,1″−ビフエニルコ−2−
イル]エテニル]ヒド口キシホスフィニル]−3ヒドロ
キシブタン酸またはそのジリヂウム塩(S)−4−[[
2−[4゜−フルオ【ノー3,3゜.5−トリメチル[
1,1゜−ビフエニル]−2−イル]エヂル]ヒドロキ
シホスフィニル]一3−ヒドロキシブタン酸メチルエス
テルまたはそのモノあるいはジアルカリ金属塩 (S)− 4 − [[[4 ’−フル才ロー3.3゜
,5−トリメチル[1.ビービフエニル]−2−イル]
エヂニル]メトキシホスフィニル]一3−ヒドロキシブ
タン酸またはそのメチルエステル (5Z)−4−[[2−[4’−フルオロ−383゜8
5−トリメチル[I.1゜−ビフエニル]一2−イル]
エテニル]ヒドロキシホスフィニル]−3−ヒドロキシ
ブタン酸メチルエステル (S)−4−[[2−[3−(4−フル才ロフェニル)
− 1−(1−メチルエチル)−III−インドール−
2−イル]エチル]メトキシホスフィニルコ−3ヒドロ
キシブタン酸メチルエステル (S)− 4 −[[2−[[1 . 1’−ビフエニ
ル]−2ーイル]エチル]メトキシホスフィニル]−3
−ヒドロキシブタン酸メチルエステル (S)−4−[[2−[4’−フル才ロー3.3゜,5
一トリメチル[1,1’−ビフエニル]−2−イル]エ
チル]ヒドロキシホスフィニル]−3−ヒドロキシブタ
ン酸ジリチウム塩 (S)−4−[[2−[4’−フル才ロー3.3゜,5
−トリメヂル[1,1’−ビフエニル]−2−イル]エ
チニル]ヒドロキシホスフィニル]一3−ヒドロキシブ
タン酸ジリヂウム塩 (S Z)− 4 −[[2−[4゜−フル才ロー3.
3゜,5−トリメチル[1.1’−ビフェニル]−2−
イル〕エテニル]ヒドaキシホスフィニル]一3−ヒド
ロキシブタン酸ジリチウム塩 (S)−4−[[2−[3−(4−フル才ロフエニル)
− 1−(1−メチルエチル)−1H−インドール−2
−イル]エチル]ヒドロキシホスフイニル]−3−ヒド
ロキシブタン酸ジリチウム塩 (S)−4−[[2−[[1,1’−ビフエニル]−2
一イルコエチル]ヒドロキシホスフイニル]−3−ブタ
ン酸ジリチウム塩 (S)−4−(ヒドロキシメトキシホスフイニル)−3
−[[(1,1’−ジメチルエチル)ジフエニルシリル
コオキシコブタン酸メチルエステルまたはそのノンクロ
ヘキシルアミン(1:I)塩 (S)− 4 −[[2−[1−(4−フル才ロフエニ
ル)−3−(1−メチルエチル)−1−インドール−2
イル]エチニル]ヒド口キシホスフイニル]−3一ヒド
ロキシブタン酸またはそのジリチウム塩(S)− 4
− [[2 − [1−(4−フルオロフエニル)−3
−(1−メチルエチル)−1H−インドール2−イル]
エチル]ヒドロキシホスフイニル]−3−ヒドロキシブ
タン酸またはそのジリチウム塩またはメチルエステル (E)− 4 − [[2 − [3 − (4−フル
オロフエニル)〜1−(1−メチルエチル)−1f−[
一インドール2−イル]エテニル]ヒド口キシホスフィ
ニル]−3−ヒドロキシブタン酸またはそのジリチウム
塩またはメヂルエステル 4−[[2−[4゜−フル才ロー3.3’.5−トリメ
チル[1,1’−ビフエニル]−2−イル]エチル]ヒ
ドロキシホスフィニル]−3−ヒドロキシブタン酸また
はそのジリチウム塩またはメチルエステル (E)− 4 − [[2−[4゜−フル才ロー3,3
゜,5一トリメチル[1.ビービフエニル]−2−イル
]エテニル]ヒド口キシホスフィニル]−3−ヒドロキ
シブタン酸またはそのジリチウム塩またはメチルエステ
ル (S)−4−[[[2.4−ジメチル−6−[(4−フ
ルオロフェニル)メトキシ]フエニルコエチル]ヒドロ
キシホスフィニル]−3−ヒドロキシブタン酸またはそ
のジリチウム塩またはメチルエステル(S)−4−[[
[2.4−ジメチル−6−[(4−フルオ口フエニル)
メトキシコフエニル]エチニル]ヒド口キシホスフィニ
ル]−3−ヒドロキシブタン酸またはそのジリチウム塩
またはメチルエステル(S)−4−[[2−[3.5−
ジメチル[1,ビビフェニル]−2−イル]エチル]ヒ
ドロキシホスフィニル]一3−ヒドロキシブタン酸また
はそのジリチウム塩またはメヂルエステル (S)−4−[[2−[4’−フルオロ−3.5−ジメ
ヂル[+.ビービフエニル]−2−イル]エチル]ヒド
ロギシホスフィニルコ−3−ヒドロキシブタン酸または
そのジリチウム塩またはメチルエステル (S)−4−[[2−[[1,l’−ビフエニル]−2
−イル]エヂニル]ヒドロキシホスフィニル]一3ヒド
ロキシブタン酸またはそのジリチウム塩またはメチルエ
ステル (s)−4−[[2−[5−(,i−フルオロフエニル
