JP2824917B2 - 抗腫瘍剤 - Google Patents
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- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
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- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
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Description
【発明の詳細な説明】 ［発明の利用分野］ 本発明は抗腫瘍剤、殊に、シアニン色素を有効成分と
して含有する新規な抗腫瘍剤に関する。
して含有する新規な抗腫瘍剤に関する。
［従来技術］ 一般に、抗腫瘍剤は抗腫瘍性抗生物質と免疫学的抗腫
瘍剤に大別されるが、何れも腫瘍細胞と正常細胞とを区
別し得ないことから、正常細胞への毒性が強く、悪性腫
瘍の克服には悲観的と言わざるを得ない。
瘍剤に大別されるが、何れも腫瘍細胞と正常細胞とを区
別し得ないことから、正常細胞への毒性が強く、悪性腫
瘍の克服には悲観的と言わざるを得ない。
ところで、最近、生体の応答を調節し、生体内に発生
する悪性腫瘍の治療に供し得る物質として生体応答調節
物質（Biological Response Modifier、「BRM」と略
記）が注目されている。しかしながら、最近、盛んに研
究されているBRMの殆どは、例えば、インターフェロ
ン、ツモア・ネクロシス・ファクター・リンホトキシ
ン、インターロイキンなどのように動物由来の蛋白質性
物質であり、これら動物由来の蛋白質性BRMは、本来、
生体内で産生される物質であることから動物に投与して
も特性や副作用が少ないという利点がある反面、通常、
造血細胞や、遺伝子組換えの手段によりそのBRM産生能
を導入した微生物の培養物から採取しなければならない
ことから、パイロジェンを含まない高純度のBRMを大量
に生産するのは極めて困難な状況にある。
する悪性腫瘍の治療に供し得る物質として生体応答調節
物質（Biological Response Modifier、「BRM」と略
記）が注目されている。しかしながら、最近、盛んに研
究されているBRMの殆どは、例えば、インターフェロ
ン、ツモア・ネクロシス・ファクター・リンホトキシ
ン、インターロイキンなどのように動物由来の蛋白質性
物質であり、これら動物由来の蛋白質性BRMは、本来、
生体内で産生される物質であることから動物に投与して
も特性や副作用が少ないという利点がある反面、通常、
造血細胞や、遺伝子組換えの手段によりそのBRM産生能
を導入した微生物の培養物から採取しなければならない
ことから、パイロジェンを含まない高純度のBRMを大量
に生産するのは極めて困難な状況にある。
また、これら蛋白質性BRMは経口投与によっては抗腫
瘍作用を発揮し得ないものが殆どであり、経口投与でも
有効なBRM系抗腫瘍剤の開発が鶴首されている。
瘍作用を発揮し得ないものが殆どであり、経口投与でも
有効なBRM系抗腫瘍剤の開発が鶴首されている。
［発明により解決すべき課題］ 斯かる状況に鑑み、本発明者等は、化学合成により高
純度且つ大量に製造し得る物質であって、生体に投与し
ても毒性や副作用が少なく、高い抗腫瘍作用を発揮する
BRM系化合物、とりわけ、シアニン色素に着目して鋭意
検討した。
純度且つ大量に製造し得る物質であって、生体に投与し
ても毒性や副作用が少なく、高い抗腫瘍作用を発揮する
BRM系化合物、とりわけ、シアニン色素に着目して鋭意
検討した。
その結果、一般式 （式中、X-は生理学的に許容される陰イオン、Z+は Ｒは炭素数１乃至５のアルキル基、Ｒ′は水素原子又は
アルコキシ基を示す。）で示されるシアニン色素は、例
えば、腫瘍組織に於ける間質などに注入されるとマクロ
ファージを活性化してその機能を高め、生体の腫瘍に対
する特異的又は非特異的な間質反応を増強して腫瘍の増
殖や転移を抑制したり、腫瘍組織の自然死や瘢痕治癒を
