AT392002B - Verwendung von peroxydiphosphaten zur herstellung von pharmazeutischen tabletten bzw. pharmazeutischen waesserigen loesungen - Google Patents
Verwendung von peroxydiphosphaten zur herstellung von pharmazeutischen tabletten bzw. pharmazeutischen waesserigen loesungen Download PDFInfo
- Publication number
- AT392002B AT392002B AT0188385A AT188385A AT392002B AT 392002 B AT392002 B AT 392002B AT 0188385 A AT0188385 A AT 0188385A AT 188385 A AT188385 A AT 188385A AT 392002 B AT392002 B AT 392002B
- Authority
- AT
- Austria
- Prior art keywords
- parts
- pdp
- solution
- pbs
- acid
- Prior art date
Links
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 title claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 21
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 11
- NUGJFLYPGQISPX-UHFFFAOYSA-N peroxydiphosphoric acid Chemical class OP(O)(=O)OOP(O)(O)=O NUGJFLYPGQISPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- -1 fatty acid ester Chemical class 0.000 claims description 8
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 8
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 8
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- YVDPOVXIRVBNAL-UHFFFAOYSA-J tetrapotassium;phosphonatooxy phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])(=O)OOP([O-])([O-])=O YVDPOVXIRVBNAL-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 7
- 125000001572 5'-adenylyl group Chemical group C=12N=C([H])N=C(N([H])[H])C=1N=C([H])N2[C@@]1([H])[C@@](O[H])([H])[C@@](O[H])([H])[C@](C(OP(=O)(O[H])[*])([H])[H])([H])O1 0.000 claims description 6
- 125000001417 5'-guanylyl group Chemical group C=12N=C(N([H])[H])N([H])C(=O)C=1N=C([H])N2[C@@]1([H])[C@@](O[H])([H])[C@@](O[H])([H])[C@](C(OP(=O)(O[H])[*])([H])[H])([H])O1 0.000 claims description 6
- 241001529936 Murinae Species 0.000 claims description 6
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 6
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 5
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical class [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 5
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 claims description 5
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 5
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 claims description 4
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 claims description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 3
- ULBTUVJTXULMLP-UHFFFAOYSA-N butyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCC ULBTUVJTXULMLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 claims description 2
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 2
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical class C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RYCLIXPGLDDLTM-UHFFFAOYSA-J tetrapotassium;phosphonato phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O RYCLIXPGLDDLTM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 2
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011135 tin Substances 0.000 claims description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000012480 LAL reagent Substances 0.000 claims 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 claims 2
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 claims 2
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 claims 1
- 241001319148 Pharmacis Species 0.000 claims 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 claims 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 claims 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 claims 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 22
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 16
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 16
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 102100039167 [Pyruvate dehydrogenase [acetyl-transferring]]-phosphatase 2, mitochondrial Human genes 0.000 description 6
- 101710106699 [Pyruvate dehydrogenase [acetyl-transferring]]-phosphatase 2, mitochondrial Proteins 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 3
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 101100191768 Caenorhabditis elegans pbs-4 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100028791 Caenorhabditis elegans pbs-5 gene Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 102100039169 [Pyruvate dehydrogenase [acetyl-transferring]]-phosphatase 1, mitochondrial Human genes 0.000 description 2
- 101710126534 [Pyruvate dehydrogenase [acetyl-transferring]]-phosphatase 1, mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000012454 limulus amebocyte lysate test Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 2
- XOJVVFBFDXDTEG-UHFFFAOYSA-N pristane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C XOJVVFBFDXDTEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- PEKPGBKEIWFPAS-UHFFFAOYSA-J tetrapotassium;[oxido(oxidooxy)phosphoryl] phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].[O-]OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O PEKPGBKEIWFPAS-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- GZCWLCBFPRFLKL-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-ynoxypropan-2-ol Chemical compound CC(O)COCC#C GZCWLCBFPRFLKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013563 Acid Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108010051457 Acid Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006326 Breath odour Diseases 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 102000045595 Phosphoprotein Phosphatases Human genes 0.000 description 1
- 108700019535 Phosphoprotein Phosphatases Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 208000028990 Skin injury Diseases 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229920002432 poly(vinyl methyl ether) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 159000000008 strontium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000606 toothpaste Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/42—Phosphorus; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
AT 392 002 B
Die Erfindung betrifft die Verwendung eines nichttoxischen, wasserlöslichen, pharmazeutisch geeigneten Derivates von Peroxydiphosphorsäure als Wirkstoff zur Herstellung von pharmazeutischen Tabletten oder pharmazeutischen wässerigen Lösungen.
Die Krebskrankheit erfolgt durch die Entwicklung bösartiger Tumoren. Die medizinische Forschung hat sich in gewaltigem Ausmaß der Minderung und Überwindung der Geißel Krebs gewidmet. Bis heute ist kein Heilverfahren für Krebs gefunden worden; Es wurde jedoch viel über die Mechanismen in Erfahrung gebracht, die bei Warmblütlem die Erkrankung an Krebs verhindern. Die vorliegende Erfindung baut auf diesem Wissen auf und stellt Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, welches die Tumorentwicklung hemmt, bereit.
