DE4002825A1 - Arzneistoffkombination aus einem squalen-synthetase-inhibitor und einem anderen, das serum-cholesterin absenkenden wirkstoff - Google Patents
Arzneistoffkombination aus einem squalen-synthetase-inhibitor und einem anderen, das serum-cholesterin absenkenden wirkstoffInfo
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- A61P3/06—Antihyperlipidemics
Description
Die Erfindung betrifft eine Kombination aus einem Inhibitor
von Squalen-Synthetase und einem Arzneistoff, der das Serum-
Cholesterin auf andere Weise als durch Hemmung der Squalen-
Synthetase verringert, sowie auf die Verwendung dieser Arzneistoff-Kombination
in einem Verfahren zur Senkung des
Serum-Cholesterinspiegels und/oder zur Vorbeugung oder Behandlung
von Arteriosklerose.
Es gibt mehrere verschiedene Klassen von Verbindungen, die
Serum-Cholesterin-senkende Eigenschaften aufweisen. Einige
dieser Verbindungen sind Inhibitoren des Enzyms HMG CoA-Reduktase,
welches eine wichtige Rolle bei der Erzeugung von
Cholesterin spielt, wie Mevastatin (US-A 39 83 140), Lovastatin,
das auch Mevinolin genannt wird (US-A 42 31 938),
Pravastatin (US-A 43 46 227) und Velostatin, das auch Synvinolin
genannt wird (US-A 44 48 784 und 44 50 171).
Andere Verbindungen, die den Serum-Cholesterin-Spiegel absenken,
können dies auch nach einem ganz anderen Mechanismus
als die HMG CoA-Reduktase-Inhibitoren tun. Beispielsweise
kann der Serum-Cholesterin-Spiegel auch durch die Anwendung
von Gallensäure-Abfängern, wie Cholestyramin, Colestipol,
DEAE-Sephadex und Poly(diallylmethylamin)-Derivate (US-A
47 59 923 und 40 27 009), oder durch Anwendung von Antihyperlipoproteinämika,
wie Probucol und Gemfilbrozil, abgesenkt
werden, welche offensichtlich den Spiegel der Lipoproteine
geringer Dichte ("low density lipoproteins" LDL) im
Serum erniedrigen und/oder LDL in Lipoproteine hoher Dichte
(HDL) umwandeln.
Die vorstehend erwähnte US-A 47 59 923 offenbart Poly(diallylmethylamin)-Derivate,
welche Gallensäure-Abfänger sind,
die in Verbindung mit Arzneistoffen verwendet werden können,
welche den Serum-Cholesterin-Spiegel durch andere
Mechanismen als durch Abfangen verringern, wie Clofibrat,
Nicotinsäure, Probucol, Neomycin, p-Aminosalicylsäure oder
Mevinolin, das auch Lovastatin genannt wird.
Squalen-Synthetase ist ein mikrosomales Enzym, das die reduktive
Dimerisierung von zwei Molekülen Farnesyl-Pyrophosphat
(FPP) in Gegenwart von Nicotinamid-Adenin-Dinucleotidphosphat
(reduzierte Form = NADPH) unter Bildung von Squalen
katalysiert (C.D. Poulter und H.C. Rilling in "Biosynthesis
of Isoprenoid Compounds", Bd. I, Kapitel 8, S. 413-441, J.
Wiley and Sons, 1981 mit den darin angegebenen Literaturhinweisen).
Dieses Enzym tritt in der ersten maßgebenden Stufe
des neuerlichen Cholesterin-Biosynthesewegs auf. Die selektive
Inhibierung dieser Stufe sollte den ungehinderten Fortgang
der wichtigen Wege zu Isopentenyl-tRNA, Ubichinon und
Dolichol ermöglichen. Es konnte gezeigt werden, daß die
Squalen-Synthetase zusammen mit der HMG-CoA-Reduktase durch
Rezeptor-mediatisierte LDL-Aufnahme herunterreguliert werden
kann (J.R. Faust, J.L. Goldstein und M.S. Brown, Proc. Nat.
