JPH10504279A - ウイルス感染症及び場合により炎症の予防及び／又は治療用医薬組成物並びにそれらの治療方法 - Google Patents

ウイルス感染症及び場合により炎症の予防及び／又は治療用医薬組成物並びにそれらの治療方法

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Abstract

(57)【要約】 １種以上のβ−ルペオール誘導体、場合により、アンモニウムイオン放出化合物との組み合わせ、及び／又は１種以上のモノ若しくはポリ硫酸化一、オリゴ若しくは多糖類又は類似体及び／又はそれらの誘導体との組み合わせからなるウイルス感染症及び、場合により、炎症の予防及び／又は治療用医薬組成物。医薬組成物は、チユーイングガム剤、ローゼンジ剤、咀嚼錠剤、リソルビレット剤、滴剤、トローチ剤、ゲル剤、口内軟膏剤、液剤、粘液粘着性製剤又はデポ剤の形態であることができる。更に、当該医薬組成物を経口投与することによるウイルス感染症及び場合により炎症の予防及び治療方法。

Description

【発明の詳細な説明】 ウイルス感染症及び場合により炎症の予防及び／又は 治療用医薬組成物並びにそれらの治療方法 発明の分野 本発明は、ウイルス感染症及び、場合により、ウイルス感染症に随伴する炎症 の予防及び治療用医薬組成物に関する。更に詳細には、本発明は、抗ウイルス活 性物質としてβ−ルペオール(β-lupeol)を含有する医薬組成物に関する。更に 、本発明は、予防及び治療の必要なヒトに上記医薬組成物を経口投与することに よるウイルス感染症及び、場合により、炎症の予防及び治療方法に関する。背景技術 現在まで、インフルエンザウイルス、ライノウイルス、コロナウイルス等のよ うなカゼウイルス等、又は上気道中のその他のウイルスによって起こるウイルス 感染症を予防及び／又は治療するのに有効な組成物を提供することは不可能であ った。実際に、すべてのヒトは時々カゼや流行性感冒のような上気道における感 染症を患う。これらの感染症の症状には、咽喉炎及び耳痛（耳炎）、鼻水の出る 鼻、かゆい眼、並びに筋肉痛及び関節痛等がある。感染症は、種々の異なるウイ ルスによって起こり、これらは一緒にして「カゼウイルス」と呼ばれる。限られ た数のインフルエンザ菌株に対してワクチンが利用できるが、上気道中のほとん どの感染症を予防又は治療するための有効な方法は知られていない。このような 、例えば、ライノウイルスによって起こるウイルス感染症は上気道中のすべての ウイルス感染症の約５０％について原因となっているが、広く流行し、健康を害 する原因となり得、又は子供、老人、及びエイズ、癌患者等のような免疫不全を 患っている人のような感染し易い群では直接死に至る可能性がある。これらの症 状及び潜在性感染症の治療方法は非常に重要である。 英国特許出願第２，１９８，０４１Ａ号は、特に、ルペオールを含有する組成 物を開示する。この組成物はアルコール中毒に効果があると記載されているが、 この効果がルペオールに起因するとすることができることは明らかでない。 欧州特許出願０２８７０００号は、特に、ルペオールを含有する可能性のある 植物抽出物の製造方法を開示する。これらの抽出物は前立腺肥大の治療に応用で きる旨記載されているが、その効果がルペオールに起因するかどうか明らかでな い。 国際特許出願第９０／１４７６４号は抗ウイルス作用を有する多くのテルペノ ゾニド類を開示する。しかし、これらの化合物は、３個の酸素原子を含有してト リオキシシクロペンタン環系を形成するので、本質的にβ−ルペオールと異なる 。この抗ウイルス作用はこのトリオキシシクロペンタン環系に起因する。 経口投与される薬用ニンジンの未精製水性抽出物は長年の間中国において慢性 肝炎に対して使用されている。しかし、上記治療により活性のある化学化合物（ 単一又は複数）は知られていない。従って、薬用ニンジンから特定のフラクショ ン、即ち、本明細書中で記載される予期されない有用な効果を有するβ−ルペオ ール、が抽出され得るということが予見できない。発明の簡単な記述 第一の態様では、本発明はウイルス感染症の予防及び／又は治療用医薬組成物 に関し、この組成物は、式 ［式中、Ｒは水素原子、直鎖又は枝分かれした脂肪族Ｃ１〜６ヒドロカルビル基 （飽和であっても、二重結合及び三重結合から選択される１個以上の不飽和結合 を含有してもよい。）、Ｃ１〜６アシル基（直鎖若しくは枝分かれしてもよく、 二重結合及び三重結合から選択される１個以上の不飽和結合を含有してもよい。 ） 、又はヒト若しくは動物の身体中で通常の条件下で容易に分解してβ−ルペオー ル誘導体を遊離する基である］の一種以上のβ−ルペオール誘導体並びに慣用的 な、薬物学的に許容されている佐薬、添加剤及びキヤリアーを含有することを特 徴とする。 脂肪族Ｃ１〜６ヒドロカルビル基には、メチル、エチル、分枝している及び分 枝していないプロピル、ブチル、ペンチル、及びヘキシル、エテニル、分枝して いる及び分枝していないプロペニル、ブテニル、ペンテニル及びヘキセニル、エ チニル、分枝している及び分枝していないプロピニル、ブチニル及びヘキシニル 並びに２個以上の二重結合又は三重結合を含有する相当する化合物等がある。 Ｃ１〜６アシル基には、メタノイル、エタノイル、分枝している及び分枝して いないプロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル及びヘキサノイル、エテノイル 、分枝している及び分枝していないプロペノイル、ブテノイル、ペンテノイル及 びヘキセノイル、ブチノイル、分枝している及び分枝していないプロピノイル、 ブチノイル、ペンチノイル及びヘキシノイル並びに２個以上の二重結合又は三重 結合を含有する相当する化合物等がある。 ヒト若しくは動物の身体における通常の条件下で容易に分解する基には生理学 的条件でβ−ルペオールに変換できるいずれの基も含まれることを了解すべきで ある。 本発明の特に好適な実施態様では、Ｒは水素である。 更に、アンモニウムイオンの存在が、ＶＳＶ（＝ Vesicular Stomatitis Viru s、水疱性口炎ウイルス）及びセムリキ（Semliki）ウイルスのような多くの実験 室ウイルスに対して並びに例えばライノウイルスに対して抗ウイルス作用を示す ことが見いだされた。アンモニウムイオンにより媒介される抗ウイルス作用の最 も可能性のあるメカニズムは、アンモニウムイオンが目標細胞上のウイルスレセ プターに対するアンモニウム感受性ウイルスの結合を妨害し、従って、非特異性 細胞プロセスにより、若しくは適当な抗体による中性化によりウイルスを排除す る宿主又は環境の能力を改良する事実に関連があると思われる。このようなウイ ルスには、例えば、ＨＩＶウイルス、肝炎ウイルス、普通のカゼウイルス（例え ば、ライノウイルス、インフルエンザウイルス等）又はその他の感染性ア ンモニウム感受性ウイルス等がある。 予備的な実験を基礎にすると、アンモニウムイオンは、最適な抗ウイルス作用 を与えるために細胞培養中にウイルスを導入するときに常に存在しなければなら ないので、膜様相互作用によりレセプターレベルに専ら効果を及ぼすと思われる 。 従って、本発明の別の態様は、上記式Ｉのβ−ルペオール誘導体並びにアンモ ニウムイオン放出化合物を含有する医薬組成物を提供することである。 アンモニウムイオンは、好ましくは、薬学的に許容できる無機酸又は有機酸の 塩から誘導される。いずれの薬学的に許容できる酸でも使用でき、その例は、塩 酸、硫酸、リン酸、炭酸、酢酸、及び酒石酸である。塩化アンモニウム、硫酸ア ンモニウム、炭酸水素アンモニウム又はリン酸二水素アンモニウムが好適に使用 される。 