LU85976A1 - Composition pour inhiber le developpement des tumeurs,a base d'un derive d'acide peroxydiphosphorique - Google Patents

Description

* , * * 1 # L'invention concerne l'inhibition du développement des tumeurs en ce gui concerne les cellules tumorales in vitro et le développement réel des tumeurs in vivo chez les animaux à sang chaud.

05 Le cancer résulte du développement de tumeurs malignes. Des recherches médicales considérables ont été effectuées, pour réduire et vaincre le fléau du cancer.

A ce jour, un traitement curatif du cancer n'a pas été trouvé. Cependant, on a beaucoup appris, sur le irçëcanis-10 me par lequel les animaux à sang chaud évitent l'atteinte du cancer. L'invention contribue à cette connaissance en fournissant une matière qui inhibe le développement des tumeurs et un procédé d'inhibition de ce développement .

15 Parmi les cellules contenues dans les liquides de l'organisme des mammifères figurent les lymphocytes, les monocytes, les macrophages et les cellules polynucléaires. Ces cellules agissent comme un système naturel de surveillance contre le développement des tumeurs 20 des mammifères inférieurs, tels que les rongeurs, jusqu'aux êtres humains. Ces dernières années, on a observé qu'une sous-population particulière de lymphocytes ou cellules lymphoïdes appelées cellules tueuses naturelles ("Natural Killer" ou "NK") détruit les cellules 25 tumorales et évite ainsi le développement du cancer.

Les faits conduisent à penser que les cellules NK possèdent une activité cytolytique liée à la formation d'une espèce à oxygène actif telle que le peroxyde d'hydrogène (H202) ou des radicaux contenant de l'oxy-20 gène, par exemple l'anion hydroxyie (ΌΗ) et l'anion superoxyde (02*). Les cellules KK et des phénomènes liés à l'oxygène actif sont décrits par Herberman et Coll., Science, Vol. 214, 2 octobre 1981, pages 24-30; Roder et Coll., Nature, Vcl. 256, 5 août 1982, pages 35 569-572 ; Nathan et Coll., Journal of Iramunology, Vol.

129, n° 5, novembre 1582, pages 2 164- 2 171 ; et Ma vier et Coll., Journal cf Ir~unoiogy, Vol. 132, re 4 « , *f * > avril 1984, pages 1 980- 1 986.

Bien sur, il existe âe nombreux composés qui libèrent des espèces à oxygène actif. Cependant, ce facteur seul ne signifie pas qu'un tel composé puisse 05 être introduit dans l'organisme pour compléter la fonction des cellules NK ou lorsque la formation d’une tumeur n'est pas,suffisante pour assurer la fonction des cellules NK et inhiber le développement tumoral. Les composés qui libèrent des espèces à oxygène actif le 10 font généralement rapidement, alors que l'efficacité contre le développement des tumeurs chez les animaux à sang chaud tels que les êtres humains, semble nécessiter une libération plus lente et plus prolongée. Jusqu'à l'invention cela n'a pas été efficacement obtenu.

15 Lorsque la libération d'oxygène est trop rapide, les cellules tumorales comme les cellules normales peuvent être attaquées.

Dans le brevet US 4 041 149 délivré le 9 août 1977, on décrit une composition sous différentes 20 formes, y compris un comprimé dentaire, qui inhibe l’apparition d'une mauvaise haleine et dont l'ingrédient actif est un peroxydiphosphate. Le peroxydiphos-phate diffère de la plupart des composés fournissant de l'oxygène en ce qu'il ne produit pas une bouffée 25 initiale de peroxyde d'hydrogène. En revanche, il libère du peroxyde d'hydrogène lentement si bien que lorsqu'on effectue des comparaisons à des concentrations équivalentes avec le peroxyde d'hydrogène, la quantité d'oxygène libérée par le peroxydiphosphate 30 n'est que le dixième ce la quantité d'oxygène actif libérée par le peroxyde d'hydrogène. De plus, environ 50 % seulement de l'oxygène actif sont libérés en 20 heures à 25e C en présence de phosphatase alcaline ou de phosphatase acide, qui sont toutes deux présences 35 dans les organismes des animaux à sang chaud, y compris les souris, les rats, les êtres humains, etc.

