JPH0320226A - 末梢血管動脈硬化症治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｌ果上囚鯉里■野 本発明は末梢血管動脈硬化症（閉塞性動脈硬化症）治療
剤、更に詳しくは、酵素３−ヒドロキシ−３−メチルグ
リタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ　ＣｏＡ）レダクターゼ抑制
剤またはスクアレンシンセターゼ抑制剤ＨＭＧ　ＣｏＡ
レダクターゼもしくはスクアレンシンセターゼの生成を
抑制する以外の機能による血清コレステロール低下剤お
よび／またはコレステロール生合成抑制薬剤の組み合わ
せから成り、末梢血管動脈硬化症の治療および／または
間欠性彼行の治療に有用な医薬組成物に関する。

従来技術 ｒＨａｒｒｉｓｏｎ　ｓ　Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ　ｏｆ
　Ｉ　ｎｔｅｒｎａｌ　ＭｅｄｉｃｉｎｅＪ、１１版、
１９８７年、Ｅ．ブラウンウオルド（Ｂ　ｒａｕｎｖａ
ｌｄ）ら編、１９８章のＤ．ユージン・スタンドネス・
ジュニア（Ｅｕｇｅｎｅ　Ｓｔａｎｄｎｅｓｓ，Ｊ　ｒ
．）による１０４０　〜１０４６頁には、閉塞性動脈硬
化症を含む四肢の血管疾患ついて記載されており、末梢
血管障害（Ｍｅｌｋ　Ｍａｎｕａｌ　　１　５版、３０
章、５５５〜５５７頁）についても言及している。「閉
塞性動脈硬化症にまれに２次的に発する症状や徴候は、
突然に始まり、もしその過程が段階的であるなら、進行
性のもの。である。もっとも普通の症状は他動運動を伴
っており、それは間欠性彼行と呼ばれる。すなわち、他
動運動による緊張からおこる不十分な血液供給とともに
筋肉中に生じる痛みである。（１０４１頁）」血清コレ
ステロールを低下させる性質を持つ化合物は、各種のも
のが知られている。これらの化合物の幾種かは、コレス
テロールの生成に不可欠な酵素ＨＭＧ　ＣｏＡレダクタ
ーゼの抑制剤であって、たとえばメバスタチン（＋ｓｅ
ｖａｓｔａｔｉｎ）（Ｕ　．　Ｓ　．特許第３９８３１
４０号に開示）、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ
）［メビノリン（＠ｅｖｉｎｏｌ　ｉｎ）とも称す、Ｕ
．Ｓ．特許第４２３　１　９３８号に開示］、ブラバス
タチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）（Ｕ　．　Ｓ　．特
許第４３４６２２７号に開示）、およびベロスタチン（
ｖｅｌｏｓｔａｔ　ｉｎ）［シンビノリン（ｓｙｎｖｉ
ｎｏｌ　ｉｎ）とも称す、Ｕ．Ｓ．特許第４４４８７８
４および４４５０１７１号に開示］が挙げられる。

血清コレステロールを低下する他の化合物として、酵素
ＨＭＧ　ＣｏＡレダクターゼ抑制剤と全く異なる機構に
よって低下するものがある。たとえば、コレスチラミン
（ｃｈｏｌｅｓｔｙｒａｍｉｎｅ）、コレスチボール（
ｃｏｌｅｓｔｉｐｏｌ）、ＤＥＡＥ−セブアデックス（
　Ｓ　ｅｐｈａｄｅｘ）およびポリ（ジアリルメチルア
ミン）誘導体などの胆汁酸金属イオン封鎖剤（たとえば
Ｕ．Ｓ．特許第４７５９９２３および４０２７００９号
に開示）の使用によって、または低密度リボプロテイン
（ＬＤＬ）を低下するおよび／またはＬＤＬを高密度リ
ボプロテイン（ＨＤＬ）に変換する、プロブコール（ｐ
ｒｏｂｕｃｏｌ）およびゼムフィブロジル（ｇｅ＋＊ｆ
ｉｂｒｏｚｉｌ）などの抗高リボプロテイン血症剤の使
用によって、血清コレステロールを減少させることがで
きる。

上記Ｕ．Ｓ．特許第４７５９９２３号に、胆汁酸塩金属
イオン封鎖剤であるポリ（ジアリルメチルアミン）誘導
体が開示され、これらは金属イオン封鎖以外の機構によ
って血清コレステロールを低下する薬物、たとえばクロ
フィプレート、ニコチン酸、プロブコール、ネオマイシ
ン、ｐ−アミノサルチル酸またはメビノリン（ロバスタ
チンとも称す）と組合せて使用しうるちのである。

スクアレンシンセターゼはミクロソーム酵素であり、２
分子のファルネシルビロホスフェート（ＦＰＰ）の還元
二量化に対し、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド
ホスフェート（還元体ＸＮ　ＡＤＰＨ）の存在下で触媒
作用して、スクアレンを形成する（Ｃ．Ｄ．ボウルター
、Ｈ．Ｃ．リリングの“イソプレノイド化合物の生合成
”、Ｖｏｌ．　ｒ、チャプタ−８、４１３〜４４１頁、
Ｊ．ウィレイ・アンド・サンズ、１９８１年参照〕。こ
の酵素は、再コレステロール生合成経路の第ｌステップ
に関する。このステップの選択抑制は、イソペンテニル
ｔＲＮＡ，ユビキノン（ｕｂｉｑｕｉｎｏｎｅ）および
ドリコールへの不可欠な経路が妨害なく進行するのを可
能ならしめる。スクアレンシンセターゼはＨＭＧ−Ｃｏ
Ａリダクターゼと共に、レセプタ介入しＤＬ吸収によっ
て低減調節され（Ｊ．Ｒ．ファウスト、Ｊ．Ｌ．ゴール
ドスティン、Ｍ．Ｓ．ブラウンのｒＰｒｏｃ，Ｎａｔ．
Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡＪ，　１　９　７　９年、７
６，５０４　８　〜５０２２頁参照〕、コノコトハ次の
提案に対して信ぴょう性を与える。すなわち、スクアレ
ンシンセターゼの抑制はＬＤＬレセプタレベルの上昇調
節を導き、これはＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼの場合に
証明されており、これにょって究極的に高コレステロー
ル血症およびアテローム硬化症の治療や予防に有用とな
るべきである。

スクアレンシンセターゼの抑制剤に関する１つの研究は
、基質ＰＰＰの類縁体の設計である。文献によれば、ピ
ロホスフエートは該酵素に結合するための必須成分であ
ることが明らかである。しかしながら、かかるピロホス
フェートは、化学的および酵素的アリル性Ｃ−Ｏ開裂、
並びにホスファターゼによる代謝への感受性のために、
医薬の成分として適当でない。

Ｐ．オーチズ・デ・モンテラノらのｒＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｎ＋ｌ（　１　９　７　７年、２０，２４３　〜２４
９頁）に、置換テルペノイドピロホスフェート（下記表
Ａ参照）の製法が記載され、これらの化合物はスクアレ
ンシンセターゼ酵素の競合的抑制剤とされている。これ
らの化合物は、ＥＰＰの不安定なアリル性ヒロホスフェ
ート成分を有している。

