DE4002825C2

DE4002825C2 - Arzneistoffkombination aus einem Squalen-Synthetase-Inhibitor und einem anderen, das Serum-Cholesterin absenkenden Wirkstoff

Info

Publication number: DE4002825C2
Application number: DE4002825A
Authority: DE
Inventors: Scott Adams Biller; Donald Steven Karanewsky; Eric Michael Gordon; William Addison Scott
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1989-02-01
Filing date: 1990-01-31
Publication date: 1998-08-27
Anticipated expiration: 2010-02-01
Also published as: IT9019219A0; GB9002018D0; IT9019219A1; GB2227663B; GB2227663A; DE4002825A1; CA2007641A1; IT1238079B; FR2642310A1; FR2642310B1; JPH02235820A

Description

Die Erfindung betrifft eine Kombination aus einem Inhibitor von Squalen-Synthetase und einem Arzneistoff, der das Serum- Cholesterin auf andere Weise als durch Hemmung der Squalen- Synthetase verringert, sowie auf die Verwendung dieser Arz neistoff-Kombination in einem Verfahren zur Senkung des Serum-Cholesterinspiegels und/oder zur Vorbeugung oder Be handlung von Arteriosklerose.

Es gibt mehrere verschiedene Klassen von Verbindungen, die Serum-Cholesterin-senkende Eigenschaften aufweisen. Einige dieser Verbindungen sind Inhibitoren des Enzyms HMG CoA-Re duktase, welches eine wichtige Rolle bei der Erzeugung von Cholesterin spielt, wie Mevastatin (US-A-3,983,140), Lo vastatin, das auch Mevinolin genannt wird (US-A-4,231,938), Pravastatin (US-A-4,346,227) und Velostatin, das auch Synvi nolin genannt wird (US-A-4,448,784 und 4,450,171).

Andere Verbindungen, die den Serum-Cholesterin-Spiegel ab senken, können dies auch nach einem ganz anderen Mechanismus als die HMG CoA-Reduktase-Inhibitoren tun. Beispielsweise kann der Serum-Cholesterin-Spiegel auch durch die Anwendung von Gallensäure-Abfängern, wie Cholestyramin, Colestipol, DEAE-Sephadex und Poly(diallylmethylamin)-Derivate (US-A- 4,759,923 und 4,027,009), oder durch Anwendung von Antihy perlipoproteinämika, wie Probucol und Gemfilbrozil, abge senkt werden, welche offensichtlich den Spiegel der Lipopro teine geringer Dichte ("low density lipoproteins" LDL) im Serum erniedrigen und/oder LDL in Lipoproteine hoher Dichte (HDL) umwandeln.

Die vorstehend erwähnte US-A-4,759,923 offenbart Poly(di allylmethylamin)-Derivate, welche Gallensäure-Abfänger sind, die in Verbindung mit Arzneistoffen verwendet werden können, welche den Serum-Cholesterin-Spiegel durch andere Mechanismen als durch Abfangen verringern, wie Clofibrat, Nicotinsäure, Probucol, Neomycin, p-Aminosalicylsäure oder Mevinolin, das auch Lovastatin genannt wird.

