JPH02235821A - 血清コレステロール低下剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業」―の利用分！ＪＩＦ 本発明は血清コレステロール低下剤、更に詳しくは、酵
素３−ヒドロキシ−３−メチルグリタリル補酵素ＡＱＩ
ＭＧ　ＣｏＡ）レダクターゼ抑制剤とスクアレンシンセ
ターゼ抑制剤との組合せから成り、血清コレステロール
の低下および／または動脈硬化症の予防らしくは治療に
有用な医薬組成物に関する。

従来技術 血清コレステロールを低下させる性質を持つ化合物は、
各種のものが知られている。これらの化合物の幾種かは
、コレステロールの生成に不可欠な酵素１｛ＭＧ　Ｃｏ
Ａレダクターゼの抑制剤であって、たとえばメバスタチ
ン（ｍｅｖａｓｔａｔｉｎＸＵ．ｓ　．特許第３９８３
１４０号に開示）、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉ
ｎ）［メビノリン（ｍｅｖｉｎｏｌｉｎ）とも称す、Ｕ
．Ｓ．特許第４２３１９３８号に開示］、ブラバスタチ
ン（ｐｒａｖａｓｔａｔ　ｉｎＸ　Ｕ　．　Ｓ　．特許
第４３４６２２７号に開示）、およびベロスタチン（ｖ
ｅｌｏｓｔａＬ　ｉｎ）［シンビノリン（ｓｙｎｖｉｎ
ｏｌ　ｉｎ）とも称す、Ｕ．Ｓ．特許第４４４８７８４
および４４５０１７１号に開示］が挙げられる。

血清コレステロールを低下する他の化合物として、！５
％素ＨＭＧ　ＣｏＡレダクターゼ抑制剤と全く異なる機
構によって低下するものがある。たとえば、コレスヂラ
ミン（ｃｈｏｌｅｓｔｙｒａｍｉｎｅ）、コレスチボー
ル（ｃｏｌｅｓｔ　ｉｐｏｌ）、ＤＥＡＥ−セファデツ
クス（　Ｓ　ｅｐｈａｄｅｘ）およびポリ（ジアリルメ
チルアミン）誘導体などの胆汁酸金属イオン封鎖剤（た
とえばＵ．Ｓ．特許第４７５９９２３および４０２７０
０９号に開示）の使用によって、または低密度リボプロ
テイン（ＬＤＬ）を低下するおよび／またはＬＤＬを高
密度リボプロテイン（ＨＤＬ）に変換する、プロブコー
ル（ｐｒｏｂｕｃｏｌ）およびゼムフイブロジル（ｇｅ
ｓｆｉｂｒｏｚｉｌ）などの抗高リボプロテイン血症剤
の使用によって、血清コレステロールを減少させること
かできる。

上記Ｕ．Ｓ．特許第４７５９９２３号に、胆汁酸塩金属
イオン封鎖剤であるポリ（ジアリルメチルアミン）誘導
体が開示され、これらは金属イオン封鎖以外の機構によ
って血清コレステロールを低下する薬物、たとえばクロ
フィプレート、ニコチン酸、プロブコール、ネオマイシ
ン、ｐ−アミノサルチル酸またはメビノリン（ロバスタ
チンとも称す）と組合せて使用しうるむのである。

スクアレンシンセターゼはミクロソーム酵素であり、２
分子のファルネシルビ口ホスフェート（Ｆｒ）Ｐ）の還
元二爪化に対し、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチ
ドホスフエート（還元体ＸＮ　ＡＤ　Ｐ　Ｉ−１　）の
存在下で触媒作用して、スクアレンを形成する（Ｃ．Ｄ
．ボウルター、Ｉ−１　．　Ｃ　．リリングの“イソプ
レノイド化合物の生合成″、Ｖｏｌ．Ｉ，チャブタ−８
、４１３〜４４１頁、Ｊ．ウィレイ・アンド・サンズ、
１９８１年参照〕。この酵素は、再コレステロール生合
成経路の第１ステップに関する。このステップの選択抑
制は、イソベンテニルｔｒｔＮＡ．ユビキノン（ｕｂｉ
ｑｕｉｎｏｎｅ）およびドリコールへの不可欠な経路が
妨害なく進行するのを可能ならしめる。スクアレンシン
セターゼはＩＩＭＧ−ＣｏＡリダクターゼと共に、レセ
ブタ介入しＤＬ吸収によって低減調節され（　Ｊ　．ｒ
ｔ．ファウスト、Ｊ．Ｌ．ゴールドスティン、Ｍ．Ｓ．
ブラウンのｒＰｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ
Ｓ　ＡＪ，　１　９　７　９年、７６、５０１８〜５０
２２頁参照〕、このことは次の提案に対して信ぴょう性
を与える。すなわち、スクアレンシンセターゼの抑制は
Ｌ　Ｉ）　Ｌレセブタレベルの上昇調節を導き、これは
ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼの場合に証明されており、
これによって究極的に高コレステロール血症およびアテ
ローム硬化症の治療や予防に有用となるべきである。

スクアレンシンセターゼの抑制剤に関する１つの研究は
、基質ＰＰＰの類縁体の設計である。文献によれば、ビ
ロホスフェートは該酵素に結合するための必須成分であ
ることが明らかである。しかしながら、かかるピロホス
フェートは、化学的および酵素的アリル性Ｃ−０開裂、
並びにホスファターゼによる代謝への感受性のために、
医薬の成分として適当でない。

Ｐ．オーチズ・デ・モンテラノらのｒＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍｉ（　１　９　７　７年、２０、２４３　〜２４９
頁）に、置換テルベノイドピロホスフエート（下記表Ａ
参照）の製法が記載され、これらの化合物はスクアレン
シンセターゼ酵素の競合的抑制剤とされている。これら
の化合物は、ＥＰＰの不安定なアリル性ビロホスフェー
ト成分を有している。