Un der r.unt= de l'invention eau rue le ' " f 7 % t* 3 développement des tumeurs est inhibé sur les cellules tumorales in vitro et dans le développement réel des tumeurs malignes in vivo chez les animaux à sang chaud allant des rongeurs aux êtres humains.

05 Un autre avantage de l'invention est qu'elle fournit des procédés pour inhiber la formation des tumeurs par introduction d'une matière libérant lentement de l'oxygène chez un hôte vivant.

Selon certains de ses aspects, l'invention 10 concerne une composition comprenant une dose d'environ 0,1 à 10 % d'un dérivé non toxique soluble dans l'eau et pharmaceutiquement acceptable de l'acide peroxydi-phosphorique dissous ou dispersé dans un véhicule pharmaceutique.

15 Selon certains de ses autres aspects, l'in vention concerne un procédé pour inhiber la formation des tumeurs contenant des cellules tumorales malignes dans lequel une composition comprenant une dose non toxique d'envrion 0,1 à 6 g par kg de poids corporel 20 d'un animal à sang chaud d'un dérivé non toxique soluble dans l'eau et pharmaceutiquement acceptable d'acide peroxydiphosphorique dissous ou dispersé dans un véhicule pharmaceutique est administrée à un animal hôte à sang chaud, par ingestion orale, selon une po-25 sologie qui apporte environ 0,1 à 6 g par kg de poids corporel dudit animal à sang chaud et par jour.

Selon certains de ses autres aspects, l'invention concerne un procédé pour inhiber la formation des tumeurs, dans lequel, une composition, comprenant 30 -une dose non toxique d'environ 0,1 â 2 g par kg de poids corporel d'un animal à sang chaud ayant des cellules tumorales malignes d'un dérivé non toxique soluble dans l'eau et pharmaceutiquement acceptable d'acide peroxydiphosphorique dissous ou dispersé dans un 35 véhicule pharmaceutique, est administrée par voie systémique (générale) è un animal hôte à sang chaud selon t"-e rosolcmie qui errrrre en-ri en 0,1 S 2 c car km de , > h * 4 1Γ poids corporel dudit animal à sang chaud.

Le composé de type peroxydiphcsphate (PDP) est sous forme d'un composé non toxique pharmaceuti-quement acceptable qui va plus loin qu'un sel indiqué 05 dans le brevet US 4 041 149 précité. Les composés comprennent les sels de métaux alcalins (par exemple le lithium, le sodium et le potassium), de métaux alcali-no-terreux (par exemple, le magnésium, le calcium et le strontium), de zinc et d'étain, ainsi que les es-10 ters organiques, de type peroxydiphosphate d'alkyle en â'adënylyle, <3e guanylyle, de cytosylyle et de thymylyle, ainsi que les sels d'ammonium quaternaire et similaires. Parmi les cations minéraux, on préfère les métaux alcalins, en particulier les sels de 15 potassium. Le peroxydiphosphate tétrapotassique est un solide cristallin stable, inodore, finement divisé, s'écoulant librement, blanc et non hygroscopique ayant un poids moléculaire de 346,35 et une teneur en oxygène actif de 4,6 %. Le peroxydiphosphate tétrapotassique 20 est soluble à 47-51 % dans l'eau entre 0° et 61e C, mais insoluble dans les solvants ordinaires, tels que l'acëtonitrile, les alcools, les éthers, les cëtones, le dimëthylformamide, le diméthylsulfoxyde et similaires. Une solution aqueuse à 2 % a un pH d'envirion 9,6 25 et une solution saturée a un pH d'environ 10,9. Une solution aqueuse à 10 % dans l'eau à 25e C ne présente pas de perte d'oxygène actif, après quatre mois ; et à 50e C une solution à 10 % présente une perte d'oxygène actif de 3 % en six mois.