Squalen-Synthetase ist ein mikrosomales Enzym, das die re duktive Dimerisierung von zwei Molekülen Farnesyl-Pyrophos phat (FPP) in Gegenwart von Nicotinamid-Adenin-Dinucleotid phosphat (reduzierte Form = NADPH) unter Bildung von Squalen katalysiert (C.D. Poulter und H.C. Rilling in "Biosynthesis of Isoprenoid Compounds", Bd. I, Kapitel 8, S. 413-441, J. Wiley and Sons, 1981 mit den darin angegebenen Literaturhin weisen). Dieses Enzym tritt in der ersten maßgebenden Stufe des neuerlichen Cholesterin-Biosynthesewegs auf. Die selek tive Inhibierung dieser Stufe sollte den ungehinderten Fort gang der wichtigen Wege zu Isopentenyl-tRNA, Ubichinon und Dolichol ermöglichen. Es konnte gezeigt werden, daß die Squalen-Synthetase zusammen mit der HMG-CoA-Reduktase durch Rezeptor-mediatisierte LDL-Aufnahme herunterreguliert werden kann (J.R. Faust, J.L. Goldstein und M.S. Brown, Proc. Nat. Acad. Sci. USA, Bd. 76 (1979), S. 5018-5022). Dies macht den Vorschlag glaubhaft, daß eine Hemmung der Squalen-Synthetase zu einer Hinaufregulierung der LDL-Rezeptorspiegel führt, wie dies für die HMG-CoA-Reduktase gezeigt wurde, und daß dies schließlich für Behandlung und Vorbeugung von Hypercho lesterinämie und Arteriosklerose nützlich sein sollte.

Ein Weg zu Inhibitoren der Squalen-Synthetase besteht in der Schaffung von Analogen des Substrates FPP. Aus der Literatur geht hervor, daß die Pyrophosphat-Einheit für die Bindung an das Enzym wesentlich ist. Solche Pyrophosphate sind jedoch als Komponenten von Arzneimitteln infolge ihrer chemischen und enzymatischen Labilität bezüglich der allylischen C-O-Spaltung sowie ihrer Empfindlichkeit gegen Metabolismus durch Phosphatasen ungeeignet.

P. Ortiz de Montellano und Mitarb. beschreiben in J. Med. Chem., Bd. 20 (1977), S. 243-249 die Herstellung einer Reihe von substituierten Terpenoid-Pyrophosphaten (Tabelle A). Die Autoren zeigten, daß diese Verbindungen kompetitive Inhibi toren des Enzyms Squalen-Synthetase sind. Diese Stoffe be sitzen noch die unstabile allylische Pyrophosphat-Einheit von FPP.

Tabelle A

Corey und Volante, J. Am. Chem. Soc. Bd. 98 (1976), S. 1291-1293 stellten das FPP-Analoge A und das Presqualen-Pyrophos phat (PSQ-PP)-Analoge B als Inhibitoren der Squalen-Biosyn these her (Presqualen-Pyrophosphat ist eine Zwischenstufe bei der Umwandlung von FPP in Squalen). Diese Inhibitoren besitzen Methylengruppen anstelle der allylischen Sauer stoffeinheit von FPP und PSQ-PP, weisen aber noch die che misch und enzymatisch unstabile Pyrophosphat-Bindung auf.

Poulter und Mitarb. stellten das Cyclopropan C her (R.M. Sandifer und Mitarb., J. Am. Chem. Soc. Bd. 104 (1982) S. 7376-7378), das in Gegenwart von anorganischem Pyrophosphat einen Inhibitor eines Zwischenstufen-Analogen des Enzyms Squalen-Synthetase darstellt.

Altman und Mitarb., A. Bertolino und Mitarb., Biochim. Bio phys. Acta Bd. 530 (1978) S. 17-23 berichteten, daß Farne sylamin und verwandte Derivate D die Squalen-Synthetase in hibieren, es jedoch Hinweise darauf gibt, daß diese Hemmung nicht spezifisch ist und vermutlich mit einem Membran-Bruch verbunden ist.

C.D. Poulter und Mitarb., J. Org. Chem., Bd. 51 (1986), S. 4768 stellten im Rahmen eines Syntheseverfahrens die Verbin dung E her, gaben jedoch keinerlei biologische Daten dafür an.

C.D. Poulter und K.E. Stremler, J.A.C.S., Bd. 109 (1987), S. 5542 beschreiben die Synthese und die biologische Bewertung von Verbindungen der Struktur F. Diese Verbindungen wurden als alternative Substrate für Vogelleber-Farnesyl-Diphosphat und Zitronenschalen-Cyclase bewertet.