表Ａ Ｎｏ．，　　　　　五　　　　　ユ　　　　孟ｌ　　　
　　　ＣＨｓ　　　　　ＣＩｌ＋＋　　　　　　Ｉ１２
　　　　　　　｝［　　　　　　　Ｈ　　　　　　　Ｈ
３　　　　　　　　　　Ｃ　ｔ　Ｈ　ｓ　　　　　　　
　　　Ｔ−Ｅ　　　　　　　　　　　　Ｉ｛４　　　　
　　　　　　　　　１　　　　　　　　　　　　　　８
　　　　　　　　　　　　　Ｈ５　　　　　　　Ｈ　　
　　　　　　Ｉ　　　　　　　Ｉ−Ｉ６　　　　　Ｃ　
Ｈ　ａ　　　　　　Ｈ　　　　　Ｓ　Ｃ　Ｈ　３コレイ
およびボランテのｒＪ．Ａｍ．ｃｈｅｍ．ｓｏｃ．　Ｊ
（１９７６年、旦８，１２９１〜ｌ２９３頁）に、スク
アレン生合成の抑制剤として、以下に示ずＦＰＰ類縁体
Ａおよびプレスクアレンピ口ホスフェート（ＰＳＱ−Ｐ
Ｐ）類縁体Ｂの製法が記載されている。（プレスクアレ
ンピ口ホスフェートはＰＰＰのスクアレンへの変換の中
間体である）。これらの抑制剤はＰＰＰおよびＰＳＱ−
ＰＰのアリル性酸素成分の代わりにメチレン基を有する
が、なお化学的および酵素的に不安定なピロホスフェー
ト結合を保有している。

Ａ　　（Ｆ’ＰＰＭ１縁体） レンシンセターゼ抑制剤の中間類縁体である。

ρ 叶Ｏ− Ａ　：　　Ｘ　＝　ＣＩ−ｒ． Ｐ　Ｐ　Ｐ　：　　　Ｘ　＝　０ Ｂ　：　　　Ｘ　＝　Ｃ　Ｉ−１！ ＰｓＱ−ＰＰ：Ｘ＝０ ボウルターおよび共同研究者は、以下に示すシクロプロ
パンＣ　（１１．Ｍ．サンジファーらのｒＪ　．Ａｍ．
ｃｈｅｍ．ｓｏｃ．　Ｊ（１　９　８　２年、１０４、
７３７６〜７３７８頁）参照〕の製法を開示し、この化
合物は無機ビロホスフェートの存在下、酵素スクアアル
トマンおよび共同研究者のＡ．ベルトリノらのｒＢ　ｉ
ｏｃｈｉａ＋．　Ｂ　ｉｏｐｈｙｓ．　Ａ　ｅｔａ．　
Ｊ（　１　９　７　８年、５３０、１７〜２３頁）に、
以下に示すファルネシルアミンおよび関連誘導体Ｄはス
クアレンシンセターゼを抑制するが、この抑制は特異な
ものでなく、多分膜分裂に関係することが明らかである
と報告されている。

Ｄ Ｒ＝Ｈ、ＣＨｔＣＨｔＯＨ，ＣＨｔＣｆ−［ｔＯ　ＣＩ
−１ｓＣ．Ｄ．ボウルターらのｒＪ．Ｏｒｇ．ｃｈｅ＋
＋＋．Ｊ（１　９８６年、５１，４７６８頁）に、以下
に示す化合物Ｅの合成法の実例が記載されているが、そ
の生物学的データは全く報告されていない。

Ｃ．Ｄ．ボウルター、Ｋ．Ｅ．ストレムラーの「Ｊ．Ａ
．Ｃ．Ｓ．Ｊ（１　９　８　７年、１０９、５５４２頁
）に、以下に示す化合物Ｆの合成および生物学的評価が
記載されている。これらの化合物は、鳥肝臓ファルネシ
ルジホスフエートおよびレモン皮シクラーゼの代用Ｊｋ
質とされている。

Ｆ Ｒ．Ｗ．マックラードおよびＣ．Ｄ．ボウルターらのｒ
Ｊ　．Ａ．Ｃ．Ｓ　．Ｊ（１　９　８　７年、１０９、
５５４４頁）に、以下に示すホスフィニルホスホネート
ＧおよびＨは、鳥肝臓ファルネシルジホスフエートシン
セターゼの触媒作用を受ける。イソベンテニルジホスフ
ェートとジエラニルジホスフエート間の１−４一縮合の
競合的抑制剤であることが報告されている。ホスフィニ
ルホスホネートＧおよびＬＩはそれぞれ、■９μＭおよ
び７１μＭのＫｉ値を持つ。

立　　　　　　　　　　旦 また同文献に、上記化合物Ｇをそれぞれゲラニルピ口ホ
スフェートまたはジメチルアリルピロホスフェートと酵
素反応させて得られる、以下に示すファルネシルホスフ
ィニルホスホネート■およびゲラニルホスフィニルホス
ホネートＪの思索的単離が報告されている。かかる化合
物！およびＪの構造は、ＴＬＣ相対移動度に基づき試験
的に定められている。

土 れている。これらのホスホネートは下記構造式で示され
る。

’ｒ．Ｌ．キャプソンのＰｈＤ論文（１９８７年６月、
ユタ大学医薬化学科、摘要、目次、ｌ６頁．１７頁，４
０〜４３頁．４８〜５ｌ頁、要約）に、スクアレンシン
セターゼ抑制剤の中間体である下記構造式のシクロプロ
パンが記載されている。

Ｓ．Ａ．　　ビラーらのｒＪｏｕｒｎａｌ　ｏｒ　Ｍｅ
ｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｔｉｓｔｒｙＪ（１　９　８　８
年、Ｖｏｌ．５　１，Ｎｏ．１０、１８６９〜１８７１
頁）に、イソプレノイド（ホスフィニルメチル）ホスホ
ネート（ＰＭＰ８）がスクアレンシンセターゼ抑制作用
を有することが記載さ本発明は、酵素３−ヒドロキシ−
３−メチルグリタリル補酵素Ａ（１−ＩＭＧ　ＣｏＡ）
レダクターゼ抑制剤およびスクアレンシンセターゼ抑制
剤から成る薬剤を提供するものであり、かかる薬剤は血
清コレステロールを低下したり、コレステロールの生合
成を抑制したり、動脈硬化症の予防または治療するのに
使用される。