)−3−(1−メチルエチル)−1−フェニル−1 r
−1=ビラゾールー4−イルコエチニル]メトキシホス
フィニル]−3−ヒドロキシブタン酸メチルエステル (S)−4−[[2−[5−(4−フル才ロフエニル)
−3−(1−メチルエチル)−1−フエニル−1 1−
1−ビラゾールー4−イル]エチニルコヒド口キシホス
フィニル]−3−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩 (E)− 4 −[[2−[5−(4−フル才ロフエニ
ル)− 3−(1−メチルエチル)−1−フエニル−I
N−ビラゾールー4−イル]エテニル]メトキシホス
フィニル]−3−ヒドロキシブタン酸メチルエステル (E)− 4 − [[2 − [5 − (4−フル
オロフエニル)− 3−(1−メヂルエチル)−1−フ
ェニルーI H−ビラゾールー4−イル]エテニル]ヒ
ド口キシホスフィニル]−3−ヒドロキシブタン酸ジリ
ヂウム塩 (S)−4−[[2−[5−(4−フルオロフェニル)
−3−(1−メヂルエヂル)一!−フェニル−I H一
ピラゾールー4−イル]エチル]メトキシホスフィニル
]−3−ヒドロキシブタン酸メチルエステル(S)−4
− [[2 − [5 − (4−フル才ロフエニル
)− 3−(1−メチルエチル)−1−フエニル−IH
−ビラゾールー4−イル〕エチル]ヒドaキシホスフィ
ニルコ−3−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩 (S)−4−[[2−[3−(4−フルオロフエニル)
− 5−(1−メチルエチル)−1−フエニル−I L
lビラゾールー4−イル]エチルコメトキシホスフィニ
ル]−3−ヒドロキシブタン酸メチルエステル(S)−
4 −[[2−[3−(4−フル才ロフエニル)一5
−(+−メチルエチル)−1−フエニルーI H−ビラ
ゾールー4−イル]エチル]ヒドロキシホスフィニル]
一3−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩 (S)− 4 −[[2 −[3−(4−フルオロフヱ
ニル)− 5−(1−メチルエチル)−1−フエニルー
IH一ビラゾール−4−イル]エチニル]メトキシホス
フィニル〕−3−ヒドロキシブタン酸メチルエステル (S)−4−[[2−[3−(4−フル才ロフエニル)
− 5−(l−メチルエチル)−1−フェニル−1 r
−1−ピラゾールー4−イル]エチニル]ヒド口キシホ
スフィニル]−3−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩 (S )− 4 − [[[4 − (4−フル才ロフ
エニル)−1一(1−メチルエヂル)−3〜フェニル一
目−I一ビラゾールー5−イル]エチニル]メトキシホ
スフィニル]一3−ヒドaキシブタン酸メヂルエステル
(S)−4 − [[[4 − (4−フル才ロフェニ
ル)=1−(1−メチルエチル)−3〜フェニルー目[
ピラゾール−5−イル]エチニル]ヒド口キシホスフィ
ニル]−3−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩 (S)−4−[[2−[4−(4−フルオロフェニル)
− 1−(1−メチルエチル)−3−フェニル−1 1
−1ーピラゾールー5−イルコエヂル]メトキシホスフ
ィニル]−3−ヒドロキシブタン酸メチルエステル(S
)−4 −[[2 −[4−(4〜フル才ロフエニル)
− t−Ct−メチルエチル)−3−フエニルーlIl
ーピラゾールー5−イル]エチル]ヒドロキシホスフィ
ニルコ−3−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩 (S)−4 −[[[1−(4−フル才ロフェニル)−
4−(l−メチルエチル)−2−フェニル−1 1−1
〜イミダゾールー5−イル]エチニル]メトキシホスフ
ィニル]−3−ヒドロキシブタン酸メチルエステル (S)− 4 −[[[J−(4〜フル才ロフエニル)
一4−(1−メチルエヂル)−2−フェニル−IIl−
イミダゾールー5−イル]エヂニル]メトキシホスフィ
ニル]−3−ヒドロキシブタン酸メチルエステル (S)− 4 −[[2 −[1−(4−フルオロフェ
ニル)−4−(1−メチルエヂル)−2−フエニル−I
H一イミダゾールー5−イル]エチル]ヒドロキシホ
スフィニル]−3−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩 (S)−4−[[[2−(シクロヘキシルメチル)4.