アンモニウムイオンは、一般式II ［式中、Ｘ1〜Ｘ4は同一又は異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜６アルキル（直 鎖若しくは枝分かれした飽和若しくは不飽和であってもよく、場合により、水素 、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ若しくはアミノから選択される１個以上の置 換基を含有してもよい。）、アリール（場合により、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲ ン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ若しくはアミノで置換される。）であり、 Ｙは生理学的に許容できる塩形成性アニオン、好ましくは、Ｆ-、Ｃｌ-、Ｂｒ- 及びＩ-から選択される。］を有する化合物から更に誘導してもよい。 β−ルペオール及びアンモニウムイオンの組み合わせがＶＳＶ、ライノウイル スのような多くのウイルスに対して、そして、恐らくインフルエンザウイルスに 対しても相乗効果のある抗ウイルス作用を与えることが見いだされた。 本発明の第三の態様は、上記で定義した通りの医薬組成物であり、１種以上の モノ若しくはポリ硫酸化一、オリゴ若しくは多糖類又はその類似体及び／又は誘 導体（本質的な抗凝血特性を有しないヘパリン若しくはヘパラン構造をもつ化合 物を含む）を更に含むものに関する。 ウイルス感染症は、影響を受ける領域中に蓄積された好中性顆粒球により恐ら く媒介されて炎症を生じさせることが知られており、サイトカイン（cytokines ）やその他のメデイエーターのような種々の物質の放出により更に炎症を起こす 。更に、好中性顆粒球に隣接した又は好中性顆粒球中のカチオンプロテインコン プレックスが、公知のカゼの症状（咽喉炎、関節痛、発熱等）を起こす炎症反応 を促進させるので、重要な役割を果たしていると考えられる。予備実験によると 、ヘパリン構造であるが、ヘパリンの抗凝血作用のない、例えば、スクロースオ クタサルフエートのナトリウム塩（sodium salt of sucrose octasulphate:ＳＯ Ｓ）又はその他のＳＯＳ様成分、に関連する高度にアニオン性の物質が存在する だけで、場合により、蓄積した好中性顆粒球中に存在するカチオン性プロテイン の電荷を「中和する」可能性があるので、このプロセスを妨害し得ることを示す 。前記好中性顆粒球はＩＣＡＭ−１−マーカーによりウイルス感染細胞に結合さ れ、普通の炎症反応が相当に減少されるか又は完全に阻止される結果を伴う。 胃腸部位の炎症の治療に又は炎症の予防若しくは治療のための皮膚の局所塗布 のためにショ糖オクタサルフエートのアルミニウムコンプレックス(スクラルフ アート)を含む硫酸化糖の使用が知られている。例えば、ＤＫ出願公報(printed accepted)第１６５，３５７号及びＤＫ−ＰＳ第１６９，０１８号を参照。更に 、欧州特許出願第０ ２３０ ０３２号（Ａ２）は、潰瘍治癒を促進させるための 硫酸化オリゴ糖類（ショ糖オクタサルフエートを含む）を含有する医薬組成物を 開示する。従って、ＳＯＳと局所成長因子（local growth factor）が潰瘍治癒 促進過程をもたらす成長因子を各々開始し且つ安定化させる生物学的に活性なコ ンプレックを形成すると思われる。 上気道中又はその周辺における硫酸化糖類の存在は、これらの物質が微生物の 軽症の感染の間、特に炎症を起こすウイルス感染の間、例えば、カチオン物質の 存在により、咽喉又は口腔内の潰瘍治癒を促進できる点で利点があると考えられ る。硫酸化糖類は炎症部位に留まり、それにより作用部位の炎症過程を減少させ る。 本発明の特殊な態様は、従って、下気道（咽頭鼻部より下）の周辺の、各々、 口腔内及びリンパ輪において、抗炎症剤物質として、並びにこの部位における炎 症の治療法として使用するための硫酸化糖類である。 本発明の実施態様では、糖は、モノ又はポリ硫酸化した、一、二、三又は四糖 類である。特定の実施態様では、糖はキシロース、フルクトース及びグルコース から選択される一糖類又はスクロース、ラクトース、マルトース及びセロビオー スから選択される二糖類である。 好適な実施態様では、糖はアンモニウムイオンと若しくはＡｌ，Ｎａ，Ｋ，Ｃ ａ，Ｍｇ，Ｂａ，Ｚｎ，Ｃｕ，Ｚｒ，Ｔｉ，Ｂｉ，Ｍｎ及びＯｓから選択される 金属と若しくはアミノ酸と錯体又は塩を形成する。 本発明の好適な実施態様では、硫酸化二糖類はシヨ糖オクタサルフエート又は シヨ糖オクタサルフエートとアンモニウムイオン若しくはＡｌ，Ｎａ，Ｋ，Ｃａ ，Ｍｇ，Ｂａ，Ｚｎ，Ｃｕ，Ｚｒ，Ｔｉ，Ｂｉ，Ｍｎ及びＯｓから選択される金 属との錯体若しくは塩、又はシヨ糖オクタサルフエートとアミノ酸との塩である 。 これらのうち、シヨ糖オクタサルフエート又はそのナトリウム、カリウム若し くはＮＨ4 +塩、又はシヨ糖オクタサルフエートのアルミニウム錯体（スクラルフ アート）が好適である。 通常のウイルス感染症下、特にカゼに関連して普通に存在するインターフエロ ンはβ−ルペオール及びアンモニウムイオンの抗ウイルス作用を強めることが示 された。従って、０．１〜２単位／ｍｌの比較的低濃度のインターフエロンが抗 ウイルス作用を強めることが判明した。更に、医薬組成物の追加成分として、微 生物（ウイルス）等のようなカゼを悪化させる物質に対して向けられるヒト又は 非ヒト免疫グロブリンを使用することが有利であり得る。 本発明の特殊な実施態様では、医薬組成物は、従って、追加の成分としてヒト 又は非−ヒト免疫グロブリンを含有する。 医薬組成物は、好ましくは、チユーイングガム剤、ローゼンジ(lozenges)、咀 嚼剤、リソルビレット(resorbilets)、滴剤、トローチ剤、ゲル剤、口内軟膏剤 、 液剤の形態又は粘液粘着性製剤の形態、好ましくは、デポ剤の形態である。ちな みに、デポ剤とは活性成分のコントロールされた徐放性製剤として理解される。 医薬組成物は、好ましくは、チユーイングガム剤の形態であり、１個のチユー イングガム当たり５００〜３０００ｍｇ（好ましくは、約１０００ｍｇ）の重量 を有するものであり、 ａ） β−ルペオールとして計算して、１個当たり０．０１〜２０００μｇ 、好ましくは、０．１５〜１０００、特に好ましくは、１〜８００（例えば、２ ０〜６００μｇ）のβ−ルペオール誘導体、 ｂ） 塩化アンモニウムとして計算して、１個当たり０〜１００ｍｇ、好ま しくは、１〜５０、特に好ましくは、２〜４０（例えば、３０ｍｇ）のＮＨ4 +イ オン、 ｃ） ＳＯＳとして計算して、１個当たり０〜１０００ｍｇ、好ましくは、 １０〜５００、特に好ましくは、２５〜２５０ｍｇの硫酸化糖 並びに、慣用的なチユーイングガム成分 を含有する。 チユーイングガム剤は、慣用的なチユーイングガムベース並びに、例えば、甘 味剤、芳香剤、着色剤、軟化剤、及び口当たり改良物質のような慣用的なチユー イングガム用添加剤により調製する。更に、本明細書で開示される薬学的に活性 な物質をチユーイングガムから放出するために可溶化剤又はその他の放出コント ロール手段を使用することが必要であり得る。可溶化剤の別の例証を、例えば、 欧州特許第 ０ ４８６ ５６３ Ｂ１に見いだすことができ、当該明細書中には、 チユーイングガムの製造の一般的な言及が、適用できるチユーイングガム成分の 例示と共に見いだされる。 本発明は、更に、式Ｉ ［式中、Ｒは水素原子、直鎖又は枝分かれした脂肪族Ｃ１〜６ヒドロカルビル基 （飽和であっても、二重結合及び三重結合から選択される１個以上の不飽和結合 を含有してもよい。）、Ｃ１〜６アシル基（直鎖若しくは枝分かれしてもよく、 二重結合及び三重結合から選択される１個以上の不飽和結合を含有してもよい。 ）、又はヒト若しくは動物の身体中で通常の条件下で容易に分解してβ−ルペオ ール誘導体を遊離する基を表す］の一種以上のβ−ルペオール誘導体のウイルス 感染症の予防及び／又は治療用薬剤の製造のための使用に関する。 