Acad. Sci. USA, Bd. 76 (1979), S. 5018-5022). Dies macht den
Vorschlag glaubhaft, daß eine Hemmung der Squalen-Synthetase
zu einer Hinaufregulierung der LDL-Rezeptorspiegel führt,
wie dies für die HMG-CoA-Reduktase gezeigt wurde, und daß
dies schließlich für Behandlung und Vorbeugung von Hypercholesterinämie
und Arteriosklerose nützlich sein sollte.
Ein Weg zu Inhibitoren der Squalen-Synthetase besteht in der
Schaffung von Analogen des Substrates FPP. Aus der Literatur
geht hervor, daß die Pyrophosphat-Einheit für die Bindung an
das Enzym wesentlich ist. Solche Pyrophosphate sind jedoch
als Komponenten von Arzneimitteln infolge ihrer chemischen
und enzymatischen Labilität bezüglich der allylischen C-O-
Spaltung sowie ihrer Empfindlichkeit gegen Metabolismus
durch Phosphatasen ungeeignet.
P. Ortiz de Montellano und Mitarb. beschreiben in J. Med.
Chem., Bd. 20 (1977), S. 243-249 die Herstellung einer Reihe
von substituierten Terpenoid-Pyrophosphaten (Tabelle A). Die
Autoren zeigten, daß diese Verbindungen kompetitive Inhibitoren
des Enzyms Squalen-Synthetase sind. Diese Stoffe besitzen
noch die unstabile allylische Pyrophosphat-Einheit
von FPP.
Corey und Volante, J. Am. Chem. Soc. Bd. 98 (1976), S. 1291-
1293 stellten das FPP-Analoge A und das Presqualen-Pyrophosphat
(PSQ-PP)-Analoge B als Inhibitoren der Squalen-Biosynthese
her (Presqualen-Pyrophosphat ist eine Zwischenstufe
bei der Umwandlung von FPP in Squalen). Diese Inhibitoren
besitzen Methylengruppen anstelle der allylischen Sauerstoffeinheit
von FPP und PSQ-PP, weisen aber noch die chemisch
und enzymatisch unstabile Pyrophosphat-Bindung auf.
Poulter und Mitarb. stellten das Cyclopropan C her (R.M.
Sandifer und Mitarb., J. Am. Chem. Soc. Bd. 104 (1982) S.
7376-7378), das in Gegenwart von anorganischem Pyrophosphat
einen Inhibitor eines Zwischenstufen-Analogen des Enzyms
Squalen-Synthetase darstellt.
Altman und Mitarb., A. Bertolino und Mitarb., Biochim. Biophys.
Acta Bd. 530 (1978) S. 17-23 berichteten, daß Farnesylamin
und verwandte Derivate D die Squalen-Synthetase inhibieren,
es jedoch Hinweise darauf gibt, daß diese Hemmung
nicht spezifisch ist und vermutlich mit einem Membran-Bruch
verbunden ist.
C.D. Poulter und Mitarb., J. Org. Chem., Bd. 51 (1986), S.
4768 stellten im Rahmen eines Syntheseverfahrens die Verbindung
E her, gaben jedoch keinerlei biologische Daten dafür
an.
C.D. Poulter und K.E. Stremler, J.A.C.S., Bd. 109 (1987), S.
5542 beschreiben die Synthese und die biologische Bewertung
von Verbindungen der Struktur F. Diese Verbindungen wurden
als alternative Substrate für Vogelleber-Farnesyl-Diphosphat
und Zitronenschalen-Cyclase bewertet.
R.W. McClard und C.D. Poulter und Mitarb., J.A.C.S., Bd. 109
(1987), S. 5544 berichten, daß die Phosphinylphosphonate G
und H kompetitive Inhibitoren der 1′-4-Kondensation zwischen
Isopentenyl-diphosphat und Geranyl-diphosphat, die durch die
Vogelleber-farnesyl-diphosphat-Synthetase katalysiert wird,
darstellen. Die Phosphinylphosphonate G und H besitzen Ki-
Werte von 19 µM bzw. 71 µM. Die Autoren berichteten auch
über die mögliche Isolierung des Farnesyl-phosphinylphosphonates
I und des Geranyl-phosphinylphosphonates J aus der enzymatischen
Reaktion von G mit Geranylpyrophosphat bzw. Dimethylallylpyrophosphat.