6−ジメチルフェニル]エヂニル]ヒドロキシホスフィ
ニル]−3−ヒドロキシブタン酸またはそのジリチウム
塩またはメチルエステル4 −[[2−[2−(シクロ
ヘキシルメチル)−4.6−ジメチルフェニル]エテニ
ル]ヒド口キシホスフィニル]−3−ヒドロキシブタン
酸またはそのジリヂウム塩またはメチルエステル (S)−4−[[2−[2−(シクロヘキシルメチル)
−4.6−ジメチルフェニル]エチル]ヒドロキシホス
フィニルコ−3−ヒドロキシブタン酸またはそのジリチ
ウム塩またはメチルエステル4 − [[[[4 ’−
フルオロ−3.3’,5−}リメチル[+,l’−ビフ
エニル]−2−イル]オキシ]メチル]ヒドロキシホス
フィニル]−3−ヒドロキシブタン酸またはそのジリチ
ウム塩またはメチルエステル 4−[[[4’−7ルオロ−3.3’,5−トリメチル
[1.1’−ビフエニル]−2−イル]メチル]ヒドロ
キシホスフィニルコ−3−ヒドロキシブタン酸またはそ
のジリチウム塩またはメチルエステル(S)−4 −[
[[1−(4−フル才ロフエニル)−3−メチル−2−
ナフタレニル〕エチニル〕ヒドロキシホスフィニル]−
3−ヒドロキシブタン酸またはそのジリチウム塩または
メチルエステル(E)− 4 −[[2−[+−(4−
フル才ロフエニル)−3−メヂルー2−ナフタレニル]
エテニル]ヒドロキシホスフィニル]−3−ヒドロキシ
ブタン酸またはそのジリチウム塩またはメチルエステル
(S)−4−[[2−[1−(4−フルオロフエニル)
−3−メヂルー2−ナフタレニル]エチル]ヒドロキシ
ホスフィニル]−3−ヒドロキンブタン酸またはそのジ
リヂウム塩またはメチルエステル4−[[3−[4’−
フル才ロー3.3’,5−トリメヂル[1.1’−ビフ
エニル]−2−イル]プロビル]メトキシホスフィニル
]−3−ヒドロキシブタン酸メヂルエステル 4−[[3−[4゜−フル才ロー3,3゜,5−トリメ
チル[1.1’−ビフヱニル]−2−イル]プ口ピル]
ヒドロキシホスフィニル]−3−ヒドロキシブタン酸ジ
リチウム塩 [I S−[1 <a(R”).2<a,4a<b.8
<b,8a<a]コー4 [[2−[8−(2.2−ジ
メチルーl−オキソブトキシ)デカヒドロ−2−メチル
ーl−ナフタレニル]エチル]メトキシホスフイニル]
−3ヒドロキシブタン酸メチルエステル [I S−[1 <a(Il”).2<a,4a<b.