30 Les sels organiques peuvent erre particuliè rement appropriés à l'administration contre les tumeurs malignes. Parmi les esters organiques, ceux présentant des propriétés hydrophobes, tels que ceux ayant un radical alkyie en ceu5: çui facilitent la fixation 35 rapide du fragment peroxydiphosphate par les cellules, tels que les esters adënylyiiques, çuanylyliques, cyto-splvlicues et thymylylivres sont préférés. jt « 5

Les véhicules ou supports pharmaceutiques appropriés à 1* ingestion orale sont des carprimés enrobés „ composés d’un matériau qui résiste à la décomposition par les acides gastriques au pH de l'estomac (environ 05 1-3), car le peroxydiphosphate serait inactivé par ces acides gastriques. Par contre, les véhicules contenant des granules façonnés en comprimés d’un sel d'acide peroxydiphosphorique solide, sont dissous par les liquides intestinaux qui ont un pH supérieur (environ 10 5,5-10) et qui n'inactivent pas le peroxydiphosphate et le laissent subir l'action enzymatique des phosphatases présentes chez l'homme et les autres animaux à sang chaud. Une solution appropriée pour l'enrobage des comprimés est composée d'un ester d'acide gras 15 tel que le stéarate de n-butyle (de façon typique environ 40-50, de préférence environ 45 parties en poids), d'une cire telle que la cire de carnauba (de façon typique d'environ 15-25, de préférence environ 20 parties en poids), d'un acide gras tel que l'acide stéarique 20 (de façon typique environ 20-30 parties, de préférence 25 parties en poids) et d'un ester de la cellulose tel que 1'acëtate-phtalate de cellulose (de façon typique environ 5-15, de préférence environ 10 parties en poids) et d'un solvant organique (de façon typique environ 25 400-900 parties). D'autres matières d'enrobage souhai tables comprennent la gomme-laque et des copolymères de l'anhydride maléique et de composés êthylênigues tels que l'éther polyvinyl-méthylique. Ces formes enrobées diffèrent des comprimés, qui sont fragmentés dans 30 la cavité buccale, dont le matériau du comprimé contient de façon typique environ 80 à 90 parties en poids de mannitol et environ 30 à 40 parties en poids de stéarate de magnésium.

Les granules façonnés en comprimés du sel de 35 type peroxydiphosphate sont formés par mélange d'environ 30 à 50 parties en poids du peroxydiphosphate avec environ 45 à 65 paruies en poids d'un sucre pclyhydro- * η 6 4 xylë solide, tel que le mannitol, et humidification avec environ 20 à 35 parties en poids d'une solution d'un sucre polyhydroxylë, tel que le sorbitol, tamisage à la taille désirée, mélange avec environ 20 à 05 35 parties en poids d'un agent liant, tel que le stéarate de magnésium, et pressage des granules en comprimés avec une machine à façonner les comprimés.

Les granules façonnés en comprimés sont enrobés par pulvérisation d'une mousse d'une solution du matériau 10 d'enrobage et séchage pour chasser le solvant. Ces comprimés diffèrent des comprimés dentaires qui sont de façon typique des granulés pressés ne portant pas un revêtement protecteur particulier.

Une posologie efficace d'administration d'un 15 peroxydiphosphate, lorsque l'administration es.t effectuée par ingestion orale, est d'environ 0,1-6 g/kg de poids corporel et par jour ; lorsque l'administration est effectuée par voie systémique, par exemple par injection intramusculaire, intrapéritonéale ou intravei-20 neuse, la posologie est d'environ 0,1-2 g/kg de poids corporel et par jour.

Les solvants apyrogënes physiologiquement acceptables constituent des véhicules appropriés pour l'emploi dans l'adiministration classique par voie 25 systémique. Une solution salée tamponnée au phosphate ayant un pK physiologique d'environ 7 à 7,4 constitue le véhicule préféré pour l'administration par voie systémique. Ces solvants diffèrent des véhicules constitués d'eau et d'un humectant employés typiquement dans 30 les dentifrices. Une telle solution est préparée de façon typique par stérilisation d'eau distillée désioni-sëe, contrôle pour assurer le caractère apyrogène selon le test employant un lysat d'amibocytes de Limulus (IAL) décrit par Tsuji et Coll, dans "Pharmaceutical Manufao-35 turing", octobre 1984, pages 35-41, puis addition c'ur tampon au phosphate ÇpE par exemple environ 8,5-105 constitué d’eau stérile apyrogène et d'environ 1 i Ι0Γ 7 mg d'un dérivé de peroxydiphosphate et de chlorure de sodium à une concentration d’environ 0,5 à 1,5 % en poids. La solution peut être conditionnée dans des flacons pour être utilisée après une nouvelle stëri-05 lisation par passage à travers un filtre microporeux. Sinon, on peut utiliser d'autres solutions, telles que la solution de Ringer contenant 0,86 I en poids de chlorure de sodium, 0,03 % en poids de chlorure de potassium et 0,033 % en poids de chlorure de calcium.