Die Strukturen I und J wurden diesen
Verbindungen aufgrund ihrer relativen Dünnschicht-Mobilitäten
zugeschrieben. Die Autoren vermuteten, daß I ein
möglicher Inhibitor der Squalen-Synthetase sein könnte.
T.L. Capson offenbart in einer Dissertation des Dept. of Medicinal
Chemistry der University of Utah, Juni 1987,
Abstract, Inhaltsverzeichnung, S. 16, 17, 40-43, 48-51, Zusammenfassung,
Cyclopropane der Formel
als Inhibitoren von Zwischenstufen-Analogen der Squalen-Synthetase.
S.A. Biller und Mitarb., Journal of Medicinal Chemistry, Bd.
31 (1988), S. 1869-1871 offenbaren, daß Isoprenoid (Phosphinylmethyl)-phosphonate
(PMPs) die Squalen-Synthetase inhibieren.
Diese Phosphonate haben die Strukturen
bedeutet.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Arzneistoffkombination
zur Verwendung bei der Senkung des Serum-Cholesterin-Spiegels
und bei der Inhibierung der Bildung von bzw.
bei der Behandlung von Arteriosklerose. Das Arzneimittel
besteht aus einem Inhibitor des Enzyms Squalen-Synthetase
und einem weiteren Arzneistoff (der hier als der andere, das
Serum-Cholesterin absenkende Wirkstoff bezeichnet wird), der
den Serum-Cholesterin-Spiegel absenkt und/oder die Cholesterin-Biosynthese
inhibiert, und zwar nach einem anderen Mechanismus
als demjenigen der Hemmung der Produktion des Enzyms
Squalen-Synthetase oder des Enzyms 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym
A (HMG CoA)-Reduktase. Beispiele für solche
anderen Arzneistoffe sind Gallensäure-Abfänger oder antihyperlipoproteinämische
Wirkstoffe, die die Entstehung von LDL
inhibieren oder LDL in HDL umwandeln.
Der Squalen-Synthetase-Inhibitor wird in einem Gewichtsverhältnis
zu dem anderen Arzneistoff im Bereich von etwa
0,001 : 1 bis etwa 1000 : 1 und vorzugsweise von etwa 0,05 : 1 bis
etwa 100 : 1 eingesetzt.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die genannte Arzneistoff-Kombination
zur Verwendung bei der Absenkung des Serum-Cholesterin-Spiegels
und bei der Inhibierung der Entstehung
von bzw. bei der Behandlung von Arteriosklerose. Die
Verabreichung der Arzneistoffkombination erfolgt systemisch,
beispielsweise oral oder parenteral, über einen längeren
Zeitraum.
Die Kombination des Squalen-Synthetase-Inhibitors mit dem
anderen das Serum-Cholesterin absenkenden Wirkstoff schafft
einen überraschenden und einzigartigen Weg zur Hemmung oder
Behandlung von erhöhtem Cholesterin-Spiegel und/oder von Arteriosklerose
durch Erzeugung zusätzlicher anticholesterinämischer
Wirkungen im Vergleich zu denen, die bei Anwendung
der einzelnen Komponenten der Kombination alleine erreicht
werden können. Außerdem kann das kombinierte Arzneimittel
der Erfindung, das Verbindungen mit verschiedenem Wirkungsmechanismus
einschließt, zur wirksamen Behandlung von auf
Cholesterin zurückzuführenden Erkrankungen verschiedener
Ätiologie verwendet werden.
Die zur Verwendung in Arzneimitteln der Erfindung geeigneten
Squalen-Synthetase-Inhibitoren umfassen, ohne darauf begrenzt
zu sein, die von Biller und Mitarb., a.a.O. beschriebenen
Verbindungen, einschließlich Isoprenoide (phosphinylmethyl)-phosphonate,
beispielsweise solche der Formel
bedeutet,
einschließlich der Trisäuren, Triester und Trikalium- und Trinatriumsalze davon, sowie andere Squalen-Synthetase-Inhibitoren, die in EP-A 3 24 421 beschrieben sind.
einschließlich der Trisäuren, Triester und Trikalium- und Trinatriumsalze davon, sowie andere Squalen-Synthetase-Inhibitoren, die in EP-A 3 24 421 beschrieben sind.