表Ａ Ｎｏ．　　　　　Ｘ　　　　　　ユ　　　　ＩＩ　　　
　　　ＣＨｓ　　　　　ＣＨ　３　　　　　Ｈ２　　　
　　　Ｈ　　　　　　　Ｈ　　　　　　Ｈ３　　　　　
Ｃ＊Ｈｓ　　　　　Ｈ　　　　　　　Ｈ４　　　　　　
　１　　　　　　　Ｈ　　　　　　Ｈ５Ｈ　　　　　　
　Ｉ　　　　　　　Ｈ６　　　　　Ｃ　Ｈ　ｓ　　　　
　　Ｈ　　　　　Ｓ　Ｃ　Ｈ　３コレイおよびボランテ
のｒＪ．Ａｓ＋．ｃｈｅｍ．ｓｏｃ．　Ｊ（１９７６年
、生４、！２９ｌ〜！２９３頁）に、スクアレン生合成
の抑制剤として、一以下に示すＦＰＰ類縁体Ａおよびプ
レスクアレンビロホスフェート（ＰＳＱ−ＰＰ）類縁体
Ｂの製法が記載されている。（プレスクアレンピロホス
フェートはＰＰＰのスクアレンへの変換の中間体である
）。これらの抑制剤はＦＰＰおよびＰＳＱ−ＰＰのアリ
ル性酸素成分の代わりにメチレン基を有するが、なお化
学的および酵素的に不安定なビロホスフェート結合を保
有している。

レンシンセターゼ抑制剤の中間類縁体である。

旦 ０−　　　〇− Ａ：　　　Ｘ　＝　Ｃ　Ｈ！ ＦＰＰ：　　　ｘ＝＝ｏ Ｂ：　　ｘ＝ｃＨ＊ ＰＳＱ−ＰＰ：Ｘ＝０ ボウルターおよび共同研究者は、以下に示すシクロプロ
パンＣ　（Ｒ．Ｍ．サンジファーらのｒＪ　．Ａｍ．ｃ
ｈｅｓ．ｓｏｃ．　Ｊ（１　９　８　２年、１０４、７
３７６〜７３７８頁）参照〕の製法を開示し、この化合
物は無機ピロホスフェートの存在下、酵素スクアアルト
マンおよび共同研究者のＡ．ベルトリノらのｒＢ　ｉｏ
ｃｈｉｍ．　Ｂ　ｉｏｐｈｙｓ．　Ａ　ｅｔａ，　Ｊ（
　１　９　７　８年、５３０、！７〜２３頁）に、以下
に示すファルネシルアミンおよび関連誘導体Ｄはスクア
レンシンセターゼを抑制するが、この抑制は特異なもの
でなく、多分膜分裂に関係することが明らかであると報
告されている。

」と Ｒ−Ｈ，ＣＨ＊ＣＨｔＯＨ，ＣＨｔｃＨｔｏＣＨｓＣ．
Ｄ．ボウルターらのｒＪ．Ｏｒｇ．ｃｈｅｍ．Ｊ（１　
９８６年、ｉ上、４７６８頁）に、以下に示す化合物Ｅ
の合成法の実例が記載されているが、その生物学的デー
タは全く報告されていない。

Ｅ Ｃ．Ｄ．ボウルター、Ｋ．Ｅ．ストレムラーの「Ｊ．Ａ
．Ｃ．Ｓ．」（１　９８７年、１０９、５５４２頁）に
、以下に示す化合物Ｆの合成および生物学的評価が記載
されている。これらの化合物は、鳥肝臓ファルネシルジ
ホスフェートおよびレモン皮シクラーゼの代用基質とさ
れている。

Ｆ Ｒ．Ｗ．マックラードおよびＣ．Ｄ．ボウルターらのｒ
Ｊ　．Ａ．Ｃ．Ｓ　．Ｊ（１　９　８　７年、１０９、
５５４４頁）に、以下に示すホスフィニルホスポネート
ＧおよびＨは、鳥肝臓ファルネシルジホスフェートシン
セターゼの触媒作用を受けるイソペンテニルジホスフェ
ートとジエラニルジホスフェート間のｌ゜−４一縮合の
競合的抑制剤であることが報告されている。ホスフィニ
ルホスホネートＧおよびＨはそれぞれ、１９μＭおよび
７１μＭのＫｉ値を持つ。

また同文献に、上記化合物Ｇをそれぞれゲラニルピロホ
スフェートまたはジメチルアリルビロホスフェートと酵
素反応させて得られる、以下の推定構造を有するファル
ネシルホスフィニルホスホネート！およびゲラニルホス
フィニルホスホネートＪの単離が報告されている。かか
る化合物ＩおよびＪの構造は、ＴＬＣ相対移動度に基づ
き仮に定められている。

土 れている。これらのホスホネートは下記構造式で示され
る。

Ｔ．Ｌ．キャプソンのＰｈＤ論文（１９８７年６月、ユ
タ大学医薬化学科、摘要、目次、ｌ６頁．ｌ７頁．４０
〜４３頁．４８〜５１頁、要約）に、スクアレンシンセ
ターゼ抑制剤の中間体である下記構造式のシクロプロパ
ンが記載されている。

Ｓ．Ａ．　　ビラーらのｒＪｏｕｒｎａｌ　ｏｒ　Ｍｅ
ｄｉａｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＪ（　１　９　８　
８年、Ｖｏｌ．５　１．　Ｎｏ．　Ｉ　Ｏ、１８６９〜
１８７１頁）に、イソプレノイド（ホスフィニルメチル
）ホスホネー｝（ＰＭＰｇ）がスクアレンシンセターゼ
抑制作用を有することが記載さ本発明は、酵素３−ヒド
ロキシ−３−メチルグリタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ　Ｃｏ
Ａ）レダクターゼ抑制剤またはスクアレンシンセターゼ
抑制剤、あるいはそれらの組み合わせ、または各々と他
のコレステロール低下薬剤の組み合わせがら成るコレス
テロール低下剤を提供するものであり、上記薬剤の治療
上有効量を長期間にわたり、全身投与（たとえば経口ま
たは非経口投与）することにより、かかる薬剤は末梢血
管動脈硬化症や閉塞性動脈硬化症の治療、および間欠性
彼行の治療に使用しうる。

ＨＭＧ　　ＣｏＡレダクターゼ抑制剤とスクアレンシン
セターゼ抑制剤の組み合わせで用いる場合、ＨＭＧレダ
クターゼ抑制剤のスクアレンシンセターゼ抑制剤に対す
る重量比は、約０．００１：ｌ〜１０００：１，好まし
くは約０．０５：１〜１００：ｌの範囲で選定すればよ
い。