R.W. McClard und C.D. Poulter und Mitarb., J.A.C.S., Bd. 109 (1987), S. 5544 berichten, daß die Phosphinylphosphonate G und H kompetitive Inhibitoren der 1'-4-Kondensation zwischen Isopentenyl-diphosphat und Geranyl-diphosphat, die durch die Vogelleber-farnesyl-diphosphat-Synthetase katalysiert wird, darstellen. Die Phosphinylphosphonate G und H besitzen Ki- Werte von 19 µM bzw. 71 µM. Die Autoren berichteten auch über die mögliche Isolierung des Farnesyl-phosphinylphospho nates I und des Geranyl-phosphinylphosphonates J aus der en zymatischen Reaktion von G mit Geranylpyrophosphat bzw. Di methylallylpyrophosphat. Die Strukturen I und J wurden die sen Verbindungen aufgrund ihrer relativen Dünnschicht-Mobi litäten zugeschrieben. Die Autoren vermuteten, daß I ein möglicher Inhibitor der Squalen-Synthetase sein könnte.

T.L. Capson offenbart in einer Dissertation des Dept. of Me dicinal Chemistry der University of Utah, Juni 1987, Abstract, Inhaltsverzeichnung, S. 16, 17, 40-43, 48-51, Zu sammenfassung, Cyclopropane der Formel

als Inhibitoren von Zwischenstufen-Analogen der Squalen-Syn thetase.

S.A. Biller und Mitarb., Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 31 (1988), S. 1869-1871 offenbaren, daß Isoprenoid (Phosphi nylmethyl)-phosphonate (PMPs) die Suqalen-Synthetase inhi bieren. Diese Phosphonate haben die Strukturen

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Arzneistoff kombination zur Verwendung bei der Senkung des Serum-Chole sterin-Spiegels und bei der Inhibierung der Bildung von bzw. bei der Behandlung von Arteriosklerose. Das Arzneimittel besteht aus einem Inhibitor des Enzyms Squalen-Synthetase und einem weiteren Arzneistoff (der hier als der andere, das Serum-Cholesterin absenkende Wirkstoff bezeichnet wird), der den Serum-Cholesterin-Spiegel absenkt und/oder die Choleste rin-Biosynthese inhibiert, und zwar nach einem anderen Me chanismus als demjenigen der Hemmung der Produktion des En zyms Squalen-Synthetase oder des Enzyms 3-Hydrpxy-3-methyl glutaryl-Coenzym A (HMG CoA)-Reduktase. Beispiele für solche anderen Arzneistoffe sind Gallensäure-Abfänger oder antihy perlipoproteinämische Wirkstoffe, die die Entstehung von LDL inhibieren oder LDL in HDL umwandeln.

Der Squalen-Synthetase-Inhibitor wird in einem Gewichtsver hältnis zu dem anderen Arzneistoff im Bereich von etwa 0,001 : 1 bis etwa 1000 : 1 und vorzugsweise von etwa 0,05 : 1 bis etwa 100 : 1 eingesetzt.

Gegenstand der Erfindung ist ferner die genannte Arznei stoff-Kombination zur Verwendung bei der Absenkung des Se rum-Cholesterin-Spiegels und bei der Inhibierung der Entste hung von bzw. bei der Behandlung von Arteriosklerose. Die Verabreichung der Arzneistoffkombination erfolgt systemisch, beispielsweise oral oder parenteral, über einen längeren Zeitraum.

Die Kombination des Squalen-Synthetase-Inhibitors mit dem anderen das Serum-Cholesterin absenkenden Wirkstoff schafft einen überraschenden und einzigartigen Weg zur Hemmung oder Behandlung von erhöhtem Cholesterin-Spiegel und/oder von Ar teriosklerose durch Erzeugung zusätzlicher anticholesteri nämischer Wirkungen im Vergleich zu denen, die bei Anwendung der einzelnen Komponenten der Kombination alleine erreicht werden können. Außerdem kann das kombinierte Arzneimittel der Erfindung, das Verbindungen mit verschiedenem Wirkungs mechanismus einschließt, zur wirksamen Behandlung von auf Cholesterin zurückzuführenden Erkrankungen verschiedener Ätiologie verwendet werden.