更に、本発明は、式Ｉ ［式中、Ｒは水素原子、直鎖又は枝分かれした脂肪族Ｃ１〜６ヒドロカルビル基 （飽和であっても、二重結合及び三重結合から選択される１個以上の不飽和結合 を含有してもよい。）、Ｃ１〜６アシル基（直鎖若しくは枝分かれしてもよく、 二重結合及び三重結合から選択される１個以上の不飽和結合を含有してもよい。 ）、又はヒト若しくは動物の身体中で通常の条件下で容易に分解してβ−ルペオ ール誘導体を遊離する基を表す］の一種以上のβ−ルペオール誘導体並びに一種 以 上のアンモニウムイオン放出性化合物のウイルス感染症の予防及び／又は治療用 薬剤の製造のための使用に関する。 更に、本発明は、式Ｉ ［式中、Ｒは水素原子、直鎖又は枝分かれした脂肪族Ｃ１〜６ヒドロカルビル基 （飽和であっても、二重結合及び三重結合から選択される１個以上の不飽和結合 を含有してもよい。）、Ｃ１〜６アシル基（直鎖若しくは枝分かれしてもよく、 二重結合及び三重結合から選択される１個以上の不飽和結合を含有してもよい。 ）、又はヒト若しくは動物の身体中で通常の条件下で容易に分解してβ−ルペオ ール誘導体を遊離する基を表す］の一種以上のβ−ルペオール誘導体並びに一種 以上のモノ若しくはポリ硫酸化した一、オリゴ若しくは多糖類又はそれらの類似 体若しくはそれらの誘導体のウイルス感染症並びに関連する炎症の予防及び／又 は治療用薬剤の製造のための使用に関する。 最後に本発明は、式Ｉ ［式中、Ｒは水素原子、直鎖又は枝分かれした脂肪族Ｃ１〜６ヒドロカルビル基 （飽和であっても、二重結合及び三重結合から選択される１個以上の不飽和結合 を含有してもよい。）、Ｃ１〜６アシル基（直鎖若しくは枝分かれしてもよく、 二重結合及び三重結合から選択される１個以上の不飽和結合を含有してもよい。 ）、又はヒト若しくは動物の身体中で通常の条件下で容易に分解してβ−ルペオ ール誘導体を遊離する基を表す］の一種以上のβ−ルペオール誘導体、一種以上 のアンモニウムイオン放出性化合物、並びに一種以上のモノ若しくはポリ硫酸化 した一、オリゴ若しくは多糖類のウイルス感染症並びに関連する炎症の予防及び ／又は治療用薬剤の製造のための使用に関する。 従って、本発明は、上気道における感染症、特に、ライノウイルス、インフル エンザウイルス、エンテロウイルス、コックスサッキーウイルス及びその他のカ ゼウイルス類のようなカゼウイルス類に特に有用である。 更に、本発明により、上記活性成分の一種若しくはそれ以上の使用がＨＩＶ、 肝炎ウイルス、サイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス及びその他のウイルス 感染症の治療、並びに、アテローム性動脈硬化症の治療、更には腫瘍細胞の増殖 の抑制をできる。 抗ウイルス活性物質は次のような種々の方法で機能できる。即ち、 （ｉ）目標細胞を保護できる物質として、但し、それがウイルスと同時に存在す ること。もし後者が抗ウイルス活性を生じさせるための条件である場合、抗ウイ ルス作用は抗ウイルス物質がウイルス若しくはそのレセプター又はそれらの組み 合わせに直接結合することを含む可能性が高い。多くの植物抽出物は、この種の 「非特異性」のレセプター依存性抗ウイルス作用を示す。頻繁に、この種の抗ウ イルス作用を生じることのみが可能、但し、前記物質があらゆるとき、特にウイ ルスが加えられたときから存在すること。 （ii）又は、例えば、目標細胞と以前接触したことに関連するように実際のウイ ルス感染の間には存在することなくして、或は、ウイルス感染後であるが、しか し実質的なウイルスの産生が起こる前に存在することにより、作用を示すことが できる物質として。この種の抗ウイルス物質により、細胞内部に一層基本的な変 化を細胞間タンパク質／酵素の合成を介して産生され、二次的にウイルスの転写 及び／又は変位の比較的に特異的阻止が、新しい細胞間タンパク質がいわゆる細 胞の「抗ウイルス状態」をもたらすような方式で起こると確信される。この抗ウ イルス状態が細胞内に生じると、物質は、もはや、細胞が一定期間の間保護され るので、原則として存在する必要はないが、保護は時間が経過するに従って次第 に減少すると予測される筈である。 アンモニウムイオンは、作用メカニズムにおいて（ｉ）の種類に属すると思わ れるが、確かにあるが、しかし一層弱い抗ウイルス作用を、感染後２〜４時間に ＮＨ4 +を添加することにより細胞培養中で測定できる。 β−ルペオールは作用メカニズムにおいて（ii）の種類に属すると思われる。 β−ルペオールは多くの植物中、例えば、ルピナスの種子の殻中に、チクルゴ ム中に、イチジクやゴムの木由来のラテックス中に、そしてチヨウセンニンジン からの抽出物のような種々の薬用植物中に存在する。β−ルペオールは市販され ており、例えば、シグマ社から得ることができる。 本発明の適応性の範囲は、下記に示す図面及び実施例を参照することにより明 らかになるであろう。しかし、詳細な記述及び特定の実施例は単に好適な実施態 様を例証するために含ませたものであり、保護の範囲内で種々の変更及び修正が 詳細な記述を基礎にして当業者にとって自明であることを了解すべきである。図面の簡単な説明 本発明を図面に言及してより詳細に説明する。即ち、 図１は、ライノウイルスに対するβ−ルペオール（Ｂ１−ｇとも呼ぶ）の抗ウイ ルス活性を示す。 図２は、ライノウイルスに対するインターフエロン−α（ＨｕＩＦＮ−α）の抗 ウイルス活性を示す。 図３は、ＥＭＣウイルスに対するＢ１−ｇの抗ウイルス活性を示す。 図４Ａは、種々の希釈におけるライノウイルスに対するＢ１−ｇの抗ウイルス活 性を示す。 図４Ｂは、ライノウイルスに対するＢ１−ｇプラスインターフエロン−αの抗ウ イルス活性を示す。 図５は、ＶＳＶ、セムリキウイルスＥＭＣＩＩＩウイルスに対するＮＨ4 +イオン の抗ウイルス活性を示す。 図６は、ライノウイルスに対するＮＨ4Ｃｌの抗ウイルス活性を示す。 図７Ａは、ライノウイルスに対する、Ｂ１−ｇ、Ｂ１−ｇプラスＮＨ4Ｃｌ、並 びにＢ１−ｇ、ＮＨ4ＣｌプラスＳＯＳ（ＳＯＳ希釈が水中２０％ＳＯＳストッ ク溶液に関して１：１００）の抗ウイルス活性を示す。 図７Ｂは、ＳＯＳ希釈が１：２００における同じ活性を示す。 図７Ｃは、ＳＯＳ希釈が１：４００における同じ活性を示す。 図８は、ライノウイルスに対するＢ１−ｇ、ＮＨ4Ｃｌ、ＳＯＳ及びインターフ エロン−αの抗ウイルス活性を示す。そして、 図９は、抗ウイルス状態の誘導の動力学を示す。発明の詳細な記述 抗ウイルス活性を決定するのに使用した方法を以下に記載する。 使用する細胞培養はＶＥＲＯ細胞、ＷＩＳＨ細胞、ＭＤＢＫ細胞及びＨＥＰ細 胞であり、これらは一般的な実験室用細胞培養であり、Ｂｅｒｇ，Ｋ氏著、「ネ ズミ及びヒトインターフエロンの精製と特徴(Purification and characteri-zat ion of murine and human interferons)」に非常に詳細に記載されている。１９ ７０年代の文献の総説（論題）、Ａｃｔａ．Ｐａｔｈｏｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ ．Ｓｃａｎｄ．，Ｓｅｃ．Ｃ．，Ｓｕｐｐｌ．２７９：第１〜１３６頁（１９８ ２年）。使用するウイルスはＶＳＶ、ＥＭＣ、セムリキウイルス、インフルエン ザウイルス及びライノウイルスである。 手短に言えば、単一層の細胞培養をミクロトレー中で確立する。適切に希釈し た一定量の抗ウイルス活性物質を、適切量のウイルス（「チヤレンジウイルス」 ）と共に細胞培養に加えるか、又は一定量の抗ウイルス活性物質を細胞培養に加 え、次いで適切量のチヤレンジウイルスを加える。対照培養はチヤレンジウイル ス以外何も加えない。ウイルス感染した培養物を、ウイルスの産生がウイルス対 照培養中で明瞭になるまで培養する（ライノウイルスに関しては４〜５日間）。 １．０ｍｌのＭＴＳストック溶液（１１０μｇのＭＴＳ＋３９．