JPH02235820A - 血清コレステロール低下剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 穫果上叫机里立野 本発明は血清コレステロール低下剤、更に詳しくは、ス
クアレンシンセターゼ抑制剤とスクアレンシンセターゼ
の抑制作用以外により血清コレステロールを低下する薬
剤との組合せから成り、血清コレステロールの低下およ
び／または動脈硬化症の予防もしくは治療に有用な医薬
組成物に関する。

従来技術 血清コレステロールを低下さＵ゛る性質を持つ化合物は
、各種のものが知られている。これらの化合物の幾種か
は、コレステロールの生成に不可欠な酵素｝ＩＭＧ　Ｃ
ｏＡレダクターゼの抑制剤であって、たとえばメバスタ
ヂン（ｍｅｖａｓｔａｔｉｎ）（Ｕ　．　Ｓ　．特許第
３９８３１４０号に開示）、ロバスタヂン（Ｉｏｖａｓ
ｔａＬｉｎ）［メビノリン（ｍｅｖｉｎｏｌ　ｉｎ）と
も称す、Ｕ．Ｓ．特許第４２３１９３８号に開示］、プ
ラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）（Ｕ　．　Ｓ
　．特許第４３４６２２７号に開示）、およびベロスタ
チン（ｖｅｌｏｓｔａｔ　ｉｎ）［シンビノリン（ｓｙ
ｎｖｉｎｏｌ　ｉｎ）とも称す、Ｕ．Ｓ．特許第４４４
８７８４および４４５０１７１号に開示］が挙げられる
。

血清コレステロールを低下する他の化合物として、酵素
ＨＭＧ　　ＣｏＡレダクターゼ抑制剤と全く異なる機能
によって低下するものがある。たとえば、コレスチラミ
ン（ｃｈｏｌｅｓｔｙｒａａｉｎｅ）、コレスヂボール
（ｃｏｌｅｓＬｉｐｏｌ）、ＤＥＡＥ−セファデックス
（　Ｓ　ｅｐｈａｄｅｘ）およびポリ（ジアリルメチル
アミン）誘導体などの胆汁酸金属イオン封鎖剤（たとえ
ばＵ．Ｓ．特許第４７５９９２３および４０２７００９
号に開示）の使用によって、または低密度リポプロテイ
ン（ＬＤＬ）を低下するおよび／またはＬＤＬを高密度
リポプロテイン（ＨＤＬ）に変換する、プロブコール（
ｐｒｏｂｕｃｏｌ）およびゼムフィブロジル（ｇｅｍｆ
　ｉｂｒｏｚｉｌ）などの抗高リポプロテイン血症剤の
使用によって、血清コレステロールを減少させることが
できる。

上記Ｕ．Ｓ．特許第４７５９９２３号に、胆汁酸塩金属
イオン封鎖剤であるポリ（ジアリルメチルアミン）誘導
体が開示され、これらは金属イオン封鎖以外の機能によ
って血清コレステロールを低下する薬物、たとえばクロ
フィブレート、ニコチン酸、プロブコール、ネオマイシ
ン、ｐ−アミノサルチル酸またはメビノリン（ロバスタ
チンとも称す）と組合せて使用しうるしのである。

スクアレンシンセターゼはミクロソーム酵素であり、２
分子のファルネシルビ口ポスフエート（ＰＰＰ）の還元
二量化に対し、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド
ポスフェート（還元体ＸＮ　ＡＤＰＨ）の存在下で触媒
作用して、スクアレンを形成するＣＣ．Ｄ．ボウルター
、Ｈ．Ｃ．リリングの“イソプレノイド化合物の生合成
“、Ｖｏｌ．　Ｉ、ヂャプタ−８、４１３〜４４１頁、
Ｊ．ウィレイ・アンド・サンズ、１９８１年参照〕。こ
の酵素は、再コレステロール生合成経路の第１ステップ
に関する。このステップの選択抑制は、イソペンテニル
ｔＲＮＡ，ユビキノン（ｕｂｉｑｕｉｎｏｎｅ）および
ドリコールへの不可欠な経路が妨害なく進行するのを可
能ならしめる。スクアレンシンセターゼはＩ−Ｉ　ＭＧ
−ＣｏＡリダクターゼと共に、レセプタ介入ＬＤＬ吸収
によって低減調節され（Ｊ．ｌ．ファウスト、Ｊ．Ｌ．
ゴールドスティン、Ｍ．Ｓ．ブラウンのｒＰｒｏｃ．Ｎ
ａＬ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡｊ，　ｌ　９　７　９
年、７６．、５０１８〜５０２２頁参照〕、このことは
次の提案に対して信ぴょう性を与えろ。すなわち、スク
アレンシンセターゼの抑制はＬＤＬレセプタレベルの上
昇調節を導き、これはＩ｛Ｍ　Ｇ　−　ＣｏＡリダクタ
ーゼの場合に証明されており、これによって究極的に高
コレステロール血症およびアテローム硬化症の治療や予
防に有用となるべきである。