Die zur Verwendung in Arzneimitteln der Erfindung geeigneten Squalen-Synthetase-Inhibitoren umfassen, ohne darauf be grenzt zu sein, die von Biller und Mitarb., a.a.O. beschrie benen Verbindungen, einschließlich Isoprenoide (phosphinyl methyl)-phosphonate, beispielsweise solche der Formel

einschließlich der Trisäuren, Triester und Trikalium- und Trinatriumsalze davon, sowie andere Suqalen-Synthetase-Inhi bitoren, die in EP-A-324 421 beschrieben sind.

Andere Squalen-Synthetase-Inhibitoren, die zur Verwendung in Arzneimitteln der Erfindung geeignet sind, umfassen die Ter penoid-Pyrophosphate, die von P. Ortiz de Montellano und Mitarb., in J. Med. Chem., Bd. 20 (1977), S. 243-249, die Farnesyl-Diphosphat-Analogen A und Presqualen-Pyrophosphat (PSQ-PP)-Analogen, die von Corey und Volante, J. Am. Chem. Soc. Bd. 98 (1976), S. 1291-1293, die Phosphinylphosphonate, die von R.W. McClard und Mitarb., J.A.C.S., Bd. 109 (1987), S. 5544 und die Cyclopropane, die von T.L. Capson in der Dissertation des Dept. Med. Chem. U. von Utah, Abstract, In haltsverzeichnis, S. 16, 17, 40-43, 48-51, Zusammenfassung, beschrieben wurden, sowie andere bekannte Squalen-Synthe tase-Inhibitoren.

Der andere, das Serum-Cholesterin herabsetzende Wirkstoff, der anders als durch Inhibierung des Enzyms HGM CoA-Reduk tase oder des Enzyms Squalen-Synthetase wirkt und zur Ver wendung in der Arzneistoffkombination der Erfindung geeignet ist, kann - ohne darauf begrenzt zu sein - ein antihyperli poproteinämischer Wirkstoff sein, wie Probucol und Gemfibro zil oder eine verwandte Verbindung gemäß US-A-3,674,836, wo bei Probucol und Gemfibrozil bevorzugt sind. Weiter eignen sich Gallensäure-Abfänger, wie Cholestyramin, Colestipol und DEAE-Sephadex (Secholex®, Polidexide®), sowie Clofibrat, Li postabil (Rhone-Poulenc), Eisai E-5050 (ein N-substituiertes Ethanolamin-Derivat), Imanixil (HOE-402), Tetrahydrolipsta tin (THL), Istigmastanyl-phosphorylcholin (SPC, Roche), Ami nocyclodextrin (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (ein Azu len-Derivat), Melinamid (Sumitomo), Sandoz 58-035, American Cyanamid CL-277,082 und CL-283,546 (disubstituierte Harn stoff-Derivate), Nicotinsäure, Neomycin, p-Aminosalicyl säure, Aspirin, Poly(diallylmethylamin)-derivate, wie die in US-A-4,759,923 beschriebenen, quaternäre Aminpoly(diallyl dimethylammoniumchlorid) und Ionene, wie in US-A-4,027,009 beschrieben, sowie andere den Serum-Cholesterinspiegel ab senkende Wirkstoffe, die den Cholesterinspiegel durch einen anderen Mechanismus als die Inhibierung der Enzyme HGM CoA- Reduktase oder Squalen-Synthetase senken.

Bevorzugte Kombinationen umfassen eines der von Biller und Mitarb., a.a.O. beschriebenen Isoprenoid-(phosphinylmethyl)- phosphonate mit Probucol oder Gemfibrozil.

Auf die Offenbarung der vorstehend genannten Patente und Pa tentanmeldungen wird hiermit Bezug genommen.