２ｍｌのＰＢＳ 、暗所＋４℃で保存したときのｐＨ値５．６）、２．３ｍｌの培地及び３０μｌ のＰＭＳストック溶液（１３ｍｇのＰＭＳ（シグマ社製、Ｈ５００４、ロット１ ３、 Ｐ．９６２５）＋最上のパラフイン油層で暗所＋４℃で保存した６．５ｍｌの蒸 留水）を含有するＭＴＳ／ＰＭＳ溶液を加え、ＯＤ（光学濃度）スキャナーでの ＯＤ読みを基準にしてウイルスの攻撃に対する細胞の相対保護を計算できる。高 いＯＤ読みは細胞がウイルスに対して保護されることを示し、低いＯＤ値はウイ ルスにより細胞が殺されることを示す。従って、ウイルス対照培養物は典型的に ＜０．１００のＯＤ値であるが、非感染対照細胞培養物は＞１．０００のＯＤ値 である。抗ウイルス活性物質は、従って、培地及びチヤレンジウイルスの存在下 で有能であり、細胞培養中の試験ウイルスに対して保護を与える。 ＭＴＳ法に関する限り、Ｂｅｒｇ，Ｋ氏、Ｂ．Ｈ．Ｓｉｍｏｎｓｅｎ氏、Ｍ． Ｂ．ハンセン氏及びＳ．Ｎｉｅｌｓｅｎ氏により更に言及がなされている。即ち 、生物学的物質、特にウイルスの存在のための試料の分析方法、生物学的物質の 定量方法の使用及び当該方法によって決定される新規物質として使用するための 薬剤である。（ＰＣＴ／ＤＫ／８９／０００１０、１〜３２、１９８９年） Ｈａｎｓｅｎ Ｍ．Ｂ．氏、Ｓ．Ｅ．Ｎｉｅｌｓｅｎ氏及びＫ．Ｂｅｒｇ氏著 、「細胞生長／細胞死の精密且つ迅速染色測定法の再評価及び更なる進展（Re-e xamination and further developement of a precise and rapid dye method fo r measuring cell growth/cell kill）」、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄ ｓ．１１９：第２０３頁〜第２１０頁（１９８９年） Ｂｅｒｇ，Ｋ．氏、Ｍ．Ｂ．Ｈａｎｓｅｎ氏及びＳ．Ｅ．Ｎｉｅｌｓｅｎ氏著 、「細胞中のミトコンドリアデヒドロゲナーゼ機能を介して測定されたインター フエロン活性の精密な定量化のための感受性バイオアッセイ(A sensitive bioas say for precise quantification of interferon activity as measured via th e mitochondrial dehydrogenase function in cells)（ＭＴＴ−法）」、ＡＭＰ ＩＳ ９８、第１５６頁〜第１６２頁（１９９０年） 実施例 実施例１ ＭＴＳシステムを用いて測定したβ−ルペオールの抗ウイルス活性 １００μｌ培地中の５００〜１０００ＷＩＳＨ−細胞をマイクロトレー中のウ エルに接種し、５％ＣＯ2を含有する雰囲気中で３４℃で２４時間にわたって培 養した。β−ルペオール希釈物を含有する新たな培地（２５〜１．６μｇ／ｍｌ 、図１を参照）により培地を置換し、５％ＣＯ2を含有する雰囲気中で３４℃で ２４時間にわたって更に培養した。翌日、チャレンジライノウイルスを加え、５ ％ＣＯ2を含有する雰囲気中で３４℃で４〜５日後、ＭＴＳを２時間にわたって 加え、その後、マイクロトレーをＯＤ−スキャナーで測定した。ライノウイルス に対する完全保護を３μｇ／ｍｌβ−ルペオール（＝Ｂ１−ｇ）で得た。しかし 、高濃度のβ−ルペオールにおいて、細胞数を減少させたことにより、このよう な高濃度においてβ−ルペオールがある程度の毒性があるに違いないということ が明らかである。実施例２ ライノウイルスに対するインターフエロン−α（ｒＨｕｌＦｎ−α−２ｂ、“in tron Ａ”）の抗ウイルス活性 マイクロトレー中に１０，０００ＷＩＳＨ細胞を接種し、翌朝、２％血清を含 有する新たな培地中の２倍希釈のＨｕｌＦＮ−α−２ｂ（“intron Ａ”）によ り培地を置換した（図２参照）。翌朝、ライノウイルスを含有する新たな培地に より培地を置換した。図２の結果は、ライノウイルスがＨｕｌＦＮ−α−２ｂに 比較的感受性があり、且つ約９０％の保護を約８単位ＩＦＮ／ｍｌにおいて達成 することを明らかに示している。更に、intron Ａの毒性は無視し得ると思われ る。実施例３ Ｂ１−ｇの抗ウイルス活性 １０，０００ＷＩＳＨ細胞を実施例２に記載したのと同様にして接種し、３７ ℃で２４時間にわたって培養し、Ｂ１−ｇの希釈物を実施例１に示した濃度範囲 に相当する希釈状態で培養物に加えた。２４時間後、培地を新たな培地中のチヤ レンジウイルスに置換し、同時にチヤレンジウイルス対照培養物及び非感染対照 培養物を増殖させた。２４時間後、これらの培養物を３７℃で２時間にわたって ＭＴＳで培養し、トレーを上述したようにしてスキャンした。 結果（図３）は、Ｂ１−ｇがＥＭＣウイルスに対して穏やかな抗ウイルス活性 を有することを示す。ＶＳＶ及びセムリキウイルスに対しても同様の結果を得た 。少量のインターフエロン−αの添加は対応する抗ウイルス活性を強化した。従 って、０．５単位ほどの少量のインターフエロンはインターフエロン添加なしの ３０％保護に比較してほとんど８０％保護をもたらした。かなりの頻度でインタ ーフエロンは通常のカゼなどのような穏やかなウイルス感染症を患っている患者 中に前記の量（０．２〜０．６単位／ｍｌ）で存在することに気づかなければな らない。実施例４ Ｂ１−ｇの抗ライノウイルス活性 ライノウイルスについて上述したと同様にして相当する実験を行った。８０〜 ９０％よりも多くまでウイルス感染を押さえることができるので、図４Ａに例証 されているように、ライノウイルスは、例えば、（Ｂ１−ｇの１ｍｇ／ｍｌスト ック溶液からの）ＶＳＶ及びＥＭＣよりも、１：１００〜１：２００の希釈にお いてＢ１−ｇに対して一層感受性が高いと思われる。対応する結果がインフルエ ンザウイルスによって予期される。従って、Ｂ１−ｇは、ＶＳＶ及びＥＭＣに対 する効果と比較してライノウイルスに対して非常に強力な抗ウイルス活性を有す ると思われる。この差は予知することができない。 ０．５単位／ｍｌのインターフエロンの添加は有意な程度まで抗ウイルス活性 を強化した（第４図参照）。実施例５ ＮＨ4 +の抗ウイルス活性 マイクロトレー中のウエルに１０，０００ＷＩＳＨ細胞を２４時間にわたって 接種し、５％ＣＯ2を含有する雰囲気中で３７℃で２４時間にわたって培養した 。次いで、培地をＮＨ4 +の希釈物及びウイルスを含有する新たな培地によって置 換し、そして、５％ＣＯ2を含有する雰囲気中で３７℃で２４時間にわたって培 養 した後、ＭＴＳを５％ＣＯ2含有雰囲気中で３７℃で２時間にわたって加え、そ の後、マイクロトレーをＯＤスキャナー中で測定した。 図５に例証されているように、ＮＨ4 +イオンはＶＳＶを阻止でき、そしてセム リキウイルスを小程度で阻止できる一方、ＥＭＣに対して保護を示さない。実施例６ ＮＨ4 +の抗ライノウイルス活性 実施例５で記載したと同様にして、ライノウイルスに対するＮＨ4 +の抗ウイル ス活性を試験し、そして、５％ＣＯ2を含有する雰囲気中で３７℃で２４時間に わたって培養した後、ＭＴＳを５％ＣＯ2含有雰囲気中で３７℃で２時間にわた って加え、その後、マイクロトレーをＯＤスキャナー中で測定した。 図６の結果から明らかなように、飽和ＮＨ4 +Ｃｌ溶液の１：９００希釈物によ り強力な抗ウイルス活性を得た。対照的に、使用した実験室培養についてより高 濃度のＮＨ4 +において、毒性が現れる。しかし、ヒトに対するインビボの毒性は 、よく知られているように無視でき、なかんずく、塩化アンモニウムはカンゾウ の一成分である。 図５及び６から明らかなように、ＮＨ4 +は異種のウイルスに対して変動する抗 ウイルス強度を有し、そして、さらに、ＮＨ4 +濃度は変動し、各の特定のケース において最適の抗ウイルス作用を与える。実施例７ ライノウイルスに対するＢ１−ｇ、Ｂ１−ｇ＋ＮＨ4Ｃｌ並びにＢ１−ｇ＋ＮＨ4 Ｃｌ＋ＳＯＳの抗ウイルス活性 実施例５に記載したと同様にして試験を行ったが、しかし、温度は３４℃であ り培養を４〜５日間にわたって行った。