促進するなどの顕著な抗腫瘍作用を発揮することが判明
した。また、比較的少量を経口投与しても目的を達成し
得ることから、長期に亙って安全且つ簡便に腫瘍治療に
使用し得ることが判明した。
アルコキシ基を示す。）で示されるシアニン色素は、例
えば、腫瘍組織に於ける間質などに注入されるとマクロ
ファージを活性化してその機能を高め、生体の腫瘍に対
する特異的又は非特異的な間質反応を増強して腫瘍の増
殖や転移を抑制したり、腫瘍組織の自然死や瘢痕治癒を
促進するなどの顕著な抗腫瘍作用を発揮することが判明
した。また、比較的少量を経口投与しても目的を達成し
得ることから、長期に亙って安全且つ簡便に腫瘍治療に
使用し得ることが判明した。
［発明の作用］ 本発明で使用する一般式 で示されるシアニン色素は、所謂、ペンタメチン系シア
ニン色素であって、動物に投与して腫瘍の増殖や転移を
抑制したり、その退縮や自然死を促進し得るものであれ
ばよい。
ニン色素であって、動物に投与して腫瘍の増殖や転移を
抑制したり、その退縮や自然死を促進し得るものであれ
ばよい。
式中、X-は、生理学的に許容され得る陰イオンであっ
て、例えば、クロライド、ブロマイド、アイオダイドな
どのハライド、硫酸イオン、硝酸イオン、過塩素酸イオ
ンなどその他の無機陰イオン、ｐ−トルエンスルホン酸
などの有機スルホン酸イオン、酢酸イオンなどの有機カ
ルボン酸イオン、ニコチン酸、オロト酸などその他の有
機酸イオンである。
て、例えば、クロライド、ブロマイド、アイオダイドな
どのハライド、硫酸イオン、硝酸イオン、過塩素酸イオ
ンなどその他の無機陰イオン、ｐ−トルエンスルホン酸
などの有機スルホン酸イオン、酢酸イオンなどの有機カ
ルボン酸イオン、ニコチン酸、オロト酸などその他の有
機酸イオンである。
Z+は から選ばれる複素環基であって、Z+が である場合にはＲ′は水素原子か炭素数１乃至３のアル
コキシル基、望ましくは、エトキシ基を示す。
コキシル基、望ましくは、エトキシ基を示す。
Ｒとしては、例えば、メチル基、エチル基、ノルマル
プロプル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソ
ペンチル基などの炭素数１乃至５の直鎖状又は分枝を有
するアルキル基、望ましくは、エチル基が好適である。
プロプル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソ
ペンチル基などの炭素数１乃至５の直鎖状又は分枝を有
するアルキル基、望ましくは、エチル基が好適である。
このうち、Z+が Ｒがエチル基、X-がアイオダイドである化学式［ビス−
４−（１−エチルキノリン）］［ガンマ−４′−（１−
エチルキノリン）］ペンタメチンシアニン・ジアイオダ
イドで示されるシアニン色素はルミンとも呼ばれ、本発
明に於て特に有利に使用することができる。
４−（１−エチルキノリン）］［ガンマ−４′−（１−
エチルキノリン）］ペンタメチンシアニン・ジアイオダ
イドで示されるシアニン色素はルミンとも呼ばれ、本発
明に於て特に有利に使用することができる。
斯かるシアニン色素は、例えば、ケー・ベン・カタラ
ーマン（K.Ven Kataraman）著、「ザ・ケミストリー・
オブ・シンセティック・ダイズ（The Chemistry of Syn
thetic Dyes）」、1952年、アカデミック・プレス社（A
cademic Press Inc.,Lond on）発行、第２巻、第1143〜
1186頁、尾形輝太郎著、「感光色素」、1933年、山海堂
発行或は尾形輝太郎著、「感光性色素」、1938年、岩波
書店発行などに記載されている公知の方法又はそれに準
じる方法により製造することができる。
ーマン（K.Ven Kataraman）著、「ザ・ケミストリー・
オブ・シンセティック・ダイズ（The Chemistry of Syn
thetic Dyes）」、1952年、アカデミック・プレス社（A
cademic Press Inc.,Lond on）発行、第２巻、第1143〜
1186頁、尾形輝太郎著、「感光色素」、1933年、山海堂
発行或は尾形輝太郎著、「感光性色素」、1938年、岩波
