KR20010108040A - 항-ｈｉｖ 감염증제 및 ｈｉｖ 감염증의 치료 방법 - Google Patents

항-ｈｉｖ 감염증제 및 ｈｉｖ 감염증의 치료 방법 Download PDF

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사토시 츠보이
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도시오 미야께
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 감광 색소를 유효 성분으로서 함유하는 항-HIV 감염증제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 감광 색소를 투여하는 것으로 이루어지는 HIV 감염증의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 상기 감광 색소의 1일 투여량은 통상 체중 1 ㎏당 2 ㎍∼100 ㎍, 바람직하게는 체중 1 ㎏당 5 ㎍∼40 ㎍이다. 상기 감광 색소를 HIV 감염자에게 투여함으로써, 에이즈 관련 증후군의 증상의 개선 혹은 치유, CD4 양성 림프구의 증가가 발생하여 HIV 감염증의 치료에 유효하다.
화학식 I
화학식 II
상기 화학식들에서, R1, R2및 R3은 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며,각각 탄소수 1∼4의 알킬기를 나타내며; R4, R5및 R6는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 탄소수 5∼10의 알킬기를 나타내며; X-는 생리적으로 허용 가능한 1가의 음이온이다.

Description

항-ＨＩＶ 감염증제 및 ＨＩＶ 감염증의 치료 방법{ANTI-HIV INFECTION AGENTS AND METHOD FOR TREATING HIV INFECTION}
최근, 후천성 면역 결핍 증후군(acquired immunodeficiency syndrome, 이하 에이즈라 약칭함)은 세계적으로 폭발적인 유행을 보이고 있다. 에이즈는 인간 면역 부전 바이러스(human immunodeficiency virus, 이하 HIV라 약칭함)의 감염에 의해 유발된다. 그 때문에, HIV 감염증이라 부르는 것이 오히려 타당하다. HIV에 감염된 것만으로는 에이즈는 발증하지 않고, 무증후 기간이 수개월에서부터 수년이 된다. 그리고, 무증후 기간이 종료하면, HIV에 의해서 면역 시스템이 급속히 파괴되기 시작하여, 임프절 종창, 식욕 부진, 설사, 체중 감소, 발열, 권태감 등의 증상이 출현한다. 이들은 에이즈 관련 증후군(AIDS-related complex, 이하 ARC라 약칭함)으로 불린다. 또한 면역력이 저하되면, 통상은 무해의 미생물(세균, 바이러스, 진균, 원충 등)이 몸에 심각한 영향을 주기 시작하고, 기회 감염증 등이 보인다. 이러한면역이 저하되면 나타나는 감염증을 에이즈라고 부른다. 에이즈란, 후천성 면역 결핍 증후군을 발증할 때까지 면역이 저하된 HIV 감염증의 말기 상태를 말하는 것이다. 에이즈를 포함해서 HIV에 감염되어 있는 병의 용태 전체를 HIV 감염증이라고 부른다.
원래, 인간은 병원체 등의 이물을 인식하여 배제하는 기구로서 면역 시스템을 가지고 있다. 그리고, 이 면역 시스템을 움직이는 세포로서, CD4 양성 림프구가 잘 알려져 있다. 체내에 침입한 HIV는 CD4 양성 림프구의 CD4 단백에 결합하여 세포 내에 잠입한다. 이 HIV는 역전사 효소를 가지고 있기 때문에 자신의 RNA를 DNA로 고쳐 읽어 세포의 핵 내의 DNA에 받아들일 수 있다. 이 때문에, HIV에 감염된 CD4 양성 림프구는 바이러스를 제조하면서, 서서히 죽어 간다. 이렇게 해서, 면역 시스템을 움직이는 세포가 감소하여 면역 시스템의 파괴가 일어난다. 그리고, HIV 감염증에서는 성가시게도 생체가 바이러스에 대하여 면역 시스템으로서 대응하고자 하면 할수록, 감염 세포 내에서는 바이러스의 생산이 활발하게 되어, CD4 양성 림프구의 감소라는 역효과가 발생되어 버리는 것이다.
HIV 감염증에 대해서는, 임상적으로 유효한 항바이러스제나 백신제를 목표로 하여, 현재 많은 활발한 연구가 이루어지고 있다. 그리고, 현재 임상에서 이용되고 있는 약이나 임상 시험중인 것은 역전사 효소 저해제, 흡착 저해제, 탈곡 저해제, Tat 저해제, 번역 저해제, 프로테아제 저해제(바이러스 입자 합성 저해제), 프로바이러스 활성화 저해제, HIV 단백 분해 효소 저해제 등이 있다.
이들 중, 현재 가장 많이 이용되고 있는 약의 하나에는 아지드티미딘(이하AZT라 약칭함)이 있다. AZT는 투여를 하면 사망율이 유의하게 저하하므로 항-HIV제로서 인가되었다. 그러나 AZT는 호중구의 감소, 빈혈, 불면, 구역질, 두통 등의 부작용이 있고, 또 에이즈의 발증을 잠깐 늦출 뿐이다. 또, 다른 치료약도 시도되고는 있지만, 아직 근본적인 치료약이 되지는 못하고 있는 것이 현재 상황이다.