胆汁酸塩金属イオン封鎖剤または抗高リボプロテイ血症
剤酵素スクアレンシンセターゼなどの、３−ヒドロキシ
−３−メチルグリタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ　ＣｏＡ）レ
ダクターゼの生成を抑制する以外の機構によって血清コ
レステロールを低下および／またはコレステロール生合
成を抑制する薬物（以下、他の血清コレステロール低下
剤とも称す）は、ＬＤＬの形成を抑制またはＬＤＬをＨ
ＤＬに変換する。かかる薬剤は血清コレステロールを低
下したり、動脈硬化症の予防または治療するのに使用さ
れる。使用する酵素ＨＭＧ　ＣｏＡレダクターゼ抑制剤
またはスクアレンシンセターゼ抑制剤と薬物の重量比は
、約ｏ．ｏ　ｏ　ｔ　：１〜１０００：１、好ましくは
約０．０５：１〜１００：１の範囲で選定すればよい。

本発明で用いるコレステロール低下剤またはコレステロ
ール生合成抑制剤としては、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ
抑制剤またはスクアレンシンセターゼ抑制剤が含まれる
。

本発明での使用に好適なＨＭＧ　ＣｏＡレダクターゼ抑
制剤としては、これらに限定されるものではないが、た
とえばＵ．Ｓ．特許第３９８３１４０号に開示のメパス
タチンおよび関連化合物、Ｕ．Ｓ．特許第４２３１９３
８号に開示のロバスタチン（メビノリン）お上び関連化
合物、Ｕ．Ｓ．特許第４３４６２２７号に開示のプラバ
スタチンおよび関連化合物、Ｕ．Ｓ．特許第４４４８７
８４および４４５０１７１号に開示のべロスタチン（シ
ンビノリン）および関連化合物が挙げられ、ロバスタチ
ン、ブラバスタチンまたはベロスタチンが好ましい。本
発明で使用しうる他の酵素ＨＭＧ　ＣｏＡレダクターゼ
抑制剤としては、これらに限定されるものではな−いが
、たとえばフルインドスタチン（ｆｌｕｉｎｄｏｓｔａ
ｔｉｎ）［サンド（Ｓ　ａｎｄｏｚ）Ｘ　Ｕ　−　６　
２　−３２０１、Ｕ．Ｓ．特許第４６１３６１０号に開
示のメバロノラクトン（ｓｅｖａｌｏｎｏｌａｃｔｏｎ
ｅ）誘導体のピラゾール類縁体、ＰＣＴ出願ＷＯ８６／
０３４８８に開示のメバロノラクトン誘導体のインデシ
類縁体、Ｕ．Ｓ．特許第４６４７５７６号に開示の６−
［２−（置換−ピロールー１−イル）アルキル］ピラン
ー２−オンおよびその誘導体、サール（Ｓｅａｒｌｅ）
のＳＣ−４５３５５（３一置換ペンタンジ酸誘導体）ジ
クロロアセテート、ＰＣＴ出願ＷＯ８６／０　７　０　
５　４に開示のメバロノラクトンのイミダゾール類縁体
、フランス特許第２５９６３９３号に開示の３−カルボ
キシ−２−ヒドロキシ−プロパン−ホスホン酸誘導体、
ヨーロッパ特許出願第０２２　１　０２５号に開示の２
．３−ジ置換ピロール、フランおよびチ才フェン誘導体
、Ｕ．Ｓ．特許第４６８６２３７号に開示のメバロノラ
クトンのナフチル類縁体、Ｕ．Ｓ．特許第４４９９２８
９号に開示のオクタヒド口ナフタレン類、ヨーロッパ特
許出願第０１４２１４６Ａ２号に開示のメビノリン（ロ
バスタチン）のケト順縁体、並びに他の公知の酵素ＨＭ
Ｇ　ＣｏＡレダクターゼ抑制剤が包含される。

さらに、本発明での使用に適するＨＭＧ　ＣｏＡリダク
ターゼ抑制に有用な化合物が、英国特許第２２０５８３
７号に記載されており、その化合物の一部分は式： Ｘ　　　　　　　　ＯＨ Ｉ （ＣＨ＊）ｎ Ｚ Ｃ式中、Ｘは一〇−または−ＮＨ−、ｎはＩまたは２、
およびＺは疎水基である］ で示される。

このような化合物の例を以下に列挙する。

（Ｓ）−４−［［［４゜−フルオロ−３．３゜．５−ト
リメチル［１．１’−ビフェニル］−２−イルゴメトキ
シ］メトキシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸
メチルエステルまたはそのモノリチウム塩ＣＳ　’）−
　４　−　［［［４　’−フルオロー３．３゜，５−ト
リメチル［ｌ．１゜−ビフェニルコ−２−イル］メトキ
シ］ヒドロキシホスフィニル〕−３−ヒドロキシブタン
酸ジリチウム塩 （３Ｓ）−４−［［［４’−フルオロ−３．３゜，５−
トリメチル［１．１’−ビフェニル］−２−イル］メト
キシ］メチルホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸
モノリチウム塩 （Ｓ）−４−［［［２，４−ジクロロ−６−［（４−フ
ルオロフェニル）メトキシ］フェニル］メトキシ］メト
キシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸モノリチ
ウム塩 （３Ｓ）−４−［［［２．４−ジクｏｏ−６−ＥＣ４−
フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］メトキシ］ヒ
ドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸ジリ
チウム塩 （３Ｓ）−４−［［［２．４−ジクロロー６−［（４フ
ルオロフェニル）メトキシ］フェニル］メトキシコメチ
ルホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸またはその
メチルエステル （Ｓ）〜４−［［［［４゜−フルオロー３．３″．５−
トリメチル［１，１’−ビフエニル］−２−イル］メチ
ルコアミノ］メトキシホスフィニル］−３−ヒドロキシ
ブタン酸モノリチウム塩 本発明での使用に適するＨＭＧ　ＣｏＡリダクターゼ抑
制剤のもうひとつの種類が、英国特許第２２０５８３８
号に記載されており、その化合物の一郎分は式： ［式中、Ｘは−ＣＨｔ　　　　ＣＨ＊　　ＣＨｔ　　　
−ＣＨ　＝ＣＨ−　　−ＣＨｔＣＨ＊ＣＨ＊　　　−Ｃ
ミＣまたは一Ｃ　Ｈ　ｔ　Ｏ　−　（０がＺに結合して
いるときＺは疎水基）である］ で示される。