Unter den Zellen, die in Säugetier-Körperflüssigkeiten enthalten sind, befinden sich Lymphocyten, Monocyten, Macrophagen und polymorphonukleare Zellen. Diese Zellen wirken als ein natürliches Überwachungssystem gegen Turmorentwicklung bei den niederen Säugetieren, wie den Nagetieren, bis hin zu den Menschen. In den vergangenen Jahren ist beobachtet worden, daß eine bestimmte Unterpopulation der Lymphocyten oder lymphoiden Zellen, die "natürliche Killer" oder "NK-"Zellen genannt wurde, Tumorzellen zerstört und so die Entwicklung von Krebs verhindert. Es liegen Hinweise dafür vor, daß die NK-Zellen cytolytische Aktivität besitzen, die mit der Erzeugung einer Aktivsauerstoffspezies, wie Wasserstoffperoxid (Η202) oder sauerstoffhaltiger Radikale, z. B. Hydroxylanion (.OH) und Superoxidanion (02.), verbunden ist. Die NK-Zellen und die Aktivsauerstoffphänomene sind besenrieben bei Herberman et al, Science, Band 214, 2. Oktober 1981, Seiten 24 bis 30; Roder et al, Nature, Band 298, 5. August 1982, Seiten 569 bis 572; Nathan et al, Journal of Immunology, Band 129, Nr. 5, November 1982, Seiten 2164 bis 2171; und Mavier et al, Journal of Immunology, Band 132, Nr. 4, April 1984, Seiten 1980 bis 1986.
Natürlich gibt es viele Verbindungen, die Aktivsauerstoffspezies freisetzen. Diese Tatsache allein hat jedoch nicht bedeutet, daß diese Verbindungen in einen Körper eingeführt werden könnten, um die Funktion der NK-Zellen zu unterstützen, oder, falls die Tumorbildung nicht in ausreichendem Maß stattfindet, um die Funktion der NK-Zellen hervorzurufen und die Tumorentwicklung zu hemmen. Verbindungen, die Aktivsauerstoffspezies freisetzen, tun das im allgemeinen rasch, während die Wirksamkeit gegen Tumorentwicklung in Warmblütern wie Menschen anscheinend eine zumindest langsamere und beständigere Freisetzungsgeschwindigkeit erfordert. Bis zur vorliegenden Erfindung ist dies nicht in wirksamer Weise erreicht worden. Falls die Sauerstofffreisetzung zu rasch ist, werden sowohl Tumor- als auch normale Zellen angegriffen.
In der US-PS 4 041 149 ist eine Zusammensetzung in verschiedenen Formen, einschließlich einer Zahntablette, beschrieben, die die Bildung von Mundgeruch verhindert, bei der der aktive Bestandteil ein Peroxydiphosphat ist. Die Peroxydiphosphatverbindung unterscheidet sich von den meisten sauerstoffliefemden Verbindungen dadurch, daß sie nicht einen anfänglichen Überschuß an Sauerstoffperoxid liefert. Statt dessen setzt sie Wasserstoffperoxid langsam frei, so daß, wenn äquivalente Konzentrationen mit Wasserstoffperoxid verglichen werden, die von dem Peroxydiphosphat freigesetzte Menge Sauerstoff 1/10 der Menge des verfügbaren Sauerstoffs ist, die durch Wasserstoffperoxid freigesetzt wird. Darüber hinaus werden nur etwa 50 % des aktiven Sauerstoffs während 20 Stunden bei 25 °C in Gegenwart von alkalischer Phosphatase oder saurer Phosphatase freigesetzt, die beide in den Körpern von Warmblütern, wie Mäusen, Ratten, Menschen usw., vorhanden sind. Aus der GB-PS 2 116 035 ist es ferner bekannt, gepufferte wässerige Zubereitungen mit einem Gehalt an Peroxydiphosphorsäurederivaten für eine topische Behandlung von Hautverletzungen herzustellen.
Aufgabe der Erfindung ist es, Arzneimittel bereitzustellen, die die Tumorentwicklung von Tumorzellen in vitro und die tatsächliche Entwicklung bösartiger Tumoren in vivo bei Warmblütern, von Nagetieren bis hin zu Menschen, hemmen.
Die Aufgabe wird gelöst durch die Verwendung eines Derivates der Peroxydiphosphorsäure, und zwar eines Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, Zink-, Zinn- oder quaternären Ammoniumsalzes oder eines Cj-C^-Alkyl-,
Adenylyl-, Guanylyl-, Cytosylyl- oder Thymylylesters, insbesondere in einer Konzentration von 0,1 bis 10 Gew.-%, zur Herstellung von pharmazeutischen Mitteln mit Hemmwirkung auf Tumorbildung, und zwar von Tabletten, die von einem Material umhüllt werden, das einer Zersetzung durch die Magensäure widersteht und durch die Darmflüssigkeit bei einem pH-Wert von 5,5 bis 10 zersetzt wird, oder von einer gepufferten, nichtpyrogenen, wässerigen Lösung zur systemischen Anwendung, vorzugsweise mit einem pH-Wert von 7,0 bis 7,4.
Die Hemmung der Tumorbildung aus bösartigen Tumorzellen erfolgt, indem man eine nichttoxische Dosismenge von 0,1 bis 6 g je kg Körpermasse eines Warmblüters pro Tag des nichttoxischen, wasserlöslichen, pharmazeutisch geeigneten Derivates der Peroxydiphosphorsäure gelöst oder dispergiert in einem pharmazeutischen Träger in Form einer Tablette, einem Warmblüter oral verabreicht.
Die Hemmung der Tumorbildung wird auch erzielt, indem man eine nichttoxische Dosismenge von 0,1 bis 2 g je kg Körpermasse eines Warmblüters pro Tag des nichttoxischen, wasserlöslichen, pharmazeutisch geeigneten Derivates der Peroxydiphosphorsäure gelöst oder dispergiert in einem pharmazeutischen Träger in Form einer wässerigen Lösung einem Warmblüter systemisch verabreicht.