Andere Squalen-Synthetase-Inhibitoren, die zur Verwendung in
Arzneimitteln der Erfindung geeignet sind, umfassen die Terpenoid-Pyrophosphate,
die von P. Ortiz de Montellano und
Mitarb., in J. Med. Chem., Bd. 20 (1977), S. 243-249, die
Farnesyl-Diphosphat-Analogen A und Presqualen-Pyrophosphat
(PSQ-PP)-Analogen, die von Corey und Volante, J. Am. Chem.
Soc. Bd. 98 (1976), S. 1291-1293, die Phosphinylphosphonate,
die von R.W. McClard und Mitarb., J.A.C.S., Bd. 109 (1987),
S. 5544 und die Cyclopropane, die von T.L. Capson in der
Dissertation des Dept. Med. Chem. U. von Utah, Abstract, Inhaltsverzeichnis,
S. 16, 17, 40-43, 48-51, Zusammenfassung,
beschrieben wurden, sowie andere bekannte Squalen-Synthetase-Inhibitoren.
Der andere, das Serum-Cholesterin herabsetzende Wirkstoff,
der anders als durch Inhibierung des Enzyms HGM CoA-Reduktase
oder des Enzyms Squalen-Synthetase wirkt und zur Verwendung
in der Arzneistoffkombination der Erfindung geeignet
ist, kann - ohne darauf begrenzt zu sein - ein antihyperlipoproteinämischer
Wirkstoff sein, wie Probucol und Gemfibrozil
oder eine verwandte Verbindung gemäß US-A 36 74 836, wobei
Probucol und Gemfibrozil bevorzugt sind. Weiter eignen
sich Gallensäure-Abfänger, wie Cholestyramin, Colestipol und
DEAE-Sephadex (Secholex®, Polidexide®), sowie Clofibrat, Lipostabil
(Rhone-Poulenc), Eisai E-5050 (ein N-substituiertes
Ethanolamin-Derivat), Imanixil (HOE-402), Tetrahydrolipstatin
(THL), Istigmastanyl-phosphorylcholin (SPC, Roche), Aminocyclodextrin
(Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (ein Azulen-Derivat),
Melinamid (Sumitomo), Sandoz 58-035, American
Cyanamid CL-277,082 und CL-283,546 (disubstituierte Harnstoff-Derivate),
Nicotinsäure, Neomycin, p-Aminosalicylsäure,
Aspirin, Poly(diallylmethylamin)-derivate, wie die in
US-A 47 59 923 beschriebenen, quaternäre Aminpoly(diallyldimethylammoniumchlorid)
und Ionene, wie in US-A 40 27 009
beschrieben, sowie andere den Serum-Cholesterinspiegel absenkende
Wirkstoffe, die den Cholesterinspiegel durch einen
anderen Mechanismus als die Inhibierung der Enzyme HGM CoA-
Reduktase oder Squalen-Synthetase senken.
Bevorzugte Kombinationen umfassen eines der von Biller und
Mitarb., a.a.O. beschriebenen Isoprenoid-(phosphinylmethyl)-
phosphonate mit Probucol oder Gemfibrozil.
Auf die Offenbarung der vorstehend genannten Patente und Patentanmeldungen
wird hiermit Bezug genommen.
Die Arzneistoffkombination der Erfindung kann zur Behandlung
von Säugern, wie Affen, Hunde, Katzen, Ratten und Menschen,
verwendet werden. Hierzu kann es in übliche Dosierungseinheitsformen,
wie Tabletten, Kapseln, Säfte oder Injektionspräparate,
formuliert werden. Diese Dosierungsformen enthalten
auch die notwendigen Trägerstoffe, Excipientien, Gleitmittel,
Puffer, antibakteriell wirkenden Stoffe, Füllstoffe
(wie Mannit), Antioxidantien, (Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit)
oder ähnliche Hilfsstoffe. Orale Dosisformen sind
bevorzugt, parenterale Formen sind jedoch auch geeignet.