使用する酵素１■ＭＧ　ＣｏＡレダクターゼ抑制剤とス
クアレンシンセターゼ抑制剤の重量比は、約０．００１
：ｌ〜１０００：Ｉ，好ましくは約０．０５：ｌ−１０
０：ｌの範囲で選定すればよい。

さらに、本発明によれば、上記薬剤の治療上有効徂を長
期間にわたり、全身投与（たとえば経口または非経口投
与）することにより、血清コレステロールを低下、コレ
ステロールの生合成を抑制、または動脈硬化症を予防ら
しくは治療する方法を実施することができる。

本発明において、酵素ＨＭＧ　ＣｏＡレダクターゼ抑制
剤とスクアレンシンセターゼ抑制剤との組合せは、高い
コレステロールおよび／または動脈硬化症の抑制（予防
）または治療での驚くべきかつユニークな考えであり、
かつこの組合せによって、該組合せの各成分単独使用に
よって得られる抗コレステロール血症効果を越える同効
果を達成しうろことがわかった。加えて、本発明の薬剤
は作用機構の異なる化合物を包含するものであるが、多
原囚のコレステロール関連疾病を有効に治療するのに使
用することができる。

動物実験により、ＨＭＧ　　ＣｏＡレダクターゼ抑制剤
は、まずコレステロール生合成を抑制し、Ｌ１）　Ｌ　
（低密度リボプロテイン）レセプタの上昇調節ら行うの
で、最終的に起こるコレステロール生合成のどのような
正味の増加も補うことがわかっている。ＨＭＧ　ＣｏＡ
レダクターゼ抑制剤と組み合わせてスクアレンシンセタ
ーゼ抑制剤を用いると、コレステロール生合成経路中に
コレステロール合成を減少するもうひとつの経路を作る
ことが理論化されている。

本発明での使用に好適なＩ−Ｉ　Ｍ　Ｃ　　Ｃ　ｏ　Ａ
レダクターゼ抑制剤としては、これらに限定されるもの
ではないが、たとえばＵ．Ｓ．特許第３９８３１４０号
に開示のメバスタチンおよび関連化合物、Ｕ．Ｓ．特許
第４２３１９３８号に開示のロバスタチン（メビノリン
）および関連化合物、Ｕ．Ｓ．特許第４３４６２２７号
に開示のブラバスタチンおよび関連化合物、Ｕ．Ｓ．特
許第４４４８７８４および４４５０１７１号に開示のべ
ロスタヂン（シンビノリン）および関連化合物が挙げら
れ、ロバスタヂン、ブラバスタチンまたはベロスタチン
が好ましい。本発明で使用しつる他の酵素ＨＭＧ　　Ｃ
ｏＡレダクターゼ抑制剤としては、これらに限定される
ものではないが、たとえばフルインドスタチン（ｒｌｕ
ｉｎｄｏｓｔａｔｉｎ）［サンド（Ｓ　ａｎｄｏｚ）Ｘ
　Ｕ　−　６　２　−３２０コ、Ｕ．Ｓ．特許第４６１
３６１０号に開示のメバロノラクトン（ｓｃｖａ　ｌｏ
ｎｏ　Ｉ　ａｃ　Ｌｏｎｅ）誘導体のビラゾール類縁体
、ＰＣ’ｒ出願ＷＯ８６／０３４８８に開示のメバロノ
ラクトン誘導体のインデン類縁体、Ｕ．Ｓ．特ＦＦ第４
６４７５７６号に０１１示の６−［２−（置換−ピロー
ルーＩ−イル）アルキル］ビランー２−オンおよびその
誘導体、サール（Ｓｅａｒｌｅ）のＳＯ−４５３５５（
３−ｇ！換ベンタンジ酸誘導体）ジクロ口アセテート、
ＰＣＴ出願ＷＯ８６／０　７　０　５　４に開示のメバ
ロノラクトンのイミダゾール類縁体、フランス特許第２
５９６３９３号に開示の３−カルボキシ−２−ヒドロキ
シープロバン〜ホスホン酸誘導体、ヨーロッパ特許出願
第０２２１０２５号に開示の２．３−ジ置換ピロール、
フランおよびヂオフェ゛ン誘導体、Ｕ．Ｓ．特許第４６
８６２３７号に開示のメバロノラクトンのナフヂル類縁
体、Ｕ．Ｓ．特許第４４９９２８９号に開示のオクタヒ
ド口ナフタレン類、ヨーロッパ特許出噸第０１４２１４
６Ａ２号に開示のメビノリン（ロバスタチン）のケト類
縁体、並びに他の公知の酵素ＨＭＧ　ＣｏＡレダクター
ゼ抑制剤が包含される。

さらに、本発明での使用に適するＨＭＧ　　ＣｏＡリダ
クターゼ抑制に有用な化合物が、米国特許出廟第１８２
６９６号（１９８８年４月１８日出１ｉｉ）に記載され
ており、その化合物の一部分は式：Ｚ ［式中、Ｘは一〇−または一Ｎｌｒ−、ｎは！または２
、およびＺは疎水基である］ で示される。