그런데, 면역 시스템을 고려할 경우, 대식 세포의 활성화는 매우 중요하다. 예컨대, 박테리아가 침입했을 때, 대식 세포는 그것을 탐식하여 활성화하면서 항원 제시 세포가 된다. 항원의 정보는 대식 세포에서부터 CD4 양성 림프구를 거쳐 B 림프구로 전해지고, B 림프구는 항체를 생산한다. 또한, 항체의 결합한 박테리아, 즉 면역 복합체는 대식 세포에 의해서 특이적으로 스피디하게 탐식 배제된다. 이 때 활성화 대식 세포는 면역 복합체를 포착하기 위한 Fc 리셉터를 표시하며, 탐식 활성이 현저한 상승을 보이거나, 받아들여진 이물을 분해하기 위한 활성 산소의 생산 능력을 상승시키거나, 항원 제시 기능을 증강하거나, 각종 시토킨을 분비한다. 또, 최종적으로는 활성화 대식 세포는 NK 세포 등과 공동으로 암 세포나 바이러스 감염 세포를 파괴하고 있는 것이다. 이와 같이, 활성화 대식 세포에 의해서 면역력이 증강되는 것은 주지되어 있다.
본 발명은 HIV 감염증의 치료, 예방에 유용한 의약 및 HIV 감염증의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 상세하게는, 본 발명은 감광 색소를 유효 성분으로서 함유하는 항-HIV 감염증제에 관한 것이다. 또한, 발명은 감광 색소를 투여함으로써 이루지는 HIV 감염증의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
상술한 바와 같이 CD4 양성 림프구는 인간의 면역 시스템 전체(알레르기나 세균 감염에 관한 체액성 면역, 암이나 바이러스 질환에 관한 세포성 면역, 또한 대식 세포의 활성화 등)를 조정하고 있다. 에이즈의 발증은 이 명령을 내리는 CD4 양성 림프구가 감소함으로써 설명할 수 있다. 그러나 진짜 원인은 대식 세포의 활성화가 발생하지 않고, 세포성 면역이 작동할 수 없게 되는 것일 것이다. 그런데, 면역계를 갖지 않는 하등 동물에서는 대식 세포와 같은 탐식 세포에 의해서 이물 배제가 이루어지고 있다. 그래서, CD4 양성 림프구가 감소하더라도 대식 세포를 활성화시킬 수 있으면, 세포성 면역 기능이 개선되어 바이러스의 제거가 가능하게 된다고 생각된다.
이 대식 세포의 활성화는 전술한 CD4 양성 림프구가 생산하는 대식 세포 활성화 인자(인테페론 γ 등)에 의해서 발생하는 것은 주지되어 있다. 그러나, CD4 양성 림프구가 감소함으로써 대식 세포 활성화 인자의 양도 감소하는 것이므로, 그것을 대신하는 활성화 인자를 보충할 필요가 있다. 본 발명은 이러한 관점에서 연구를 추진하여 완성된 것이다.
본 발명의 목적은 HIV 감염증의 치료, 예방에 유용한 신규 의약을 제공하는 것에 있다.
또한, 본 발명의 목적은 HIV 감염증의 치료, 예방에 유용한 의약의 투여량을 명확하게 하는 것에 있다.
또한, 본 발명의 목적은 HIV 감염증의 치료 또는 예방 방법을 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 연구한 결과, 감광 색소인 하기 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 HIV 감염자에게 투여한 경우, ARC의 증상의 개선 혹은 치유, CD4 양성 림프구의 증가가 일어나고, HIV 감염증의 치료에 유효하다는 것을 알아냈다.
상기 화학식들에서, R1, R2및 R3은 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 탄소수 1∼4의 알킬기를 나타내고; R4, R5및 R6은 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 탄소수 5∼10의 알킬기, 바람직하게는 탄소수 7의 직쇄상 알킬기를 나타내며; X-는 생리적으로 허용 가능한 1가의 음이온, 바람직하게는 할로겐 음이온이며, 더욱 바람직하게는 요오드 음이온이다.
즉, 본 발명은 이하에 관한 것이다.
(1) 화학식 I의 화합물 (이하, 화합물 I이라고도 함) 및 화학식 II의 화합물 (이하, 화합물 II이라고도 함)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 감광 색소를 유효 성분으로서 함유하는 항-HIV 감염증제.
화학식 I
화학식 II
[상기 화학식들에서, R1, R2및 R3은 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 탄소수 1∼4의 알킬기를 나타내고; R4, R5및 R6은 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 탄소수 5∼10의 알킬기, 바람직하게는 탄소수 7의 직쇄상 알킬기를 나타내며; X-는 생리적으로 허용 가능한 1가의 음이온, 바람직하게는 할로겐 음이온이며, 더욱 바람직하게는 요오드 음이온임],
(2) 화합물 I 및 화합물 II로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 감광 색소의 1일 투여량이 체중 1 ㎏당 2 ㎍∼100 ㎍인 상기 (1)의 항-HIV 감염증제.
(3) 화합물 I 및 화합물 II로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 감광 색소의 1일 투여량이 체중 1 ㎏당 5 ㎍∼40 ㎍인 상기 (1)의 항-HIV 감염증제.