このような化合物の例を以下に列挙する。

（Ｓ　）−　４　−　［［（Ｅ）−　２　−　［４゜−
フルオロ−３、３゜．５−トリメチル［１，１’−ビフ
エニル］−２−イル］エテニル］ヒドロキシホスフィニ
ル］−３＝ヒドロキシブタン酸またはそのジリチウム塩
（Ｓ）−４−［［２−［４゜−フルオロー３，３゜．５
一トリメチル［１．１’−ビフェニル］−２−イル］エ
チル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタ
ン酸メチルエステルまたはそのモノあるいはジアルカリ
金属塩 （Ｓ）−４−［［［４゜−フルオロ−３．３゜．５−ト
リメチル［１，１’−ビフエニル］−２−イル］エチニ
ル］メトキシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸
またはそのメチルエステル （５　Ｚ）−　４　−　［［２　−　［４゜−フルオロ
−３，３゜．５−トリメチル［１，１’−ビフェニル］
−２−イル］エテニル］ヒドロキシホスフィニル］−３
−ヒドロキシプタン酸メチルエステル （Ｓ）−４−［［２−［３−（４−フルオロフェニル）
一１−（１−メチルエチル）−　１　Ｈ−インドール−
２−イル］エチル］メトキシホスフィニル］−３−ヒド
ロキシブタン酸メチルエステル （Ｓ）−　４　−［［２　−［［１　，　１　’−ビフ
ェニル］−２イル］エチル］メトキシホスフィニル］−
３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル （Ｓ）−４−［［２−［４゜−フルオロ−３，３゜，５
−トリメチル［１．１’−ビフェニル］−２−イル］エ
チル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタ
ン酸ジリチウム塩 （Ｓ）−４−［［２−［４゜−フルオロ−３．３゜．５
−トリメチル［１，ｌ’−ビフェニルコ−２−イルコエ
チニル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシブ
タン酸ジリチウム塩 （Ｓ　Ｚ）−　４　−　［［２　−　［４゜−フルオロ
ー３．３゜，５−トリメチル［１，１’−ビフェニル］
−２−イル］エテニル］ヒドロキシホスフィニル］−３
−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩 （Ｓ）−４−［［２−［３−（４−フルオロフェニル）
−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−
イル］エチル］ヒドロキシホスフィニル］−３一ヒドロ
キシブタン酸ジリチウム塩 （Ｓ）−４−［［２−［［１，１’−ビフェニル］−２
イル］エチル］ヒドロキシホスフィニルコ−３−ブタン
酸ジリチウム塩 （Ｓ）−４−（ヒドロキシメトキシホスフィニル）−３
−［［（１．１’−ジメチルエチル）ジフェニルシリル
］オキシ］ブタン酸メチルエステルまたはそのジシクロ
ヘキシルアミン（１：１）塩 ＣＳ”）−　４−［［２−［１−（４−フルオロフェニ
ル）３−（１−メチルエチル）−１−インドール−２−
イル］エチニル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒド
ロキシブタン酸またはそのジリチウム塩（Ｓ）−４−［
［２−［１−（４−フルオロフェニル）−　３−（１−
メチルエチル）一１Ｈ−インドール−２−イル］エチル
］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸
またはそのジリチウム塩またはメチルエステル （Ｅ）−　４　−　［［２　−　［３　−　（４−フル
オロフェニル）−１一〇一メチルエチル）−！Ｈ−イン
ドールー２−イル］エテニル］ヒドロキシホスフィニル
］一３−ヒドロキシブタン酸またはそのジリチウム塩ま
たはメチルエステル ４−［［２−［４゜−フルオロ−３．３゜．５−トリメ
チル［１，１’−ビフェニル］−２−イル］エチル］ヒ
ドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸また
はそのジリチウム塩またはメチルエステル （Ｅ）−　４　−　［［２　−　［４゜−フルオロ−３
．３゜，５ートリメチル［１，１’−ビフェニル］−２
−イル］エテニル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒ
ドロキシブタン酸またはそのジリチウム塩またはメチル
エステル （Ｓ）−４−［［［２．４−ジメチル−６−［（４−フ
ルオロフェニル）メトキシ］フェニル］エチル］ヒドロ
キシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸またはそ
のジリチウム塩またはメチルエステル（Ｓ）−４−［［
［２．４−ジメチル゛−６−［（４−フルオロフェニル
）メトキシ］フェニル］エチニル］ヒドロキシホスフィ
ニル］−３−ヒドロキシブタン酸またはそのジリチウ．
ム塩またはメチルエステル（Ｓ）−４−［［２−［３，
５−ジメチル［１．１’ビフェニル］−２−イル］エチ
ルコヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン
酸またはそのジリチウム塩またはメチルエステル （Ｓ）−４−［［２−［４゜−フルオロ−３．５−ジメ
チル［１．１’−ビフェニル］−２−イルコエチル］ヒ
ドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸また
はそのジリチウム塩またはメチルエステル （Ｓ）−４−［［２−［［１，ｌ’−ビフェニル］−２
一イルコエチニル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒ
ドロキシブタン酸またはそのジリチウム塩またはメチル
エステル （Ｓ）−４−［［２−［５−（４−フルオロフェニル）
３−（ｌ−メチルエチル）−１−フェニルーＩＨーピラ
ゾール−４−イル］エチニル］メトキシホスフィニル］
−３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル （Ｓ）−４−［［２−［５−（４−フルオロフェニル）
−　３−（１−メチルエチル）−１−フェニルーＩＨ一
ピラゾール−４−イル］エチニルコヒドロキシホスフィ
ニルコ−３−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩 （Ｅ）−４　−［［２−［５−（４　−７ル才０フｘ：
−ル）３−０−メチルエチル）−１−フエニル−ＩＨ一
ピラゾール−４−イル］エテニル］メトキシホスフィニ
ル］−３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル （Ｅ）−　４　−　［［２　−　［５−（４−フルオロ
フェニル）−　３−（１−メチルエチル）−１−フェニ
ルーＩＨ−ピラゾール−４−イル］エテニル］ヒドロキ
シホスフィニル］−３−ヒドロキシプタン酸ジリチウム
塩 （Ｓ）−４−［［２−［５−（４−フルオロフェニル）
−　３−（１−メチルエチル）−１−フェニルーＩＨ−
ピラゾール−４−イル］エチル］メトキシホスフィニル
］−３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル（Ｓ）−４
−［［２−［５−（４−フルオロフエニル）−　３−（
１−メチルエチル）−１−フェニル−ＩＨーピラゾール
−４−イル］エチルコヒドロキシホスフィニル］−３−
ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩 （Ｓ）−　４　−　［［２　−　［３〜（４−フルオロ
フェニル）５−（ｌ−メチルエチル）−１−フェニルー
ＩＨピラゾール−４−イル］エチル］メトキシホスフィ
ニル］−３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル（Ｓ）
−４−［［２−［３−（４−フルオロフェニル）−　５
−（１−メチルエチル）−１−フエニルーＩＨピラゾー
ルー４−イル］エチル］ヒドロキシホスフィニル］−３
−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩 （Ｓ）−４−［［２−［３−（４−フルオロフェニル）
−　５−（１−メチルエチル）−１−フェニルーＩ　Ｈ
ピラゾール−４−イルコエチニル］メトキシホスフィニ
ル］−３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル （Ｓ）−　４　−　［［２　−　［３　−　（４−フル
才ロフェニル）−　５−（１−メチルエチル）−１−フ
ェニルーＩＨ−ピラゾール−４−イル］エチニル］ヒド
口キシホスフィニルコ−３−ヒドロキシブタン酸ジリチ
ウム塩 （Ｓ）−　４　−［［［４−（４−フルオロフェニル）
一１−（１−メチルエチル）−３−フェニルーＩＨ−ピ
ラゾール−５−イル］エチニル］メトキシホスフィニル
］−３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル（Ｓ）−４
　−［［［４−（４−フルオロフェニル）ｔ−（１−メ
チルエチル）−３−フェニルーＩＨ−ピラゾールー５−
イルコエチニル］ヒドａキシホスフィニル］−３−ヒド
ロキシプタン酸ジリチウム塩 （Ｓ）−４−［［２−［４−（４−フルオロフェニル）
−１−（１−メチルエチル）−３−フェニル−ＩＨ−ピ
ラゾールー５−イルコエチル］メトキシホスフィニル］
−３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル（Ｓ）−４−
［［２−［４−（４−フルオロフェニル）−　１−（１
−メチルエチル）−３−フェニルーＩＨ−ピラゾールー
５−イル］エチルコヒドロキシホスフィニル］−３−ヒ
ドロキシブタン酸ジリチウム（Ｓ）−　４　−　［［［
１−（４−フルオロフェニル）一４−（１−メチルエチ
ル）−２−フェニルーＩＨイミダゾール−５−イル］エ
チニル］メトキシホスフィニル］−３−ヒドロキシプタ
ン酸メチルエステル （Ｓ）−　４　−［［［１−（４−フルオロフェニル）
−４−（夏一メチノレエチノレ）−２−フェニノレーＩ
Ｈ−イミダゾール−５−イル］エチニル］メトキシホス
フィニル］−３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル （Ｓ）−４−［［２−［１−（４−フルオロフェニル）
−４−（１−メチルエチル）−２−フェニルーＩＨ一イ
ミダゾール−５−イル］エチル］メトキシホスフィニル
コ−３−ｔドロキシブタン酸メチルエステル （Ｓ）−　４　−　［［２　−　［１−（４−フルオロ
フェニル）４−（ｌ−メチルエチル）−２−フェニル−
ＩＨ−イミダゾールー５−イル］エチル］ヒドロキシホ
スフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩 （Ｓ）−４−［［［２−（シクロヘキシルメチル）〜４
．６−ジメチルフェニル］エチニルコヒドロキシホスフ
ィニル］−３〜ヒドロキシブタン酸またはそのジリチウ
ム塩またはメチルエステル４　−［［２−［２−（シク
ロヘキシルメチル）−４．６−ジメチルフェニル］エテ
ニル］ヒドロキシホスフィニルコ−３−ヒドロキシブタ
ン酸またはそのジリチウム塩またはメチルエステル （Ｓ）−４−［［２−［２−（シクロヘキシルメチル）
４．６−ジメチルフェニル］エチル］ヒドロキシホスフ
ィニルコ−３−ヒドロキシブタン酸またはそのジリチウ
ム塩またはメチルエステル４　−　［［［［４゜−フル
オロ−３，３゜．５−トリメチル［１．■″−ビフェニ
ル］−２−イル］オキシ］メチル］ヒドロキシホスフィ
ニル］−３−ヒドロキシブタン酸またはそのジリチウム
塩またはメチルエステル ４−［［［４’−フルオロ−３．３’，５−トリメチル
［１．１−ビフエニル］−２−イル］メチル〕ヒドロキ
シホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸またはその
ジリチウム塩またはメチルエステル（Ｓ）−４　−［［
［１−（４−フルオロフェニル）一３−メチル−２−ナ
フタレニル］エチニルコヒド口キシホスフィニルコ−３
−ヒドロキシブタン酸またはそのジリチウム塩またはメ
チルエステル（Ｅ）−　４　−［［２−［１−（４−フ
ルオロフェニル）−３−メチル−２−ナフタレニル］エ
テニル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシプ
タン酸またはそのジリチウム塩またはメチルエステル（
Ｓ）−４−［［２−［１−（４−フルオロフェニル）一
３−メチル−２−ナフタレニルコエチルコヒドロキシホ
スフィニル］一３−ヒドロキシブタン酸またはそのジリ
チウム塩またはメチルエステル４−［［３−［４゜−フ
ルオロー３，３゜，５−トリメチル［１．１’−ビフェ
ニル］−２−イル］プロビル］メトキシホスフィニルコ
−３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル ４−［［３−［４゜−フルオロー３．３″．５−トリメ
チル［１．１’−ビフェニル］−２−イル］プロピル］
ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸ジ
リチウム塩 ［Ｉ　Ｓ−［１　＜ａ（Ｒ＊）．２＜ａ．４ａ＜ｂ，８
＜ｂ，８ａ＜ａ］］−４−［［２−［８−（２．２−ジ
メチルーｌ一オキソブトキシ）デカヒドロー２−メチル
−１−ナフタレニル］エチル］メトキシホスフィニル］
３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル［Ｉ　Ｓ−［１
　＜ａ（Ｒ”）．２＜ａ．４ａ＜ｂ．８＜ｂ，８ａ＜ａ
］］−４　−［［２−［８　＝（２．２−ジメチルーｌ
オキソプトキシ）デカヒドロー２−メチル−■ナフタレ
ニルコエチル］ヒドロキシホスフィニル］一３−ヒドロ
キシブタン酸ジリチウム塩（Ｓ）−４−［［［３゜一（
４−フルオロフェニル）スビロ］シクロペンタン−１．
１−［１｝１］インデシ］２−イル］エチニルコメトキ
シホスフィニル］−３ヒドロキシブタン酸メチルエステ
ル （Ｓ）−４−［［［３゜−（４−フルオロフエニル）ス
ピロ］シクロペンタン−１．１−［ＩＨ］インデシ］２
−イルコエチニルコヒドロキシ本スフィニル］−３−ヒ
ドロキシブタン酸ジリチウム塩 本発明での使用に好適なスクアレンシンセターゼ抑制剤
としては、ビラーらの記載（前述）における下記式： で示されるイソプレノイド（ホスフィニルメチル）ホス
ホネート、およびそのトリアシド、トリエステル、トリ
カリウムおよびトリナトリウム塩、米国特許出願第１４
１７４４号（１９８８年１月ｌ！日出願）およびビラー
らのｒ．ｒ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｔ　Ｊ！９８８年，Ｖ
ｏｌ．３　１，Ｎｏ．１０．１　８６９　〜１８７１頁
に記載のその他のスクアレンシンセターゼ抑制剤などが
挙げられるが、これらに限定されるものではない。