このような化合物の例を以下に列挙する。

（Ｓ）−　４　−　［［［４　’−フル才ロー３，３゜
．５−トリメチル［１，１’−ビフェニル］−２−イル
］メトキシ］メトキシホスフィニルコ−３−ヒドロキシ
ブタン酸メヂルエステルまたはそのモノリヂウム塩ＣＳ
）−４−［［［４゜−フル才ロー３，３゜，５−トリメ
チル［！．ビービフェニル］−２−イル］メトキシコヒ
ド口キシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸ジリ
チウム塩 （３　Ｓ　）−　４　−　［［［４゜−フル才ロー３．
３゜，５トリメヂル［１，１’−ビフェニル］−２−イ
ル］メトキシ］メチルホスフィニル］−３−ヒドロキシ
ブタン酸モノリチウム塩 （Ｓ）−４−［［［２．４−ジクロロー６−（（４−フ
ル才ロフェニル）メトキシ］フェニル］メトキシ］メト
キシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸モノリチ
ウム塩 （３Ｓ）−４−［［［２．４−ジクロロー６−［（４−
フル才ロフェニル）メトキシ］フェニル］メトキシ］ヒ
ド口キシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸ジリ
チウム塩 （３Ｓ）−４−［［［２．４−ジクロロー６−［（４−
フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］メトキシ］メ
チルホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸またはそ
のメチルエステル （Ｓ　）−　４　−　［［［［４　’−フル才ロー３．
３゜，５−トリメチル［１，ビービフェニル］−２−イ
ル］メチル］アミノ］メトキシホスフィニル］−３−ヒ
ドロキシブタン酸モノリチウム塩 本発明での使用に適するｔｌ４Ｇ　　ＣｏＡリダクター
ゼ抑制剤のらうひとつの種類が、米国特許出願第１８２
７１０号（１９８８年４月１８１コ出願）に記載されて
おり、その化合物の一部分は式：Ｏ Ｐ　　　Ｃ　Ｉ−１　ｔ　　Ｃ　［Ｉ　　Ｃ　Ｉ−１　
ｔ　　Ｃ　０Ｘ　　　　　　　　Ｏ　Ｈ Ｚ ［式中、Ｘは−〇Ｈｔ　　　　Ｃｕｔ　　ＣＨｅ　　　
　ＣＨ　　＝　　Ｃ　　｝Ｉ　　　　　　　　　　Ｃ　
　｝Ｅ　ｔ　Ｃ　　Ｈ　ｔ　Ｃ　　Ｉ−１　ｔ　　　　
　　　　　Ｃ　”；＝　　Ｃ　　−または−ＣＩ−１１
０−（ＯがＺに結合しているときＺは疎水基）である］ で示される。