10 Le peroxydiphosphate (PDP) libère lentement du peroxyde d'hydrogène en présence des enzymes phosphatases selon l'équation suivante : ° jj* phosphatases jj* ^0 B^C^+PÛ^ 15 X.-O-P-O-O-P-O --> -o-o-p-o -->

4 I I I

0 0 Ci- dans laquelle X est un cation, ou un fragment formant 20 un ester organique, non toxique et pharmaceutiquement acceptable. La phosphatase qui décompose le peroxydiphosphate est présente dans la salive, ainsi que dans le plasma, les liquides intestinaux et les globules blancs. La libération lente d’oxygène est particuliè-25 rement efficace pour compléter l'efficacité des cellules NK contre les cellules tumorales malignes qui sont sensibles à un traitement par un peroxydiphosphate. Lorsqu'on traite des animaux à sang chaud avec un PDP selon l'invention, il est souhaitable d'établir un 30 schéma posologique qui se poursuive au moins jusqu'à ce que les tumeurs aient régressé.

Les exemples comparatifs suivants illustrent l'invention. Toutes les quantités sont en poids, sauf indication contraire.

35 EXEMPLE 1

Etude in vitro de la cytotoxicité des PL? "is-g-vjs des * « 8

Dans cette étude, l'effet de PDP a été examiné à diverses concentrations sur la croissance des cellules de myélome murin (lignée SPj) (tableau 1).

Des fibroblastes gingivaux humains ont été utilisés 05 comme cellules témoins normales (tableau 2). Les cellules ont été cultivées dans du milieu d'Eagle modifié suivant Dulbecco, additionné de 10 % de sérum bovin foetal, 1 X de vitamines MEM, 1 X de L-glutami“^ ne, 1 X de NEAA^, et 1 X de gentamycine. Elles ont 10 été incubées à 37° C dans une atmosphère de humidifiée. Environ 1 à 3 x 10^ cellules ont été placées, dans chaque cupule d'une plaque de microtitrage à 24 cupules contenant 2 ml de milieu. Du PDP (sel de potassium) à diverses concentrations a été ajouté.

15 Après incubation, on examine la viabilité des cellules par prélèvement d'échantillons des cupules aux temps indiqués dans le tableau 1. On évalue la viabilité, selon le test d'exclusion du bleu Try-pan. On ajoute du milieu frais dans chaque cupule 20 chaque jour pour maintenir les conditions de culture nécessaires. On calcule l'inhibition par comparaison du pourcentage des cellules vivantes dans le sérum physiologique tamponné au phosphate (PBS) par rapport au PDP. Les données sont regroupées dans le tableau 1. 25 Tableau 1

Effet du PDP sur les cellules de myélome murin (lignée sp2)

Traitement N Nombre de cellules % de cellules 30 5 x 103 (à 72 heures) viables Témoin (PBS) 4 8,98 ± 0,14 100 % PDP pK 7,0 100 pg/rrtl 4 Ι,Εί I G,I( 47 500 pg/ml 4 1,33 Z 0,02 33 1000 pg/ml 4 1,07 z · . : " 29 2500 nu '-: 4 r : i- 12 *» • € 9 , Les résultats montrent que, par rapport au témoin tampon, le sel de ‘potassium de PDP est très cytotoxique et inhibe les cellules de myélome murin (cancer).

05 Le tableau 2 indique les effets sur des cellules normales (fibroblastes gingivaux humains)

Tableau 2

Effet du PDF sur des fibroblastes gingivaux humains 10 Traitement N Nombre de cellules % de cellules viables (à 72 heures) viables Témoin (PBS) 4 2,67 * 0,17 100 PDP pH 7,0 15 100 jig/ml 4 2,61 ± 0,16 98 500 pg/ml 4 2,58 ± 0,13 97 1000 jig/ml 4 2,12 i 0,15 79 2500 pg/ml 4 1,97 ± 0,11 74 20 Les données du tableau 2 n’évoquent aucun effet notable du PDP sur la croissance des cellules à 100-500 /ig/ml mais, même pour des cellules normales, la viabilité est réduite à 1000 et à 2500 pg/ml. Il convient de noter que l'effet sur les cellules tumora- 25 les de myélome (tableau 1), même à des concentrations élevées, est plus prononcé que l'effet sur les cellules normales (tableau 2).