スクアレンシンセターゼの抑制剤に関する１つの研究は
、基質ＰＰＰの類縁体の設計である。文献によれば、ピ
ロホスフエートは該酵素に結合するための必須成分であ
ることが明らかである。しかしながら、かかるピロホス
フエートは、化学的および酵素的アリル性Ｃ−０開裂、
並びにホスファターゼによる代謝への感受性のために、
医薬の成分として適当でない。

Ｐ．オーチズ・デ・モンテラノらのｒＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｓ．Ｊ（　１　９　７　７年、２０、２４３〜２４９
頁）に、置換テルペノイドピロホスフェート（下記表Ａ
参照）の製法が記載され、これらの化合物はスクアレン
シンセターゼ酵素の競合的抑制剤とされている。これら
の化合物は、ＥＰＰの不安定なアリル性ビロホスフェー
ト成分を有している。

表Ａ Ｎｏ　　　　　久　　　　　ユ　　　　１１　　　　　
　ＣＨ３　　　　　Ｃｌ−Ｉｓ　　　　　　Ｈ２　　　
　　　　　Ｈ　　　　　　　　Ｈ　　　　　　　　Ｈ３
　　　　　　　　　　Ｃ　ｔ　Ｈ　ｓ　　　　　　　　
　　Ｈ　　　　　　　　　　　　Ｈ４　　　　　　　１
　　　　　　　Ｈ　　　　　　　Ｈ．５　　　　　　　
　　　　　Ｈ　　　　　　　　　　　　　Ｉ　　　　　
　　　　　　　　Ｈ６　　　　　ＣＨ３　　　　　Ｈ　
　　　　ＳＣＨａコレイおよびボランテのｒＪ．Ａｍ．
ｃｈｅｍ．ｓｏｃ．　Ｊ（１９７６年、ル　１２９１〜
ｌ２９３頁）に、スクアレン生合成の抑制剤として、以
下に示すＦＰＰ類縁体Ａおよびプレスクアレンピ口ホス
フエート（ＰＳＱ−ＰＰ）類縁体Ｂの製法が記載されて
いる。（プレスクアレンビ口ホスフエートはＰＰＰのス
クアレンへの変換の中間体である）。これらの抑制剤は
ＦＰＰおよびＰ　Ｓ　Ｑ−Ｐ　Ｐのアリル性酸素成分の
代わりにメチレン基を有するが、なお化学的および酵素
的に不安定なビロホスフェート結合を保有している。

Ａ　　（ＰＰＰ類縁体） レンシンセターゼ抑制剤の中間類縁体である。

Ω 叶　　叶 Ａ：　　Ｘ　＝　ＣＨｔ ＰＰＰ：　　　Ｘ＝０ Ｂ　：　　Ｘ　＝　Ｃ　Ｈｔ ＰＳＱ−ＰＰ：Ｘ＝０ ボウルターおよび共同研究者は、以下に示すシクロプロ
パンＣ（Ｒ．Ｍ．サンジファーらのｒＪ．Ａｍ．ｃｈｅ
ｍ．ｓｏｃ．　Ｊ（１　９　８　２年、１０４、７３７
６〜７３７８頁）参照ｊの製法を開示し、この化合物は
無機ビロポスフェートの存在下、酵素スクアアルトマン
および共同研究者のＡ．ベルトリノらのｒ　Ｂ　ｉｏｃ
ｈｉｍ．　Ｂ　ｉｏｐｈｙｓ．　Ａｃｔａ．Ｊ（　１　
９　７　８年、５３０、１７〜２３頁）に、以下に示す
ファルネンルアミンおよび関連誘導体Ｄはスクアレンシ
ンセターゼを抑制するが、この抑制は特異なものでなく
、多分膜分裂に関係することが明らかであると報告され
ている。