Die Arzneistoffkombination der Erfindung kann zur Behandlung von Säugern, wie Affen, Hunde, Katzen, Ratten und Menschen, verwendet werden. Hierzu kann es in übliche Dosierungsein heitsformen, wie Tabletten, Kapseln, Säfte oder Injektions präparate, formuliert werden. Diese Dosierungsformen enthal ten auch die notwendigen Trägerstoffe, Excipientien, Gleit mittel, Puffer, antibakteriell wirkenden Stoffe, Füllstoffe (wie Mannit), Antioxidantien, (Ascorbinsäure oder Natriumbi sulfit) oder ähnliche Hilfsstoffe. Orale Dosisformen sind bevorzugt, parenterale Formen sind jedoch auch geeignet.

Die zu verabreichende Dosis wird sorgfältig in Abhängigkeit vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten sowie im Hin blick auf den Verabreichungsweg, die Dosierungsform, die an gewendete Diät und das gewünschte Ergebnis eingestellt.

Bei oraler Verabreichung kann ein befriedigendes Ergebnis dann erreicht werden, wenn der Squalen-Synthetase-Inhibitor in Dosierungen in einer Menge im Bereich von etwa 10 bis etwa 2000 mg, vorzugsweise von etwa 25 bis 200 mg in Kombination mit dem anderen, das Serum-Cholesterin senkenden Wirkstoff eingesetzt wird, wobei dieser in den üblichen Mengen verwendet wird, wie sie im Physician's Desk Reference (PDR) (ärztliches Handbuch) für jeden derartigen Wirkstoff angegeben sind, beispielsweise in einer Menge im Bereich von etwa 2 mg bis 7500 mg, vorzugsweise von etwa 2 mg bis 4000 mg. Der Squalen-Synthetase-Inhibitor und der andere, das Serum-Cholesterin senkende Wirkstoff können dabei zusammen in der gleichen oralen Dosierungsform oder in getrennten oralen Dosierungsformen gleichzeitig genommen werden.

Eine bevorzugte orale Dosierungsform, wie Tabletten oder Kapseln, enthält den Squalen-Synthetase-Inhibitor in einer Menge von etwa 10 bis 500 mg, vorzugsweise von etwa 25 bis 200 mg und den anderen, das Serum-Cholesterin senkenden Wirkstoff in einer Menge von etwa 2 bis 3000 mg, vorzugs weise etwa 2 bis 2000 mg.

Die Arzneistoffkombination kann in den vorstehend beschriebenen Dosierungsformen entweder einmal oder in auf geteilten Dosen ein- bis viermal täglich gegeben werden. Günstigerweise wird die Behandlung mit einer niedrigen Dosis der Arzneistoffkombination begonnen und bei Bedarf gestei gert.

Es können Tabletten verschiedener Größe hergestellt werden, beispielsweise mit einem Gesamtgewicht von etwa 2 bis 2000 mg, die einen oder beide Wirkstoffe in den vorstehend genannten Mengen enthalten, wobei der Rest aus physiologisch verträglichem Träger oder anderen Hilfsstoffen gemäß übli cher pharmazeutischer Praxis besteht. Diese Tabletten können gekerbt sein, um zu Teildosen zu gelangen. In ähnlicher Weise können auch Gelatinekapseln formuliert werden.

Flüssige Formulierungen können durch Lösen oder Suspendieren eines Wirkstoffs oder einer Kombination von Wirkstoffen in einem üblichen, für die pharmazeutische Verabreichung an nehmbaren flüssigen Träger hergestellt werden, so daß die gewünschte Dosis in der Menge von 1 bis 4 Teelöffel bereit gestellt wird. Solche Dosierungsformen können dem Patienten ein- bis viermal täglich gegeben werden.