8 <b,8a〈aコ]−4[[2−[8−(2.2−
ジメチル−1−オキソブトキシ)デカヒドロ−2−メチ
ル−■−ナフタレニル]エヂル]ヒド口キシホスフィニ
ル]=3−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩 (S)−4−[[[3゜−(4〜フル才ロフエニル)ス
ビロ]シクロペンクン−1.1−[IH]インデン]2
−イルコエチニル]メトキシホスフィニル]−3−ヒド
ロキシブタン酸メチルエステル (S)−4−[[[3゜−(4−フルオロフェニル)ス
ピロコシク口ペンタン−1.1−[11−1]インデン
]2−イル]エチニル]ヒド口キシホスフィニル]−3
−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩 本発明での使用に好適なスクアレンシンセターゼ抑制剤
としては、ビラーらの記載(前述)における下記式: で示されるイソブレノイド(ホスフイニルメチル)ホス
ホネート、およびそのトリアシド、トリエステル、トリ
カリウムおよびトリナl・リウム塩、米国特許出頼第1
41744号(1988年1月l1日出願)に記載のそ
の他のスクアレンシンセターゼ抑制剤などが挙げられる
が、これらに限定されるものではない。
さらに、その他の本発明での使用に好適なスクアレンシ
ンセターゼ抑制剤としては、P.オーチズ・デ・モンテ
ラノらのrJ .Med.Chem.J(1 977年
、20、243〜249頁)に記載のテルベノイドビロ
ホスフエート、コレイおよびボランテのr J .Am
. Chew. Soc.J( 1 9 7 6年、9
8、l29!〜1293頁)に記載のファルネシルノホ
スフエート類縁体Aおよびプレスクアレンピ口ホスフェ
ート(PSQ−PP)類縫体、R.W.マックラードら
のrJ.A.c.sl(1 9 8 7年、109、5
544頁)に記載のホスフィニルホスポネート、および
T.L.キャブソンのrP hD論文」(1987年6
月、Dept.Med.Che+s. 、ユタ大学、摘
要、目次、l6頁,17頁,40〜43頁,48〜5l
頁、要約)に記載のシクロプロパンが挙げられる。
ンセターゼ抑制剤としては、P.オーチズ・デ・モンテ
ラノらのrJ .Med.Chem.J(1 977年
、20、243〜249頁)に記載のテルベノイドビロ
ホスフエート、コレイおよびボランテのr J .Am
. Chew. Soc.J( 1 9 7 6年、9
8、l29!〜1293頁)に記載のファルネシルノホ
スフエート類縁体Aおよびプレスクアレンピ口ホスフェ
ート(PSQ−PP)類縫体、R.W.マックラードら
のrJ.A.c.sl(1 9 8 7年、109、5
544頁)に記載のホスフィニルホスポネート、および
T.L.キャブソンのrP hD論文」(1987年6
月、Dept.Med.Che+s. 、ユタ大学、摘
要、目次、l6頁,17頁,40〜43頁,48〜5l
頁、要約)に記載のシクロプロパンが挙げられる。
上記の特許および特許出願は、参考文献として本明細書
中に記載されている。
中に記載されている。
ビラーら(前述)の記載中のスクアレンシンセターゼ抑
制剤とロバスタチン、プラバスタチンまたはベロスタチ
ンの組合せが好ましい。
制剤とロバスタチン、プラバスタチンまたはベロスタチ
ンの組合せが好ましい。
本発明において、予防または治療を実施するには、本発
明薬剤を咄乳動物(たとえばサル、イヌ、ネコ、ラット
、ヒト等)に対し、錠剤、カプセル剤、エリキシル剤ま
たは注射剤などの通常の全身投与剤形に製剤して投与す
ることかできる。またかかる剤形に、必要な担体物質、
賦形剤、潤滑剤、緩衝剤、抗菌剤、増虫剤(たとえばマ
ンニトール)、酸化防止剤(たとえばアスコルビン酸ま
たは重亜硫酸ナトリウム)等を含ませてよい。経口投与
剤形か好ましいが、非経口投与剤形も全く満足な結果が
得られる。
明薬剤を咄乳動物(たとえばサル、イヌ、ネコ、ラット
、ヒト等)に対し、錠剤、カプセル剤、エリキシル剤ま
たは注射剤などの通常の全身投与剤形に製剤して投与す
ることかできる。またかかる剤形に、必要な担体物質、
賦形剤、潤滑剤、緩衝剤、抗菌剤、増虫剤(たとえばマ
ンニトール)、酸化防止剤(たとえばアスコルビン酸ま
たは重亜硫酸ナトリウム)等を含ませてよい。経口投与
剤形か好ましいが、非経口投与剤形も全く満足な結果が
得られる。
投与用mは、患者の年令、体重および症状、並びに投与
方法、投与剤形、生活規制および所定の治療結果に応じ
て注意深く調整すべきである。
方法、投与剤形、生活規制および所定の治療結果に応じ
て注意深く調整すべきである。
すなわち、経口投与の場合、使用用量の酵素【{MG
CoAレダクターゼ抑制剤を用いて、たとえばPhys