Ｄ Ｉえ＝８１　Ｃｌ｛ｔｃＩ−１！ＯＨ，ＣＨｔＣＨｔＯ
ＣＨ＊Ｃ．Ｄ．ボウルターらのｒＪ．Ｏｒｇ．ｃｈｅａ
ｉ．Ｊ（１　９８６年、５１，４７’６８頁）に、以下
に示す化合物Ｅの合成法の実例か記載されているが、そ
の生物学的データは全く報告されていない。

Ｅ Ｃ．Ｄ．ボウルター、Ｋ．Ｅ．ストレムラーの［ＪＡ．
Ｃ．Ｓ．Ｊ（１　９　８　７年、＋０９、５５４２頁）
に、以下に示す化合物Ｆの合成および生物学的評価が記
載されている。これらの化合物は、鳥肝臓フ７ルネシル
ジホスフエートおよびレモン皮シクラーゼの代用基質と
されている。

Ｆ ｎ．ｗ．マックラードおよびＣ．Ｄ．ボウルターらのｒ
Ｊ　．Ａ．Ｃ．Ｓ　ｌ（１　９　８　７年、１０９、５
５４４頁）に、以下に示すホスフィニルホスホネートＧ
およびＨは、鳥肝臓ファルネシルジホスフェートノンセ
ターゼの触媒作用を受ける。イソペンテニルジホスフエ
ートとジエラニルジホスフエート間の１゜−４一縮合の
競合的抑制剤であることが報告されている。ホスフィニ
ルホスホネートＧおよびト■はそれぞれ、１９μＭおよ
び７１μＭのＫｉ値を持つ。

旦旦 また同文献に、上記化合物Ｇをそれぞれゲラニルピ口ホ
スフェートまたはジメチルアリルピロホスフェートと酵
素反応させて得られる、以下に示すファルネシルホスフ
ィニルポスホネートＩおよびゲラニルホスフィニルホス
ホネートＪの思索的単離が報告されている。かかる化合
物■およびＪの構造は、’１’　Ｌ　Ｃ相対移動度に基
づき試験的に定められている。

土 ｔＪ−ｔＪ− れている。これらのホスホネートは下記構造式で示され
る。

Ｔ．Ｌ．キャプソンのＰｈＤ論文（１９８７年６月、ユ
タ大学医薬化学科、摘要、目次、ｌ６頁．ｌ７頁，４０
〜４３頁，４８〜５ｌ頁、要約）に、スクアレンシンセ
ターゼ抑制剤の中間体である下記構造式のシクロプロパ
ンが記載されている。

Ｓ．Ａ．　　ビラーらのｒ　Ｊ　ｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　
ＭｅｄｉｃｊｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＪ（１　９　８
　８年、Ｖｏｌ．５　１，　Ｎｏ．　Ｉ　Ｏ、１８６９
〜ｌ８７１頁）に、イソブレノイド（ホスフィニルメチ
ル）ホスホネート（ＰＭＰｓ）かスクアレンシンセター
ゼ抑制作用を有することが記載さ本発明は、スクアレン
シンセターゼ抑制剤、および胆汁酸、セクエストラント
またはＬＤＬの生成の抑制作用またはＬ　Ｄ　ＬのＨＤ
Ｌへの転換作用をもつ抗高リポプロテイン症剤などの、
３−ヒドロキンー３−メチルーグルタリル？１ｔ［素Ａ
（ＨＭＧ　ＣｏＡ）レダクターゼまたはスクアレンシン
セターゼの生成を抑制する以外の機能による血清コレス
テロール低下および／またはコレステロール生合成抑制
薬剤（他の血清コレステロール低下剤とも称す）の組み
合わせから成る薬剤を提供するものである。

使用するスクアレンシンセターゼ抑制剤と薬剤の重量比
は、約０。００１：１−１０００：１、好ましくは約０
．０５：Ｉ〜１００：１の範囲で選定すればよい。

さらに、本発明によれば、上記薬剤の治療上有効量を長
期間にわたり、全身投与（たとえば経口または非経口投
与）することにより、血清コレステロールを低下、コレ
ステロールの生合成を抑制、または動脈硬化症を予防も
しくは治療する方法を実施することができる。