Die Peroxydiphosphatverbindung (PDP) liegt in Form einer nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Verbindung vor, die über das Salz hinausgeht, welches in der zuvor erwähnten US-PS 4 041 149 angegeben ist. Die Verbindungen umfassen Alkalimetallsalze (z. B. Lithium-, Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalimetallsalze -2-
AT 392 002 B (z. B. Magnesium-, Calcium- und Strontiumsalze), Zink- und Zinnsalze sowie organische Peroxydiphosphatester, wie Adenylyl-, Guanylyl-, Cytosylyl- und Thymylylester, und auch quaternäre Ammoniumsalze und ähnliche Salze. Ein Alkalimetallsalz, insbesondere das Kaliumsalz, ist von den Salzen mit anorganischen Kationen bevorzugt. Das Tetrakaliumperoxydiphosphat ist ein stabiler, geruchloser, fein zerkleinerter, freifließender, weißer, nicht hygroskopischer kristalliner Feststoff mit einem Molekulargewicht von 346,35 und einem Gehalt an Aktivsauerstoff von 4,6 %. Tetrakaliumperoxydiphosphat ist 47 bis 51 % wasserlöslich bei 0° bis 61 °C, aber unlöslich in gewöhnlichen Lösungsmitteln, wie Acetonitril, Alkoholen, Ethem, Ketonen, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und dergleichen. Eine 2 %ige wäßrige Lösung hat einen pH-Wert von etwa 9,6, und eine gesättigte Lösung desselben einen pH-Wert von 10,9. Eine 10 %ige Lösung in Wasser zeigte bei 25 °C keinen Aktivsauerstoffverlust nach 4 Monaten; und bei 50 °C zeigte eine 10 %ige Lösung einen Aktivsauerstoffverlust von 3 % in 6 Monaten.
Die organischen Salze können besonders geeignet zur Verabreichung gegen bösartige Tumoren sein. Von den organischen Estern sind diejenigen bevorzugt, welche hydrophobe Eigenschaften aufweisen, wie diejenigen mit C i_ i2~Alkylresten und diejenigen, welche die rasche Aufnahme der Peroxydiphosphateinheit durch die Zellen erleichtern, wie die Adenylyl-, Guanylyl-, Cytosylyl- und Thymylylester. Für die orale Verabreichung geeignete pharmazeutische Träger sind umhüllte Tabletten, die aus einem Material zusammengesetzt sind, welches der Zersetzung durch Magensäuren bei dem pH-Wert des Magens (etwa 1 bis 3) widersteht, weil das Peroxydiphosphat durch diese Magensäuren inaktiviert werden würde. Statt dessen werden die Träger bei Tabletten, in denen sich als festes Material das Peroxydiphosphorsäuresalz befindet, in den Darmflüssigkeiten aufgelöst, die einen höheren pH-Wert (etwa 5,5 bis 10) haben und die das Peroxydiphosphat nicht inaktivieren, sondern es der enzymatischen Wirkung durch Phosphatase überlassen, die in Menschen und anderen Warmblütern vorhanden ist. Eine erwünschte Tablettenumhüllungslösung ist zusammengesetzt aus einem Fettsäureester, wie N-Butylstearat (typischerweise 40 bis 50, vorzugsweise etwa 45 Gewichtsteile), einem Wachs, wie Camubawachs (typischerweise 15 bis 25, vorzugsweise etwa 20 Gewichtsteile), einer Fettsäure, wie Stearinsäure (typischerweise 20 bis 30 Teile, vorzugsweise 25 Gewichtsteile) und einen Zelluloseester, wie Zelluloseacetatphthalat (typischerweise 5 bis 15, vorzugsweise 10 Gewichtsteile), und einem organischen Lösungsmittel (typischerweise 400 bis 900 Teile). Andere erwünschte Umhüllungsmaterialien umfassen Schellack und Copolymere aus Maleinsäureanhydrid und olefinische Verbindungen, wie Polyvinylmethylether. Diese Umhüllungen unterscheiden sich von Tabletten, die in der Mundhöhle zersetzt werden, bei denen das Tablettenmaterial typischerweise 80 bis 90 Gewichtsteile Mannit und etwa 30 bis 40 Gewichtsteile Magnesiumstearat enthält
Die Tabletten aus dem Peroxydiphosphatsalz werden hergestellt, indem man 30 bis 50 Gewichtsteile des Peroxydiphosphatsalzes mit 45 bis 65 Gewichtsteilen eines festen Polyhydroxyzuckers, wie Mannit, vermischt und mit 20 bis 35 Gewichtsteilen einer Lösung einer Polyhydroxyzuckerverbindung, wie Sorbit, anfeuchtet, größenmäßig siebt, mit 20 bis 35 Gewichtsteilen eines Bindemittels, wie Magnesiumstearat, vermischt und die Körnchen zu Tabletten mit einer Tablettenpreßmaschine zusammenpreßt. Die Tablettenkömer werden umhüllt durch Aufsprühen eines Schaums aus einer Lösung des Umhüllungsmaterials und zur Entfernung des Lösungsmittels getrocknet. Diese Tabletten unterscheiden sich von Zahntabletten, die typischerweise gepreßte Körner ohne eine besondere Schutzumhüllung sind.