(4) 경구용제인 상기 (1)∼(3) 중 어느 것에 기재한 항-HIV 감염증제.
(5) X-가 할로겐 음이온인 상기 (1)의 항-HIV 감염증제.
(6) X-가 요오드 음이온인 상기 (1)의 항-HIV 감염증제.
(7) R1, R2및 R3이 에틸기이며, R4, R5및 R6이 탄소수 7의 직쇄상 알킬기이며, X-가 요오드 음이온인 상기 (1)의 항-HIV 감염증제.
(8) 화합물 I 및 화합물 II로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 감광 색소를 투여함으로써 이루어지는 HIV 감염증의 치료 또는 예방 방법.
(9) 화합물 I 및 화합물 II로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 감광 색소의 1일 투여량이 체중 1 ㎏당 2 ㎍∼100 ㎍인 상기 (8)의 방법.
(10) 화합물 I 및 화합물 II로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 감광 색소의 1일 투여량이 체중 1 ㎏당 5 ㎍∼40 ㎍인 상기 (8)의 방법.
(11) 상기 감광 색소를 경구 투여하는 상기 (8)∼(10) 중 어느 것에 기재한 방법.
(12) X-가 할로겐 음이온인 상기 (8)의 방법.
(13) X-가 요오드 음이온인 상기 (8)의 방법.
(14) R1, R2및 R3이 에틸기이며, R4, R5및 R6이 탄소수 7의 직쇄상 알킬기이며, X-가 요오드 음이온인 상기 (8)의 방법.
(15) 항-HIV 감염증제를 제조하기 위한 화합물 I 및 화합물 II로 이루어진군에서 선택되는 1종 이상의 감광 색소의 사용.
(16) 화합물 I 및 화합물 II로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 감광 색소의 1일 투여량이 체중 1 ㎏당 2 ㎍∼100 ㎍인 상기 (15)의 사용.
(17) 화합물 I 및 화합물 II로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 감광 색소의 1일 투여량이 체중 1 ㎏당 5 ㎍∼40 ㎍인 상기 (15)의 사용.
(18) 항-HIV 감염증제가 경구용제인 상기 (15)∼(17) 중 어느 것에 기재한 사용.
(19) X-가 할로겐 음이온인 상기 (15)의 사용.
(20) X-가 요오드 음이온인 상기 (15)의 사용.
(21) R1, R2및 R3이 에틸기이며, R4, R5및 R6이 탄소수 7의 직쇄상 알킬기이며, X-가 요오드 음이온인 상기 (15)의 사용.
(22) 화합물 I 및 화합물 II로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 감광 색소 및 의약적으로 허용 가능한 담체를 함유하는 항-HIV 감염증 의약 조성물.
(23) 화합물 I 및 화합물 II로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 감광 색소의 1일 투여량이 체중 1 ㎏당 2 ㎍∼100 ㎍인 상기 (22)의 의약 조성물.
(24) 화합물 I 및 화합물 II로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 감광 색소의 1일 투여량이 체중 1 ㎏당 5 ㎍∼40 ㎍인 상기 (22)의 의약 조성물.
(25) 경구용제인 상기 (22)∼(24) 중 어느 것에 기재한 의약 조성물.
(26) X-가 할로겐 음이온인 상기 (22)의 의약 조성물.
(27) X-가 요오드 음이온인 상기 (22)의 의약 조성물.
(28) R1, R2및 R3이 에틸기이며, R4, R5및 R6이 탄소수 7의 직쇄상 알킬기이며, X-가 요오드 음이온인 상기 (22)의 의약 조성물.
(29) 상기 (22)의 의약 조성물 및 상기 의약 조성물을 HIV 감염증의 치료 용도로 사용할 수 있고, 또는 사용하여야 하는 것임을 기재한, 상기 의약 조성물에 관한 기재물을 포함하는 상업 패키지.
본 발명의 실시예에 관해서 이하에 설명한다.
R1, R2및 R3에 있어서의 탄소수 1∼4의 알킬기는 직쇄상 또는 분지쇄상이라도 좋고, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 t-부틸을 들 수 있다.
R4, R5및 R6에 있어서의 탄소수 5∼10의 알킬기는 직쇄상 또는 분지쇄상이라도 좋고, 예컨대, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등을 들 수 있고, 바람직하게는 탄소수 7의 직쇄상 알킬기이다.
X-에 있어서의 생리적으로 허용 가능한 1가의 음이온으로서는, 할로겐 음이온(예컨대, 요오도 음이온, 클로로 음이온, 브로모 음이온, 플루오로 음이온), 알킬황산 이온(여기서 알킬은 바람직하게는 탄소수 1∼4의 알킬기임), 질산 이온, 과염소산 이온 등의 무기 음이온, p-톨루엔설폰산 이온, 벤젠설폰산 이온 등의 유기설폰산 음이온, 초산 이온, 프로피온산 이온, 안식향산 이온 등의 유기 카르복실산 음이온, 니코틴산 이온, 오르토산 이온 등 그 밖의 유기산 음이온을 들 수 있고, 바람직하게는 할로겐 음이온이며, 더욱 바람직하게는 요오드 음이온이다.