Die zu verabreichende Dosis wird sorgfältig in Abhängigkeit
vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten sowie im Hinblick
auf den Verabreichungsweg, die Dosierungsform, die angewendete
Diät und das gewünschte Ergebnis eingestellt.
Bei oraler Verabreichung kann ein befriedigendes Ergebnis
dann erreicht werden, wenn der Squalen-Synthetase-Inhibitor
in Dosierungen in einer Menge im Bereich von etwa 10 bis
etwa 2000 mg, vorzugsweise von etwa 25 bis 200 mg in
Kombination mit dem anderen, das Serum-Cholesterin senkenden
Wirkstoff eingesetzt wird, wobei dieser in den üblichen
Mengen verwendet wird, wie sie im Physician's Desk Reference
(PDR) (ärztliches Handbuch) für jeden derartigen Wirkstoff
angegeben sind, beispielsweise in einer Menge im Bereich von
etwa 2 mg bis 7500 mg, vorzugsweise von etwa 2 mg bis
4000 mg. Der Squalen-Synthetase-Inhibitor und der andere,
das Serum-Cholesterin senkende Wirkstoff können dabei
zusammen in der gleichen oralen Dosierungsform oder in
getrennten oralen Dosierungsformen gleichzeitig genommen
werden.
Eine bevorzugte orale Dosierungsform, wie Tabletten oder
Kapseln, enthält den Squalen-Synthetase-Inhibitor in einer
Menge von etwa 10 bis 500 mg, vorzugsweise von etwa 25 bis
200 mg und den anderen, das Serum-Cholesterin senkenden
Wirkstoff in einer Menge von etwa 2 bis 3000 mg, vorzugsweise
etwa 2 bis 2000 mg.
Die Arzneistoffkombination kann in den vorstehend
beschriebenen Dosierungsformen entweder einmal oder in aufgeteilte
Dosen ein- bis viermal täglich gegeben werden.
Günstigerweise wird die Behandlung mit einer niedrigen Dosis
der Arzneistoffkombination begonnen und bei Bedarf gesteigert.
Es können Tabletten verschiedener Größe hergestellt werden,
beispielsweise mit einem Gesamtgewicht von etwa 2 bis
2000 mg, die einen oder beide Wirkstoffe in den vorstehend
genannten Mengen enthalten, wobei der Rest aus physiologisch
verträglichem Träger oder anderen Hilfsstoffen gemäß üblicher
pharmazeutischer Praxis besteht. Diese Tabletten können
gekerbt sein, um zu Teildosen zu gelangen. In ähnlicher
Weise können auch Gelatinekapseln formuliert werden.
Flüssige Formulierungen können durch Lösen oder Suspendieren
eines Wirkstoffs oder einer Kombination von Wirkstoffen in
einem üblichen, für die pharmazeutische Verabreichung annehmbaren
flüssigen Träger hergestellt werden, so daß die
gewünschte Dosis in der Menge von 1 bis 4 Teelöffel bereitgestellt
wird. Solche Dosierungsformen können dem Patienten
ein- bis viermal täglich gegeben werden.
In einer anderen Ausführungsform können die Wirkstoffe zur
feineren Steuerung des Dosierungsplanes getrennt in Einzeldosiseinheiten
gleichzeitig oder in sorgfältig aufeinander
abgestellten Zeiten gegeben werden. Da durch einen gesteuerten
Einnahmeplan Blutspiegel aufgebaut und aufrechterhalten
werden, wird das gleiche Ergebnis durch die gleichzeitige
Anwesenheit der beiden Stoffe erreicht. Die jeweiligen Wirkstoffe
können einzeln in getrennten Dosierungsformen entsprechend
der vorstehenden Beschreibung formuliert werden.
Festgelegte Kombinationen von einem Squalen-Synthetase-
Inhibitor und einem anderen, das Serum-Cholesterin senkenden
Wirkstoff sind günstiger und bevorzugt, insbesondere in Form
von Tabletten oder Kapseln zur oralen Gabe.