Eine effektive Dosierung zur oralen Verabreichung des Peroxydiphosphats nach einer vorgeschriebenen Verabreichungsweise beträgt 0,1 bis 6 g je kg Körpermasse täglich; wenn die Verabreichung systemisch erfolgt, etwa durch intramuskuläre, intraperitoneale oder intravenöse Injektion, dann beträgt die Dosierung 0,1 bis 2 g je kg Körpermasse täglich.
Physiologisch geeignete pyrogenfreie Lösungsmittel sind geeignete Träger zur Verwendung auf die dem Fachmann bekannte Weise zur systemischen Verabreichung. Eine Salzlösung, die mit Phosphat auf einen physiologischen pH-Wert von 7 bis 7,4 gepuffert ist, ist der bevorzugte Träger für die systemische Verabreichung. Diese Lösungsmittel unterscheiden sich von den wäßrig feuchten Trägem, die typischerweise in Zahnpasten verwendet werden. Diese Lösung wird typischerweise hergestellt, indem man deonisiertes destilliertes Wasser sterilisiert, dieses auf Nichtpyrogenität unter Verwendung des Limulus-Amebocyt-Lysattests (LAL) prüft, der in "Pharmaceutical Manufacturing", Oktober 1984, Seiten 35 bis 41 beschrieben ist, und dann einen Phosphatpuffer (pH-Wert z. B. 8,5 bis 10), der in pyrogenfreiem sterilem Wasser hergestellt worden ist, und 1 bis 100 ml des Peroxydiphosphatderivates und Natriumchlorid in einer Konzentration von 0,5 bis 1,5 Gew.% hinzufügt. Die Lösung kann in Ampullen zur Verwendung abgepackt werden, nachdem sie durch Hindurchleiten durch einen Mikroporenfilter wieder sterilisiert worden ist. Alternativ können andere Lösungen, wie Ringer's-Lösung, verwendet werden, die 0,86 Gew.% Natriumchlorid, 0,03 Gew.% Kaliumchlorid und 0,033 Gew.% Calciumchlorid enthält.
Die Peroxydiphosphatverbindung (PDP) setzt Wasserstoffperoxid in Gegenwart von Phosphataseenzymen langsam gemäß der folgenden Gleichung -3-
AT 392 002 B 0 0 0 II II phosphatases II £^0 X4-O-P-O-O-P-O->-0-0-P-0-->H202 + P04'3 ,
I I I 0 0 0- frei, in der X ein nichttoxisches, pharmazeutisch geeignetes Kation ist oder eine organische Estereinheit vervollständigt. Die Phosphatase zur Zersetzung des Peroxydiphosphates ist im Speichel sowie im Plasma, den Dannflüssigkeiten und den weißen Blutzellen vorhanden. Die langsame Sauerstofffreisetzung ist besonders wirksam zur Unterstützung der Wirksamkeit der NK-Zellen gegen bösartige Tumorzellen, die auf Peroxydiphosphattherapie reagieren. Wenn Warmblüter erfindungsgemäß mit PDP behandelt werden, ist es erwünscht, eine Verabreichungs weise zu gewährleisten, bei der die Behandlung mindestens solange dauert, bis die Tumoren zurückgebildet sind.
Die folgenden Vergleichs versuche erläutern die Erfindung. Wenn nicht anders angegeben, beziehen sich alle Mengen auf die Masse.
Versuch 1: In Vitro-Untersuchung der PDP-Tumorcvtotoxizität
In dieser Studie wurden die Wirkungen von PDP bei verschiedenen Konzentrationen auf das Wachstum von murinen Myelomzellen (SP2*Linie) untersucht (Tabelle 1). Menschliche gingivale Fibroblasten wurden zum
Vergleich als normale Zellen verwendet (Tabelle 2). Die Zellen wurden in einem nach Dulbecco modifizierten Medium nach Eagles gezüchtet, das mit 10 % fetalem Rinderserum, 1 X MEM Vitaminen, lXL-Glutamin, IX NEAAg und IX Gentamycin angereichert war. Sie wurden bei 37 °C in einer befeuchteten CC^-Atmosphäre inkubiert. Ungefähr 1 bis 3 x 10^ Zellen wurden in jede Vertiefung einer Mikrotiterplatte mit 24 Vertiefungen gegeben, die 2 ml des Mediums enthielten. PDP (Kaliumsalz) wurde in verschiedenen Konzentrationen zugegeben.
Nach der Inkubation wurde die Lebensfähigkeit der Zellen bestimmt, indem man während der in der Tabelle 1 angegebenen Zeit aliquote Teile aus den Vertiefungen entfernte. Die Lebensfähigkeit wurde mit dem Trypanblau-Ausschlußtest abgeschätzt. Täglich wurde frisches Medium in jede Vertiefung zugegeben, um die notwendigen Wachstumsbedingungen aufrechtzuerhalten. Die Hemmung wurde berechnet als Vergleich der Prozentsätze der lebenden Zellen in einer Phosphatpuffersalzlösung (PBS) einerseits und in PDP anderseits. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefaßt.
Tabelle 1
Wirkung von PDP auf murine Mvelomzellen (SP2-Linie)
Behandlung N Anzahl Zellen x 10^ (nach 72 Std.) % lebensfähige Zellen Zum Vergleich (PBS) 4 8,98 ± 0,14 100% PDP pH 7,0 100 μg/ml 4 1,86 ± 0,14 47 500 μg/ml 4 1,33 ± 0,03 33 1000 pg/ml 4 1,07 ± 1,17 29 2500 μg/ml 4 0,48 ± 0,15 12
Diese Ergebnisse zeigen, daß das Kaliumsalz von PDP im Vergleich zu dem Kontrollpuffer hochgradig cytotoxisch und hemmend für die murinen Myelom-(Kiebs-)ZeUen ist.