본 발명의 항-HIV 감염증제에 이용되는 유효 성분의 바람직한 예로서는, 화학식 I에 있어서, R1, R2, 및 R3이 에틸기, X-가 요오드 음이온인 화합물, 화학식 II에 있어서 R4, R5및 R6이 -(CH2)6CH3, X-가 요오드 음이온인 화합물을 들 수 있다.
본 발명의 유효 성분인 감광 색소는 단독으로 사용하더라도, 또는 2종류 이상을 조합시켜 사용하더라도 좋다.
본 발명에 이용되는 감광 색소는 이미 잘 알려진 화합물이며, 문헌[Kendall, J. D. 및 Majer, J.R.,J. Chem. Soc., 690 (1948)] 등에 기재한 방법 또는 그것과 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다. 또는, 음이온은 기지의 음이온 교환법을 이용하여 도입할 수도 있다. 화학식 I에 있어서 R1, R2및 R3이 에틸기, X-가 요오드 음이온인 화합물(이하, 유효 성분 A라 함)은 일본 특허 공개 제평3-90025호 공보에, 화학식 II에 있어서 R4, R5및 R6이 -(CH2)6CH3, X-가 요오드 음이온인 화합물(이하, 유효 성분 B라 함)은 일본 특허 공개 제소58-90510호 공보에 기재되어 있다. 본 발명에 이용되는 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물은 이들 공보에 기재되어 있는 바와 같이, 독성이 매우 낮고, 부작용이 매우 적고, 안전성이 우수한 것이다.예컨대, 유효 성분 B의 복강내 투여의 LD50치는 54 ㎎/㎏이며, 경구 투여의 LD50치는 1.5 g/㎏이다. 유효 성분 A에 관해서는 4 g/㎏의 고농도 경구 투여라도 아무런 중독 증상 등의 부작용은 보이지 않는다. 또한, 경구 투여제의 경우에는 감광 색소는 반드시 고도로 정제되어 있지 않더라도 좋고, 인간을 포함하는 포유류에 경구 투여하여 원하는 항-HIV 감염증 작용을 발휘하는 것이면, 그 제법, 성형, 순도는 상관없다.
본 발명의 항-HIV 감염증제에 이용되는 감광 색소는, 예컨대 문헌 ①[Cancer Immunology Immunotherapy,37, 157-162(1993)] 및 문헌 ② [J. Photochem. Photobiol. B: Biol., 295-306(1992)]에 기재된 바와 같이, 대식 세포 활성화 작용을 갖는 것이 밝혀져 있다. 본 발명자들은 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 감광 색소를 유효 성분으로서 함유하는 항-HIV 감염증제가, 바이러스 제거가 곤란한 난치병의 HIV 감염증에 대하여, 매우 우수한 임상적 효과를 발휘하는 것을 발견한 것이다.
본 발명자들은 우선 유효 성분 A 및 유효 성분 B의 HIV에 대한 항바이러스 작용을 조사하였다. 그 결과, 이들 화합물에는 HIV의 복제를 억제하는 항바이러스 작용이 없다는 것을 알 수 있었다. 그러나, 놀랍게도 본 발명에 이용되는 감광 색소에 HIV 감염증 환자의 CD4 양성 림프구 수의 증가 효과 및 HIV 감염증 환자의 ARC의 개선 혹은 치유라는 임상적 효과가 보였다. 본 발명의 항-HIV 감염증제에, 에이즈 발증의 억제 혹은 에이즈 발증후의 연명이라는 효과를 기대할 수 있는 것이다. 본 발명의 항-HIV 감염증제의 투여와 함께 수혈을 하면 더욱 치료 효과는 증대된다. 이것은, 문헌[Cancer Research, 57, 295-297 (1997)]에 기재된 바와 같이, 대식 세포의 활성화에 혈청중의 GC-글로블린이 필요한 것과 관계가 있다고 생각된다. 본 발명의 항-HIV 감염증제의 특징인 대식 세포의 활성화는 림프구(T 림프구, B 림프구), 및 GC-글로블린의 존재에 의해서 발현되기 때문에, 본 발명의 항-HIV 감염증제와 통상의 에이즈 치료를 위해 행하는 수혈은 상승적인 효과를 기대할 수 있는 것이다.
본 발명의 항-HIV 감염증제는 인간, 원숭이, 소 및 고양이를 비롯한 포유류에 투여할 수 있다.