結果は図７Ａ、７Ｂ及び７Ｃにより明ら かにされている。 １：１００、１：２００又は１：４００の希釈におけるＳＯＳ単独の使用ばか りでなく、１：１０００又は１：２０００の希釈におけるＮＨ4Ｃｌ単独の使用 もＮＨ4ＣｌとＳＯＳの組み合わせも有意な抗ウイルス作用を有しない。 Ｂ１−ｇ単独の使用は良好な作用を示し、ＮＨ4Ｃｌ（単独では３４℃におい てのみ非常に低い保護を与える）の同時使用により強化される。それにもかかわ らず、ＮＨ4 +濃度の増加に伴って作用が増加する。１：１００の希釈のＳＯＳの 追加使用では穏やかな作用の増加のみ与えられる。 図７Ａ、７Ｂ及び７Ｃを比較すると、Ｂ１−ｇ、ＮＨ4Ｃｌ及びＳＯＳの組み 合わせの良好な作用が１：４００のＳＯＳ希釈で最も顕著であり（図７Ｃ）、こ の場合、ほとんど９５％の保護は１μｇ／ｍｌよりも相当低いＢ１−ｇ濃度に対 応して見いだされる。試験したＳＯＳの最も低い濃度において最も良好な作用が 得られるという事実は、多分、使用した実験室用細胞に対するＳＯＳのある程度 の毒性に原因があると思われる。しかし、ＳＯＳは実際における関連するすべて の濃度でヒトに対して完全に毒性がないことが知られている。実施例８ Ｂ１−ｇ、ＮＨ4Ｃｌ、ＳＯＳ及びインターフエロン−αの抗ライノウイルス活 性 実施例５に記載したと同様にして試験を行ない、ここでは、すべての物質をウ イルスと同時に加えた。結果は図８より明らかにされている。それが明らかにさ れているように、０．５単位／ｍｌの量のインターフエロンが、ＮＨ4Ｃｌ、Ｂ １−ｇ及びＳＯＳの組み合わせにより得られる良好な作用を更に強化し、それに より、Ｂ１−ｇ、ＮＨ4 +イオン及びインターフエロン−αの使用によりほとんど 完全な保護が得られる。 従って、感染中のヒトにおけるインターフエロンの自然の存在が、Ｂ１−ｇ及 びＮＨ4 +の作用を強化することが期待されるに違いない。類似の結果が、１：２ ００及び１：４００の希釈におけるＳＯＳを用いて明らかにされる（示していな い）。同様の結果が０．２５及び０．１２５単位のインターフエロン／ｍｌを用 いて得られる。実施例９ Ｂ１−ｇ、ＮＨ4 +イオン、ＳＯＳ、インターフエロン及びこれらの組み合わせの 抗ウイルス活性 上述した方法に従って抗ウイルス活性を測定した。４種の異なるウイルス（Ｅ ＭＣ、ＶＳＶ、セムリキ森林ウイルスとライノウイルス）及び３種の異なる細胞 系（Ａ−５４９、ＷＩＳＨ、ＶＥＲＯ）をこの試験のために使用した。結果が次 表により明らかにされている。 上表により明らかにされているように、ライノウイルスがアンモニウムイオン により及びＢ１−ｇにより並びにインターフエロン−αにより阻止される。イン フルエンザウイルスもアンモニウムイオンにより阻止されると推定される。ＳＯ ＳはＥＭＣに対してある程度の抗ウイルス作用を有することが明らかにされてい るが、ライノウイルスに対する抗ウイルス活性を検出できない。ライノウイルス （カゼウイルスの例）はＢ１−ｇ、ＮＨ4 +、インターフエロン±ＳＯＳの組み合 わせにより阻止される。実施例 １０ 動力学試験 ウイルス感染の確立に関連する抗ウイルス処理の開始のための時間の関数とし ての抗ウイルス作用の差の可能性を調べるための試験を行った。 ５００〜１０００ＷＩＳＨ細胞を１日目にマイクロトレー中のウエルに接種し 、３群に分けた。細胞の第１群（群−２４ｈ）にＢ１−ｇを２５〜１．６μｇ／ ｍｌの範囲の種々の濃度で添加し、その後、すべての細胞を５％ＣＯ2を含有す る雰囲気中で３７℃で２４時間にわたって培養した。０日目で、ライノーチヤレ ンジウイルスをすべてのウエルに加え、同時にＢ１−ｇを別の群の細胞（群Ｏｈ ）に添加した。５％ＣＯ2を含有する雰囲気中で３４℃で２４時間にわたって培 養を継続した。続いて、第３の群の細胞はＢ１−ｇを受け（群＋２４ｈ）、更に すべての細胞を５％ＣＯ2を含有する雰囲気中で３４℃で４〜５日間にわたって 培養し、次いで、ＭＴＳ処理をし、上述した通りにしてＯＤスキャナーで測定し た。結果が図９により明らかにされている。 明らかなように、抗ウイルス作用は、Ｂ１−ｇの添加がウイルス感染前２４時 間又は当該ウイルス感染と同時に行われるか否かにかかわらず殆ど同じである。 更に、たとえＢ１−ｇ処理がウイルス感染後２４時間まで、即ち、ウイルス感 染がそれ自身明らかになる時まで、開始されない場合であっても、明瞭な抗ウイ ルス作用が得られるということが判明している。 本発明をその特定の実施態様を参照して記載したが、多くの方法に変動できる ことは明らかである。このような変動は本発明の範囲から逸脱と考えるべきでな く、当業者にとって自明であるようなすべての修正も請求の範囲により含まれる と考えるべきである。
【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９６年６月１９日 【補正内容】 請求の範囲 １． 式 ［式中、Ｒは、水素原子、直鎖又は枝分かれした脂肪族Ｃ１〜６ヒドロカルビル 基（飽和であっても、二重結合及び三重結合から選択される１個以上の不飽和結 合を含有してもよい。）、Ｃ１〜６アシル基（直鎖若しくは枝分れしてもよく、 二重結合及び三重結合から選択される１個以上の不飽和結合を含有してもよい。 ）、又はヒト若しくは動物の身体中の通常の条件下で容易に分解してβ−ルペオ ール誘導体を遊離する基である。］の１種以上のβ−ルペオール誘導体、並びに アンモニウムイオン放出化合物、モノ若しくはポリ硫酸化一、オリゴ若しくは多 糖類又はそれらの類似体および／又はそれらの誘導体、およびヒトおよび非−ヒ ト免疫グロブリンの中から選択される１種以上の成分並びに薬学的に許容できる 慣用佐薬、添加剤及びキヤリアーを含有することを特徴とする、ウイルス感染症 の予防及び／又は治療用医薬組成物。 ２． Ｒが水素原子を表すことを特徴とする、請求の範囲第１項に記載の医薬組 成物。 ３． 式 ［式中、Ｒは、水素原子、直鎖又は枝分かれした脂肪族Ｃ１〜６ヒドロカルビル 基（飽和であっても、二重結合及び三重結合から選択される１個以上の不飽和結 合を含有してもよい。）、Ｃ１〜６アシル基（直鎖若しくは枝分れしてもよく、 二重結合及び三重結合から選択される１個以上の不飽和結合を含有してもよい。 ）、又はヒト若しくは動物の身体中の通常の条件下で容易に分解してβ−ルペオ ール誘導体を遊離する基である。］の１種以上のβ−ルペオール誘導体並びにア ンモニウムイオン放出化合物を含有することを特徴とする、請求の範囲第１項又 は第２項に記載の医薬組成物。 ４． アンモニウムイオンが、薬学的に許容できる無機酸又は有機酸、好ましく は、塩酸、硫酸、リン酸、炭酸、酢酸及び酒石酸から選択される酸の塩から誘導 されることを特徴とする、請求の範囲第３項に記載の医薬組成物。 ５． アンモニウムイオンが、一般式II ［式中、Ｘ1〜Ｘ4は、同一であっても異なっていてもよく、ハロゲンから選択さ れる；Ｃ１〜６アルキル（直鎖若しくは枝分かれした飽和若しくは不飽和である ことができ、場合によって、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ又はア ミノから選択される１以上の置換基を含有できる）；アリール（場合によって、 Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ又はアミノで置 換される。）、並びに、Ｙは生理学的に許容できる塩形成アニオン、好ましくは 、Ｆ-、Ｃｌ-、Ｂｒ-及びＩ-から選択されるアニオンである。］の化合物から誘 導されることを特徴とする、請求の範囲第３項に記載の医薬組成物。 ６． 式 ［式中、Ｒは、水素原子、直鎖又は枝分かれした脂肪族Ｃ１〜６ヒドロカルビル 基（飽和であっても、二重結合及び三重結合から選択される１個以上の不飽和結 合を含有してもよい。）