On obtient des résultats semblables avec les sels de lithium, de sodium, de magnésium, de c&l- 30 cium, de strontium, de zinc et d'étain stanneux du PDP, avec des peroxydiphosphates organiques tels que des esters d'alkyle en d'adénylyle, de guany- lyle, de cytosylyle.et de thymylyle ainsi que le sel de tétraméthylammonium du PDP.

35 EXEMPLE 2

Les effets, du PDP, du pyrophosphate de potassium (EPI; au d- Pli •'sérum, physiologique tamponné .

it • 4 * 10 au phosphate) sur le développement in vivo des tumeurs.

On utilise 75 souris Balb/C génétiquement identiques ayant un poids moyen de 20 4 3 g réparties en les groupes de 25 animaux suivants : 05 (a) un groupe témoin traité avec une solution saline tamponnée au phosphate (PBS), (b) un groupe traité avec du peroxydiphosphate de potassium (PDP) et du PBS à pH 7,0, et (c) un groupe servant de témoin au phosphate traité 10 avec du pyrophosphate de potassium (KPP) et du PBS.

Chaque animal reçoit une injection intrapéritonéale (i. p.) de 0,2 ml de Pristane pour le sensibiliser à l'implantation des cellules malignes SP2 (cellules d’une tumeur cancéreuse de type myélome 15 murin). Après trois semaines, on soumet les animaux aux traitements par ingestion orale suivants : le groupe (a) reçoit par voie i. p. 0,2 ml de PBS ; le groupe (b) reçoit 2,0 mg de PDP en suspension dans 0,2 ml de PBS et le groupe (c) reçoit 2,0 mg de KPP dans 20 0,2 ml de PBS, pendant trois jours consécutifs. Qua rante-huit heures après la troisième injection, on inocule chaque animal (i. p.) avec 2 à 3 x 10e cellules SP2 (cellules tumorales de souris, myélome murin). Ensuite, on soumet les animaux au traitement corres-25 pondant une fois par jour, cinq jours par semaine, soit : (a) P3S, (b) PDP et (c) KPP. Chaque semaine, on note le développement des tumeurs de chaque animal et les morts. On analyse les données, selon la méthode de Mantel-Kaenszel (Statistical Aspects of the 30 Analysis of Data from Rétrospective Stucles of Disease, J. National Cancer Institute, Vol. 3, 719-748, 1959). Les valeurs des tableaux 3, 4 et 5 indiquent que le PDP est significativement efficace pour lutter contre le développement des tumeurs chez les souris 35 par rapport au PBS ou au KPP, ce qui établit que les effets d'inhibition du développement des tumeurs, sont dus S l'apport de 1'espèce S oxygène acrif et | ai·

Y

11 non au phosphate.

Tableau 3 PBS* par rapport au KPP* *

Etude du développement des tumeurs à 10 -semaines 05

Semaine Traitement Tumeurs et Pas de A risque morts tumeurs 1-4 PBS 11 14 25 10 KPP 10 15 25 5 PBS 4 10 14 KPP 4 11 15 15 6 PBS 5 5 10 KPP 2 9 11 7 PBS 2 3 5 KPP 4 59 20 8 PBS O 33 KPP 1 45 9 PBS 2 13 25 KPP 3 14 10 PBS 1 0 1 KPP 0 11 30 Test khi-carré selon liantel-Haenszei = 0,36 avec 1 degré de liberté, P = 0,55

Rapport de probabilité = 1,34.

35 Ces résultats ne sont pas significatifs et n’établissent pas de différence significative entre le PBS et le KPP en ce qui concerne la âir.f-utior.

ι 12 du développement des tumeurs chez les animaux.

* PBS - solution saline tamponnée au phosphate KPP = pyrophosphate de potassium

Tableau 4 05 Etude des tumeurs â ÎO semaines PBS* par rapport au PDP^s

Semaine Traitement Tumeurs et Pas de A risque morts tumeurs 10 ------------------------------------------------------- 1-4 PBS 11 14 25 PDP 2 23 25 5 PBS 4 10 14 15 PDP 4 19 23 6 PBS 5 5 10 PDP 5 14 19 20 7 PBS 2 2 5 PDP 2 13 14 8 PBS 0 3 3 PDP 2 10 12 25 9 PBS 2 13 PDP 3 7 10 10 PBS 1 0 1 30 PDP 16 7

Test khi-carré selon Mantel-Haenszel = 10,40 avec 1 degré de liberté, ? = 0,001 35 Rapport de probabilité = 3,66.