In einer anderen Ausführungsform können die Wirkstoffe zur feineren Steuerung des Dosierungsplanes getrennt in Einzel dosiseinheiten gleichzeitig oder in sorgfältig aufeinander abgestellten Zeiten gegeben werden. Da durch einen gesteuer ten Einnahmeplan Blutspiegel aufgebaut und aufrechterhalten werden, wird das gleiche Ergebnis durch die gleichzeitige Anwesenheit der beiden Stoffe erreicht. Die jeweiligen Wirk stoffe können einzeln in getrennten Dosierungsformen ent sprechend der vorstehenden Beschreibung formuliert werden.

Festgelegte Kombinationen von einem Squalen-Synthetase- Inhibitor und einem anderen, das Serum-Cholesterin senkenden Wirkstoff sind günstiger und bevorzugt, insbesondere in Form von Tabletten oder Kapseln zur oralen Gabe.

Zur Formulierung der Arzneimittel werden die Wirkstoffe in den vorstehend beschriebenen Mengen nach üblicher pharmazeu tischer Praxis mit einem physiologisch verträglichen Träger, Exzipients, Bindemittel, Konservierungsstoff, Stabilisator, Geschmacksstoff und gegebenenfalls anderen Hilfsstoffen zur Einheitsdosisformen verbunden.

Beispiele für Hilfsstoffe zur Tablettenherstellung sind:
Bindemittel, wie Tragacanthgummi, Acacia, Maisstärke oder Gelatine, Exzipientien, wie Dicalciumphosphat oder Cellu lose, Sprengmittel, wie Maisstärke, Kartoffelstärke oder Al gininsäure, Gleitmittel, wie Stearinsäure oder Magnesium stearat, Süßstoffe, wie Saccharose, Aspartam, Lactose oder Saccharin, Gschmacksstoffe, wie Orangen-, Pfefferminz-, Im mergrünöl- oder Kirscharoma. Wenn die Dosierungseinheitsform eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu den vorstehend ange gebenen Hilfsstoffen einen flüssigen Träger, wie ein Fett säureöl enthalten. Auch verschiedene andere Stoffe können als Beschichtungen oder zur anderweitigen Modifizierung der physikalischen Form der Dosiseinheit vorhanden sein. Bei spielsweise können Tabletten oder Kapseln mit Shellac, Zucker oder beidem überzogen sein. Ein Saft kann den Wirk stoff, Wasser, Alkohol oder einen ähnlichen verträglichen Stoff als Träger, Glycerin als Löslichmacher, Saccharose zum Süßen, Methyl- und Propylparaben als Konservierungsstoff, einen Farbstoff und einen Geschmacksstoff, wie Kirsch- oder Orangenaroma enthalten.

Einige der vorstehend beschriebenen Wirkstoffe bilden be kannte, pharmazeutisch verträgliche Salze, wie Alkalimetall- oder andere übliche basische Salze, oder Säureadditions salze. Die Erwähnung der basischen Stoffe schließt deshalb die üblichen bekannten Salze ein, die den Stammverbindungen im wesentlichen äquivalent sind.

Die vorstehend beschriebenen Formulierungen können über einen längeren Zeitraum verabreicht werden, d. h. solange, wie der erhöhte Serum-Cholesterinspiegel oder die Arterio sklerose andauert oder die Symptome anhalten. Formulierungen mit verzögerter Wirkstoffabgabe, die solche Mengen zweimal wöchentlich, wöchentlich oder monatlich bereitstellen, kön nen ebenfalls angewendet werden. Eine mindestens ein- bis zweiwöchige Einnahme ist zur Erzielung eines Erfolges erforderlich.

Die Beispiele erläutern die Erfindung

Beispiel 1

Eine Squalen-Synthetase-Inhibitor-Formulierung in Form von Tabletten wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

Bestandteil
Gewicht, mg
(E,E)-[[Hydroxy(4,8,12-trimethyl-3,7,11-tridecatrienyl)phosphinyl]-methyl]phosphonsäure-Trikaliumsalz (Squalen-Synthetase-Inhibitor nach Biller und Mitarb., a.a.O.)	100
Maisstärke	50
Gelatine	7,5
Avicel (mikrokristalline Cellulose)	25
Magnesiumstearat	2,5
185

Die Tabletten werden aus ausreichenden Vorratsmengen durch Vermischen des Trikaliumsalzes und der Maisstärke mit einer wäßrigen Lösung der Gelatine hergestellt. Das Gemisch wird getrocknet und zu einem feinen Pulver vermahlen Dann werden das Avicel und das Magnesiumstearat unter Granulierung zuge mischt. Das Gemisch wird in einer Tablettenpresse zu Tablet ten mit einem Gehalt von jeweils 100 mg Wirkstoff verpreßt.