、Ｃ１〜６アシル基（直鎖若しくは枝分れしてもよく、 二重結合及び三重結合から選択される１個以上の不飽和結合を含有してもよい。 ）、又はヒト若しくは動物の身体中の通常の条件下で容易に分解してβ−ルペオ ール誘導体を遊離する基である。］の１種以上のβ−ルペオール誘導体並びに１ 種以上のモノ若しくはポリ硫酸化一、オリゴ若しくは多糖類若しくはそれらの類 似体及び／又はそれらの誘導体を更に含有することを特徴とする、請求の範囲第 １項〜第５項のいずれかに記載の医薬組成物。 ７． １種以上のモノ若しくはポリ硫酸化一、オリゴ若しくは多糖類若しくはそ れらの類似体及び／又は誘導体を更に含有することを特徴とする、請求の範囲第 ３項に記載の医薬組成物。 ８． 糖類がモノ若しくはポリ硫酸化、一、二、三若しくは四糖類であることを 特徴とする請求の範囲第６項又は第７項に記載の医薬組成物。 ９． 糖類がキシロース、フルクトース及びグルコースから選択される一糖類で あることを特徴とする、請求の範囲第６項又は第７項に記載の医薬組成物。 １０． 糖類がスクロース、ラクトース、マルトース及びセロビオースから選択 される二糖類であることを特徴とする、請求の範囲第６項又は第７項に記載の医 薬組成物。 １１． 糖類が、アンモニウムイオンと、又はＡｌ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｂ ａ、Ｚｎ、Ｃｕ、Ｚｒ、Ｔｉ、Ｂｉ、Ｍｎ及びＯｓから選択される金属と、又は アミノ酸と錯体又は塩を形成することを特徴とする、請求の範囲第１項〜第１０ 項のいずれかに記載の医薬組成物。 １２． 硫酸化二糖類が、スクロースオクタサルフエート、スクロースオクタサ ルフエートとアンモニウムイオン若しくはＡｌ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｂａ、 Ｚｎ、Ｃｕ、Ｚｒ、Ｔｉ、Ｂｉ、Ｍｎ及びＯｓから選択される金属との錯体又は 塩、又はスクロースオクタサルフエートとアミノ酸との塩であることを特徴とす る、請求の範囲第１０項に記載の医薬組成物。 １３． 硫酸化二糖類が、スクロースオクタサルフエート又はそのナトリウム、 カリウム若しくはＮＨ4 +塩又はスクロースオクタサルフエートのアルミニウム錯 体（スクラルフアート）であることを特徴とする、請求の範囲第１２項に記載の 医薬組成物。 １４． 式 ［式中、Ｒは、水素原子、直鎖又は枝分かれした脂肪族Ｃ１〜６ヒドロカルビル 基（飽和であっても、二重結合及び三重結合から選択される１個以上の不飽和結 合を含有してもよい。）、Ｃ１〜６アシル基（直鎖若しくは枝分れしてもよく、 二重結合及び三重結合から選択される１個以上の不飽和結合を含有してもよい。 ）、又はヒト若しくは動物の身体中の通常の条件下で容易に分解してβ−ルペオ ール誘導体を遊離する基である。］の１種以上のβ−ルペオール誘導体並びに１ 種以上のヒト又は非−ヒト免疫グロブリンを更に含有することを特徴とする、請 求の範囲第１項に記載の医薬組成物。 １５． チユーイングガム剤、ローゼンジ剤、咀嚼錠剤、リソルビレット剤、滴 剤、トローチ剤、ゲル剤、口内軟膏剤、液剤、粘液粘着性製剤及びデポ剤の形態 であることを特徴とする、請求の範囲第１項〜第１４項のいずれかに記載の医薬 組成物。 １６． チユーイングガムの形態であり、一個のチユーイングガムが ａ） β−ルペオールとして計算して、一個当たり０．０１〜２０００、好 ましくは、０．１５〜１０００、特に好適には、２０〜６００μｇのような１〜 ８００μｇのβ−ルペオール誘導体 ｂ） 塩化アンモニウムとして計算して、一個当たり０〜１００、好ましく は、１〜５０、特に好適には、５〜３０ｍｇのような２〜４０ｍｇのＮＨ4 +イオ ン ｃ） スクロースオクタサルフエートとして計算して、一個当たり０〜１０ ００、好ましくは、１０〜５００、特に好適には、２５〜２５０ｍｇの硫酸化糖 類 並びに慣用チユーイングガム成分を含有することを特徴とするチユーイングガム の形態の、請求の範囲１４項に記載の医薬組成物。 １７． 一般式Ｉ ［式中、Ｒは、水素原子、直鎖又は枝分かれした脂肪族Ｃ１〜６ヒドロカルビル 基（飽和であっても、二重結合及び三重結合から選択される１個以上の不飽和結 合を含有してもよい。）、Ｃ１〜６アシル基（直鎖若しくは枝分れしてもよく、 二重結合及び三重結合から選択される１個以上の不飽和結合を含有してもよい。 ）、又はヒト若しくは動物の身体中の通常の条件下で容易に分解してβ−ルペオ ール誘導体を遊離する基である。］の１種以上のβ−ルペオール誘導体、並びに アンモニウムイオン放出化合物、モノ若しくはポリ硫酸化一、オリゴ若しくはそ れらの多糖類又はそれらの類似体および／又は誘導体、およびヒトおよび非−ヒ ト免疫グロブリンの中から選択される１種以上の成分の、ウイルス感染症の予防 及び／又は治療のための医薬の製剤のための使用。 １８． 一般式Ｉ ［式中、Ｒは、水素原子、直鎖又は枝分れした脂肪族Ｃ１〜６ヒドロカルビル基 （飽和であっても、二重結合及び三重結合から選択される１個以上の不飽和結合 を含有してもよい。）、Ｃ１〜６アシル基（直鎖若しくは枝分れしてもよく、二 重結合及び三重結合から選択される１個以上の不飽和結合を含有してもよい。） 、又はヒト若しくは動物の身体中の通常の条件下で容易に分解してβ−ルペオー ル誘導体を遊離する基である。］の１種以上のβ−ルペオール誘導体並びに１種 以上のアンモニウムイオン放出化合物のウイルス感染症の予防及び／又は治療の ための医薬の製剤のための請求の範囲第１７項に記載の使用。 １９． 一般式Ｉ ［式中、Ｒは、水素原子、直鎖又は枝分れした脂肪族Ｃ１〜６ヒドロカルビル基 （飽和であっても、二重結合及び三重結合から選択される１個以上の不飽和結合 を含有してもよい。）、Ｃ１〜６アシル基（直鎖若しくは枝分れしてもよく、二 重結合及び三重結合から選択される１涸以上の不飽和結合を含有してもよい。） 、 又はヒト若しくは動物の身体中の通常の条件下で容易に分解してβ−ルペオール 誘導体を遊離する基である。］の１種以上のβ−ルペオール誘導体並びに１種以 上のモノ若しくはポリ硫酸化一、オリゴ若しくはそれらの多糖類又はそれらの類 似体及び／又はそれらの誘導体のウイルス感染症及び関連する炎症の予防及び／ 又は治療のための医薬の製剤のための請求の範囲第１７項に記載の使用。 ２０． 一般式Ｉ ［式中、Ｒは、水素原子、直鎖又は枝分れした脂肪族Ｃ１〜６ヒドロカルビル基 （飽和であっても、二重結合及び三重結合から選択される１個以上の不飽和結合 を含有してもよい。）、Ｃ１〜６アシル基（直鎖若しくは枝分れしてもよく、二 重結合及び三重結合から選択される１個以上の不飽和結合を含有してもよい。） 、又はヒト若しくは動物の身体中の通常の条件下で容易に分解してβ−ルペオー ル誘導体を遊離する基である。］の１種以上のβ−ルペオール誘導体、１種以上 のアンモニウムイオン放出化合物並びに１種以上のモノ若しくはポリ硫酸化一、 オリゴ若しくは多糖類又はそれらの類似体及び／又はそれらの誘導体のウイルス 感染症及び関連する炎症の予防及び／又は治療のための医薬の製剤のための請求 の範囲第１７項に記載の使用。 ２１． 上気道における感染症、特に、ライノウイルス及びインフルエンザウイ ルスのようなカゼウイルスの感染症の予防及び／又は治療のための請求の範囲第 １７項〜第２０項のいずれかに記載の使用。 ２２． 一般式Ｉ ［式中、Ｒは、水素原子、直鎖又は枝分れした脂肪族Ｃ１〜６ヒドロカルビル基 （飽和であっても、二重結合及び三重結合から選択される１個以上の不飽和結合 を含有してもよい。）、Ｃ１〜６アシル基（直鎖若しくは枝分れしてもよく、二 重結合及び三重結合から選択される１個以上の不飽和結合を含有してもよい。） 、又はヒト若しくは動物の身体中の通常の条件下で容易に分解してβ−ルペオー ル誘導体を遊離する基である。