書店発行などに記載されている公知の方法又はそれに準
じる方法により製造することができる。
本発明の抗腫瘍剤は、例えば、ヒト、サル、イヌ、ウ
サギ、マウス、ラットなどの混血動物に発生する各種の
腫瘍に対して優れた抗腫瘍作用を発揮する。殊に、コラ
ーゲン産生の関与する、例えば、胃癌、肺癌、肝癌、子
宮癌、乳癌、悪性黒色腫、皮膚癌などの悪性腫瘍に対し
て著しく高い抑制作用を発揮する。
サギ、マウス、ラットなどの混血動物に発生する各種の
腫瘍に対して優れた抗腫瘍作用を発揮する。殊に、コラ
ーゲン産生の関与する、例えば、胃癌、肺癌、肝癌、子
宮癌、乳癌、悪性黒色腫、皮膚癌などの悪性腫瘍に対し
て著しく高い抑制作用を発揮する。
本発明の抗腫瘍剤は、単独又は生理的に許容され得る
担体、賦形剤、希釈剤、さらには、必要に応じて、例え
ば、インターフェロン、ツモア・ネクロシス、ファクタ
ー、リンホトキシン、インターロイキンなどの他のBRM
系抗腫瘍剤などとの組成物として、例えば、注射剤、散
剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、坐剤などの形態で経口
的又は非経口的に投与することができる。
担体、賦形剤、希釈剤、さらには、必要に応じて、例え
ば、インターフェロン、ツモア・ネクロシス、ファクタ
ー、リンホトキシン、インターロイキンなどの他のBRM
系抗腫瘍剤などとの組成物として、例えば、注射剤、散
剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、坐剤などの形態で経口
的又は非経口的に投与することができる。
また、本発明の抗腫瘍剤は、投薬単位形態の薬剤を包
含するものとする。投薬単位形態の薬剤とは、本発明の
抗腫瘍剤の有効成分たるシアニン色素の、例えば、１日
当りの投薬量又はその整数倍（４倍まで）若しくはその
約数（1/40まで）に相当する量を含有し、医薬投与に適
する物理的に分離した一体の剤形にある薬剤を意味す
る。斯かる投薬単位形態の薬剤としては、例えば、注射
剤、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、坐剤などが挙げ
られる。なお、本発明の抗腫瘍剤の有効成分たるシアニ
ン色素が赤外線などの電磁波に敏感である場合には、用
時溶解型の剤形が望ましい。
含するものとする。投薬単位形態の薬剤とは、本発明の
抗腫瘍剤の有効成分たるシアニン色素の、例えば、１日
当りの投薬量又はその整数倍（４倍まで）若しくはその
約数（1/40まで）に相当する量を含有し、医薬投与に適
する物理的に分離した一体の剤形にある薬剤を意味す
る。斯かる投薬単位形態の薬剤としては、例えば、注射
剤、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、坐剤などが挙げ
られる。なお、本発明の抗腫瘍剤の有効成分たるシアニ
ン色素が赤外線などの電磁波に敏感である場合には、用
時溶解型の剤形が望ましい。
本発明の抗腫瘍剤の投与量は、腫瘍の種類、症状、投
与経路、剤形、使用するシアニン色素の種類などによる
けれども、極めて微量で目的を達することができ、シア
ニン色素として、通常、成人１日当り約0.1乃至50μg/k
g（体重）、好ましくは、約0.5乃至10μg/kg（体重）が
望ましい。
与経路、剤形、使用するシアニン色素の種類などによる
けれども、極めて微量で目的を達することができ、シア
ニン色素として、通常、成人１日当り約0.1乃至50μg/k
g（体重）、好ましくは、約0.5乃至10μg/kg（体重）が
望ましい。
本発明で使用するシアニン色素がかくも微量で顕著な
抗腫瘍作用を発揮するのは、当該シアニン色素が動物に
投与されると、腫瘍組織を特異的に攻撃するマクロファ
ージを著しく活性化するからであると推定される。
抗腫瘍作用を発揮するのは、当該シアニン色素が動物に
投与されると、腫瘍組織を特異的に攻撃するマクロファ
ージを著しく活性化するからであると推定される。
すなわち、本発明者等は、当該シアニン色素が適当濃
度存在すると、マクロファージが、通常、約1.5倍以