このような化合物の例を以下に列挙する。

（Ｓ）−４−［［（Ｅ）−２−［４゜−フル才口−３．
３゛．５−トリメヂル［１，１″−ビフエニルコ−２−
イル］エテニル］ヒド口キシホスフィニル］−３ヒドロ
キシブタン酸またはそのジリヂウム塩（Ｓ）−４−［［
２−［４゜−フルオ【ノー３，３゜．５−トリメチル［
１，１゜−ビフエニル］−２−イル］エヂル］ヒドロキ
シホスフィニル］一３−ヒドロキシブタン酸メチルエス
テルまたはそのモノあるいはジアルカリ金属塩 （Ｓ）−　４　−　［［［４　’−フル才ロー３．３゜
，５−トリメチル［１．ビービフエニル］−２−イル］
エヂニル］メトキシホスフィニル］一３−ヒドロキシブ
タン酸またはそのメチルエステル （５Ｚ）−４−［［２−［４’−フルオロ−３８３゜８
５−トリメチル［Ｉ．１゜−ビフエニル］一２−イル］
エテニル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシ
ブタン酸メチルエステル （Ｓ）−４−［［２−［３−（４−フル才ロフェニル）
−　１−（１−メチルエチル）−ＩＩＩ−インドール−
２−イル］エチル］メトキシホスフィニルコ−３ヒドロ
キシブタン酸メチルエステル （Ｓ）−　４　−［［２−［［１　．　１’−ビフエニ
ル］−２ーイル］エチル］メトキシホスフィニル］−３
−ヒドロキシブタン酸メチルエステル （Ｓ）−４−［［２−［４’−フル才ロー３．３゜，５
一トリメチル［１，１’−ビフエニル］−２−イル］エ
チル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタ
ン酸ジリチウム塩 （Ｓ）−４−［［２−［４’−フル才ロー３．３゜，５
−トリメヂル［１，１’−ビフエニル］−２−イル］エ
チニル］ヒドロキシホスフィニル］一３−ヒドロキシブ
タン酸ジリヂウム塩 （Ｓ　Ｚ）−　４　−［［２−［４゜−フル才ロー３．
３゜，５−トリメチル［１．１’−ビフェニル］−２−
イル〕エテニル］ヒドａキシホスフィニル］一３−ヒド
ロキシブタン酸ジリチウム塩 （Ｓ）−４−［［２−［３−（４−フル才ロフエニル）
−　１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２
−イル］エチル］ヒドロキシホスフイニル］−３−ヒド
ロキシブタン酸ジリチウム塩 （Ｓ）−４−［［２−［［１，１’−ビフエニル］−２
一イルコエチル］ヒドロキシホスフイニル］−３−ブタ
ン酸ジリチウム塩 （Ｓ）−４−（ヒドロキシメトキシホスフイニル）−３
−［［（１，１’−ジメチルエチル）ジフエニルシリル
コオキシコブタン酸メチルエステルまたはそのノンクロ
ヘキシルアミン（１：Ｉ）塩 （Ｓ）−　４　−［［２−［１−（４−フル才ロフエニ
ル）−３−（１−メチルエチル）−１−インドール−２
イル］エチニル］ヒド口キシホスフイニル］−３一ヒド
ロキシブタン酸またはそのジリチウム塩（Ｓ）−　４　
−　［［２　−　［１−（４−フルオロフエニル）−３
−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール２−イル］
エチル］ヒドロキシホスフイニル］−３−ヒドロキシブ
タン酸またはそのジリチウム塩またはメチルエステル （Ｅ）−　４　−　［［２　−　［３　−　（４−フル
オロフエニル）〜１−（１−メチルエチル）−１ｆ−［
一インドール２−イル］エテニル］ヒド口キシホスフィ
ニル］−３−ヒドロキシブタン酸またはそのジリチウム
塩またはメヂルエステル ４−［［２−［４゜−フル才ロー３．３’．５−トリメ
チル［１，１’−ビフエニル］−２−イル］エチル］ヒ
ドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸また
はそのジリチウム塩またはメチルエステル （Ｅ）−　４　−　［［２−［４゜−フル才ロー３，３
゜，５一トリメチル［１．ビービフエニル］−２−イル
］エテニル］ヒド口キシホスフィニル］−３−ヒドロキ
シブタン酸またはそのジリチウム塩またはメチルエステ
ル （Ｓ）−４−［［［２．４−ジメチル−６−［（４−フ
ルオロフェニル）メトキシ］フエニルコエチル］ヒドロ
キシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸またはそ
のジリチウム塩またはメチルエステル（Ｓ）−４−［［
［２．４−ジメチル−６−［（４−フルオ口フエニル）
メトキシコフエニル］エチニル］ヒド口キシホスフィニ
ル］−３−ヒドロキシブタン酸またはそのジリチウム塩
またはメチルエステル（Ｓ）−４−［［２−［３．５−
ジメチル［１，ビビフェニル］−２−イル］エチル］ヒ
ドロキシホスフィニル］一３−ヒドロキシブタン酸また
はそのジリチウム塩またはメヂルエステル （Ｓ）−４−［［２−［４’−フルオロ−３．５−ジメ
ヂル［＋．ビービフエニル］−２−イル］エチル］ヒド
ロギシホスフィニルコ−３−ヒドロキシブタン酸または
そのジリチウム塩またはメチルエステル （Ｓ）−４−［［２−［［１，ｌ’−ビフエニル］−２
−イル］エヂニル］ヒドロキシホスフィニル］一３ヒド
ロキシブタン酸またはそのジリチウム塩またはメチルエ
ステル （ｓ）−４−［［２−［５−（，ｉ−フルオロフエニル
）−３−（１−メチルエチル）−１−フェニル−１　ｒ
−１＝ビラゾールー４−イルコエチニル］メトキシホス
フィニル］−３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル （Ｓ）−４−［［２−［５−（４−フル才ロフエニル）
−３−（１−メチルエチル）−１−フエニル−１　１−
１−ビラゾールー４−イル］エチニルコヒド口キシホス
フィニル］−３−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩 （Ｅ）−　４　−［［２−［５−（４−フル才ロフエニ
ル）−　３−（１−メチルエチル）−１−フエニル−Ｉ
　Ｎ−ビラゾールー４−イル］エテニル］メトキシホス
フィニル］−３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル （Ｅ）−　４　−　［［２　−　［５　−　（４−フル
オロフエニル）−　３−（１−メヂルエチル）−１−フ
ェニルーＩ　Ｈ−ビラゾールー４−イル］エテニル］ヒ
ド口キシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸ジリ
ヂウム塩 （Ｓ）−４−［［２−［５−（４−フルオロフェニル）
−３−（１−メヂルエヂル）一！−フェニル−Ｉ　Ｈ一
ピラゾールー４−イル］エチル］メトキシホスフィニル
］−３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル（Ｓ）−４
　−　［［２　−　［５　−　（４−フル才ロフエニル
）−　３−（１−メチルエチル）−１−フエニル−ＩＨ
−ビラゾールー４−イル〕エチル］ヒドａキシホスフィ
ニルコ−３−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩 （Ｓ）−４−［［２−［３−（４−フルオロフエニル）
−　５−（１−メチルエチル）−１−フエニル−Ｉ　Ｌ
ｌビラゾールー４−イル］エチルコメトキシホスフィニ
ル］−３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル（Ｓ）−
　４　−［［２−［３−（４−フル才ロフエニル）一５
−（＋−メチルエチル）−１−フエニルーＩ　Ｈ−ビラ
ゾールー４−イル］エチル］ヒドロキシホスフィニル］
一３−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩 （Ｓ）−　４　−［［２　−［３−（４−フルオロフヱ
ニル）−　５−（１−メチルエチル）−１−フエニルー
ＩＨ一ビラゾール−４−イル］エチニル］メトキシホス
フィニル〕−３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル （Ｓ）−４−［［２−［３−（４−フル才ロフエニル）
−　５−（ｌ−メチルエチル）−１−フェニル−１　ｒ
−１−ピラゾールー４−イル］エチニル］ヒド口キシホ
スフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩 （Ｓ　）−　４　−　［［［４　−　（４−フル才ロフ
エニル）−１一（１−メチルエヂル）−３〜フェニル一
目−Ｉ一ビラゾールー５−イル］エチニル］メトキシホ
スフィニル］一３−ヒドａキシブタン酸メヂルエステル
（Ｓ）−４　−　［［［４　−　（４−フル才ロフェニ
ル）＝１−（１−メチルエチル）−３〜フェニルー目［
ピラゾール−５−イル］エチニル］ヒド口キシホスフィ
ニル］−３−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩 （Ｓ）−４−［［２−［４−（４−フルオロフェニル）
−　１−（１−メチルエチル）−３−フェニル−１　１
−１ーピラゾールー５−イルコエヂル］メトキシホスフ
ィニル］−３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル（Ｓ
）−４　−［［２　−［４−（４〜フル才ロフエニル）
−　ｔ−Ｃｔ−メチルエチル）−３−フエニルーｌＩｌ
ーピラゾールー５−イル］エチル］ヒドロキシホスフィ
ニルコ−３−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩 （Ｓ）−４　−［［［１−（４−フル才ロフェニル）−
４−（ｌ−メチルエチル）−２−フェニル−１　１−１
〜イミダゾールー５−イル］エチニル］メトキシホスフ
ィニル］−３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル （Ｓ）−　４　−［［［Ｊ−（４〜フル才ロフエニル）
一４−（１−メチルエヂル）−２−フェニル−ＩＩｌ−
イミダゾールー５−イル］エヂニル］メトキシホスフィ
ニル］−３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル （Ｓ）−　４　−［［２　−［１−（４−フルオロフェ
ニル）−４−（１−メチルエヂル）−２−フエニル−Ｉ
　Ｈ一イミダゾールー５−イル］エチル］ヒドロキシホ
スフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩 （Ｓ）−４−［［［２−（シクロヘキシルメチル）４．
６−ジメチルフェニル］エヂニル］ヒドロキシホスフィ
ニル］−３−ヒドロキシブタン酸またはそのジリチウム
塩またはメチルエステル４　−［［２−［２−（シクロ
ヘキシルメチル）−４．６−ジメチルフェニル］エテニ
ル］ヒド口キシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン
酸またはそのジリヂウム塩またはメチルエステル （Ｓ）−４−［［２−［２−（シクロヘキシルメチル）
−４．６−ジメチルフェニル］エチル］ヒドロキシホス
フィニルコ−３−ヒドロキシブタン酸またはそのジリチ
ウム塩またはメチルエステル４　−　［［［［４　’−
フルオロ−３．３’，５−｝リメチル［＋，ｌ’−ビフ
エニル］−２−イル］オキシ］メチル］ヒドロキシホス
フィニル］−３−ヒドロキシブタン酸またはそのジリチ
ウム塩またはメチルエステル ４−［［［４’−７ルオロ−３．３’，５−トリメチル
［１．１’−ビフエニル］−２−イル］メチル］ヒドロ
キシホスフィニルコ−３−ヒドロキシブタン酸またはそ
のジリチウム塩またはメチルエステル（Ｓ）−４　−［
［［１−（４−フル才ロフエニル）−３−メチル−２−
ナフタレニル〕エチニル〕ヒドロキシホスフィニル］−
３−ヒドロキシブタン酸またはそのジリチウム塩または
メチルエステル（Ｅ）−　４　−［［２−［＋−（４−
フル才ロフエニル）−３−メヂルー２−ナフタレニル］
エテニル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシ
ブタン酸またはそのジリチウム塩またはメチルエステル
（Ｓ）−４−［［２−［１−（４−フルオロフエニル）
−３−メヂルー２−ナフタレニル］エチル］ヒドロキシ
ホスフィニル］−３−ヒドロキンブタン酸またはそのジ
リヂウム塩またはメチルエステル４−［［３−［４’−
フル才ロー３．３’，５−トリメヂル［１．１’−ビフ
エニル］−２−イル］プロビル］メトキシホスフィニル
］−３−ヒドロキシブタン酸メヂルエステル ４−［［３−［４゜−フル才ロー３，３゜，５−トリメ
チル［１．１’−ビフヱニル］−２−イル］プ口ピル］
ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸ジ
リチウム塩 ［Ｉ　Ｓ−［１　＜ａ（Ｒ”）．２＜ａ，４ａ＜ｂ．８
＜ｂ，８ａ＜ａ］コー４　［［２−［８−（２．２−ジ
メチルーｌ−オキソブトキシ）デカヒドロ−２−メチル
ーｌ−ナフタレニル］エチル］メトキシホスフイニル］
−３ヒドロキシブタン酸メチルエステル ［Ｉ　Ｓ−［１　＜ａ（Ｉｌ”）．２＜ａ，４ａ＜ｂ．
８　＜ｂ，８ａ〈ａコ］−４［［２−［８−（２．２−
ジメチル−１−オキソブトキシ）デカヒドロ−２−メチ
ル−■−ナフタレニル］エヂル］ヒド口キシホスフィニ
ル］＝３−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩 （Ｓ）−４−［［［３゜−（４〜フル才ロフエニル）ス
ビロ］シクロペンクン−１．１−［ＩＨ］インデン］２
−イルコエチニル］メトキシホスフィニル］−３−ヒド
ロキシブタン酸メチルエステル （Ｓ）−４−［［［３゜−（４−フルオロフェニル）ス
ピロコシク口ペンタン−１．１−［１１−１］インデン
］２−イル］エチニル］ヒド口キシホスフィニル］−３
−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩 本発明での使用に好適なスクアレンシンセターゼ抑制剤
としては、ビラーらの記載（前述）における下記式： で示されるイソブレノイド（ホスフイニルメチル）ホス
ホネート、およびそのトリアシド、トリエステル、トリ
カリウムおよびトリナｌ・リウム塩、米国特許出頼第１
４１７４４号（１９８８年１月ｌ１日出願）に記載のそ
の他のスクアレンシンセターゼ抑制剤などが挙げられる
が、これらに限定されるものではない。