본 발명의 항-HIV 감염증제는 경구 투여 또는 주사 투여, 직장내 투여, 점비 투여, 경피 투여, 경점막 투여, 설하 투여 등의 비경구 투여의 어느 것이라도 사용할 수 있다. 본 발명의 유효 성분은 경구 투여, 직장내 투여, 주사 투여, 점비 투여, 경피 투여, 경점막 투여, 설하 투여 등의 투여 방법에 적절한 고체 또는 액체의 의약적으로 허용 가능한 무독성 담체와 혼합하여 통상의 의약 제제 형태로 투여할 수 있다. 경구 투여의 경우는 특히 이용 가치가 높고, 정제 혹은 산제 등을 증상에 맞춰 하루 1회∼수회, 적량(통상 체중 1 ㎏당 2 ㎍∼12 ㎍ 정도)의 유효 성분을 투여하면 좋다. 유효 성분의 1일 투여량(적합하게는 경구 투여에 있어서의 1일 투여량)은 통상 체중 1 ㎏당 2 ㎍∼100 ㎍, 바람직하게는 체중 1 ㎏당 5 ㎍∼40 ㎍이다. 경구 투여의 경우, 본 발명의 항-HIV 감염증제를 공복시에 입에 물고 입 속에서 녹여 복용하는 형태가 적합하다. 이 유효한 투여량에는 개인차가 있지만, 본 발명의 항-HIV 감염증제는 독성이 매우 낮고, 부작용이 매우 적으며, 안전성이 우수하기 때문에, 복용하는 환자의 '활력감, 식욕, 수면, 이뇨, 바이오 리듬, 변비 해소, 그 밖의 발현되는 유용한 자각적 반응'을 지표로 하여 투여량의 증감이 가능하다. 본 발명의 항-HIV 감염증제는 생체의 바이오 리듬을 갖추어, '본인의 자각 증상에 의해서 적절한 복용량을 혼자서 판단할 수 있다'고 하는 이점을 아울러 가지고 있다.
본 발명의 항-HIV 감염증제의 제형으로서는 경구용제(예컨대, 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제, 시럽제 등), 주사제, 좌약, 점비약, 경피 투여용제제(예컨대, 연고제, 크림제, 패치제 등), 경점막 투여용 제제, 설하제, 분무제, 흡입제 등을 들 수 있다.
의약적으로 허용 가능한 담체로서는 젖당, 콘스타치, 백당, 포도당, 소르비톨, 만니톨, 말토스, 트레할로스, 결정 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 탄산수소나트륨, 덱스트린 등의 부형제, 메틸셀룰로오스, 아라비아 고무, 트라간트, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 풀란, 자당 지방산 에스테르 등의 결합제, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 등의 증점제, 스테아린산마그네슘, 스테아린산칼슘, 탈크, 경질 무수 규산 등의 활택제, 폴리에틸렌글리콜, 카카오 유지 등의 좌제기제, 증류수, 주사용 증류수, 멸균 정제수, 생리 식염수, 식물유(올리브유, 참깨유, 대두유, 옥수수유, 낙화생유), 글리세린, 에탄올, 프로필렌글리콜 등의 무기 또는 유기 용제 등을 들 수 있다. 또한 본 발명의의약 제제에는 안식향산나트륨, 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄, p-히드록시안식향산메틸, p-히드록시안식향산에틸, p-히드록시안식향산프로필, p-히드록시안식향산부틸, 소르빈산, 소르빈산칼륨 등의 보존제, 모노스테아린산글리세린 등의 유화제, 염산, 구연산, 초산, 주석산, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 탄산나트륨 등의 완충제를 포함하는 pH 조정제 등의 첨가제를 첨가하더라도 좋다.
또한, 본 발명의 항-HIV 감염증제와 다른 약제를 조합하여 이용하는 것도 가능하다. 그와 같은 기타의 약제로서는 항바이러스제, 항생 물질, 해열 진통제, 점막 보호제, 면역 증강제, 비타민제, 피부 보호제 등을 들 수 있다.
본 발명의 항-HIV 감염증제와 조합하여 이용할 수 있는 항바이러스제는 HIV 감염증의 치료에 이용되는 항-HIV제라면 특별히 한정되는 것은 아니다. 적합한 항바이러스제의 예로서는 AZT, 디옥시이노신(ddI), 디데옥시시티딘(ddC), 라미부딘(3TC), 스타부딘(d4T) 등의 뉴클레오시드 유도체, 인디나빌(IDV), 사키나빌, 리트나빌(RTV), 넬피나빌 등의 프로테아제 저해제, 인터페론 α, 인터페론 β, 인터페론 γ 등의 인터페론을 들 수 있다. 이들 항바이러스제의 1종 또는 2종 이상과 본 발명의 항-HIV 감염증제를 조합하여 이용할 수 있다.
본 발명의 항-HIV 감염증제와 조합하여 이용할 수 있는 항생 물질로서는 항균제, 항진균제(칸디다증, 카리니 폐렴 등에 대한 항진균제를 포함함) 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 'HIV 감염증'이란 에이즈, 증후성 또는 무증후성의 HIV 감염증(ARC을 포함함)을 포함하여 HIV에 감염되어 있는 병의 용태를 말한다.
본 발명에 있어서 '항-HIV 감염증제'란, HIV 감염증의 예방 및/또는 치료용의 약제를 의미한다. '치료'란 증상의 개선, 완화 또는 치유를 목적으로 하는 처치를 포함한다. 'HIV 감염증의 치료'란, HIV 감염에 의한 증상의 개선, 완화 또는 치유, 에이즈 발증의 예방 또는 지연을 목적으로 한 처치를 포함한다. 구체적으로는, CD4 양성 림프구 수의 증가 또는 감소의 억제, NK 세포 활성의 증가 또는 저하의 억제, ARC의 예방, 개선, 완화 또는 치유, 에이즈 발증의 예방 또는 지연, 기회 감염증의 예방, 개선, 완화 또는 치유, 에이즈의 증상의 개선, 완화 또는 치유를 목적으로 한 처치를 포함한다. ARC의 증상에는 림프절 종창, 식욕 부진, 설사, 체중 감소, 발열, 권태감, 발진, 기관지 천식 등이 포함된다.