本発明において、スクアレンシンセターゼ抑制剤と上記
の他の血清コレステロール低下剤の組合せは、高いコレ
ステロールおよび／または動脈硬化症の抑制（予防）ま
たは治療での驚くべきかつユニークな考えであり、かつ
この組合せによって、該組合せの各成分単独使用によっ
て得られる抗コレステロール血症効果を越える同効果を
達成しうろことがわかった。加えて、本発明の薬剤は作
用機横の異なる化合物を包含するものであるが、多原因
のコレステロール関連疾病を有効に治療するのに使用す
ることができる。

本発明での使用に好適なスクアレンンンセターゼ抑制剤
としては、ビラーらの記載（前述）における下記式： で示されるイソプレノイド（ホスフィニルメチル）ホス
ホネート、およびそのトリアシド、トリエステル、トリ
カリウムおよびトリナトリウム塩、米国特許出願第１４
１７４４号（１９８８年ｌ月ｌ１日出願）に記載のその
他のスクアレンシンセターゼ抑制剤などが挙げられるが
、これらに限定されるしのではない。

さらに、その他の本発明での使用に好適なスクアレンシ
ンセターゼ抑制剤としては、Ｐ，才一チズ・デ・モンテ
ラノらのｒ　Ｊ　．Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．Ｊ（　１　９
７７年、２０、２４３〜２４９頁）に記載のテルペノイ
ドビロホスフェート、コレイおよびボランテのｒＪ　．
Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊ（１　９　７　６年、９８
、１２９１−１２９３頁）に記載のファルネシルノホス
フェート類縁体Ａおよびプレスクアレンビ口ホスフェー
ト（ＰＳＱ−１’Ｐ）類縁体、Ｆｔ．　Ｗ．マツクラー
ドらのｒＪ．Ａ．ｃ．ｓ．Ｊ（１　９　８　７年、ｌ０
９、５５４４頁）に記載のホスフィニルホスホネート、
およびＴ．Ｌ．キャプソンのｒＰｈＤ論文Ｊ（１９８７
年６月、Ｄｅｐｔ．Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｌｉ．　、ユタ大
学、摘要、目次、ｌ６頁，１７頁，４０〜４３頁，４８
〜５ｌ頁、要約）に記載のソクロプロパン、およびその
他の公知のスクアレンシンセターゼ抑制剤が挙げられる
。

薬剤、あるいはＨＭＧ　　ＣｏＡレダクターゼまたはス
クアレンシンセターゼの生成を抑制する以外の機能によ
る他の血清コレステロール低下剤としては、プロブコー
ル、ゼムフィブロジルおよびその米国特許第３６７４８
３６号に記載の関連化合物などの抗高リポプロテイン症
剤（プロブコールおよびゼムフィブロジルが好ましい）
、コレスチラミン、コレスチポールおよびＤＥＡＥ−セ
ファデックス（Ｓ　ｅｃｈｏｌｅｘ　　．　Ｐ　ｏｌｉ
ｄｅｘｉｄｅＯ）クロフィブレート、リボスタビル（ロ
ーンーボーレンク社製）、エーザイ（株）製Ｅ−５０５
０（Ｎ一置換エタノールアミン誘導体）、イマニキシル
（ＨＯＥ−４０２）テトラヒドロリブスクチン（ＴＨＬ
）、イスチグマスクニルーホスホリルコリン（Ｓ　Ｐ　
Ｃ，ロシュ社製）、アミノシク口デキストリン（田辺製
薬（株）製）、味の素（株）製ＡＪ−８１４（アズレン
誘導体）、メリナミド（住友）、サンド５Ｂ−０３５、
アメリカンシアナミドＣＬ−２７７０８２およびＣＬ−
２８３５４６（ジ置換尿素誘導体）、ニコチン酸、ネオ
マイシン、ｐ−アミノサリチル酸、アスピリン、米国特
許第４７５９９２３号に記載のポリ（ジアリルメチルア
ミン）誘導体、米国特許第４０２７００９号に記載の第
四アミンボリ（ジアリルジメチルアンモニウムクロリド
）およびヨネン、およびＨＭＧ　　ＣｏＡレダクターゼ
またはスクアレンシンセターゼの抑制以外の機能による
その他公知の血清コレステロール低下剤が挙げられるが
これらに限定されるものではない。