ician’s Desk nererence
に示されるロバスタチンにあっては、約i〜2000
+9、好ましくは約4〜2001gの量で、約10〜2
000yrg、好ましくは約25〜200所のスクアレ
ンシンセターゼ抑制剤と組合せて使用することにより、
満足な結果を得ることができ、そして酵素HMG Co
Aレダクターゼ抑制剤とスクアレンシンセターゼ抑制剤
は同一の経口投与剤形で混合して投与するか、または別
々の経口投与剤形にして同時に投与する。
CoAレダクターゼ抑制剤を用いて、たとえばPhys
ician’s Desk nererence
に示されるロバスタチンにあっては、約i〜2000
+9、好ましくは約4〜2001gの量で、約10〜2
000yrg、好ましくは約25〜200所のスクアレ
ンシンセターゼ抑制剤と組合せて使用することにより、
満足な結果を得ることができ、そして酵素HMG Co
Aレダクターゼ抑制剤とスクアレンシンセターゼ抑制剤
は同一の経口投与剤形で混合して投与するか、または別
々の経口投与剤形にして同時に投与する。
好ましい経口投与剤形(たとえば錠剤またはカプセル剤
)は、約0.1〜looxgの、好ましくは約5〜80
所、より好ましくは約10〜40J19量の酵素HMG
CoAレダクターゼ抑制剤と、約lO〜50031
9、好ましくは約25〜200xlilffiのスクア
レンシンセターゼ抑制剤を包含する。
)は、約0.1〜looxgの、好ましくは約5〜80
所、より好ましくは約10〜40J19量の酵素HMG
CoAレダクターゼ抑制剤と、約lO〜50031
9、好ましくは約25〜200xlilffiのスクア
レンシンセターゼ抑制剤を包含する。
本発明薬剤は、上述の剤形で1日1回用量または2〜4
回の分割用量にて投与することができる。
回の分割用量にて投与することができる。
患廿への投与は低用量で開始し、徐々に用量を上げてゆ
く方法が推奨される。
く方法が推奨される。
上記種類の有効成分の一方または両方を含有し、残りは
通常の医薬製剤に用いられる生理学的に許容しうる担体
または他の物質である、たとえば全重量約2〜2000
1gの各種大きさの錠剤を製造することができる。これ
らの錠剤には勿論、分割投与を行うため、刻み目を入れ
ることができる。
通常の医薬製剤に用いられる生理学的に許容しうる担体
または他の物質である、たとえば全重量約2〜2000
1gの各種大きさの錠剤を製造することができる。これ
らの錠剤には勿論、分割投与を行うため、刻み目を入れ
ることができる。
また同様に、ゼラチンカプセル剤も製剤することができ
る。
る。
また液体製剤は、1〜4杯の茶サジで所定の用mか得ら
れるように、有効成分の一方または組合せを、医薬投与
で許容される通常の液体ビヒクルに溶解または懸濁する
ことにより、製造することができる。
れるように、有効成分の一方または組合せを、医薬投与
で許容される通常の液体ビヒクルに溶解または懸濁する
ことにより、製造することができる。
かかる投与剤形は、1日当り1〜4回用量の生活規制で
患者に投与lることかできる。
患者に投与lることかできる。
他の改変法によれば、投与スケジュールをより細か《調
節するため、有効成分を個々の投与単位にて、同時にま
たは注意して調和した時間割で別々に投与してもよい。
節するため、有効成分を個々の投与単位にて、同時にま
たは注意して調和した時間割で別々に投与してもよい。
調節した投与スケジュールにより、血中濃度が増大し、
かつ維持されるので、2つの有効成分の同時存在によっ
て同じ結果が得られる。
かつ維持されるので、2つの有効成分の同時存在によっ
て同じ結果が得られる。
各有効成分は、上述と同様にして、別々の単位投与剤形
で個々に製剤することができる。
で個々に製剤することができる。
酵素HMG CoAレダクターゼ抑制剤とスクアレンシ
ンセターゼ抑制剤の固定した組合U゜がより便利であり
、特に経口投与用の錠剤またはカプセル剤においてより
好ましい。
ンセターゼ抑制剤の固定した組合U゜がより便利であり
、特に経口投与用の錠剤またはカプセル剤においてより
好ましい。
本発明薬剤を調製する場合、上述した量の有効成分を通
常の医薬製剤の製造方法に従い、生理学的に許容しつる
ビヒクル、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、
フレーバー等と共に、個々の単位投与剤形で配合する。
常の医薬製剤の製造方法に従い、生理学的に許容しつる
ビヒクル、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、
フレーバー等と共に、個々の単位投与剤形で配合する。
錠剤に添加しつる補助剤としては、たとえばトラガカン