Zur Formulierung der Arzneimittel werden die Wirkstoffe in
den vorstehend beschriebenen Mengen nach üblicher pharmazeutischer
Praxis mit einem physiologisch verträglichen Träger,
Exzipients, Bindemittel, Konservierungsstoff, Stabilisator,
Geschmacksstoff und gegebenenfalls anderen Hilfsstoffen zu
Einheitsdosisformen verbunden.
Beispiele für Hilfsstoffe zur Tablettenherstellung sind:
Bindemittel, wie Tragacanthgummi, Acacia, Maisstärke oder
Gelatine, Exzipientien, wie Dicalciumphosphat oder Cellulose,
Sprengmittel, wie Maisstärke, Kartoffelstärke oder Algininsäure,
Gleitmittel, wie Stearinsäure oder Magnesiumstearat,
Süßstoffe, wie Saccharose Aspartam, Lactose oder
Saccharin, Geschmackstoffe, wie Orangen-, Pfefferminz-, Immergrünöl-
oder Kirscharoma. Wenn die Dosierungseinheitsform
eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu den vorstehend angegebenen
Hilfsstoffen einen flüssigen Träger, wie ein Fettsäureöl
enthalten. Auch verschiedene andere Stoffe können
als Beschichtungen oder zur anderweitigen Modifizierung der
physikalischen Form der Dosiseinheit vorhanden sein. Beispielsweise
können Tabletten oder Kapseln mit Shellac,
Zucker oder beidem überzogen sein. Ein Saft kann den Wirkstoff,
Wasser, Alkohol oder einen ähnlichen verträglichen
Stoff als Träger, Glycerin als Löslichmacher, Saccharose zum
Süßen, Methyl- und Propylparaben als Konservierungsstoff,
einen Farbstoff und einen Geschmacksstoff, wie Kirsch- oder
Orangenaroma enthalten.
Einige der vorstehend beschriebenen Wirkstoffe bilden bekannte,
pharmazeutisch verträgliche Salze, wie Alkalimetall-
oder andere übliche basische Salze, oder Säureadditionssalze.
Die Erwähnung der basischen Stoffe schließt deshalb
die üblichen bekannten Salze ein, die den Stammverbindungen
im wesentlichen äquivalent sind.
Die vorstehend beschriebenen Formulierungen können über
einen längeren Zeitraum verabreicht werden, d. h. solange,
wie der erhöhte Serum-Cholesterinspiegel oder die Arteriosklerose
andauert oder die Symptome anhalten. Formulierungen
mit verzögerter Wirkstoffabgabe, die solche Mengen zweimal
wöchentlich, wöchentlich oder monatlich bereitstellen, können
ebenfalls angewendet werden. Eine mindestens ein- bis
zweiwöchige Einnahme ist zur Erzielung eines Erfolges
erforderlich.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Eine Squalen-Synthetase-Inhibitor-Formulierung in Form von
Tabletten wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
Bestandteil | |
Gewicht, mg | |
(E,E)-[[Hydroxy(4,8,12-trimethyl-3,7,11-tridecatrienyl)phosphinyl]-m-ethyl]phosphonsäure-Trikaliumsalz (Squalen-Synthetase-Inhibitor nach Biller und Mitarb., a.a.O.) | |
100 | |
Maisstärke | 50 |
Gelatine | 7,5 |
Avicel (mikrokristalline Cellulose) | 25 |
Magnesiumstearat | 2,5 |
185 |
Die Tabletten werden aus ausreichenden Vorratsmengen durch
Vermischen des Trikaliumsalzes und der Maisstärke mit einer
wäßrigen Lösung der Gelatine hergestellt. Das Gemisch wird
getrocknet und zu einem feinen Pulver vermahlen. Dann werden
das Avicel und das Magnesiumstearat unter Granulierung zugemischt.
Das Gemisch wird in einer Tablettenpresse zu Tabletten
mit einem Gehalt von jeweils 100 mg Wirkstoff verpreßt.