Probucol-Tabletten mit einem Gehalt von 250 mg Probucol wer den nach üblichen Verfahren hergestellt. Sie enthalten die folgenden Zusatzstoffe gemäß PDR 1988: Maisstärke, Ethylcel lulose, Glycerin, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylme thylcellulose 2910, Eisenoxid, Lactose, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Polysorbat 80, Talk und Titandi oxid.

Der Squalen-Synthetase-Inhibitor und die Probucol-Tabletten können als Kombination zur Absenkung des Serum-Cholesterin- Spiegels und/oder zur Behandlung von Arteriosklerose verwen det werden. Außerdem können die Sqalen-Synthetase-Inhibitor- und Probucol-Tabletten zu Pulver vermahlen und zusammen in einer einzigen Kapsel verwendet werden.

Beispiel 2

Tabletten mit einem Gehalt an folgenden Bestandteilen:

Bestandteil
Gewicht, mg
(E,E)-[difluor-[hydroxy-(4,8,12-trimethyl-1,3,7,11-tridecatrienyl)-phosphinyl]-methyl]-phosphonsäure-Trikaliumsalz (Squalen-Synthetase-Inhibitor gemäß Biller und Mitarb., a.a.O.)	100
Avicel	112,5
Lactose	113
Maisstärke	17,5
Stearinsäure	7
350

werden aus ausreichenden Vorratsmengen durch Zusammenbringen des Squalen-Synthetase-Inhibitors, des Avicel und eines Teils der Stearinsäure hergestellt. Die Klumpen werden ge mahlen und durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 8 mm geführt. Dann wird die Lactose, die Maisstärke und der Rest der Stearinsäure zugemischt. Das Gemisch wird in einer Ta blettenpresse zu kapselförmigen Tabletten mit einer Masse von 350 mg verpreßt. Die Tabletten werden zur Teilung in Hälften gekerbt.

Kapseln mit einem Gehalt von 300 mg Gemfibrozil werden nach üblichen Verfahren hergestellt. Sie enthalten die folgenden Zusatzstoffe gemäß PDR 1988: Polysorbat 80 NF, Stärke NF und Kieselgel.

Die Squalen-Synthetase-Inhibitor-Tabletten und die Gemfibro zil-Kapseln können als Kombination gegeben werden. Alterna tiv können auch die Squalen-Synthetase-Inhibitor-Tabletten zu einem Pulver vermahlen und in einer einzigen Kapsel zu sammen mit dem Gemfibrozil zur Absenkung des Serum-Choleste rin-Spiegels und/oder zur Behandlung von Arteriosklerose eingesetzt werden.

Beispiel 3

Es wird ein Tabletten-Präparat folgender Zusammensetzung nach der Beschreibung in Beispiel 1 hergestellt:

Bestandteil
Gewicht mg
(E,E)-[difluor-[hydroxy-(4,8,12-trimethyl-3,7,11-tridecatetraenyl)-phosphinyl]-methyl]-phosphonsäure-Trikaliumsalz (Squalen-Synthetase-Inhibitor gemäß Biller und Mitarb., a.a.O.)	100
Maisstärke	50
Gelatine	7,5
Avicel (mikrokristalline Cellulose)	25
Magnesiumstearat	2,5
185

Die vorstehend erhaltenen Squalen-Synthetase-Inhibitor- Tabletten können in Kombination mit Clofibrat-Kapseln einge setzt werden, die 500 mg Clofibrat und inaktive Bestand teile, wie Farbstoff und Gelatine gemäß PDR 1988 enthalten. Der Squalen-Synthetase-Inhibitor und das Clofibrat können in getrennten Dosierungsformen oder zusammen in einer einzigen Kapsel zur Absenkung erhöhter Serum-Cholesterin-Spiegel oder zur Behandlung von Arteriosklerose benutzt werden.