トゴム、アカシアゴム、コーンスターヂまたはゼラチン
などの結合剤:リン酸ジカルシウムまたはセルロースな
どの賦形剤;コーンスターヂ、ポテトスターヂ、アルギ
ン酸などの崩解剤:ステアリン酸またはステアリン酸マ
グネシウムなどの潤滑剤;スクロース、アスパルテーム
(aspartame)、ラクトースまたはサッカリン
などのけ味剤二オレンジ油、ペパーミント、冬緑油また
はヂエリー油などのフレーバーが挙げられる。単位投与
剤形がカプセル剤の場合、それは上述の物質以外に脂肪
油などの液体担体を含有していてもよい。
トゴム、アカシアゴム、コーンスターヂまたはゼラチン
などの結合剤:リン酸ジカルシウムまたはセルロースな
どの賦形剤;コーンスターヂ、ポテトスターヂ、アルギ
ン酸などの崩解剤:ステアリン酸またはステアリン酸マ
グネシウムなどの潤滑剤;スクロース、アスパルテーム
(aspartame)、ラクトースまたはサッカリン
などのけ味剤二オレンジ油、ペパーミント、冬緑油また
はヂエリー油などのフレーバーが挙げられる。単位投与
剤形がカプセル剤の場合、それは上述の物質以外に脂肪
油などの液体担体を含有していてもよい。
コーティングとしてまたは単位剤形の物理形状を他の方
法で改変するため、他の各種物質を含ませてもよい。た
とえば、錠剤やカプセル剤をシエラック、シュガーまた
は両方で披覆することができる。
法で改変するため、他の各種物質を含ませてもよい。た
とえば、錠剤やカプセル剤をシエラック、シュガーまた
は両方で披覆することができる。
シロップのエリキシル剤は、有効成分、担体として水、
アルコール等、可溶化剤としてグリセロール、甘味剤と
してスクロース、保存剤としてメチルおよびプロビルパ
ラベン、染料、およびチェリーまたはオレンジ油などの
フレーバーを含有してもよい。
アルコール等、可溶化剤としてグリセロール、甘味剤と
してスクロース、保存剤としてメチルおよびプロビルパ
ラベン、染料、およびチェリーまたはオレンジ油などの
フレーバーを含有してもよい。
上述の有効成分の幾つかは、一般に公知の医薬的に許容
しうる塩、たとえばアルカリ金属塩および他の通常の塩
基性塩または酸付加塩等を形成する。かかる塩の形成に
用いる塩基物質は、親化合物に実質上対応する公知のも
のである。
しうる塩、たとえばアルカリ金属塩および他の通常の塩
基性塩または酸付加塩等を形成する。かかる塩の形成に
用いる塩基物質は、親化合物に実質上対応する公知のも
のである。
このようにして調製した製剤は長期にわたって、すなわ
ち、高い血清コレステロールおよび動脈硬化の可能性が
残っていたり、あるいはその徴候が続く限り投与される
。週2度、週!度、毎月ごとに一定量を付与しうる徐放
性製剤などの使用も可能である。なお、最小限度の薬理
効果を?Qるには、少なくと61〜2週間の投与期間が
必要である。
ち、高い血清コレステロールおよび動脈硬化の可能性が
残っていたり、あるいはその徴候が続く限り投与される
。週2度、週!度、毎月ごとに一定量を付与しうる徐放
性製剤などの使用も可能である。なお、最小限度の薬理
効果を?Qるには、少なくと61〜2週間の投与期間が
必要である。
次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体例である。
なお、実施例中の温度単位は、他の特別な指示がなけれ
ば℃であって、全てのメッシュサイズはU.S.スタン
ダードΔS ’1’ M Eである。
ば℃であって、全てのメッシュサイズはU.S.スタン
ダードΔS ’1’ M Eである。
実施例!
下記組成を持つ錠剤のブラバスタチン製剤を、以下の手
順に従って製造する。
順に従って製造する。
成分 重m部プラバス
タチン ・・ 7ラクトース
・・ 67微結晶セルロース
・・ 20クロスカルメロース(C rosc
armel lose) jナトリウム
・・ 2ステアリン酸マグネシウム
・・ l酸化マグネシウム ・
・ 3上記プラバスクチン、酸化マグネシウムおよび
一部(30%)のラクトースをいっしょに、適当なミキ
サーを用いて2〜10分間混合する。得られる混合物を
、#12〜#40メッシュサイズスクリーンに通す。微
結晶セルロース、クロスカルメロース・ナトリウムおよ
び残りのラクトースを加え、2〜10分間混合する。そ
の後、ステアリン酸マグネシウムを加え、混合を1〜3
分間続ける。
タチン ・・ 7ラクトース
・・ 67微結晶セルロース
・・ 20クロスカルメロース(C rosc
armel lose) jナトリウム
・・ 2ステアリン酸マグネシウム
・・ l酸化マグネシウム ・
・ 3上記プラバスクチン、酸化マグネシウムおよび
一部(30%)のラクトースをいっしょに、適当なミキ
サーを用いて2〜10分間混合する。得られる混合物を