Probucol-Tabletten mit einem Gehalt von 250 mg Probucol werden
nach üblichen Verfahren hergestellt. Sie enthalten die
folgenden Zusatzstoffe gemäß PDR 1988: Maisstärke, Ethylcellulose,
Glycerin, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose
2910, Eisenoxid, Lactose, Magnesiumstearat,
mikrokristalline Cellulose, Polysorbat 80, Talk und Titandioxid.
Der Squalen-Synthetase-Inhibitor und die Probucol-Tabletten
können als Kombination zur Absenkung des Serum-Cholesterin-
Spiegels und/oder zur Behandlung von Arteriosklerose verwendet
werden. Außerdem können die Squalen-Synthetase-Inhibitor-
und Probucol-Tabletten zu Pulver vermahlen und zusammen in
einer einzigen Kapsel verwendet werden.
Tabletten mit einem Gehalt an folgenden Bestandteilen:
Bestandteil | |
Gewicht, mg | |
(E,E)-[difluor-[hydroxy-(4,8,12-trimethyl-3,7,11-tridecatrienyl)-pho-sphinyl]-methyl]-phosphonsäure-Trikaliumsalz (Squalen-Synthetase-Inhibitor gemäß Biller und Mitarb., a.a.O.) | |
100 | |
Avicel | 112,5 |
Lactose | 113 |
Maisstärke | 17,5 |
Stearinsäure | 7 |
350 |
werden aus ausreichenden Vorratsmengen durch Zusammenbringen
des Squalen-Synthetase-Inhibitors, des Avicel und eines
Teils der Stearinsäure hergestellt. Die Klumpen werden gemahlen
und durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 8 mm
geführt. Dann wird die Lactose, die Maisstärke und der Rest
der Stearinsäure zugemischt. Das Gemisch wird in einer Tablettenpresse
zu kapselförmigen Tabletten mit einer Masse
von 350 mg verpreßt. Die Tabletten werden zur Teilung in
Hälften gekerbt.
Kapseln mit einem Gehalt von 300 mg Gemfibrozil werden nach
üblichen Verfahren hergestellt. Sie enthalten die folgenden
Zusatzstoffe gemäß PDR 1988: Polysorbat 80 NF, Stärke NF und
Kieselgel.
Die Squalen-Synthetase-Inhibitor-Tabletten und die Gemfibrozil-Kapseln
können als Kombination gegeben werden. Alternativ
können auch die Squalen-Synthetase-Inhibitor-Tabletten
zu einem Pulver vermahlen und in einer einzigen Kapsel zusammen
mit dem Gemfibrozil zur Absenkung des Serum-Cholesterin-Spiegels
und/oder zur Behandlung von Arteriosklerose
eingesetzt werden.
Es wird ein Tabletten-Präparat folgender Zusammensetzung
nach der Beschreibung in Beispiel 1 hergestellt:
Bestandteil | |
Gewicht, mg | |
(E,E,E)-[difluor-[hydroxy-(4,8,12-trimethyl-1,3,7,11-tridecatetraenyl)-phosphinyl]-methyl]-phosphonsäure-Trikaliumsalz (Squalen-Synthetase-Inhibitor gemäß Biller und Mitarb., a.a.O.) | |
100 | |
Maisstärke | 50 |
Gelatine | 7,5 |
Avicel (mikrokristalline Cellulose) | 25 |
Magnesiumstearat | 2,5 |
185 |
Die vorstehenden erhaltenen Squalen-Synthetase-Inhibitor-
Tabletten können in Kombination mit Clofibrat-Kapseln eingesetzt
werden, die 500 mg Clofibrat und inaktive Bestandteile,
wie Farbstoff und Gelatine gemäß PDR 1988 enthalten.
Der Squalen-Synthetase-Inhibitor und das Clofibrat können in
getrennten Dosierungsformen oder zusammen in einer einzigen
Kapsel zur Absenkung erhöhter Serum-Cholesterin-Spiegel oder
zur Behandlung von Arteriosklerose benutzt werden.