In der Tabelle 2 sind die Wirkungen auf normale Zellen (menschliche gingivale Fibroblasten) beschrieben. -4-
AT 392 002 B
Tabelle 2
Wirkung von PDP auf menschliche gingivale Fibroblasten
Behandlung N Anzahl Zellen x 10^ (nach 72 Std.) % lebensfähige Zellen Zum Vergleich (PBS) 4 2,67 + 0,17 100 PDP pH 7,0 100 μg/ml 4 2,61 ± 0,16 98 500 μg/ml 4 2,58 ± 0,13 97 1000 pg/ml 4 2,12 ± 0,15 79 2500 μg/ml 4 1,97 ± 0,11 74
Aus den Angaben in Tabelle 2 geht hervor, daß bei 100 bis 500 μg/ml PDP keine wesentlichen Wirkungen auf das Zellwachstum auftreten, während bei 1000 und 2500 μg/ml selbst bei normalen Zellen die Lebensfähigkeit vermindert ist. Es ist beachtenswert, daß die Wirkung auf die Myelomtumorzellen (Tabelle 1) selbst bei hohen Konzentrationen stärker ausgeprägt ist als die Wirkung auf die normalen Zellen (Tabelle 2). Ähnliche Ergebnisse wurden mit den Lithium-, Natrium-, Magnesium-, Calcium-, Strontium-, Zink- und Zinnsalzen von PDP, organischen Peroxydiphosphaten sowie Cj.^'AlLyl-, Adenylyl-, Guanylyl-, Cytosylyl-,
Thymylylestem und Tetramethylammoniumsalzen von PDP erhalten.
Versuch 2: Die Wirkung von PDP. Kaliumpvrophosphat (ΚΡΡΊ und PBS (Phosphatpuffersalzlösungl auf die Tumorentwicklung in Vivo 75 genetisch identische Balb/C Mäuse mit einem durchschnittlichen Gewicht von 20 g ± 3 g wurden in Gruppen von jeweils 25 Tieren (a) einer Vergleichsbehandlung mitPhosphatpuffersalzlösung (PBS) unterworfen, (b) mit Kaliumperoxydiphosphat (PDP) und PBS, pH = 7,0 behandelt, und (c) mit Kaliumpyrophosphat (KPP) und PBS als Phosphatvergleichssubstanz behandelt. Jedes Tier erhielt intraperitoneal (LP.) 0,2 ml Pristan, um die Tiere für die Einpflanzung bösartiger SP2-Zellen (murine Myelom-Carcinom-Tumorzellen) vorzubereiten. Nach 3 Wochen wurden die Tiere auf eine orale Einnahmebehandlung nach folgender Verabreichungsweise gesetzt: Gruppe (a) erhielt intraperitonal 0,2 ml PBS; Gruppe (b) erhielt 2,0 mg PDP suspendiert in 0,2 ml PBS; und Gruppe (c) erhielt 2,0 mg KPP in 0,2 ml PBS, und zwar während 3 aufeinander folgenden Tagen. 48 Stunden nach der dritten Injektion wurde jedes Tier mit 2 bis 3 x 10^ Zellen von SP2 (Mäusetumorzellen, murines Myleom) inokuliert (LP.). Danach wurde den Tieren ihr jeweiliges Material einmal täglich an 5 Tagen/Woche gegeben, d. h. (a) PBS, (b) PDP oder (c) KPP. Die Tiere wurden in jeder Woche hinsichtlich Tumorentwicklung und Tod bewertet. Die Daten wurden unter Verwendung des Mantel-Haenszel-Verfahrens analysiert (Statistical Aspects of the Analysis of Data from Retrospective Studies of Disease, J. National Cancer Institute, Band 3, 719-748,1959). Die Daten in den Tabellen 3,4 und 5 zeigen an, daß PDP nachhaltig wirksam zur Regelung der Tumorentwicldung bei Mäusen im Vergleich zu PBS oder RPP ist, wobei deutlich wird, daß die Wirkungen zur Hemmung der Tumorentwicklung auf der Abgabe von aktiven Sauerstoffspecies und nicht auf dem Phosphat beruhen. -5-
AT 392 002 B
Tabelle 3 PBS* VS. KPP**
Zehn wochi ge Tumorentwicklungs-S tudie
Woche Behandlung Tumor und Tod ohne Tumor gefährdet 1-4 PBS 11 14 25 KPP 10 15 25 5 PBS 4 10 14 KPP 4 11 15 6 PBS 5 5 10 KPP 2 9 11 7 PBS 2 3 5 KPP 4 5 9 8 PBS 0 3 3 KPP 1 4 5 9 PBS 2 1 3 KPP 3 1 4 10 PBS 1 0 1 KPP 0 1 1
Mantel-Haenszel chi-quadrat = 0,36 zu 1,
Freiheitsgrad, P = 0,55,
Wahrscheinlichkeitsverhältnis = 1,34.
Diese Ergebnisse sind nicht signifikant und weisen keinen wesentlichen Unterschied zwischen PBS und KPP zur Verminderung der Tumorentwicklung in den Tieren nach.