Beispiele 4 bis 6

Die Squalen-Synthetase-Inhibitor-Tabletten der Beispiele 1, 2 oder 3 können in Kombination mit einem Cholestyramin-Harz verwendet werden, das 4 g Cholestyramin, Acacia, Citronen säure, einen Farbstoff, einen Geschmacksstoff, Polysorbat 80, Propylenglykol-Alginat und Saccharose gemäß PDR 1988 enthält, verwendet werden. Der Squalen-Synthetase-Inhibitor und das Cholestyramin, können in getrennten Dosierungsformen oder zusammen in einer einzigen Kapsel zur Absenkung des Se rum-Cholesterin-Spiegels oder zur Behandlung von Arterio sklerose eingesetzt werden.

Beispiele 7 bis 10

Squalen-Synthetase-Inhibitor-Tabletten, hergestellt nach den Beispielen 1, 2 und 3, können in Kombination mit Nicotin säure, Colestipol, Dextrothyroxin oder anderen, den Serum- Cholesterin-Spiegel senkenden Wirkstoffen zur Absenkung des Cholesterin-Spiegels oder zur Behandlung von Arteriosklerose verwendet werden.

Es ist klar, daß alle von Biller und Mitarb., a.a.O. und in EP-A-324 421 offenbarten Squalen-Synthetase-Inhibitoren in Kombination mit irgendeinem der hier genannten, das Serum- Cholesterin herabsetzenden Wirkstoffe verwendet werden kön nen.

Claims

1. Arzneistoffkombination, umfassend einen Inhibitor des Enzyms Squalen-Synthetase und einen weiteren Arznei stoff, der das Serum-Cholesterin reduziert und/oder die Cholesterin-Biosynthese inhibiert, und zwar nach einem anderen Mechanismus als durch Inhibierung der Erzeugung des Enzyms HMG CoA-Reduktase oder des Enzyms Squalen synthetase.

2. Kombination nach Anspruch 1, wobei der andere Arznei stoff ein antihyperlipoproteinämischer Wirkstoff oder ein antihyperlipämischer Wirkstoff ist.

3. Kombination nach Anspruch 2, wobei der antihyperlipopro teinämische Wirkstoff oder der antihyperlipämische Wirk stoff Probucol, Gemfibrozil, Clofibrat, Dextrothyroxin oder das Natriumsalz davon, Colestipol oder das Hydro chlorid davon, Cholestyramin, Nicotinsäure, Neomycin, p- Aminosalicylsäure oder Aspirin ist.

4. Kombination nach Anspruch 1, wobei der Arzneistoff ein Gallensäure-Abfänger ist.

5. Kombination nach Anspruch 4, wobei der Gallensäure-Ab fänger Cholestyramin, Colestipol, DEAE-Sephadex, ein Poly(diallylmethylamin)-Derivat, ein Ionen oder quater näres Amin-poly(diallyldimethylammonium)-chlorid ist.

6. Kombination nach Anspruch 1 oder 3, wobei der Inhibitor des En zyms Squalen-Synthetase die Formel
aufweist.

7. Kombination nach Anspruch 1, wobei der Inhibitor des En zyms Squalen-Synthetase in einem Gewichtsverhältnis zu dem anderen Arzneistoff im Bereich von etwa 0,001 : 1 bis etwa 1000 : 1 vorhanden ist.

8. Verwendung einer Arzneistoff-Kombination nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Absenkung erhöhter Serum-Chole sterin-Spiegel oder zur Verhinderung der Entstehung oder zur Behandlung von Arteriosklerose.