본 발명의 항-HIV 감염증제에 의한 치료 효과는 HIV 감염증 환자에 있어서의 ARC의 증상의 개선 또는 치유, 특히 체중의 증가 또는 감소 억제에 의해, 혹은 HIV 감염 환자의 CD4 양성 림프구 수의 증가 또는 감소 억제, 혹은 세포성 면역 활성(NK 세포활성, T/B비)의 증감을 측정함으로써 확인할 수 있다.
이하, 본 발명의 제제예, 실험예, 임상 시험예를 나타내고, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
제제예
처방 1 (정제)
[성분] (㎎/정)
감광 색소 0.1
탄산수소나트륨 67.0
아라비아 고무 0.8
탈크 2.1
합계 70
상기 처방에 있어서, 감광 색소로서 유효 성분 A 또는 유효 성분 B를 이용하여 2종류의 정제를 통상의 방법에 의해 조제하였다.
처방 2 (트로키제)
[성분] (㎎/정)
유효 성분 B 0.1
젖당 79.9
콘스타치 62.5
자당 지방산 에스테르 7.5
합계 150
상기 처방의 트로키제를 통상의 방법에 의해 조제하였다.
처방 3 (주사용 분말)
[성분] (㎎/앰풀)
감광 색소 0.2
포도당 49.8
합계 50
상기 처방에 있어서, 감광 색소로서 유효 성분 A 또는 유효 성분 B를 이용하여 2종류의 주사용 분말을 통상의 방법에 의해 조제하였다.
처방 4 (트로키제)
[성분] (㎎/정)
유효 성분 A 0.1
젖당 79.9
탄산수소나트륨 62.5
자당 지방산 에스테르 7.5
합계 150
상기 처방의 토로키제를 통상의 방법에 의해 조제하였다.
실험예 1
HIV 감염 세포에 대한 효과를 조사하기 위해서, Pauels 등의 방법[Pauels,R. et al.,J. Virol. Methods, 16, 171-185(1987)]에 따라서, 항-HIV 분석을 행한 MT-4 세포(배양 개시 세포수 1×104/웰)에 HIV로서 HTLV-IIIB (200CCID50/웰)를 감염시켜 37℃, 4 일간 배양하고, HIV의 복제 억제 효과를 측정하였다. 컨트롤로서 수라민을 이용하였다. 결과를 표 1에 나타낸다.
화합물 농도(μM) HIV의 복제 억제율(%)
유효 성분 B 500 2
100 1
20 2
유효 성분 A 500 1
100 2
20 1
수라민 100 100
20 100
4 10
0.8 2
이 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 유효 성분 A 및 유효 성분 B는 시험을 한 농도에서는 HIV의 복제를 억제하지 않았다.
이어서 본 발명의 항-HIV 감염증제를 사용한 임상 시험예를 설명한다. 또한, 이하에 설명하는 임상 시험은 환자에게 유효 성분인 감광 색소의 화합물명, 화학 구조 등에 관해서 밝히지 않고서, 태국 내에서 실시된 것이다.
임상 시험예 1
ARC의 환자(남성, 39세)에 본 발명의 항-HIV 감염증제를 투여하였다. 이 환자는 5년전에 HIV에 감염되어 있는 것으로 판명되어, 1년 2개월 전부터AZT/ddI/RTV의 투여를 시작하였다. 본 발명의 항-HIV 감염증제의 투여전의 CD4 양성 림프구(이하 CD4라 약칭함) 수는 121/㎣, 체중 55.6 ㎏이었다.
이 환자에게 유효 성분 A를 이용한 본 발명의 처방 1의 항-HIV 감염증제(유효 성분 A의 투여량 1일 500 ㎍)를 8주간 투여한 바, CD4 수가 181/㎣으로 증가하고, 체중이 56.9 ㎏로 증가하였다. 이에 따라, 식욕 증가, 흉근 증감을 볼 수 있었다.
계속해서 이 환자에게 유효 성분 A를 이용한 본 발명의 처방 1의 항-HIV 감염증제(유효 성분 A의 투여량 1일 1000 ㎍)를 16주간 투여하였다. CD4수가 192/㎣으로 증가하고, 체중이 57.1 ㎏으로 증가하였다. 또 ARC의 증상인 기관지 천식이 치유되었다.
임상 시험예 2
7명의 ARC 또는 에이즈 발증 환자에 대하여, 유효 성분 A를 이용한 본 발명의 처방 1의 항-HIV 감염증제를 투여하였다. 각각의 환자의 치료전의 경력은 다음과 같다.
환자 번호 1 (남성, 35세)은 2년 4개월 전에 HIV에 감염되어 있음이 판명되어, 7개월 전부터 AZT/3TC/IDV의 투여를 시작하였다. 본 발명의 항-HIV 감염증제의 투여전의 CD4 수는 165/㎣, 체중 76.3 ㎏이었다.