*PBS = Phosphatpuffersalzlösung **KPP = KaliumpyrophosphaL
Tabelle 4
Zehnwöchige Tumor-Studie PBS* VS. PDP**
Woche Behandlung Tumor und Tod ohne Tumor gefährdet 1-4 PBS 11 14 25 PDP 2 23 25 5 PBS 4 10 14 PDP 4 19 23 6 PBS 5 5 10 PDP 5 14 19 -6-
AT 392 002 B
Tabelle 4 (Fortsetzung)
Zehn wöchige Tumor-Studie PB5* VS. PDP** gefährdet
Woche Behandlung Tumor und Tod ohne Tumor 7 PBS 2 2 5 PDP 2 13 14 8 PBS 0 3 3 PDP 2 10 12 9 PBS 2 1 3 PDP 3 7 10 10 PBS 1 0 1 PDP 1 6 7
Mantel-Haenszel chi-quadrat = 10,40 zu 1,
Freitsgrad, P = 0,001.
Wahrscheinlichkeitsverhältnis = 3,66.
Diese Daten zeigen, daß die PBS-Vergleichsgruppe wesentlich eher Tumoren entwickelte als die mit PDP behandelten Tiere (P = 0,001). *PBS = Phosphatpuffersalzlösung **PDP = Kaliumperoxydiphosphat.
Tabelle 5
Zehnwöchige Tumor-Studie KPP* VS. PDP**
Woche Behandlung Tumor und Tod ohne Tumor AT gefährdet 1-4 KPP 10 15 25 PDP 2 23 25 5 KPP 4 11 15 PDP 4 19 23 6 KPP 2 9 11 PDP 5 14 19 7 KPP 4 5 9 PDP 2 14 14 8 KPP 1 4 5 PDP 2 10 12 9 KPP 3 1 4 PDP 3 7 10 10 KPP 0 1 1 PDP 1 6 7 -7-
Claims (7)
- AT 392 002 B Mantel-Haenszel chi-quadrat = 5,86 zu 1, Freiheitsgrad, P = 0,02. Wahrscheinlichkeitsverhältnis = 2,60. Diese Daten zeigen, daß die KPP-Gruppe wesentlich eher Tumoren entwickelte als die mit PDP behandelten Tiere (P = 0,001). *KPP = Kaliumpyrophosphat ***PDP = Kaliumperoxydiphosphat Ähnliche Ergebnisse wurden beobachtet, wenn PBS, KPP und PDP jeweils intramuskulär und intravenös in denselben Konzentrationen an PBS oder oral in einer Konzentration von 1 mg/ml (0,1 %) in einem stabilen Träger aus 45 Teilen N-Butylstearat, 20 Teilen Carnaubawachs, 25 Teilen Stearinsäure und 10 Teilen Zelluloseacetatphthalat verabreicht wurden. Ähnliche Ergebnisse wurden mit anderen anorganischen Salzen von PDP erhalten, insbesondere mit den Lithium-, Natrium-, Magnesium-, Calcium-, Strontium-, Zink- und Zinnsalzen. Organische Verbindungen von PDP, insbesondere die C1 -12 -Alkyl-, Adenylyl-, Guanylyl-, Cytosylyl-, Thymylylester und Tetramethylammoniumsalze, waren auch wirksam zur Bekämpfung des Wachstums von bösartigen Tumorzellen des murinen Myeloms. In der Folge werden Beispiele für die Erfindung angegeben: Beispiel 1: 500 Teile Kaliumperoxydiphosphat und 641 Teile Mannit wurden vermischt und mit 32,5 Teilen einer 10 %igen Sorbitlösung angefeuchtet, um ein feuchtes Granulat zu bilden, das bei 49 °C getrocknet und durch ein Sieb mit 1,68 mm lichter Maschenweite (12 mesh) gesiebt wurde. 35 Teile Magnesiumstearat wurden dann als Binder zugegeben, und Tablettenkömer wurden durch Pressen der Zusammensetzungen in einer Tablettenpreßmaschine geformt. Die Tabletten wurden mit einer enterischen Umhüllungslösung der folgenden Zusammensetzung umhüllt: Zelluloseacetatphthalat 120 Teile Carnaubawachs 30 Teile Stearinsäure 10 Teile 95 %iges Ethanol 450 Teile Aceton Q.S. auf 1000 Teile Die Umhüllung wurde durch ein Gießverfahren in einer üblichen Umhüllungspfanne ausgeführt. Wenn die so hergestellten Tabletten eingenommen wurden, dann passierten sie den Magen ohne Zersetzung, und die Umhüllung wurde dann durch die Darmflüssigkeit aufgelöst. Beispiel 2: Deionisiertes destilliertes Wasser wurde bei Atmosphärendruck 20 Minuten lang in einem Autoklaven stabilisiert. Nach dem Abkühlen wurde es auf Nichtpyrogenität unter Verwendung des Limulus Amebocyt Lysates (LAL) getestet, das in "Pharmaceutical Manufacturing", Oktober 1984, Seiten 35 bis 41 beschrieben ist. 50 Teile Kaliumperoxydiphosphat, Natriumchlorid in einer Menge, die 0,9 % der Lösung entsprach, und 0,1 M Phosphatpuffer, der KH2PO4 und Na2HP04 enthielt und einen pH-Wert von 9,4 aufwies, wurden zu dem pyrogenfreien sterilen Wasser gegeben. Die Lösung wurde dann sterilisiert, indem man sie durch einen 0,5 Mikroporenfilter leitete, und dann wurde sie in sterile Ampullen abgepackt. PATENTANSPRÜCHE 1. Verwendung von einem nichttoxischen, wasserlöslichen, pharmazeutisch geeigneten Derivat von Peroxydiphosphorsäure als Wirkstoff, und zwar von einem Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, Zink-, Zinn- oder quaternärem Ammoniumsalz oder einem C^-C^-Alkyl-, Adenylyl-, Guanylyl-, Cytosylyl- oder Thymylylester, insbesondere in einer Konzentration von 0,1 bis 10 Gew.-%, zur H> rstellung von pharmazi ut’sc.'ien Vittein mi‘ Hemmwirkurg auf Tumorbildung, und zwar von Tabletten, die vdu einem Material umhüllt werde 1, das einer Zersetzung darch die Magensäure widersteht und durch die Darmflüssigkeit bei einem pH-Wert /on 5,5 bis -8- AT 392 002 B 10 zersetzt wird, oder von einer gepufferten, nichtpyrogenen, wässerigen Lösung zur systematischen Anwendung, vorzugsweise mit einem pH-Wert von 7,0 bis 7,4.