、#12〜#40メッシュサイズスクリーンに通す。微
結晶セルロース、クロスカルメロース・ナトリウムおよ
び残りのラクトースを加え、2〜10分間混合する。そ
の後、ステアリン酸マグネシウムを加え、混合を1〜3
分間続ける。
次いで、得られる均一混合物を打綻して、それぞれ5m
g、10R9、20朽または40巧のプラバスタチンを
含存ずる錠剤を得る。
g、10R9、20朽または40巧のプラバスタチンを
含存ずる錠剤を得る。
下記組成を持つ錠剤を以下の手順に従って製造する。
駄 重量(′9)アビセル
ラクトース
コーンスターチ
ステアリン酸
1 2.5
I3
1 7,5
十分なバルク量のスクアレンシンセターゼ抑制剤、アビ
セルおよびステアリン酸の1部をスラッグする。スラッ
グをひき砕き、#2スクリーンに通し、次いでラクトー
ス、コーンスターヂおよび残りのステアリン酸を混合す
る。混合物をタブレット成型機で、350mgのカプセ
ル形状の錠剤に打錠する。錠剤に半分刻み目を入れる。
セルおよびステアリン酸の1部をスラッグする。スラッ
グをひき砕き、#2スクリーンに通し、次いでラクトー
ス、コーンスターヂおよび残りのステアリン酸を混合す
る。混合物をタブレット成型機で、350mgのカプセ
ル形状の錠剤に打錠する。錠剤に半分刻み目を入れる。
かかるプラバスタチン錠剤およびスクアレンシンセター
ゼ抑制剤錠剤を本発明に従って組合せ、これらを投与す
ることにより、血清コレステロールを低下および/また
は動脈硬化症を治療することができる。さらに、プラバ
スタチン錠剤およびスクアレンシンセターゼ抑制剤錠剤
を粉砕して粉末とし、これらを!っのカプセル剤に混合
使用してもよい。
ゼ抑制剤錠剤を本発明に従って組合せ、これらを投与す
ることにより、血清コレステロールを低下および/また
は動脈硬化症を治療することができる。さらに、プラバ
スタチン錠剤およびスクアレンシンセターゼ抑制剤錠剤
を粉砕して粉末とし、これらを!っのカプセル剤に混合
使用してもよい。
実施例2
プラバスタチン5119、IOxg、20zgまたは4
0mgを含有する、下記組成を持つ錠剤のプラバスタチ
ン製剤を、プラバスタチン、酸化マグネシウムおよびラ
クトースの1部の粉末混合物に色素を加える以外は、実
施例lの手順に従って製造する。
0mgを含有する、下記組成を持つ錠剤のプラバスタチ
ン製剤を、プラバスタチン、酸化マグネシウムおよびラ
クトースの1部の粉末混合物に色素を加える以外は、実
施例lの手順に従って製造する。
成分 重m部ブラバス
タチン ・・ 7ラクトース
・・ 67微結晶セルロース
・・ 20クロス力ルメロース(C rosc
arnellose) +ナトリウム
・・ 2ステアリン酸マグネシウム
・・ 1酸化マグネシウム ・・
3FD&Cレッド#3レーキ ・・ 0.2かか
るブラバスタチン錠剤およびスクアレンシンセターゼ抑
制剤錠剤(実施例1に記a)を組み合せて、またはプラ
バスタチン錠剤とスクアレンシンセターゼ抑制剤錠剤を
粉砕して1つのカプセルに入れて投与することにより、
血清コレステロールを低下および/または動脈硬化症を
治療することができる。
タチン ・・ 7ラクトース
・・ 67微結晶セルロース
・・ 20クロス力ルメロース(C rosc
arnellose) +ナトリウム
・・ 2ステアリン酸マグネシウム
・・ 1酸化マグネシウム ・・
3FD&Cレッド#3レーキ ・・ 0.2かか
るブラバスタチン錠剤およびスクアレンシンセターゼ抑
制剤錠剤(実施例1に記a)を組み合せて、またはプラ
バスタチン錠剤とスクアレンシンセターゼ抑制剤錠剤を
粉砕して1つのカプセルに入れて投与することにより、
血清コレステロールを低下および/または動脈硬化症を
治療することができる。
実施PI3および4
通常の製剤技術を用いて、ロバスクチン錠剤を製造する
。この錠剤は、【1バスタチン20l9、セルロース、
着色剤、ラクトース、ステアリン酸マグネシウムおよび
スターチ、および198811DRに記載の保存剤とし
てブチル化ヒドロキシアニソールを含有する。
。この錠剤は、【1バスタチン20l9、セルロース、
着色剤、ラクトース、ステアリン酸マグネシウムおよび
スターチ、および198811DRに記載の保存剤とし
てブチル化ヒドロキシアニソールを含有する。
かかるロバスタチン錠剤を本発明に従ってスクアレンシ
ンセターゼ抑制剤錠剤(実施例lおよび2)と組合せ、
これらを分離または混合投与剤形で使用することにより
、高コレステロール血症または動脈硬化症を治療するこ
とができる。
ンセターゼ抑制剤錠剤(実施例lおよび2)と組合せ、
これらを分離または混合投与剤形で使用することにより
、高コレステロール血症または動脈硬化症を治療するこ
とができる。
実施例5〜7
下記組成を持つ錠剤を実施例1の手順に従って製造する