환자 번호 2 (남성, 42세)는 3년5개월전에 HIV에 감염되어 있음이 판명되어, 그 후 즉시 AZT/3TC/IDV의 투여를 시작하였다. 본 발명의 항-HIV 감염증제의 투여전의 CD4 수는 92/㎣, 체중 76.2 ㎏이었다.
환자 번호 3 (남성, 32세)은 1년 9개월 전에 HIV에 감염되어 있음이 판명되고, 에이즈가 발증되어 있었다. AZT/3TC의 투여를 과거 21주간 받고 있고, 본 발명의 항-HIV 감염증제의 투여전의 CD4 수는 180/㎣, 체중 53.8 ㎏이었다.
환자 번호 4 (남성, 54세)는 7년 2개월 전에 HIV에 감염되어 있음이 판명되었다. 2년 10개월 전부터 AZT/ddI를 투여하기 시작하여, 1년 11개월 전부터 RTV를 추가하였다. 항-HIV제의 투여 개시 당초에는 CD4 수가 증가했지만 서서히 감소하고 있고, 본 발명의 항-HIV 감염증제의 투여전의 CD4 수는 222/㎣, 체중 76 ㎏이었다.
환자 번호 5 (남성, 32세)는 7년 전에 HIV에 감염되어 있음이 판명되었다. 본 발명의 항-HIV 감염증제의 투여전의 CD4 수는 317/㎣이었다.
환자 번호 6 (여성, 33세)은 4년 2개월 전에 HIV에 감염되어 있음이 판명되고, 1년 8개월 전부터 AZT/ddI의 투여를 시작하였다. 본 발명의 항-HIV 감염증제의 투여전의 CD4 수는 353/㎣, 체중 45.6 ㎏이었다.
환자 번호 7 (남성, 32세)은 3년 4개월 전에 HIV에 감염되어 있음이 판명되고, AZT/ddI의 투여를 시작하였다. 9개월 전부터 IDV/d4T/3TC로 변경하였다. 본 발명의 항-HIV 감염증제의 투여전의 CD4 수는 254/㎣, 체중 58.2 ㎏이었다.
각각의 환자에게 유효 성분 A를 이용한 본 발명의 처방 1의 항-HIV 감염증제(유효 성분 A의 투여량 1일 500 ㎍)를 8주간 투여한 바, 대부분의 환자에 게서, CD4 수가 증가하고, 체중도 증가하였다. 그에 따라, 식욕 증가가 보이고, ARC의 증상의 하나이기도 한 발진이 감소하고, 치질이 치유되고, 불면도 개선되었다. 결과를 표 2에 나타낸다.
환자 번호 성별 유효 성분 A 투여 8 주 (500 ㎍/일)
체중 변화 CD4 변화 개선점(ARC 증상 등) 부작용
1 남성 76.3 ㎏→79.4 ㎏ 165→206 치질 치유 없음
2 남성 76.2 ㎏→76 ㎏ 92→102 발진 감소 없음
3 남성 53.8 ㎏→53.3 ㎏ 180→143 없음
4 남성 76 ㎏→73.4 ㎏ 222→270 식욕 증가 없음
5 남성 57.4 ㎏#→57.6 ㎏ 317→353 식욕 증가 없음
6 여성 45.6 ㎏→46.4 ㎏ 353→358 불면 개선 없음
7 남성 58.2 ㎏→59.1 ㎏ 254→330 식욕 증가 없음
#: 유효 성분 A 투여 4주째의 체중
이 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 항-HIV 감염증제의 효과는 현저하다. 또, 처방 2∼4에 있어서도 동일한 효과가 인정되었다.
HIV 감염자는 매년 그 6%가 에이즈를 발증되고 있는 것으로 알려져 있다. 에이즈 발증 환자는 세포성 면역이 극도로 저하되고, 카리니 폐렴 등의 기회 감염증, 카포시 육종, 뇌 장해(치매 상태) 등을 합병하여 죽음에 이르는 것이다. 이러한 에이즈 발증 환자 또는 발증전의 HIV 감염증 환자의 치료에 있어서, 본 발명의 항-HIV 감염증제는 몇 가지의 효과를 올릴 수 있다. 그 하나는 CD4 양성 림프구 수를 증가시키는 효과이다. 또, 에이즈 관련 증후군(ARC)을 치유하는 효과이다. 또한, 식욕 증가, 체중 증가 등의 효과도 들 수 있다. 이들 효과에 의해, 에이즈 발증을 예방 또는 지연시켜 HIV 감염자에게 수명 연장을 가져올 수 있다. 당연히, HIV 감염증의 치료는 장기적인 것이 되는데, 본 발명의 항-HIV 감염증제는 독성이 매우낮고, 부작용이 매우 적고, 안전성이 우수하기 때문에 HIV 감염증의 치료에 매우 유용한 약제이다.
본 발명의 항-HIV 감염증제는 대식 세포를 활성화하고, 그 결과, 생체의 이물 배제 기능을 향상시켜, CD4 양성 림프구 수를 증가하고, 그리고 ARC를 치유하는 것으로 생각된다.

Claims (29)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 하기 화학식 II의 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 감광 색소를 유효 성분으로서 함유하는 항-HIV 감염증제.