- 2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei man zur Herstellung von Tabletten das Derivat der Peroxydiphosphorsäure mit einem festen Polyhydroxyzucker vermischt, die Mischung mit einer Lösung einer Polyhydroxyzuckerverbindung anfeuchtet, größenmäßig siebt, ein Bindemittel damit vermischt, die erhaltene Mischung zu Tablettenkömem verpreßt und diese umhüllt, indem man einen Film einer Umhüllungslösung aufsprüht, der durch Magensäure nicht inaktiviert und durch Dannflüssigkeit mit einem pH-Wert von 5,5 bis 10 aufgelöst wird.
- 3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei man die Umhüllung der Tablette aus 40 bis 50 Gew.-Teilen eines Fettsäureesters, 15 bis 25 Gew.-Teilen eines Wachses, 20 bis 30 Gew.-Teilen einer Fettsäure und 5 bis 15 Gew.-Teilen eines Zelluloseesters aufbaut.
- 4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei man als Fettsäureester-n-, Butylstearat, als Wachs Camaubawachs, als Fettsäure Stearinsäure und als Zelluloseester Zelluloseacetatphthalat einsetzt
- 5. Verwendung von Kaliumperoxydiphosphat nach einem der Ansprüche 2 bis 4.
- 6. Verwendung nach Anspruch 1, wobei man zur Herstellung einer Lösung für eine systemische Anwendung deionisiertes, destilliertes Wasser sterilisiert, damit es nichtpyrogen ist, und dann einen Phosphatpuffer, das Derivat der Peroxydiphosphorsäure und Natriumchlorid zufugt
- 7. Verwendung von Kaliumperoxydiphosphat nach Anspruch 6. -9-
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62506784A | 1984-06-27 | 1984-06-27 | |
| US72654585A | 1985-04-24 | 1985-04-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA188385A ATA188385A (de) | 1990-07-15 |
| AT392002B true AT392002B (de) | 1991-01-10 |
Family
ID=27089811
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT0188385A AT392002B (de) | 1984-06-27 | 1985-06-25 | Verwendung von peroxydiphosphaten zur herstellung von pharmazeutischen tabletten bzw. pharmazeutischen waesserigen loesungen |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0623108B2 (de) |
| KR (1) | KR880002266B1 (de) |
| AT (1) | AT392002B (de) |
| AU (1) | AU578104B2 (de) |
| BE (1) | BE902732A (de) |
| CH (1) | CH668361A5 (de) |
| DE (1) | DE3523263A1 (de) |
| DK (1) | DK168191B1 (de) |
| ES (1) | ES8801122A1 (de) |
| FI (1) | FI84697C (de) |
| FR (1) | FR2566665B1 (de) |
| GB (1) | GB2161074B (de) |
| GR (1) | GR851575B (de) |
| IE (1) | IE58434B1 (de) |
| IL (1) | IL75518A0 (de) |
| IT (1) | IT1209961B (de) |
| LU (1) | LU85976A1 (de) |
| MA (1) | MA20467A1 (de) |
| MC (1) | MC1672A1 (de) |
| NL (1) | NL8501840A (de) |
| NZ (1) | NZ212301A (de) |
| PH (1) | PH25613A (de) |
| PT (1) | PT80707B (de) |
| SE (1) | SE468501B (de) |
| WO (1) | WO1986000225A1 (de) |
| ZW (1) | ZW9585A1 (de) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3528379A1 (de) * | 1985-08-07 | 1987-02-12 | Peter Berger | Mittel zur behandlung waessriger systeme sowie zur regenerierung von koerperzellen |
| DE3627759A1 (de) * | 1985-08-22 | 1987-03-19 | Colgate Palmolive Co | Pharmazeutische zusammensetzung zum inaktivieren bakterieller endotoxine |
| FR2586350B1 (fr) * | 1985-08-22 | 1992-05-15 | Colgate Palmolive Co | Composition pharmaceutique a base de peroxodiphosphate pour l'inhibition de la secretion d'hormone parathyroidienne |
| DE4201858A1 (de) * | 1992-01-24 | 1993-07-29 | Renschler Aloys Dr Med | Mittel zur behandlung maligner zellen |
| KR100426450B1 (ko) * | 2002-03-16 | 2004-04-13 | 박래옥 | 구연산, 알부민 및 아연을 함유한 항암 조성물 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4041149A (en) * | 1976-01-12 | 1977-08-09 | Colgate-Palmolive Company | Composition and method of controlling and preventing mouth odor |
| GB2116035A (en) * | 1981-12-23 | 1983-09-21 | Colgate Palmolive Co | Topical treatment of skin lesions using peroxydiphosphate salts |
-
1985
- 1985-06-03 DK DK248085A patent/DK168191B1/da active
- 1985-06-04 ZW ZW95/85A patent/ZW9585A1/xx unknown
- 1985-06-04 NZ NZ212301A patent/NZ212301A/en unknown
- 1985-06-11 SE SE8502876A patent/SE468501B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-06-13 FR FR8508957A patent/FR2566665B1/fr not_active Expired
- 1985-06-14 IL IL75518A patent/IL75518A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-06-14 GB GB08515105A patent/GB2161074B/en not_active Expired