ビラーら（前述）の記載中のイソブレノイド（ホスフィ
ニルメチル）ホスホネートとプロブコールまｊこはゼム
フィブロジルの組合せが好ましい。

上記の特許および特許出願は、参考文献として本明細書
中に記載されている。

本発明において、予防または治療を実施するには、本発
明薬剤を咄乳動物（たとえばサル、イヌ、ネコ、ラット
、ヒト等）に対し、錠剤、カプセル剤、エリキシル剤ま
たは注射剤などの通常の全身投与剤形に製剤して投与す
ることができる。またかかる剤形に、必要な担体物質、
賦形剤、潤滑剤、緩衝剤、抗菌剤、増量剤（たとえばマ
ンニトール）、酸化防止剤（たとえばアスコルビン酸ま
たは重亜硫酸ナトリウム）等を含ませてよい。経口投与
剤形が好ましいが、非経口投与剤形も全く満足な結果が
得られる。

投与用量は、患者の年令、体重および症状、並びに投与
方法、投与剤形、生活規制および所定の治療結果に応じ
て注意深く調整すべきである。

すなわち、経口投与の場合、約１０〜２０００１９、好
ましくは約２５〜２００幻のスクアレンシンセターゼ抑
制剤と他の血清コレステロール低下剤を、たとえばＰｈ
ｙｓｉｃｉａｎ　ｓ　Ｄｅｓｋ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅに
示される用量、，約２〜７５００Ｍ？、好ましくは約２
〜４０００ｍｇの量で組合せて使用することにより、満
足な結果を得ることができ、そしてスクアレンシンセタ
ーゼ抑制剤と他の血清コレステロール低下剤は同一の経
口投与剤形で混合して投与するか、または別々の経口投
与剤形にして同時に投与する。

好ましい経口投与剤形（たとえば錠剤またはカプセル剤
）は、約１０〜５００Ｎ９、好ましくは約２５〜２００
ｘｙのスクアレンシンセターゼ抑制剤と約２〜３０００
ｍ９の、好ましくは約２〜２０００ｊＩ９の他の血清コ
レステロール低下剤を包含する。

本発明薬剤は、上述の剤形で１日！回用量または２〜４
回の分割用量にて投与することができる。

患者への投与は低用量で開始し、徐々に用量を上げてゆ
く方法が推奨される。

上記種類の有効成分の一方または両方を含有し、残りは
通常の医薬製剤に用いられる生理学的に許容しうる担体
または他の物質である、たとえば全重飛約２〜２０００
ｊＩ９の各種大きさの錠剤を製造することができる。こ
れらの錠剤には勿論、分割投与を行うため、刻み目を入
れることができる。

また同様に、ゼラチンカプセル剤も製剤することができ
る。

また液体製剤は、１〜４杯の茶サジで所定の用量が得ら
れるように、有効成分の一方または組合せを、医薬投与
で許容される通常の液体ビヒクルに溶解または懸濁する
ことにより、ｔ！ｉ造することができる。

かかる投与剤形は、■日当り１〜４回用量の生活規制で
患音に投与することができる。

他の改変法によれば、投与スケジュールをより細かく調
節するため、有効成分を個々の投与単位にて、同時にま
たは注意して調和した時間割で別々に投与してもよい。

調節した投与スケジュールにより、血中濃度が増大し、
かつ維持されるので、２つの有効成分の同時存在によっ
て同じ結果が得られる。

各有効成分は、上述と同様にして、別々の単位投与剤形
で個々に製剤することができる。

スクアレンシンセターゼ抑制剤と他の血清コレステロー
ル低下剤の固定した組合せがより便利であり、特に経口
投与用の錠剤またはカプセル剤においてより好ましい。

本発明薬剤を調製する場合、上述した量の有効成分を通
常の医薬製剤の製造方法に従い、生理学的に許容しうる
ビヒクル、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、
フレーバー等と共に、個々の単位投与剤形で配合する。

錠剤に添加しうる補助剤としては、たとえばトラガカン
トゴム、アカシアゴム、コーンスターチまたはゼラチン
などの結合剤；リン酸ジカルシウムまたはセルロースな
どの賦形剤；コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギ
ン酸などの崩解剤；ステアリン酸またはステアリン酸マ
グネシウムなどの潤滑剤；スクロース、アスバルテーム
（ａｓｐａｒｔａｍｅ）、ラクトースまたはサッカリン
などの甘味剤：オレンジ油、ペパーミント、冬緑油また
はチェリー浦などのフレーバーが挙げられる。単位投与
剤形がカプセル剤の場合、それは上述の物質以外に脂肪
油などの液体担体を含有していてもよい。