    화학식 I
    화학식 II
    상기 화학식들에서, R1, R2및 R3은 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 탄소수 1∼4의 알킬기를 나타내고; R4, R5및 R6은 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 탄소수 5∼10의 알킬기를 나타내며; X-는 생리적으로 허용 가능한 1가의 음이온이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 감광 색소의 1일 투여량이 체중 1 ㎏당 2 ㎍∼100 ㎍인 것인 항-HIV 감염증제.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 감광 색소의 1일 투여량이 체중 1 ㎏당 5 ㎍∼40 ㎍인 것인 항-HIV 감염증제.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 하나의 항에 있어서, 경구용제인 것인 항-HIV 감염증제.
  5. 제1항에 있어서, X-가 할로겐 음이온인 것인 항-HIV 감염증제.
  6. 제1항에 있어서, X-가 요오드 음이온인 것인 항-HIV 감염증제.
  7. 제1항에 있어서, R1, R2및 R3이 에틸기이며, R4, R5및 R6이 탄소수 7의 직쇄상 알킬기이며, X-가 요오드 음이온인 것인 항-HIV 감염증제.
  8. 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 1종이상의 감광 색소를 투여하는 것으로 이루어지는 HIV 감염증의 치료 또는 예방 방법.
    화학식 I
    화학식 II
    상기 화학식들에서, R1, R2및 R3은 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 탄소수 1∼4의 알킬기를 나타내고; R4, R5및 R6은 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 탄소수 5∼10의 알킬기를 나타내며; X-는 생리적으로 허용 가능한 1가의 음이온이다.
  9. 제8항에 있어서, 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 감광 색소의 1일 투여량이 체중 1 ㎏당 2 ㎍∼100 ㎍인 것인 방법.
  10. 제8항에 있어서, 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 감광 색소의 1일 투여량이 체중 1 ㎏당 5 ㎍∼40 ㎍인 것인 방법.
  11. 제8항 내지 제10항 중의 어느 하나의 항에 있어서, 상기 감광 색소를 경구 투여하는 것인 방법.
  12. 제8항에 있어서, X-가 할로겐 음이온인 것인 방법.
  13. 제8항에 있어서, X-가 요오드 음이온인 것인 방법.
  14. 제8항에 있어서, R1, R2및 R3이 에틸기이며, R4, R5및 R6이 탄소수 7의 직쇄상 알킬기이며, X-가 요오드 음이온인 것인 방법.
  15. 항-HIV 감염증제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 감광 색소의 사용.
    화학식 I
    화학식 II
    상기 화학식들에서, R1, R2및 R3은 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 탄소수 1∼4의 알킬기를 나타내고; R4, R5및 R6은 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 탄소수 5∼10의 알킬기를 나타내며; X-는 생리적으로 허용 가능한 1가의 음이온이다.
  16. 제15항에 있어서, 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 감광 색소의 1일 투여량이 체중 1 ㎏당 2 ㎍∼100 ㎍인 것인 사용.
  17. 제15항에 있어서, 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 감광 색소의 1일 투여량이 체중 1 ㎏당 5 ㎍∼40 ㎍인 것인 사용.
  18. 제15항 내지 제17항 중의 어느 하나의 항에 있어서, 항-HIV 감염증제가 경구용제인 것인 사용.
  19. 제15항에 있어서, X-가 할로겐 음이온인 것인 사용.
  20. 제15항에 있어서, X-가 요오드 음이온인 것인 사용.
  21. 제15항에 있어서, R1, R2및 R3이 에틸기이며, R4, R5및 R6이 탄소수 7의 직쇄상 알킬기이며, X-가 요오드 음이온인 것인 사용.
  22. 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 감광 색소 및 의약적으로 허용 가능한 담체를 함유하는 항-HIV 감염증 의약 조성물.
    화학식 I
    화학식 II
    상기 화학식들에서, R1, R2및 R3은 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 탄소수 1∼4의 알킬기를 나타내고; R4, R5및 R6은 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 탄소수 5∼10의 알킬기를 나타내며; X-는 생리적으로 허용 가능한 1가의 음이온이다.
  23. 제22항에 있어서, 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 감광 색소의 1일 투여량이 체중 1 ㎏당 2 ㎍∼100 ㎍인 것인 의약 조성물.
  24. 제22항에 있어서, 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 감광 색소의 1일 투여량이 체중 1 ㎏당 5 ㎍∼40 ㎍인 것인 의약 조성물.
  25. 제22항 내지 제24항 중의 어느 하나의 항에 있어서, 경구용제인 것인 의약 조성물.
  26. 제22항에 있어서, X-가 할로겐 음이온인 것인 의약 조성물.
  27. 제22항에 있어서, X-가 요오드 음이온인 것인 의약 조성물.
  28. 제22항에 있어서, R1, R2및 R3이 에틸기이며, R4, R5및 R6이 탄소수 7의 직쇄상 알킬기이고, X-가 요오드 음이온인 것인 의약 조성물.
  29. 제22항에 기재한 의약 조성물 및 이 의약 조성물을 HIV 감염증의 치료 용도로 사용할 수 있고, 또는 사용하여야 하는 것임을 기재한, 상기 의약 조성물에 관한 기재물을 포함하는 상업 패키지.
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