さらに、その他の本発明での使用に好適なスクアレンシ
ンセターゼ抑制剤としては、Ｐ．オーチズ・デ・モンテ
ラノらのｒ　Ｊ　．　Ｍｅｄ．　Ｃ　ｈｅｍ．　Ｊ（　
１　９７７年、２０、２４３〜２４９頁）に記載のテル
ペノイドピロホスフェート、コレイおよびボランテのｒ
Ｊ　．Ａｓ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊ（１　９　７　６年
、９８、１２９１〜１２９３頁）に記載のファルネシル
ジホスフェート類縁体Ａおよびプレスクアレンピ口ホス
フェー｝（ＰＳＱ−ＰＰ）類縁体、Ｒ．Ｗ．マックラー
ドらのｒＪ　．Ａ．Ｃ．Ｓ　．Ｊ（１　９　８　７年、
Ｉ０９、５５４４頁）に記載のホスフィニルホスホネー
ト、およびＴ．Ｌ．キャプソンのｒＰ　ｈＤ論文」（１
９８７年６月、Ｄｅｐｔ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｓ．　、ユタ
大学、摘要、目次、ｌ６頁．１７頁．４０〜４３頁．４
８〜５ｌ頁、要約）に記載のシクロプロパンが挙げられ
る。

上記の特許および特許出願は、参考文献として本明細書
中に記載されている。

ロバスタチン、プラバスタチンまたはベロスタチン、ま
たはビラーら（前述）の記載中のスクアレンシンセター
ゼ抑制剤、またはそれらの組合せが好ましく、ＨＭＧＣ
ｏＡレダクターゼ抑制剤：スクアレンシンセターゼ抑制
剤の重量比は約０．０５：ｌから１００：１が好ましい
。

薬剤、あるいはＨＭＧ　ＣｏＡレダクターゼまたはスク
アレンシンセターゼの生成を抑制する以外の機能による
他の血清コレステロール低下剤としては、プロプコール
、ゼムフィプロジルおよびその米国特許第３６７４８３
６号に記載の関連化合物などの抗高リボプロテイン症剤
（プロブコールおよびゼムフィプロジルが好ましい）、
コレスチラミン、コレスチボールおよびＤＥＡＥ−セフ
ァデックス（Ｓｅｃｈｏｌｅｘ■．Ｐｏｌｉｄｅｘｉｄ
ｅ■）クロフィプレート、リボスタビル（ローンーボー
レンク社製）、エーザイ（株）製Ｅ−５０５０ＣＮ一置
換エタノールアミン誘導体）、イマニキシル（ＨＯＥ−
４０２）テトラヒドロリブスタチン（Ｔ　Ｈ　Ｌ　）、
イスチグマスタニルーホスホリルコリンＣＳＰ　Ｃ，ロ
シュ社製）、アミノシクロデキストリン（田辺製薬（株
）製）、味の素（株）製ＡＪ−８１４（アズレン誘導体
）、メリナミド（住友）、サンド５８−０３５、アメリ
カンシアナミドＣＬ−２７７０８２およびＣＬ−２８３
５４６（ジ置換尿素誘導体）、ニコチン酸、ネオマイシ
ン、ｐ−アミノサリチル酸、アスピリン、米国特許第４
７５９９２３号に記載のポリ（ジアリルメチルアミン）
誘導体、米国特許第４０２７００９号に記載の第四アミ
ンボリ（ジアリルジメチルアンモニウムクロリド）およ
びヨネン、およびＨＭＧ　ＣｏＡレダクターゼまたはス
クアレンシンセターゼの抑制以外の機能によるその他公
知の血清コレステロール低下剤が挙げられるがこれらに
限定されるものではない。

ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ抑制剤またはビラーら（前述
）の記載中のイソプレノイド（ホスフィニルメチル）ホ
スホネートと、プロブコールまたはゼムフィプロジルの
組合せが好ましい。

本発明において、予防または治療を実施するには、本発
明薬剤を啼乳動物（たとえばサル、イヌ、ネコ、ラット
、ヒト等）に対し、錠剤、カプセル剤、エリキシル剤ま
たは注射剤などの通常の全身投与剤形に製剤して投与す
ることができる。またかかる剤形に、必要な担体物質、
賦形剤、潤滑剤、緩衝剤、抗菌剤、増量剤（たとえばマ
ンニトール）、酸化防止剤（たとえばアスコルビン酸ま
たは重亜硫酸ナトリウム）等を含ませてよい。経口投与
剤形が好ましいが、非経口投与剤形も全く満足な結果が
得られる。

投与用量は、患者の年令、体重および症状、並びに投与
方法、投与剤形、生活規制および所定の治療結果に応じ
て注意深く調整すべきである。

すなわち、経口投与の場合、酵素ＨＭＧ　ＣｏＡレダク
ターゼ抑制剤を、たとえばｐ　ｈｙｇｉｃｉａｎ’　ｓ
Ｄ　ｅｓｋ　　Ｒ　ｅｆｅｒｅｎｃｅ　　に示されるロ
バスタチンにあっては、約１〜２０００ｘｙ、好ましく
は約４〜２００１９の量で使用して満足な結果を得るこ
とができる。スクアレンシセターゼ抑制剤は、約ｌ０〜
２００（ｌｙ９、好ましくは約２５〜２００ｍｇの用量
で使用されてよい。酵素ＨＭＧ　　ＣｏＡレダクターゼ
抑制剤とスクアレンシンセターゼ抑制剤は単独あるいは
共に、同一の経口投与剤形で混合して投与するか、また
は別々の経口投与剤形にして同時に投与する。

好ましい経口投与剤形（たとえば錠剤またはカプセル剤
）は、約ｌＯ〜５００１９の、好ましくは約２５〜２０
０ｕのスクアレンシンセターゼ抑制剤を包含する。

他の血清コレステロール低下剤をＰ　ｈｙｓｉｃｉａｎ
’　ｓＤ　ｅｓｋ　　Ｒ　ｅｆｅｒｅｎｃｅ　　に示さ
れるような普通の用量で用いる場合、約２〜７５００ｘ
？、好ましくは約２〜４５００ｇでＨＭＧＣｏＡレダク
ターゼ抑制剤またはスクアレンシセターゼ抑制剤ととも
に用い、そして他の血清コレステロール低下剤はそれら
と同一の経口投与剤形で混合して投与するか、または別
々の経口投与剤形にして同時に投与する。

本発明薬剤は、上述の剤形で１日１回用量または２〜４
回の分割用量にて投与することができる。

患者への投与は低用量で開始し、徐々に用量を上げてゆ
く方法が推奨される。

上記種類の有効成分の一方または両方を含有し、残りは
通常の医薬製剤に用いられる生理学的に許容しうる担体
または他の物質である、たとえば全重量約２〜２０００
ｍｇの各種大きさの錠剤を製造することができる。これ
らの錠剤には勿論、分割投与を行うため、刻み目を入れ
ることができる。

また同様に、ゼラチンカプセル剤も製剤することができ
る。

また液体製剤は、１〜４杯の茶サジで所定の用量が得ら
れるように、有効成分の一方または組合せを、医薬投与
で許容される通常の液体ビヒクルに溶解または懸濁する
ことにより、製造することができる。

かかる投与剤形は、ｌ日当り１〜４回用量の生活規制で
患者に投与することができる。

他の改変法によれば、投与スケジュールをより細かく調
節するため、有効成分を個々の投与単位にて、同時にま
たは注意して調和した時間割で別々に投与してもよい。

調節した投与スケジュールにより、血中濃度が増大し、
かつ維持されるので、２つの有効威分の同時存在によっ
て同じ結果が得られる。各有効成分は、上述と同様にし
て、別々の単位投与剤形で個々に製剤することができる
。

組み合わせを所望する場合、酵素ＨＭＧ　ＣｏＡレダク
ターゼ抑制剤とスクアレンシンセターゼ抑制剤および／
または他のコレステロール低下剤の固定した組合せがよ
り便利であり、特に経口投与用の錠剤またはカプセル剤
においてより好ましい。

本発明薬剤を調製する場合、上述した量の有効成分を通
常の医薬製剤の製造方法に従い、生理学的に許容しうる
ビヒクル、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、
フレーバー等と共に、個々の単位投与剤形で配合する。