上、望ましくは、約２倍以上活性化する事実を見出し
た。活性化されたマクロファージは、腫瘍発生部位に集
められると腫瘍細胞のみを特異的に攻撃し、その増殖や
転移を抑制したり、瘢痕化による腫瘍組織の自然死を促
進するのである。
度存在すると、マクロファージが、通常、約1.5倍以
上、望ましくは、約２倍以上活性化する事実を見出し
た。活性化されたマクロファージは、腫瘍発生部位に集
められると腫瘍細胞のみを特異的に攻撃し、その増殖や
転移を抑制したり、瘢痕化による腫瘍組織の自然死を促
進するのである。
従って、ある化合物に特有の殺細胞作用を利用する抗
腫瘍剤は、腫瘍細胞以外に正常細胞にも非特異的に作用
して甚大な障害を与え易いという重大な欠点があるが、
本発明の抗腫瘍剤は正常細胞に実質的な悪影響を及ぼさ
ず、長期に亙って投与し続けても殆ど副作用を示さない
という特徴がある。
腫瘍剤は、腫瘍細胞以外に正常細胞にも非特異的に作用
して甚大な障害を与え易いという重大な欠点があるが、
本発明の抗腫瘍剤は正常細胞に実質的な悪影響を及ぼさ
ず、長期に亙って投与し続けても殆ど副作用を示さない
という特徴がある。
また、本発明のシアニン色素は、動物由来の蛋白質性
BRMと違って大量に製造することが比較的容易であるこ
とに加え、蛋白質性BRMのように、本来、動物細胞や微
生物の培養物中にごく微量しか産生されないものを何段
階もの複雑な工程を得て精製する必要がないので、パイ
ロジェン無含有の高純度品を廉価に製造し得るという特
徴がある。
BRMと違って大量に製造することが比較的容易であるこ
とに加え、蛋白質性BRMのように、本来、動物細胞や微
生物の培養物中にごく微量しか産生されないものを何段
階もの複雑な工程を得て精製する必要がないので、パイ
ロジェン無含有の高純度品を廉価に製造し得るという特
徴がある。
本発明の抗腫瘍剤の使用に際して、用いるシアニン色
素自体のマクロファージ召集能力が低い場合には、本発
明の抗腫瘍剤の投与前、投与と同時若しくは投与直後
に、例えば、腫瘍発生部位を加熱して腫瘍組織に僅かな
損傷を与えるか、腫瘍組織に、必要に応じて、例えば、
ポルフィリン系色素を投与した後、赤外線などの電磁波
や、例えば、60Coなどによる放射線を照射して組織内に
一重項酸素を発生させるか、或は、例えば、ブレオマイ
シンなどの制癌剤やBCGワクチンを、通常、常用の約1/2
0以下の濃度にして併用して腫瘍組織と正常組織との質
的相違を顕著にすることにより目的を達することができ
る。
素自体のマクロファージ召集能力が低い場合には、本発
明の抗腫瘍剤の投与前、投与と同時若しくは投与直後
に、例えば、腫瘍発生部位を加熱して腫瘍組織に僅かな
損傷を与えるか、腫瘍組織に、必要に応じて、例えば、
ポルフィリン系色素を投与した後、赤外線などの電磁波
や、例えば、60Coなどによる放射線を照射して組織内に
一重項酸素を発生させるか、或は、例えば、ブレオマイ
シンなどの制癌剤やBCGワクチンを、通常、常用の約1/2
0以下の濃度にして併用して腫瘍組織と正常組織との質
的相違を顕著にすることにより目的を達することができ
る。
電磁波を照射する場合には、本発明の抗腫瘍剤を投与
する度に、その投与と同時か投与直後、望ましくは、投
与から約５分以内にそのシアニン色素の吸収帯に対応す
る波長の光、通常、近赤外線領域の電磁波を、望ましく
は、赤外線電球やレーザー光発生装置により約１分間以
上、望ましくは、約５分間以上照射すればよい。
する度に、その投与と同時か投与直後、望ましくは、投
与から約５分以内にそのシアニン色素の吸収帯に対応す
る波長の光、通常、近赤外線領域の電磁波を、望ましく
は、赤外線電球やレーザー光発生装置により約１分間以
上、望ましくは、約５分間以上照射すればよい。
また、本発明の抗腫瘍剤と温熱療法を併用するときに
は、顕著な抗腫瘍効果が達成される。すなわち、本発明
の抗腫瘍剤の投与直前、投与と同時若しくは投与直後
に、患部を温度約38乃至47℃、望ましくは、約40乃至44
℃の温浴に約15分以上、望ましくは、約30分以上浸漬す
ることにより、それぞれ単独では達成されない相乗効果
の達成される事実を見出した。放射線照射や制癌剤の投