さらに、その他の本発明での使用に好適なスクアレンシ
ンセターゼ抑制剤としては、Ｐ．オーチズ・デ・モンテ
ラノらのｒＪ　．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｊ（１　９７７年
、２０、２４３〜２４９頁）に記載のテルベノイドビロ
ホスフエート、コレイおよびボランテのｒ　Ｊ　．Ａｍ
．　Ｃｈｅｗ．　Ｓｏｃ．Ｊ（　１　９　７　６年、９
８、ｌ２９！〜１２９３頁）に記載のファルネシルノホ
スフエート類縁体Ａおよびプレスクアレンピ口ホスフェ
ート（ＰＳＱ−ＰＰ）類縫体、Ｒ．Ｗ．マックラードら
のｒＪ．Ａ．ｃ．ｓｌ（１　９　８　７年、１０９、５
５４４頁）に記載のホスフィニルホスポネート、および
Ｔ．Ｌ．キャブソンのｒＰ　ｈＤ論文」（１９８７年６
月、Ｄｅｐｔ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ＋ｓ．　、ユタ大学、摘
要、目次、ｌ６頁，１７頁，４０〜４３頁，４８〜５ｌ
頁、要約）に記載のシクロプロパンが挙げられる。

上記の特許および特許出願は、参考文献として本明細書
中に記載されている。

ビラーら（前述）の記載中のスクアレンシンセターゼ抑
制剤とロバスタチン、プラバスタチンまたはベロスタチ
ンの組合せが好ましい。

本発明において、予防または治療を実施するには、本発
明薬剤を咄乳動物（たとえばサル、イヌ、ネコ、ラット
、ヒト等）に対し、錠剤、カプセル剤、エリキシル剤ま
たは注射剤などの通常の全身投与剤形に製剤して投与す
ることかできる。またかかる剤形に、必要な担体物質、
賦形剤、潤滑剤、緩衝剤、抗菌剤、増虫剤（たとえばマ
ンニトール）、酸化防止剤（たとえばアスコルビン酸ま
たは重亜硫酸ナトリウム）等を含ませてよい。経口投与
剤形か好ましいが、非経口投与剤形も全く満足な結果が
得られる。

投与用ｍは、患者の年令、体重および症状、並びに投与
方法、投与剤形、生活規制および所定の治療結果に応じ
て注意深く調整すべきである。

すなわち、経口投与の場合、使用用量の酵素【｛ＭＧ　
ＣｏＡレダクターゼ抑制剤を用いて、たとえばＰｈｙｓ
ｉｃｉａｎ’ｓ　　Ｄｅｓｋ　　ｎｅｒｅｒｅｎｃｅ　
　に示されるロバスタチンにあっては、約ｉ〜２０００
＋９、好ましくは約４〜２００１ｇの量で、約１０〜２
０００ｙｒｇ、好ましくは約２５〜２００所のスクアレ
ンシンセターゼ抑制剤と組合せて使用することにより、
満足な結果を得ることができ、そして酵素ＨＭＧ　Ｃｏ
Ａレダクターゼ抑制剤とスクアレンシンセターゼ抑制剤
は同一の経口投与剤形で混合して投与するか、または別
々の経口投与剤形にして同時に投与する。