］の１種以上のβ−ルペオール誘導体、ライノウ イルス及びインフルエンザウイルスのような特にカゼのウイルスの上気道におけ る感染症の予防及び／又は治療のための医薬の製剤のための使用。 ２３． 薬学的に許容できるキヤリアー中の一般式Ｉ ［式中、Ｒは、水素原子、直鎖又は枝分かれした脂肪族Ｃ１〜６ヒドロカルビル 基（飽和であっても、二重結合及び三重結合から選択される１個以上の不飽和結 合を含有してもよい。）、Ｃ１〜６アシル基（直鎖若しくは枝分れしてもよく、 二重結合及び三重結合から選択される１個以上の不飽和結合を含有してもよい。 ） 、又はヒト若しくは動物の身体中の通常の条件下で容易に分解してβ−ルペオー ル誘導体を遊離する基である。］の１種以上のβ−ルペオール誘導体、並びにア ンモニウムイオン放出化合物、モノ若しくはポリ硫酸化一、オリゴ若しくは多糖 類又はそれらの類似体および／又はそれらの誘導体、およびヒトおよび非−ヒト 免疫グロブリンの中から選択される１種以上の成分の、薬学的に抗ウイルス量の 経口投与を含むことを特徴とするウイルス感染症の予防及び／又は治療方法。 ２４． 薬学的に許容できるキヤリアー中の一般式Ｉ ［式中、Ｒは、水素原子、直鎖又は枝分れした脂肪族Ｃ１〜６ヒドロカルビル基 （飽和であっても、二重結合及び三重結合から選択される１個以上の不飽和結合 を含有してもよい。）、Ｃ１〜６アシル基（直鎖若しくは枝分れしてもよく、二 重結合及び三重結合から選択される１個以上の不飽和結合を含有してもよい。） 、又はヒト若しくは動物の身体中の通常の条件下で容易に分解してβ−ルペオー ル誘導体を遊離する基である。］の１種以上のβ−ルペオール誘導体並びに１種 以上のアンモニウムイオン放出化合物の薬学的に抗ウイルス量の経口投与を含む ことを特徴とするウイルス感染症の予防及び／又は治療方法。 ２５． 薬学的に許容できるキヤリアー中の一般式Ｉ ［式中、Ｒは、水素原子、直鎖又は枝分れした脂肪族Ｃ１〜６ヒドロカルビル基 （飽和であっても、二重結合及び三重結合から選択される１個以上の不飽和結合 を含有してもよい。）、Ｃ１〜６アシル基（直鎖若しくは枝分れしてもよく、二 重結合及び三重結合から選択される１個以上の不飽和結合を含有してもよい。） 、又はヒト若しくは動物の身体中の通常の条件下で容易に分解してβ−ルペオー ル誘導体を遊離する基である。］の１種以上のβ−ルペオール誘導体並びに１種 以上のモノ若しくはポリ硫酸化一、オリゴ若しくは多糖類又はそれらの類似体及 び／又はそれらの誘導体の薬学的に抗ウイルス量の経口投与を含むことを特徴と するウイルス感染症及び関連する炎症の予防及び／又は治療方法。 ２６． 薬学的に許容できるキヤリアー中の一般式Ｉ ［式中、Ｒは、水素原子、直鎖又は枝分かれした脂肪族Ｃ１〜６ヒドロカルビル 基（飽和であっても、二重結合及び三重結合から選択される１個以上の不飽和結 合を含有してもよい。）、Ｃ１〜６アシル基（直鎖若しくは枝分れしてもよく、 二重結合及び三重結合から選択される１個以上の不飽和結合を含有してもよい。 ）、又はヒト若しくは動物の身体中の通常の条件下で容易に分解してβ−ルペオ ール誘導体を遊離する基である。］の１種以上のβ−ルペオール誘導体、１種以 上のアンモニウムイオン放出化合物並びに１種以上のモノ若しくはポリ硫酸化一 、オリゴ若しくは多糖類又はそれらの類似体及び／又はそれらの誘導体の薬学的 に抗ウイルス量の経口投与を含むことを特徴とするウイルス感染症及び関連する 炎症の予防及び／又は治療方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 39/395 ＡＢＥ Ａ６１Ｋ 39/395 ＡＢＥＹ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ボイェ−クヌードセン，カルステン デンマーク王国デーコー−2200 コペンハ ーゲン・エヌ，２．テーヴェー，エギルス ガーデ 19 (72)発明者 ミン，チェン デンマーク王国デーコー−2100 コペンハ ーゲン・オー，１．テーヴェー，ヘンリ ク・ハルペストレングス・ヴァイ ５ (72)発明者 シモンセン，ベス デンマーク王国デーコー−2960 ラングス テド，フライヘスヴァイ ６

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 式 ［式中、Ｒは、水素原子、直鎖又は枝分かれした脂肪族Ｃ１〜６ヒドロカルビル 基（飽和であっても、二重結合及び三重結合から選択される１個以上の不飽和結 合を含有してもよい。）、Ｃ１〜６アシル基（直鎖若しくは枝分れしてもよく、 二重結合及び三重結合から選択される１個以上の不飽和結合を含有してもよい。 ）、又はヒト若しくは動物の身体中の通常の条件下で容易に分解してβ−ルペオ ール誘導体を遊離する基である。］の１種以上のβ−ルペオール誘導体、並びに 薬学的に許容できる慣用佐薬、添加剤及びキヤリアーを含有することを特徴とす る、ウイルス感染症の予防及び／又は治療用医薬組成物。 ２． Ｒが水素原子を表すことを特徴とする、請求の範囲第１項に記載の医薬組 成物。 ３． アンモニウムイオン放出化合物を更に含有することを特徴とする、請求の 範囲第１項又は第２項に記載の医薬組成物。 ４． アンモニウムイオンが、薬学的に許容できる無機酸又は有機酸、好ましく は、塩酸、硫酸、リン酸、炭酸、酢酸及び酒石酸から選択される酸の塩から誘導 されることを特徴とする、請求の範囲第３項に記載の医薬組成物。 ５． アンモニウムイオンが、一般式II ［式中、Ｘ1〜Ｘ4は、同一であっても異なっていてもよく、ハロゲンから選択さ れる；Ｃ１〜６アルキル（直鎖若しくは枝分かれした飽和若しくは不飽和である ことができ、場合によって、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ又はア ミノから選択される１以上の置換基を含有できる）；アリール（場合によって、 Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ又はアミノで置 換される。）、並びに、Ｙは生理学的に許容できる塩形成アニオン、好ましくは 、Ｆ-、Ｃｌ-、Ｂｒ-及びＩ-から選択されるアニオンである。］の化合物から誘 導されることを特徴とする、請求の範囲第３項に記載の医薬組成物。 ６． １種以上のモノ若しくはポリ硫酸化一、オリゴ若しくは多糖類若しくは類 似体及び／又はそれらの誘導体を更に含有することを特徴とする、請求の範囲第 １項〜第５項のいずれかに記載の医薬組成物。 ７． 糖類がモノ若しくはポリ硫酸化、一、二、三若しくは四糖類であることを 特徴とする請求の範囲第６項に記載の医薬組成物。 ８． 糖類がキシロース、フルクトース及びグルコースから選択される一糖類で あることを特徴とする、請求の範囲第６項に記載の医薬組成物。 ９． 糖類がスクロース、ラクトース、マルトース及びセロビオースから選択さ れる二糖類であることを特徴とする、請求の範囲第６項に記載の医薬組成物。 １０． 糖類が、アンモニウムイオンと、又はＡｌ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｂ ａ、Ｚｎ、Ｃｕ、Ｚｒ、Ｔｉ、Ｂｉ、Ｍｎ及びＯｓから選択される金属と、又は アミノ酸と錯体又は塩を形成することを特徴とする、請求の範囲第１項〜第９項 のいずれかに記載の医薬組成物。 １１． 硫酸化二糖類が、スクロースオクタサルフエート、スクロースオクタサ ルフエートとアンモニウムイオン若しくはＡｌ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｂａ、 Ｚｎ、Ｃｕ、Ｚｒ、Ｔｉ、Ｂｉ、Ｍｎ及びＯｓから選択される金属との錯体又は 塩、又はスクロースオクタサルフエートとアミノ酸との塩であることを特徴とす る、請求の範囲第９項に記載の医薬組成物。 １２． 