与とは違って、温熱療法は一般家庭で比較的に容易に実
施し得ることから、温熱療法との併用は患者が自宅療養
する場合に好適である。
は、顕著な抗腫瘍効果が達成される。すなわち、本発明
の抗腫瘍剤の投与直前、投与と同時若しくは投与直後
に、患部を温度約38乃至47℃、望ましくは、約40乃至44
℃の温浴に約15分以上、望ましくは、約30分以上浸漬す
ることにより、それぞれ単独では達成されない相乗効果
の達成される事実を見出した。放射線照射や制癌剤の投
与とは違って、温熱療法は一般家庭で比較的に容易に実
施し得ることから、温熱療法との併用は患者が自宅療養
する場合に好適である。
このようにして当該シアニン色素により活性化された
マクロファージは腫瘍組織付近に集められ、生体の特異
的並びに非特異的な間質反応を上昇させ、腫瘍に対する
生体の防衛反応を高める。そして、腫瘍の増殖を抑制し
つつ、腫瘍組織に対するコラーゲン繊維の産生を盛んな
らしめて腫瘍組織を封じ込め、瘢痕化による腫瘍組織の
自然死を促進する。
マクロファージは腫瘍組織付近に集められ、生体の特異
的並びに非特異的な間質反応を上昇させ、腫瘍に対する
生体の防衛反応を高める。そして、腫瘍の増殖を抑制し
つつ、腫瘍組織に対するコラーゲン繊維の産生を盛んな
らしめて腫瘍組織を封じ込め、瘢痕化による腫瘍組織の
自然死を促進する。
なお、注射投与でのみ抗腫瘍作用を示す抗腫瘍剤を用
いて自宅療養する場合、患者は自身で注射を行わなけれ
ばならず、静脈注射の場合、恐怖感から注射すら思うに
任せない状況であった。然るに、本発明の抗腫瘍剤は、
経口投与しても著しく高い抑制効果が達成されることか
ら、退院後の腫瘍再発防止に極めて有利に使用すること
ができる。
いて自宅療養する場合、患者は自身で注射を行わなけれ
ばならず、静脈注射の場合、恐怖感から注射すら思うに
任せない状況であった。然るに、本発明の抗腫瘍剤は、
経口投与しても著しく高い抑制効果が達成されることか
ら、退院後の腫瘍再発防止に極めて有利に使用すること
ができる。
以下、生体外及び生体内の実験により、本発明のシア
ニン色素のマクロファージ活性化作用、抗腫瘍作用、毒
性について説明する。
ニン色素のマクロファージ活性化作用、抗腫瘍作用、毒
性について説明する。
実験 1. シアニン色素のマクロファージ活性化作用 ８週令のBALB/cマウスを一群７匹とし、前記一般式に
於けるZ+が で、第１表に掲げるＲ及びＸを有する公知の化合物No.1
〜７、及び前記一般式に於けるZ+が で、第１表に掲げるＲ及びＸを有する化合物No.8につ
き、マクロファージ活性化作用を検討した。
於けるZ+が で、第１表に掲げるＲ及びＸを有する公知の化合物No.1
〜７、及び前記一般式に於けるZ+が で、第１表に掲げるＲ及びＸを有する化合物No.8につ
き、マクロファージ活性化作用を検討した。
すなわち、第１表に示す化合物No.1〜８の何れかを生
理食塩水に溶解又は懸濁したものを前記マウスの腹腔内
に50ng/0.2mL/匹投与した。２日後に腹水を取出し、腹
腔細胞からプラスチックシャーレに付着する細胞２×10
4個に対してMeth A腹水腫瘍細胞を１×103個加え、ウシ
胎仔血清を含有するRPMI 1640培地中で24時間培養後、3
H−チミジンを添加してさらに16時間培養した。
理食塩水に溶解又は懸濁したものを前記マウスの腹腔内
に50ng/0.2mL/匹投与した。２日後に腹水を取出し、腹
腔細胞からプラスチックシャーレに付着する細胞２×10
4個に対してMeth A腹水腫瘍細胞を１×103個加え、ウシ
胎仔血清を含有するRPMI 1640培地中で24時間培養後、3
H−チミジンを添加してさらに16時間培養した。
対照群には、生理食塩水0.2mLを腹腔内に投与した。
次いで、公知方法により腫瘍細胞による3H−チミジン
取込量を測定し、次式により腫瘍増殖抑制率（％）を算
出し、化合物No.1〜８のマクロファージ活性化作用を判
定した。
取込量を測定し、次式により腫瘍増殖抑制率（％）を算
出し、化合物No.1〜８のマクロファージ活性化作用を判
定した。
結果を第２表に示す。
第２表の結果から明らかなように、本発明のシアニン