コーティングとしてまたは単位剤形の物理形状を他の方
法で改変するため、他の各種物質を含ませてもよい。た
とえば、錠剤やカプセル剤をシェラック、ンユガーまた
は両方で被覆することができる。

シロップのエリキシル剤は、有効成分、担体として水、
アルコール等、可溶化剤としてグリセロール、甘味剤と
してスクロース、保存剤としてメチルおよびプロビルパ
ラベン、染料、およびチェリーまたはオレンジ油などの
フレーバーを含有してしよい。

上述の有効成分の幾つかは、一般に公知の医薬的に許容
しうる塩、たとえばアルカリ金属塩および他の通常の塩
基性塩または酸付加塩等を形成する。かかる塩の形成に
用いる塩基物質は、親化合物に実質上対応する公知のも
のである。

このようにして調製した製剤は長期にわたって、すなわ
ち、高い血清コレステロールおよび動脈硬化の可能性が
残っていたり、あるいはその徴候が続く限り投与される
。週２度、週１度、毎月ごとに一定量を付与しうる徐放
性製剤などの使用も可能である。なお、最小限度の薬理
効果を得るには、少なくとも１〜２週間の投与期間が必
要である。

次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体例である。

なお、実施例中の温度単位は、他の特別な指示がなけれ
ば℃であって、全てのメッシュサイズはＵ．Ｓ．スタン
ダードＡＳＴＭＢである。

実施例ｌ 下記組成を持つ錠剤のスクアレンシンセターゼ抑制剤を
、以下の手順に従って製造する。

成分　　　　　　　　　　　　　　重！（友９）コーン
スターチ ・・・　　５０ ゼラチン ７．５ アビセル（微結晶セルロース）　　　・・・　２５ステ
アリン酸マグネシウム　　　　　・・・　　２．５トリ
カリウム塩およびコーンスターチをゼラチン水溶液と混
合して十分なバルク量から錠剤を製造する。混合物を乾
燥し、微粒粉末にひき砕く。

次いで粉末にアビセルとステアリン酸マグネシウムを加
える。混合物をタブレット成型機で打綻してそれぞれ活
性成分１００３１９を含有する錠剤を得る。

通常の操作を用いて、２５０ｍｇのプロブコールを含有
するプロブコール錠剤を製造する。この錠剤は、１９８
８ＰＤＨに記載の添加成分、すなわち、コーンスターチ
、エチルセルロース、グリセリン、ヒドロキシプ口ピル
セルロース、ヒドロキシプ口ビルメチルセルロース２９
１０、酸化鉄、ラクトース、ポリソルベート（ｐｏｌｙ
ｓｏｒｂａＬｅ）　８　０、タルクおよび二酸化チタン
を含有する。

かかるスクアレンシンセターゼ抑制剤およびプロブコー
ル錠剤を本発明に従って組合せ、これらを投与すること
により、血清コレステロールを低下および／または動脈
硬化症を治療することができる。さらに、ブラバスタチ
ン錠剤およびプロブコール錠剤を粉砕して粉末とし、こ
れらを１つのカプセル剤に混合使用してもよい。

実施例２ 下記組成を持つ錠剤を以下の手順に従って製造する。

アビセル　　　　　　　　　　　　　・・・１１２．５
ラクトース　　　　　　　　　　　　・・・１１３コー
ンスターチ　　　　　　　　　　・・・　１７．５ステ
アリン酸　　　　　　　　　　　・・・　　７十分なバ
ルク量のスクアレンシンセターゼ抑制剤、アビセルおよ
びステアリン酸の１部をスラブグする。スラッグをひき
砕き、＃２スクリーンに通し、次いでラクトース、コー
ンスターチおよび残りのステアリン酸を混合する。混合
物をタブレット成型機で、３５０Ｎ９のカプセル形状の
錠剤に打錠する。錠剤に半分刻み目を入れる。

通常の医薬上の技術を用いて、３００ＪＩ９のゼムフィ
ブロジルを含有するカプセルを製造する。このカプセル
は、１９８８ＰＤＨに記載の添加成分、すなわち、ポリ
ソルベート８０ＮＦ’およびシリカゲル。

本発明に従って、かかるスクアレンシンセターゼ抑制剤
錠剤およびゼムフィブロジルカプセルを組合せ投与、あ
るいはスクアレンシンセターゼ抑制剤錠剤を粉砕して粉
末とし、ゼムフィブロジルとともにひとつのカプセル剤
として混合使用して投与することにより、血清コレステ
ロールを低下および／または動脈硬化症を治療すること
ができる。