。
。
客生 重量(翼9)コーン
スターチ ・・・ 50 ゼラチン ・・・ 7.5ア
ビセル(微結晶セルロース) ・・・ 25ステア
リン酸マグネシウム ・・・ 2.5それぞれ
実施例!および3に記載のブラバスタチン錠剤またはロ
バスタチン錠剤、またはベロスタチン錠剤を、スクアレ
ンシンセターゼ抑制剤錠剤と組合U・て、使用しうる。
スターチ ・・・ 50 ゼラチン ・・・ 7.5ア
ビセル(微結晶セルロース) ・・・ 25ステア
リン酸マグネシウム ・・・ 2.5それぞれ
実施例!および3に記載のブラバスタチン錠剤またはロ
バスタチン錠剤、またはベロスタチン錠剤を、スクアレ
ンシンセターゼ抑制剤錠剤と組合U・て、使用しうる。
ブラバスタチンまたはロバスタチンとスクアレンシンセ
ターセ抑制剤は、本発明に従って、別々の分離投与剤形
でまたは混合して1つのカプセル剤で使用することがで
き、血清コレステロールを低威し、または動脈硬化症を
治療することができる。
ターセ抑制剤は、本発明に従って、別々の分離投与剤形
でまたは混合して1つのカプセル剤で使用することがで
き、血清コレステロールを低威し、または動脈硬化症を
治療することができる。
本明細書中に記載されているどのHMG CoAレダ
クターゼ抑制剤を、ビラーら(IIη述)および米国特
許出願第141744号(1988年!月1目日出願)
の記載中のどのスクアレンシンセターゼ抑制剤と組み合
わせて用いてもよいことが理解されよう。
クターゼ抑制剤を、ビラーら(IIη述)および米国特
許出願第141744号(1988年!月1目日出願)
の記載中のどのスクアレンシンセターゼ抑制剤と組み合
わせて用いてもよいことが理解されよう。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、3−ヒドロキシ−3−メチルグリタリル補酵素A(
HMGCoA)レダクターゼ抑制剤およびスクアレンシ
ンセターゼ抑制剤から成ることを特徴とする血清コレス
テロール低下剤。 2、HMGCoAレダクターゼ抑制剤がメバスタチン、
ロバスタチン、プラバスタチンまたはベロスタチンであ
る請求項第1項記載の薬剤。 3、HMGCoAレダクターゼ抑制剤がメバロノラクト
ンのピラゾール類縁体、メバロノラクトンのインデン類
縁体、3−カルボキシ−2−ヒドロキシ−プロパン−ホ
スホン酸誘導体、6−[2−(置換−ピロール−1−イ
ル)アルキル]ピラン−2−オン、メバロノラクトンの
イミダゾール類縁体、メバロノラクトンの複素環式類縁
体、メバロノラクトンのナフチル類縁体、オクタヒドロ
−ナフタレン、フルインドスタチン、ロバスタチンのケ
ト類縁体、または2,3−ジ置換ピロール、フランもし
くはチオフェンである請求項第1項記載の薬剤。 4、スクアレンシンセターゼ抑制剤が式: ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼ [式中、R^1は ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、または ▲数式、化学式、表等があります▼] で示される請求項第1項記載の薬剤。 5、HMGCoAレダクターゼ抑制剤とスクアレンシン
セターゼ抑制剤の重量比が約0.001:1〜1000
:1である請求項第1項記載の薬剤。 6、HMGCoAレダクターゼ抑制剤が、ロバスタチン
、プラバスタチンまたはベロスタチンである請求項第1
項記載の薬剤。 7、抗コレステロール血症剤または抗脂血症剤としての
請求項第1項記載の薬剤。
Applications Claiming Priority (2)
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CA2003478A1 (en) * | 1988-12-12 | 1990-06-12 | Leonard G. Dennick | Combination of an hmg coa reductase inhibitor and other type of serum cholesterol reducing agent and method for lowering serum cholesterol using such combination |
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1990
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GB2227662B (en) | 1993-03-17 |
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