- 1985-06-14 MC MC851774A patent/MC1672A1/fr unknown
- 1985-06-17 IT IT8548226A patent/IT1209961B/it active
- 1985-06-21 WO PCT/US1985/001168 patent/WO1986000225A1/en not_active Ceased
- 1985-06-24 BE BE0/215249A patent/BE902732A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-06-25 PT PT80707A patent/PT80707B/pt unknown
- 1985-06-25 FI FI852504A patent/FI84697C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-06-25 AT AT0188385A patent/AT392002B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-06-26 ES ES544565A patent/ES8801122A1/es not_active Expired
- 1985-06-26 DE DE19853523263 patent/DE3523263A1/de not_active Ceased
- 1985-06-26 JP JP60140118A patent/JPH0623108B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-06-26 LU LU85976A patent/LU85976A1/fr unknown
- 1985-06-26 AU AU44187/85A patent/AU578104B2/en not_active Ceased
- 1985-06-26 MA MA20694A patent/MA20467A1/fr unknown
- 1985-06-26 IE IE159785A patent/IE58434B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-06-26 KR KR1019850004549A patent/KR880002266B1/ko not_active Expired
- 1985-06-26 NL NL8501840A patent/NL8501840A/nl not_active Application Discontinuation
- 1985-06-27 GR GR851575A patent/GR851575B/el unknown
- 1985-06-27 CH CH2758/85A patent/CH668361A5/de not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-03-11 PH PH35012A patent/PH25613A/en unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4041149A (en) * | 1976-01-12 | 1977-08-09 | Colgate-Palmolive Company | Composition and method of controlling and preventing mouth odor |
| GB2116035A (en) * | 1981-12-23 | 1983-09-21 | Colgate Palmolive Co | Topical treatment of skin lesions using peroxydiphosphate salts |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0317878B1 (de) | Stabilisierte Arzneistoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie stabile Arzneizubereitungen | |
| DE69031033T2 (de) | Verwendung von eicosapentaensäure zur behandlung der kachexie | |
| DE69418252T2 (de) | Stabilisierte, feste pharmazeutische Zubereitung, die Dextromethorphan Phenylpropanolamine und Coffein enthält | |
| DE60020501T3 (de) | Trimetazidinhaltige Matrixtablette zur verlängerten Wirkstofffreisetzung nach oraler Gabe | |
| DE3907649C2 (de) | Arzneimittel, geeignet bei der Bekämpfung von Viren und zur Immunstimulierung | |
| EP1509207B1 (de) | Pharmazeutische zusammensetzung, enthaltend oxcarbazepin mit kontrollierter wirkstofffreisetzung | |
| DD144719A5 (de) | Verfahren zur gewinnung einer natuerlichen polarfraktion mit antipsoriatischer wirksamkeit | |
| DE3638124C2 (de) | Neue pharmazeutische Verwendung von Ebselen | |
| DE4124409B4 (de) | Pharmazeutische Zubereitungen | |
| AT392002B (de) | Verwendung von peroxydiphosphaten zur herstellung von pharmazeutischen tabletten bzw. pharmazeutischen waesserigen loesungen | |
| DE19710054A1 (de) | Pharmazeutische Zubereitung | |
| DE4340774A1 (de) | Moenomycin und dessen Derivate zur Herstellung von Arzneimitteln, sowie Arzneimittel mit einem Gehalt an Moenomycin oder dessen Derivaten | |
| EP0871437A1 (de) | Verwendung von boswelliasäure zur behandlung von hirntumoren | |
| US4975423A (en) | Inhibition of tumor development | |
| DE69115102T2 (de) | Stabilisator für eine 4-ethyl-2-hydroxyimino-5-nitro-3-hexenamide enthaltende Zusammensetzung und Stabilisierungsverfahren. | |
| EP1001756A1 (de) | Synergistisch wirkende zusammensetzungen zur selektiven bekämpfung von tumorgewebe | |
| DE3827953C2 (de) | ||
| DE3884402T2 (de) | Nootropik. | |
| DE2844534C2 (de) | ||
| DE2800110A1 (de) | Verfahren zur herstellung neuer antidiarrhoica | |
| DE3627759A1 (de) | Pharmazeutische zusammensetzung zum inaktivieren bakterieller endotoxine | |
| DE2456172C3 (de) | Arzneimittel bei rheumatischen Erkrankungen | |
| DE3348493C2 (de) | Verwendung von Docosanol zur Behandlung und Prophylaxe von durch Immunmangelerscheinungen verursachten Infektionskrankheiten | |
| DE3628190A1 (de) | Pharmazeutische zusammensetzung zur behandlung von parathyreoid-hormon induzierter knochenresorption | |
| DE3511236A1 (de) | Praeparat mit synergistischer bronchienerweiternder wirkung und verfahren zu dessen herstellung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ELJ | Ceased due to non-payment of the annual fee | ||
| UEP | Publication of translation of european patent specification |