実施例３ 下記組成を持つ錠剤を実施例ｌの手順に従って製造する
。

・・・　　５０ ・・・　　　７．５ ・・・　　２５ ・・・　　　２．５ 上記スクアレンシンセターゼ抑制剤錠剤は、クロフィブ
レート５００Ｒｇおよび１９８８ＰＤＨに記載の色素、
ゼラチンなどの不活性成分を含有するカプセル剤と組み
合わせて用いてもよい。

本発明に従って、スクアレンシンセターゼ抑制剤とクロ
フィブレートを、別々の分離投与剤形でまたは混合して
１つのカプセル剤で使用することができ、血清コレステ
ロールを低減し、または動脈硬化症を治療することがで
きる。

コーンスターチ ゼラチン アビセル（微結晶セルロース） ステアリン酸マグネシウム 実施例４〜６ 実施例１，２および３に記載のスクアレンシンセターゼ
抑制剤錠剤は各々、コレスチラミン含有樹脂４ｇ中に１
９８８ＰＤＨに記載のアラビアゴム、シュウ酸、色素、
芳香剤、ポリソルベート８０、アルギン酸プロビレング
リコールおよびシヨ糖を添加したものと組み合わせて使
用してもよい。

本発明に従って、スクアレンシンセターゼ抑制剤とコレ
スチラミンを、別々の分離投与剤形でまたは混合して１
つのカプセル剤で使用することができ、血清コレステロ
ールを低減し、または動脈硬化症を治療することができ
る。

実施例７〜１０ 血清コレステロールを低減し、または動脈硬化症を治療
するために、本発明に従って実施例１、２および３に記
載のスクアレンシンセターゼ抑制剤錠剤は各々、ニコチ
ン酸、コレスチポール、デキスト口チロキシンまたは他
の血清コレステロール低下剤と組み合わせて使用しても
よい。

ビラーら（前述）および米国特許出願第１４１７４４号
（１９８８年１月１１日出願）の記載のどのスクアレン
シンセターゼ抑制剤を本明細書中に記載されているどの
血清コレステロール低下剤と組み合わせて用いてもよい
ことが理解されよう。

特許出願人　イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ
・インコーポレイテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、スクアレンシンセターゼ抑制剤、およびＨＭＧＣｏ
   Ａレダクターゼまたはスクアレンシンセターゼの生成を
   抑制する以外の機能による血清コレステロール低下およ
   び／またはコレステロール生合成抑制薬剤の組み合わせ
   から成ることを特徴とする血清コレステロール低下剤。 ２、薬剤が抗高リポプロテイン症剤または抗高脂血症剤
   である請求項第１項記載の薬剤。 ３、抗高リポプロテイン症剤または抗高脂血症剤がプロ
   ブコール、ゼムフィブロジル、クロフィブレート、デキ
   ストロチロキシンまたはそのナトリウム塩、コレスチポ
   ールまたはその塩酸塩、コレスチラミン、ニコチン酸、
   ネオマイシン、ｐ−アミノサリチル酸またはアスピリン
   である請求項第２項記載の薬剤。 ４、薬剤が胆汁酸セクエストラントである請求項第１項
   記載の薬剤。 ５、胆汁酸セクエストラントがコレスチラミン、コレス
   チポール、ＤＥＡＥ−セファデックス、ポリ（ジアリル
   メチルアミン）誘導体、ヨネンまたは第四アミンポリ（
   ジアリルジメチルアンモニウム）クロリドである請求項
   第４項記載の薬剤。 ６、スクアレンシンセターゼ抑制剤が式： ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、または ▲数式、化学式、表等があります▼］ で示される請求項第１項記載の薬剤。 ７、スクアレンシンセターゼ抑制剤と薬剤の重量比が約
   ０．００１：１〜１０００：１である請求項第１項記載
   の薬剤。 ８、薬剤がプロブコール、ゼムフィブロジル、ニコチン
   酸、コレスチラミン、クロフィブレート、コレスチポー
   ルまたはｐ−アミノサリチル酸である請求項第６項記載
   の薬剤。 ９、薬剤がプロブコールまたはゼムフィブロジルである
   請求項第６項記載の薬剤。 １０、抗コレステロール血症剤または抗脂血症剤として
   の請求項第１項記載の医薬組成物。