好ましい経口投与剤形（たとえば錠剤またはカプセル剤
）は、約０．１〜ｌｏｏｘｇの、好ましくは約５〜８０
所、より好ましくは約１０〜４０Ｊ１９量の酵素ＨＭＧ
　　ＣｏＡレダクターゼ抑制剤と、約ｌＯ〜５００３１
９、好ましくは約２５〜２００ｘｌｉｌｆｆｉのスクア
レンシンセターゼ抑制剤を包含する。

本発明薬剤は、上述の剤形で１日１回用量または２〜４
回の分割用量にて投与することができる。

患廿への投与は低用量で開始し、徐々に用量を上げてゆ
く方法が推奨される。

上記種類の有効成分の一方または両方を含有し、残りは
通常の医薬製剤に用いられる生理学的に許容しうる担体
または他の物質である、たとえば全重量約２〜２０００
１ｇの各種大きさの錠剤を製造することができる。これ
らの錠剤には勿論、分割投与を行うため、刻み目を入れ
ることができる。

また同様に、ゼラチンカプセル剤も製剤することができ
る。

また液体製剤は、１〜４杯の茶サジで所定の用ｍか得ら
れるように、有効成分の一方または組合せを、医薬投与
で許容される通常の液体ビヒクルに溶解または懸濁する
ことにより、製造することができる。

かかる投与剤形は、１日当り１〜４回用量の生活規制で
患者に投与ｌることかできる。

他の改変法によれば、投与スケジュールをより細か《調
節するため、有効成分を個々の投与単位にて、同時にま
たは注意して調和した時間割で別々に投与してもよい。

調節した投与スケジュールにより、血中濃度が増大し、
かつ維持されるので、２つの有効成分の同時存在によっ
て同じ結果が得られる。

各有効成分は、上述と同様にして、別々の単位投与剤形
で個々に製剤することができる。

酵素ＨＭＧ　ＣｏＡレダクターゼ抑制剤とスクアレンシ
ンセターゼ抑制剤の固定した組合Ｕ゜がより便利であり
、特に経口投与用の錠剤またはカプセル剤においてより
好ましい。

本発明薬剤を調製する場合、上述した量の有効成分を通
常の医薬製剤の製造方法に従い、生理学的に許容しつる
ビヒクル、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、
フレーバー等と共に、個々の単位投与剤形で配合する。

錠剤に添加しつる補助剤としては、たとえばトラガカン
トゴム、アカシアゴム、コーンスターヂまたはゼラチン
などの結合剤：リン酸ジカルシウムまたはセルロースな
どの賦形剤；コーンスターヂ、ポテトスターヂ、アルギ
ン酸などの崩解剤：ステアリン酸またはステアリン酸マ
グネシウムなどの潤滑剤；スクロース、アスパルテーム
（ａｓｐａｒｔａｍｅ）、ラクトースまたはサッカリン
などのけ味剤二オレンジ油、ペパーミント、冬緑油また
はヂエリー油などのフレーバーが挙げられる。単位投与
剤形がカプセル剤の場合、それは上述の物質以外に脂肪
油などの液体担体を含有していてもよい。

コーティングとしてまたは単位剤形の物理形状を他の方
法で改変するため、他の各種物質を含ませてもよい。た
とえば、錠剤やカプセル剤をシエラック、シュガーまた
は両方で披覆することができる。

シロップのエリキシル剤は、有効成分、担体として水、
アルコール等、可溶化剤としてグリセロール、甘味剤と
してスクロース、保存剤としてメチルおよびプロビルパ
ラベン、染料、およびチェリーまたはオレンジ油などの
フレーバーを含有してもよい。

上述の有効成分の幾つかは、一般に公知の医薬的に許容
しうる塩、たとえばアルカリ金属塩および他の通常の塩
基性塩または酸付加塩等を形成する。かかる塩の形成に
用いる塩基物質は、親化合物に実質上対応する公知のも
のである。

このようにして調製した製剤は長期にわたって、すなわ
ち、高い血清コレステロールおよび動脈硬化の可能性が
残っていたり、あるいはその徴候が続く限り投与される
。週２度、週！度、毎月ごとに一定量を付与しうる徐放
性製剤などの使用も可能である。なお、最小限度の薬理
効果を？Ｑるには、少なくと６１〜２週間の投与期間が
必要である。

次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体例である。

なお、実施例中の温度単位は、他の特別な指示がなけれ
ば℃であって、全てのメッシュサイズはＵ．Ｓ．スタン
ダードΔＳ　’１’　Ｍ　Ｅである。

実施例！ 下記組成を持つ錠剤のブラバスタチン製剤を、以下の手
順に従って製造する。

成分　　　　　　　　　　　　　　　　重ｍ部プラバス
タチン　　　　　　　　　・・　　７ラクトース　　　
　　　　　　　　・・　６７微結晶セルロース　　　　
　　　　・・　２０クロスカルメロース（Ｃ　ｒｏｓｃ
ａｒｍｅｌ　ｌｏｓｅ）　ｊナトリウム　　　　　　　
　　　　　　・・　　２ステアリン酸マグネシウム　　
　　・・　　ｌ酸化マグネシウム　　　　　　　　　・
・　　３上記プラバスクチン、酸化マグネシウムおよび
一部（３０％）のラクトースをいっしょに、適当なミキ
サーを用いて２〜１０分間混合する。得られる混合物を
、＃１２〜＃４０メッシュサイズスクリーンに通す。微
結晶セルロース、クロスカルメロース・ナトリウムおよ
び残りのラクトースを加え、２〜１０分間混合する。そ
の後、ステアリン酸マグネシウムを加え、混合を１〜３
分間続ける。