Ces valeurs irêir-e--: rua le groupe témerr.

13 PBS présente des tumeurs nettement plus tôt que les animaux traités par le PDP (P = 0,001) * PBS - solution saline tamponnée au phosphate srï PDP = peroxydiphosphate de potassium.

05 * Tableau 5

Etude des tumeurs â ÎO semaines KPP* par rapport au PDPt**

Semaine Traitement Tumeurs et Pas de A risque 10 morts tumeur 1-4 KPP 10 15 25 PDP 2 23 25 15 5 KPP 4 11 15 PDP 4 19 23 6 KPP 2 9 11 PDP 5 14 19 20 7 KPP 4 5 9 PDP 2 14 14 8 KPP 1 45 25 PDP 2 10 12 9 KPP 3 14 PDP 3 7 10 30 io KPP 0 11 PDP 1 67

Test khi-carré selon Mantel-Haenszel = 5,86 avec 1 degré de liberté, 35 p = 0,02

Rapport de probabilité = 2,60.

% 14 *

Les données indiquent que le groupe KPP présente des tumeurs significatives plus tôt que les ani- * maux traités par le PDP (P = 0,001) ¥ KPP - pyrophosphate de potassium 05 i** PDP = peroxydiphosphate de potassium.

On peut observer des résultats semblables lorsqu'on administre chacun du PBS, du KPP et du PDP par voie intramusculaire et intraveineuse aux mêmes concentrations dans du PBS ou par voie orale à une 10 concentration de 1 mg/ml (0,1 %) dans un véhicule stable constitué de 45 parties de stéarate de n-buty-ler 20 parties de cire de carnauba, 25 parties d'acide stéarique et 10 parties d'acëtate-phtalate de cellulo-se.

15 On obtient des résultats semblables avec d'autres sels minéraux de PDP, en particulier les sels de lithium, de sodium, de magnésium, de calcium, de strontium, de zinc et d'étain stanneux. Des composés organiques du PDP, en particulier les esters d'alkyle 20 en C1-12, d'aaënylyle, de guanylyle, de cytosylyle, de thymylyle et les sels de tétraméthylammonium sont également efficaces pour inhiber le développement des cellules tumorales malignes de myélome murin.

EXEMPLE 3 25 On mélange 500 parties de peroxydiphosphate de potassium et 641 parties de mannitol en les humidifiant avec 32,5 parties d'une solution à 10 % de sor-bitol pour former des granulés humides que l'on sèche à 49p C et qu'on tamise à travers un tamis US de 12 30 mesh (ayant des ouvertures de mailles de 1,68 mm). On ajoute ensuite comme liant 35 parties de stéarate de magnésium et on forme des granules façonnés en comprimés par pressage de la composition avec une machine à façonner les comprimés.

35 On enrobe les comprimés d'une solution de revêtement à délitage entérique ayant la composition survante t ^ I * 15

Acétate-phtalate de cellulose 120 parties

Cire de carnauba * 30 parties

Acide stéarique 10 parties

Ethanol à 95 % 450 parties 05 Acétone qsp ' 1000 parties.

On effectue le revêtement selon une technique de coulée dans un dispositif d’enrobage classique.

10 Lorsque les comprimés ainsi formés sont in gérés, ils traversent l'estomac sans dégradation et le revêtement est ensuite dissous par les liquides intestinaux.

EXEMPLE 4 15 On stabilise de l’eau distillée désionisêe à la pression atmosphérique pendant 20 minutes dans un autoclave. Après refroidissement on contrôle son caractère apyrogêne selon le test du lysat d'amibocytes de Limulus (LAL) décrit par Tsuji et Coll, dans 20 "Pharmaceutical Manufacturing" octobre 1984, pages 35-41. On ajoute à l'eau stérile apyrogêne, 50 parties de peroxydiphosphate de potassium, du chlorure de sodium en une quantité correspondant à 0,9 % de la solution et du tampon au phosphate 0,1 M contenant 25 du et du ^2^0^, de pH 9,4. On stérilise en suite la solution par passage à travers un filtre ayant des micropores de 0,5 pm, puis on conditionne dans des récipients stériles.