Die Squalen-Synthetase-Inhibitor-Tabletten der Beispiele 1,
2 oder 3 können in Kombination mit einem Cholestyramin-Harz
verwendet werden, das 4 g Cholestyramin, Acacia, Citronensäure,
einen Farbstoff, einen Geschmacksstoff, Polysorbat
80, Propylenglykol-Alginat und Saccharose gemäß PDR 1988
enthält, verwendet werden. Der Squalen-Synthetase-Inhibitor
und das Cholestyramin, können in getrennten Dosierungsformen
oder zusammen in einer einzigen Kapsel zur Absenkung des Serum-Cholesterin-Spiegels
oder zur Behandlung von Arteriosklerose
eingesetzt werden.
Squalen-Synthetase-Inhibitor-Tabletten, hergestellt nach den
Beispielen 1, 2 und 3, können in Kombination mit Nicotinsäure,
Colestipol, Dextrothyroxin oder anderen, den Serum-
Cholesterin-Spiegel senkenden Wirkstoffen zur Absenkung des
Cholesterin-Spiegels oder zur Behandlung von Arteriosklerose
verwendet werden.
Es ist klar, daß alle von Biller und Mitarb., a.a.O. und in
EP-A 3 24 421 offenbarten Squalen-Synthetase-Inhibitoren in
Kombination mit irgendeinem der hier genannten, das Serum-
Cholesterin herabsetzenden Wirkstoffe verwendet werden können.
Claims (11)
1. Arzneistoffkombination, umfassend einen Inhibitor des
Enzyms Squalen-Synthetase und einen weiteren Arzneistoff,
der das Serum-Cholesterin reduziert und/oder die
Cholesterin-Biosynthese inhibiert, und zwar nach einem
anderen Mechanismus als durch Inhibierung der Erzeugung
des Enzyms HMG CoA-Reduktase oder des Enzyms Squalen-
Synthetase.
2. Kombination nach Anspruch 1, wobei der andere Arzneistoff
ein antihyperlipoproteinämischer Wirkstoff oder
ein antihyperlipämischer Wirkstoff ist.
3. Kombination nach Anspruch 2, wobei der antihyperlipoproteinämische
Wirkstoff oder der antihyperlipämische Wirkstoff
Probucol, Gemfibrozil, Clofibrat, Dextrothyroxin
oder das Natriumsalz davon, Colestipol oder das Hydrochlorid
davon, Cholestyramin, Nicotinsäure, Neomycin, p-
Aminosalicylsäure oder Aspirin ist.
4. Kombination nach Anspruch 1, wobei der Arzneistoff ein
Gallensäure-Abfänger ist.
5. Kombination nach Anspruch 4, wobei der Gallensäure-Abfänger
Cholestyramin, Colestipol, DEAE-Sephadex, ein
Poly(diallylmethylamin)-Derivat, ein Ionen oder quaternäres
Amin-poly(diallyldimethylammonium)-chlorid ist.
6. Kombination nach Anspruch 1, wobei der Inhibitor des Enzyms
Squalen-Synthetase die Formel
bedeutet,
aufweist.
aufweist.
7. Kombination nach Anspruch 1, wobei der Inhibitor des Enzyms
Squalen-Synthetase in einem Gewichtsverhältnis zu
dem anderen Arzneistoff im Bereich von etwa 0,001 : 1 bis
etwa 1000 : 1 vorhanden ist.
8. Kombination nach Anspruch 6, wobei der andere Arzneistoff
Probucol, Gemfibrozil, Nicotinsäure, Cholestyramin,
Clofibrat, Colestipol oder p-Aminosalicylsäure ist.
9. Kombination nach Anspruch 6, wobei der andere Arzneistoff
Probucol oder Gemfibrozil ist.
10. Arzneistoff-Kombination nach einem der Ansprüche 1 bis 9
zur Verwendung bei der Absenkung erhöhter Serum-Cholesterin-Spiegel
oder zur Verhinderung der Entstehung oder
zur Behandlung von Arteriosklerose.
11. Arzneimittel mit hypocholesterinämischer oder hypolipämischer
Wirkung, umfassend eine Arzneistoffkombination
nach einem der Ansprüche 1 bis 9 und einem pharmazeutisch
verträglichen Träger.
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