錠剤に添加しうる補助剤としては、たとえばトラガカン
トゴム、アカシアゴム、コーンスターチまたはゼラチン
などの結合剤：リン酸ジカルシウムまたはセルロースな
どの賦形剤；コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギ
ン酸などの崩解剤；ステアリン酸またはステアリン酸マ
グネシウムなどの潤滑剤；スクロース、アスバルテーム
（ａｓｐａｒｔａ＋ａｅ）、ラクトースまたはサッカリ
ンなどの甘味剤；オレンジ油、ペパーミント、冬緑油ま
たはチェリー油などのフレーバーが挙げられる。単位投
与剤形がカプセル剤の場合、それは上述の物質以外に脂
肪油などの液体担体を含有していてもよい。

コーティングとしてまたは単位剤形の物理形状を他の方
法で改変するため、他の各種物質を含ませてもよい。た
とえば、錠剤やカプセル剤をシェラック、シュガーまた
は両方で被覆することができる。

シロップのエリキシル剤は、有効成分、担体として水、
アルコール等、可溶化剤としてグリセロール、甘味剤と
してスクロース、保存剤としてメチルおよびプロビルパ
ラベン、染料、およびチェリーまたはオレンジ油などの
フレーバーを含有してもよい。

上述の有効成分の幾つかは、一般に公知の医薬的に許容
しうる塩、たとえばアルカリ金属塩および他の通常の塩
基性塩または酸付加塩等を形成する。かかる塩の形成に
用いる塩基物質は、親化合物に実質上対応する公知のも
のである。

このようにして調製した製剤は長期にわたって、すなわ
ち、高い閉塞性動脈硬化および間欠制彼行の可能性が残
っていたり、あるいはその徴候が続く限り投与される。

週２度、週１度、毎月ごとに一定量を付与しうる徐放性
製剤などの使用も可能である。なお、最小限度の薬理効
果を得るには、少なくとも１〜２週間の投与期間が必要
である。

次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体例である。

なお、実施例中の温度単位は、他の特別な指示がなけれ
ば℃であって、全てのメッシュサイズはＵ．Ｓ．スタン
ダードＡＳＴＭＥである。

実施例ｌ 下記組成を持つ錠剤のプラバスタチン製剤を、以下の手
順に従って製造する。

央堡　　　　　　　　　　　　　　　　重量郎プラバス
タチン　　　　　　　　　・・・・・・　　７ラクトー
ス　　　　　　　　　　　・・・・・・　６７微結晶セ
ルロース　　　　　　　　・・・・・・　２０クロスカ
ルメロース（Ｃ　ｒｏｓｃａｒｍｅｌ　ｌｏｓｅ）　＃
ナトリウム　　　　　　　　　　　　・・・・・・　　
２ステアリン酸マグネシウム　　　　・・・・・・　　
ｌ酸化マグネシウム　　　　　　　　・・・・・・　　
３上記プラバスタチン、酸化マグネシウムおよび一部（
３０％）のラクトースをいっしょに、適当なミキサーを
用いて２〜１０分間混合する。得られる混合物を、＃ｌ
２〜＃４０メッシュサイズスクリーンに通す。微結晶セ
ルロース、クロスヵルメロース・ナトリウムおよび残り
のラクトースを加え、２〜ＩＯ分間混合する。その後、
ステアリン酸マグネシウムを加え、混合を１〜３分間続
ける。

次いで、得られる均一混合物を打錠して、それぞれ５ｇ
９、１０ｍｇ、２０即または４０ｍｇのプラバスタチン
を含有する錠剤を得る。この錠剤は末梢血管動脈硬化症
（閉塞性動脈硬化）および間欠性彼行の治療に使用する
ことができる。

実施例２ 下記組成を持つ錠剤を以下の手順に従って製造する。

央條 重１ｉ　（ｏ） アビセル　　　　　　　　　　　　・・・１１２．５ラ
クトース　　　　　　　　　　　　・・・１１３コーン
スターチ　　　　　　　　　　・・・　Ｉ７．５ステア
リン酸　　　　　　　　　　　・・・　　７３５０ 十分なバルク量のスクアレンシンセターゼ抑制剤、アビ
セルおよびステアリン酸の１郎をスラッグする。スラッ
グをひき砕き、＃２スクリーンに通し、次いでラクトー
ス、コーンスターチおよび残りのステアリン酸を混合す
る。混合物をタブレット戊型機で、３５０ｍｇのカプセ
ル形状の錠剤に打錠する。錠剤に半分刻み目を入れる。

かかるスクアレンシンセターゼ抑制剤錠剤を本発明に従
って投与することにより、閉塞性動脈硬化および／また
は間欠性彼行を治療することができる。さらに、実施例
ｌおよび２で得られたプラバスタチン錠剤およびスクア
レンシンセターゼ抑制剤錠剤を粉砕して粉末とし、これ
らを１つのカプセル剤に混合使用してもよい。

実施例３ プラバスタチン５Ｂ、１０１９、２０Ｍ９または４０ｍ
ｇを含有する、下記組成を持つ錠剤のプラバスタチン製
剤を、プラバスタチン、酸化マグネシウムおよびラクト
ースの１部の粉末混合物に色素を加える以外は、実施例
ｌの手順に従って製造する。

氏堡　　　　　　　　　　　　　　　重量部プラバスタ
チン　　　　　　　　　・・・・・・　　７ラクトース
　　　　　　　　　　　・・・−・−　６７微結晶セル
ロース　　　　　　　　・・・・・・　２０クロスカル
メロース（Ｃ　ｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）　・ナト
リウム　　　　　　　　　　　　・・・・・・　　２ス
テアリン酸マグネシウム　　　　・・・・・・　　ｌ酸
化マグネシウム　　　　　　　　・・・・・・　　３Ｆ
Ｄ＆Ｃレッド＃３レーキ　　　　・・・・・・　０．２
かかるブラバスタチン錠剤をスクアレンシセターゼ抑制
剤（実施例２に記載）とともにあるいはブラバスタチン
錠剤単独で、本発明に従って投与することにより、閉塞
性動脈硬化および／または間欠性彼行を治療することが
できる。

実施例４および５ 通常の製剤技術を用いて、ロバスタチン錠剤を製造する
。この錠剤は、ロバスタチン２０朽、セルロース、着色
剤、ラクトース、ステアリン酸マグネシウムおよびスタ
ーチ、および１９８８ＰＤＲに記載の保存剤としてブチ
ル化ヒドロキシアニソールを含有する。

かかるロバスタチン錠剤を本発明に従って、単独あるい
はスクアレンシンセターゼ抑制剤錠剤（実施例２に記載
）と組合せ、これらを、分離または混合投与剤形で使用
することにより、閉塞性動脈硬化または間欠性波行を治
療することができる。