硫酸化二糖類が、スクロースオクタサルフエート又はそのナトリウム、 カリウム若しくはＮＨ4 +塩又はスクロースオクタサルフエートのアルミニウム錯 体（スクラルフアート）であることを特徴とする、請求の範囲第１１項に記載の 医薬組成物。 １３． １種以上のヒト又は非−ヒト免疫グロブリンを更に含有することを特徴 とする、請求の範囲第１項〜第１２項のいずれかに記載の医薬組成物。 １４． チユーイングガム剤、ローゼンジ剤、咀嚼錠剤、リソルビレット剤、滴 剤、トローチ剤、ゲル剤、口内軟膏剤、液剤、粘液粘着性製剤及びデポ剤の形態 であることを特徴とする、請求の範囲第１項〜第１３項のいずれかに記載の医薬 組成物。 １５． チユーイングガムの形態であり、一個のチユーイングガムが ａ） β−ルペオールとして計算して、０．０１〜２０００、好ましくは、 ０．１５〜１０００、特に好適には、２０〜６００μｇのような１〜８００μｇ のβ−ルペオール誘導体／個 ｂ） 塩化アンモニウムとして計算して、０〜１００、好ましくは、１〜 ５０、特に好適には、５〜３０ｍｇのような２〜４０ｍｇのＮＨ4 +イオン／個 ｃ） ＳＯＳとして計算して、０〜１０００、好ましくは、１０〜５００、 特に好適には、２５〜２５０ｍｇの硫酸化糖類／個 並びに慣用チユーイングガム成分を含有することを特徴とするチユーイングガム の形態の、請求の範囲１４項に記載の医薬組成物。 １６． 一般式Ｉ ［式中、Ｒは、水素原子、直鎖又は枝分かれした脂肪族Ｃ１〜６ヒドロカルビル 基（飽和であっても、二重結合及び三重結合から選択される１個以上の不飽和結 合を含有してもよい。）、Ｃ１〜６アシル基（直鎖若しくは枝分れしてもよく、 二重結合及び三重結合から選択される１個以上の不飽和結合を含有してもよい。 ）、又はヒト若しくは動物の身体中の通常の条件下で容易に分解してβ−ルペオ ール誘導体を遊離する基である。］の１種以上のβ−ルペオール誘導体のウイル ス感染症の予防及び／又は治療のための医薬の製剤のための使用。 １７． 一般式Ｉ ［式中、Ｒは、水素原子、直鎖又は枝分れした脂肪族Ｃ１〜６ヒドロカルビル基 （飽和であっても、二重結合及び三重結合から選択される１個以上の不飽和結合 を含有してもよい。）、Ｃ１〜６アシル基（直鎖若しくは枝分れしてもよく、二 重結合及び三重結合から選択される１個以上の不飽和結合を含有してもよい。） 、又はヒト若しくは動物の身体中の通常の条件下で容易に分解してβ−ルペオー ル誘導体を遊離する基である。］の１種以上のβ−ルペオール誘導体並びに１種 以上のアンモニウムイオン放出化合物のウイルス感染症の予防及び／又は治療の ための医薬の製剤のための使用。 １８． 一般式Ｉ ［式中、Ｒは、水素原子、直鎖又は枝分れした脂肪族Ｃ１〜６ヒドロカルビル基 （飽和であっても、二重結合及び三重結合から選択される１個以上の不飽和結合 を含有してもよい。）、Ｃ１〜６アシル基（直鎖若しくは枝分れしてもよく、二 重結合及び三重結合から選択される１個以上の不飽和結合を含有してもよい。） 、又はヒト若しくは動物の身体中の通常の条件下で容易に分解してβ−ルペオー ル誘導体を遊離する基である。］の１種以上のβ−ルペオール誘導体並びに１種 以上のモノ若しくはポリ硫酸化一、オリゴ若しくは多糖類又はそれらの類似体及 び／又はそれらの誘導体のウイルス感染症及び関連する炎症の予防及び／又は治 療のための医薬の製剤のための使用。 １９． 一般式Ｉ ［式中、Ｒは、水素原子、直鎖又は枝分れした脂肪族Ｃ１〜６ヒドロカルビル基 （飽和であっても、二重結合及び三重結合から選択される１個以上の不飽和結合 を含有してもよい。）、Ｃ１〜６アシル基（直鎖若しくは枝分れしてもよく、二 重結合及び三重結合から選択される１個以上の不飽和結合を含有してもよい。） 、又はヒト若しくは動物の身体中の通常の条件下で容易に分解してβ−ルペオー ル誘導体を遊離する基である。］の１種以上のβ−ルペオール誘導体、１種以上 のアンモニウムイオン放出化合物並びに１種以上のモノ若しくはポリ硫酸化一、 オリゴ若しくは多糖類又はそれらの類似体及び／又はそれらの誘導体のウイルス 感染症及び関連する炎症の予防及び／又は治療のための医薬の製剤のための使用 。 ２０． 上気道における感染症、特に、ライノウイルス及びインフルエンザウイ ルスのようなカゼウイルスの感染症の治療のための請求の範囲第１６項〜第１９ 項のいずれかに記載の使用。 ２１． 薬学的に許容できるキヤリアー中の一般式Ｉ ［式中、Ｒは、水素原子、直鎖又は枝分かれした脂肪族Ｃ１〜６ヒドロカルビル 基（飽和であっても、二重結合及び三重結合から選択される１個以上の不飽和結 合を含有してもよい。）、Ｃ１〜６アシル基（直鎖若しくは枝分れしてもよく、 二重結合及び三重結合から選択される１個以上の不飽和結合を含有してもよい。 ）、又はヒト若しくは動物の身体中の通常の条件下で容易に分解してβ−ルペオ ール誘導体を遊離する基である。］の１種以上のβ−ルペオール誘導体の薬学的 に抗ウイルス量の経口投与を含むことを特徴とするウイルス感染症の予防及び治 療方法。 ２２． 薬学的に許容できるキヤリアー中の一般式Ｉ ［式中、Ｒは、水素原子、直鎖又は枝分れした脂肪族Ｃ１〜６ヒドロカルビル基 （飽和であっても、二重結合及び三重結合から選択される１個以上の不飽和結合 を含有してもよい。）、Ｃ１〜６アシル基（直鎖若しくは枝分れしてもよく、二 重結合及び三重結合から選択される１個以上の不飽和結合を含有してもよい。） 、又はヒト若しくは動物の身体中の通常の条件下で容易に分解してβ−ルペオー ル誘導体を遊離する基である。］の１種以上のβ−ルペオール誘導体並びに１種 以上のアンモニウムイオン放出化合物の薬学的に抗ウイルス量の経口投与を含む ことを特徴とするウイルス感染症の予防及び治療方法。 ２３． 薬学的に許容できるキヤリアー中の一般式Ｉ ［式中、Ｒは、水素原子、直鎖又は枝分れした脂肪族Ｃ１〜６ヒドロカルビル基 （飽和であっても、二重結合及び三重結合から選択される１個以上の不飽和結合 を含有してもよい。）、Ｃ１〜６アシル基（直鎖若しくは枝分れしてもよく、二 重結合及び三重結合から選択される１個以上の不飽和結合を含有してもよい。） 、又はヒト若しくは動物の身体中の通常の条件下で容易に分解してβ−ルペオー ル誘導体を遊離する基である。］の１種以上のβ−ルペオール誘導体並びに１種 以上のモノ若しくはポリ硫酸化一、オリゴ若しくは多糖類又はそれらの類似体及 び／又はそれらの誘導体の薬学的に抗ウイルス量の経口投与を含むことを特徴と するウイルス感染症及び関連する炎症の予防及び治療方法。 ２４． 薬学的に許容できるキヤリアー中の一般式Ｉ ［式中、Ｒは、水素原子、直鎖又は枝分かれした脂肪族Ｃ１〜６ヒドロカルビル 基（飽和であっても、二重結合及び三重結合から選択される１個以上の不飽和結 合を含有してもよい。）、Ｃ１〜６アシル基（直鎖若しくは枝分れしてもよく、 二重結合及び三重結合から選択される１個以上の不飽和結合を含有してもよい。 ）、又はヒト若しくは動物の身体中の通常の条件下で容易に分解してβ−ルペオ ール誘導体を遊離する基である。］の１種以上のβ−ルペオール誘導体、１種以 上のアンモニウムイオン放出化合物並びに１種以上のモノ若しくはポリ硫酸化一 、オリゴ若しくは多糖類又はそれらの類似体及び／又はそれらの誘導体の薬学的 に抗ウイルス量の経口投与を含むことを特徴とするウイルス感染症及び関連する 炎症の予防及び治療方法。 ２５． １種以上のモノ若しくはポリ硫酸化一、オリゴ若しくは多糖類又は類似 体及び／又はそれらの誘導体を含有することを特徴とする、下気道周辺の口腔内 及びリンパ輪内各々の炎症の治療用医薬組成物。 ２６． １種以上のモノ若しくはポリ硫酸化一、オリゴ若しくは多糖類又は類似 体及び／又はそれらの誘導体を投与することによる、各々下気道周辺の口腔内及 びリンパ輪内各々の炎症の治療方法。
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