次いで、得られる均一混合物を打綻して、それぞれ５ｍ
ｇ、１０Ｒ９、２０朽または４０巧のプラバスタチンを
含存ずる錠剤を得る。

下記組成を持つ錠剤を以下の手順に従って製造する。

駄　　　　　　　　　　　　　　重量（′９）アビセル ラクトース コーンスターチ ステアリン酸 １　２．５ Ｉ３ １　７，５ 十分なバルク量のスクアレンシンセターゼ抑制剤、アビ
セルおよびステアリン酸の１部をスラッグする。スラッ
グをひき砕き、＃２スクリーンに通し、次いでラクトー
ス、コーンスターヂおよび残りのステアリン酸を混合す
る。混合物をタブレット成型機で、３５０ｍｇのカプセ
ル形状の錠剤に打錠する。錠剤に半分刻み目を入れる。

かかるプラバスタチン錠剤およびスクアレンシンセター
ゼ抑制剤錠剤を本発明に従って組合せ、これらを投与す
ることにより、血清コレステロールを低下および／また
は動脈硬化症を治療することができる。さらに、プラバ
スタチン錠剤およびスクアレンシンセターゼ抑制剤錠剤
を粉砕して粉末とし、これらを！っのカプセル剤に混合
使用してもよい。

実施例２ プラバスタチン５１１９、ＩＯｘｇ、２０ｚｇまたは４
０ｍｇを含有する、下記組成を持つ錠剤のプラバスタチ
ン製剤を、プラバスタチン、酸化マグネシウムおよびラ
クトースの１部の粉末混合物に色素を加える以外は、実
施例ｌの手順に従って製造する。

成分　　　　　　　　　　　　　　　　重ｍ部ブラバス
タチン　　　　　　　　　・・　　７ラクトース　　　
　　　　　　　　・・　６７微結晶セルロース　　　　
　　　　・・　２０クロス力ルメロース（Ｃ　ｒｏｓｃ
ａｒｎｅｌｌｏｓｅ）　＋ナトリウム　　　　　　　　
　　　　・・　　２ステアリン酸マグネシウム　　　　
・・　　１酸化マグネシウム　　　　　　　　・・　　
３ＦＤ＆Ｃレッド＃３レーキ　　　　・・　０．２かか
るブラバスタチン錠剤およびスクアレンシンセターゼ抑
制剤錠剤（実施例１に記ａ）を組み合せて、またはプラ
バスタチン錠剤とスクアレンシンセターゼ抑制剤錠剤を
粉砕して１つのカプセルに入れて投与することにより、
血清コレステロールを低下および／または動脈硬化症を
治療することができる。

実施ＰＩ３および４ 通常の製剤技術を用いて、ロバスクチン錠剤を製造する
。この錠剤は、【１バスタチン２０ｌ９、セルロース、
着色剤、ラクトース、ステアリン酸マグネシウムおよび
スターチ、および１９８８１１ＤＲに記載の保存剤とし
てブチル化ヒドロキシアニソールを含有する。

かかるロバスタチン錠剤を本発明に従ってスクアレンシ
ンセターゼ抑制剤錠剤（実施例ｌおよび２）と組合せ、
これらを分離または混合投与剤形で使用することにより
、高コレステロール血症または動脈硬化症を治療するこ
とができる。

実施例５〜７ 下記組成を持つ錠剤を実施例１の手順に従って製造する
。

客生　　　　　　　　　　　　　　重量（翼９）コーン
スターチ ・・・　　５０ ゼラチン　　　　　　　　　　　　・・・　　７．５ア
ビセル（微結晶セルロース）　　　・・・　２５ステア
リン酸マグネシウム　　　　・・・　　２．５それぞれ
実施例！および３に記載のブラバスタチン錠剤またはロ
バスタチン錠剤、またはベロスタチン錠剤を、スクアレ
ンシンセターゼ抑制剤錠剤と組合Ｕ・て、使用しうる。

ブラバスタチンまたはロバスタチンとスクアレンシンセ
ターセ抑制剤は、本発明に従って、別々の分離投与剤形
でまたは混合して１つのカプセル剤で使用することがで
き、血清コレステロールを低威し、または動脈硬化症を
治療することができる。

本明細書中に記載されているどのＨＭＧ　　ＣｏＡレダ
クターゼ抑制剤を、ビラーら（ＩＩη述）および米国特
許出願第１４１７４４号（１９８８年！月１目日出願）
の記載中のどのスクアレンシンセターゼ抑制剤と組み合
わせて用いてもよいことが理解されよう。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、３−ヒドロキシ−３−メチルグリタリル補酵素Ａ（
   ＨＭＧＣｏＡ）レダクターゼ抑制剤およびスクアレンシ
   ンセターゼ抑制剤から成ることを特徴とする血清コレス
   テロール低下剤。 ２、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ抑制剤がメバスタチン、
   ロバスタチン、プラバスタチンまたはベロスタチンであ
   る請求項第１項記載の薬剤。 ３、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ抑制剤がメバロノラクト
   ンのピラゾール類縁体、メバロノラクトンのインデン類
   縁体、３−カルボキシ−２−ヒドロキシ−プロパン−ホ
   スホン酸誘導体、６−［２−（置換−ピロール−１−イ
   ル）アルキル］ピラン−２−オン、メバロノラクトンの
   イミダゾール類縁体、メバロノラクトンの複素環式類縁
   体、メバロノラクトンのナフチル類縁体、オクタヒドロ
   −ナフタレン、フルインドスタチン、ロバスタチンのケ
   ト類縁体、または２，３−ジ置換ピロール、フランもし
   くはチオフェンである請求項第１項記載の薬剤。 ４、スクアレンシンセターゼ抑制剤が式： ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、または ▲数式、化学式、表等があります▼］ で示される請求項第１項記載の薬剤。 ５、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ抑制剤とスクアレンシン
   セターゼ抑制剤の重量比が約０．００１：１〜１０００
   ：１である請求項第１項記載の薬剤。 ６、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ抑制剤が、ロバスタチン
   、プラバスタチンまたはベロスタチンである請求項第１
   項記載の薬剤。 ７、抗コレステロール血症剤または抗脂血症剤としての
   請求項第１項記載の薬剤。