実施例６〜８ 下記組成を持つ錠剤を実施例ｌの手順に従って製造する
。

？■ 重量（０） ・・・　　５０ ・・・　　　７．５ ・・・　　２５ ・・・　　　２．５ １８５ 上記製剤を単独で、あるいはそれぞれ実施例１および４
に記載のプラバスタチン錠剤、ロバスタチン錠剤または
ベロスタチン錠剤と組合せ、本発明に従って、別々の分
離投与剤形でまたは混合して！つのカプセル剤で使用し
て、閉塞性動脈硬化または間欠性彼行を治療することが
できる。

実施例９ 通常の操作を用いて、２５０１９のプロブコールを含有
するブロブコール錠剤を製造する。この錠剤は、１９８
８ＰＤＨに記載の添加成分、すなわコーンスターチ ゼラチン アビセル（微結晶セルロース） ステアリン酸マグネシウム ち、コーンスターチ、エチルセルロース、グリセリン、
ヒドロキシブロビルセルロース、ヒドロキシブロビルメ
チルセルロース２９１０、酸化鉄、ラクトース、ポリソ
ルベート（ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ）　８　０、タルク
および二酸化チタンを含有する。

前述の実施例に記載のスクアレンシンセターゼ抑製剤ま
たはＨＭＧＣｏＡレダクターゼ抑制剤製剤とブロブコー
ル錠剤を本発明に従って組合せて用いることにより、閉
塞性動脈硬化および／または間欠性肢行を治療すること
ができる。さらに、上記薬剤およびプロプコール錠剤を
粉砕して粉末とし、これらをｌっのカプセル剤に混合使
用してもよい。

実施例ｌＯ 通常の製薬技術を用いて、３００３１９のゼムフィブロ
ジルを含有するカプセルを製造する。このカプセルは、
１９８８ＰＤＨに記載のポリソルベー｝８０ＮＦ．スタ
ーチＮＦおよびシリカゲルを含有する。

前述の実施例に記載のスクアレンシンセターゼ抑錠剤ま
たはＨＭＧＣｏＡレダクターゼ抑制剤錠剤とゼムフィブ
ロジルカプセルを組み合わせて、あるいはＨＭＧＣｏＡ
レダクターゼ抑制剤錠剤またはスクアレンシンセターゼ
錠剤を粉砕して粉末とし、これらをゼムフィブロジルを
含む１つのカプセル剤に用いることにより、閉塞性動脈
硬化および／または間欠性彼行を治療することができる
。

実施例ｌ１ 本発明に従って、上記ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ抑制剤
錠剤またはスクアレンシンセターゼ抑制剤錠剤を、クロ
フィプレート５００ｘｇおよび１９８８ＰＤＨに記載の
色素、ゼラチンなどの不活性成分と組み合わせて用いる
ことにより、閉塞性動脈硬化および／または間欠性彼行
を治療することができる。

実施例ｌ２ 本発明に従って、上記実施例に記載のスクアレンシンセ
ターゼ抑錠剤またはＨＭＧＣｏＡレダクターゼ抑制剤錠
剤を、コレスチラミン４２含有樹脂中に１９８８ＰＤＨ
に記載のアラビアゴム、シュウ酸、色素、フレーバー、
ポリソルベート８０、アルギン酸プロピレングリコール
およびシヨ糖を添加したものと組み合わせて用いること
により、閉塞性動脈硬化および／または間欠性彼行を治
療することができる。

実施例１３ 本発明に従って、上記実施例に記載のスクアレンシンセ
ターゼ抑錠剤またはＨＭＧＣｏＡレダクターゼ抑制剤錠
剤を、ニコチン酸、コレスチボール、デキストロチロキ
シンまたは他の血清コレステロール低下剤と組み合わせ
て用いることにより、閉塞性動脈硬化および／または間
欠性彼行を治療することができる。

本明細書中に記載されているどのＨＭＧ　ＣｏＡレダク
ターゼ抑制剤あるいはスクアレンシンセターゼ抑制剤を
、互いに、および／または本明細書中に記載されている
どの血清コレステロール低下剤と組み合わせて用いても
よいことが理解されよう。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、３−ヒドロキシ−３−メチルグリタリル補酵素Ａ（
   ＨＭＧＣｏＡ）レダクターゼ抑制剤またはスクアレンシ
   ンセターゼ抑制剤もしくはそれらの組み合わせから成る
   ことを特徴とする動脈硬化症治療剤。 ２、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ抑制剤がメバスタチン、
   ロバスタチン、プラバスタチンまたはベロスタチンであ
   る請求項第１項記載の薬剤。 ３、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ抑制剤がメバロノラクト
   ンのピラゾール類縁体、メバロノラクトンのインデシ類
   縁体、３−カルボキシ−２−ヒドロキシ−プロパン−ホ
   スホン酸誘導体、６−［２−（置換−ピロール−１−イ
   ル）アルキル］ピラン−２−オン、メバロノラクトンの
   イミダゾール類縁体、メバロノラクトンの複素環式類縁
   体、メバロノラクトンのナフチル類縁体、オクタヒドロ
   −ナフタレン、フルインドスタチン、ロバスタチンのケ
   ト類縁体、または２，３−ジ置換ピロール、フランもし
   くはチオフェンである請求項第１項記載の薬剤。 ４、スクアレンシンセターゼ抑制剤が式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、または ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される請求項第１項記載の薬剤。 ５、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ抑制剤とスクアレンシン
   セターゼ抑制剤の重量比が約０．００１：１〜１０００
   ：１である請求項第１項記載の薬剤。 ６、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ抑制剤が、ロバスタチン
   、プラバスタチンまたはベロスタチンである請求項第１
   項記載の薬剤。 ７、スクアレンシンセターゼ抑制剤またはＨＭＧＣｏＡ
   レダクターゼ抑制剤、およびＨＭＧＣｏＡレダクターゼ
   またはスクアレンシンセターゼの生成を抑制する以外の
   機能による血清コレステロール低下剤および／またはコ
   レステロール生合成抑制薬剤の組み合わせから成る請求
   項第１項記載の薬剤。 ８、該血清コレステロール低下剤がプロブコール、ゼム
   フィブロジル、クロフィブレート、デキストロチロキシ
   ンまたはそのナトリウム塩、コレスチポールまたはその
   塩酸塩、コレスチラミン、ニコチン酸、ネオマイシン、
   ｐ−アミノサリチル酸またはアスピリンである請求項第
   ７項記載の薬剤。 ９、該血清コレステロール低下剤が胆汁酸金属イオン封
   鎖剤である請求項第８項記載の薬剤。 １０、胆汁酸金属イオン封鎖剤がコレスチラミン、コレ
   スチポール、ＤＥＡＥ−セファデックス、ポリ（ジアリ
   ルメチルアミン）誘導体、イオネンまたは第四級アミン
   ポリ（ジアリルジメチルアンモニウム）クロリドである
   請求項第９項記載の薬剤。 １１、該血清コレステロール低下剤がプロブコールまた
   はゼムフィブロジルである請求項第８項記載の薬剤。 １２、該血清コレステロール低下剤がプロブコール、ゼ
   ムフィブロジル、ニコチン酸、コレスチラミン、クロフ
   ィブレート、コレスチポールまたはｐ−アミノサリチル
   酸であり、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ抑制剤がプラバス
   タチンまたはベロスタチンである請求項第７項記載の薬
   剤。