Claims (9)

1. Composition comprenant une dose d’environ 0,1 à 10 % d'un dérivé non toxique soluble dans l'eau et pharmaceutiquement acceptable d'acide peroxydiphos- jk 05 phorique dissous ou dispersé dans un véhicule pharmaceutique# le véhicule pharmaceutique étant une solution saline tamponnée au phosphate ayant un pH d'environ 7,0 à 7,4 ou un matériau pour comprimés enrobés qui résiste à la décomposition par les acides gastriques tout en 10 étant décomposé par les liquide intestinaux à un pH d'environ 5,5 à 10. .

2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que ledit véhicule pharmaceutique est ladite solution saline tamponnée au phosphate.

3. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que ledit véhicule pharmaceutique est ledit matériau pour comprimés enrobés qui résiste S ]a décomposition par les acides gastrigues tout en étant décomposé par les liquides intestinaux à un pH 20 d'environ 5,5 à 10.

4. Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce que le revêtement dudit comprimé du véhicule pharmaceutique comprend environ 40 à 50 parties en poids d'un ester d'acide gras, environ 15 25 à 25 parties en poids d'une cire, environ 20 à 30 parties en poids d'un acide gras et environ 5 S 15 parties en poids d'un ester de le cellulose.

5. Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que l'ester d'acide gras est le 30 stéarate de n-butyle, la cire est la cire de carnauba, l'acide gras est l'acide stéarique et l'ester de la cellulose est 1'acétate-phtalate de cellulose.

6. Composition seien la revendication 1, caractérisée en ce que le dérivé non toxique soluble 35 dans l'eau et pharmaceutiquement acceptable de l'acide peroxydiphosphorique est un sel cr-oisi parmi les sels de métaux alcalins, de rétïv ?' *: - · -..arreux, de « Jr* « S * 17 zinc et d'étain. I. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que lè dérivé non toxique soluble dans l’eau et pharmaceutlquement acceptable d’acide 05 peroxydiphosphorique est choisi dans le groupe constitué par les esters d’alkyle en <3’adénylyle, de guanylyle, de cytosylyle, de thymylyle et un sel d’ammonium quaternaire. B. Composition selon la revendication 6, 10 caractérisée en ce que ledit sel est le peroxydiphos-phate de potassium.

9. Composition selon la revendication 7, caractérisée en ce que ledit dérivé est un ester d’alkyle en à*acide peroxydiphosphorique.

10. Composition selon la revendication 7, caractérisée en ce que ledit dérivé est un ester d’adénosyle, de guanylyle, de cytosyle ou de thymylyle de l’acide peroxydiphosphorique- II. Application d’une composition selon 20 l’une des revendications 1 à 10 pour obtenir un médicament destiné à inhiber le développement de tumeurs malignes chez les animaux à sang chaud. 12_. Procédé de préparation de granules façonnés en comprimés ayant un revêtement qui n’est pas décomposé lors du passage dans l’estomac et qui est 25 dissous par les liquides intestinaux ayant un pH de 5,5 à 10, caractérisé en ce qu’il comprend le mélange d’un dérivé non toxique soluble dans l’eau et pharmaceutlquement acceptable d’acide peroxydiphosphorique avec un sucre polyhydroxylé solide et 1’humidification du 30 mélange avec une solution d’un sucre polyhydroxylé, le tamisage à la taille désirée, le mélange avec un agent liant, le pressage pour former des granulés façonnés en comprimés et l’enrobage desdits granulés façonnés en comprimés par pulvérisation d’une pellicule d’une 35 solution de revêtement qui n’est pas inactivée par les acides par _____ - ;-.c cul est dir rouie r-r ‘es 11. qui des I» « « 16

13- Procédé de préparation d'une solution d'un dérivé non toxique soluble dans l'eau et pharma-ceutiquement acceptable d’acide peroxydiphosphorique approprié à l'administration gastrique, caractérisé 05 en ce qu'il comprend la stérilisation d'eau distillée désionisée pour la rendre apyrogëne puis l'addition à celle-ci d'un tampon au phosphate et dudit dérivé d'acide peroxydiphosphorique et de chlorure de sodium» r