色素が比較的投与量でマクロファージを顕著に活性化す
ることが判明した。
色素が比較的投与量でマクロファージを顕著に活性化す
ることが判明した。
次に、本発明の抗腫瘍剤の有効性について動物実験に
基づいて具体的に説明する。これら動物実験は、マウス
をモデルとして本発明の抗腫瘍剤の有効性を立証したも
のであるが、囓歯類に於ける後記腫瘍が他の混血動物に
於ける腫瘍に対して信頼できるモデルであることは既に
明らかにされている。
基づいて具体的に説明する。これら動物実験は、マウス
をモデルとして本発明の抗腫瘍剤の有効性を立証したも
のであるが、囓歯類に於ける後記腫瘍が他の混血動物に
於ける腫瘍に対して信頼できるモデルであることは既に
明らかにされている。
実験 2. シアニン色素の抗腫瘍作用 実験 ２−1. 担癌マウスに於ける抗腫瘍作用 第１表に示す化合物No.1〜８のうち化合物No.1、７、
８につき、Meth A腹水腫瘍細胞を移植した担癌マウスに
於ける延命効果を指標として抗腫瘍効作用を検討した。
８につき、Meth A腹水腫瘍細胞を移植した担癌マウスに
於ける延命効果を指標として抗腫瘍効作用を検討した。
すなわち、８週令のBALB/c雄マウスの腹腔内にMeth A
細胞を１×105個／匹移植した。10日後、着生の確認さ
れた個体を１群７匹とし、毎週２回、第１表に示す化合
物No.1、７、８の何れかを腹腔内に投与し、40日間観察
を続けた。
細胞を１×105個／匹移植した。10日後、着生の確認さ
れた個体を１群７匹とし、毎週２回、第１表に示す化合
物No.1、７、８の何れかを腹腔内に投与し、40日間観察
を続けた。
対照群には、同じ投与スケジュールで生理食塩水0.2m
Lを腹腔内投与した。
Lを腹腔内投与した。
上記の条件に於ける薬物投与群の平均生存日数（Ｔ）
と対照群の平均生存日数（Ｃ）に基づいて次式により延
命率（T/C％）を算出した。
と対照群の平均生存日数（Ｃ）に基づいて次式により延
命率（T/C％）を算出した。
結果を第３表に示す。
第３表の結果から明らかなように、本発明のシアニン
色素は、比較的低投与量で同系腫瘍担癌マウスに対して
著しい延命効果を示すことが判明した。
色素は、比較的低投与量で同系腫瘍担癌マウスに対して
著しい延命効果を示すことが判明した。
実験 ２−2. 腫瘍増殖抑制による抗腫瘍作用 第１表に示す化合物No.1、７、８につき、メチルコラ
ントレン誘発同系腫瘍MC−１に対する腫瘍増殖抑制効果
を指標にして抗腫瘍作用を検討した。８週令のC57BL/6
雌マウスの背部皮下にMC−１細胞を５×105個／匹移植
した。５日後、着生の確認された個体を１群７匹とし、
週２回、第１表に示す化合物No.1、７、８の何れかを背
部皮下に投与し、さらに25日間観察を続けた。
ントレン誘発同系腫瘍MC−１に対する腫瘍増殖抑制効果
を指標にして抗腫瘍作用を検討した。８週令のC57BL/6
雌マウスの背部皮下にMC−１細胞を５×105個／匹移植
した。５日後、着生の確認された個体を１群７匹とし、
週２回、第１表に示す化合物No.1、７、８の何れかを背
部皮下に投与し、さらに25日間観察を続けた。
別の一群のマウスには、化合物No.1、７及び８の投与
直後から約10分間に亙って100W医療用赤外線電球（100
V）により約1mの距離を置いて光照射した。
直後から約10分間に亙って100W医療用赤外線電球（100
V）により約1mの距離を置いて光照射した。
対照群には、同じ投与スケジユールで生理食塩水0.2m
Lを皮下投与した。
Lを皮下投与した。
移植後27日目に、腫瘍湿重量を下里幸雄、玉置憲一編
集『人癌とヌードマウス』、第321〜323頁、1982年、医
歯薬出版株式会社に記載されている方法に従って測定す
るとともに、35日目の生存数（％）を観察した。結果を
第４表に示す。
集『人癌とヌードマウス』、第321〜323頁、1982年、医
歯薬出版株式会社に記載されている方法に従って測定す
るとともに、35日目の生存数（％）を観察した。結果を
第４表に示す。
第４表の結果から明らかなように、本発明のシアニン
色素は、比較的低投与量で同系腫瘍の増殖を著しく抑制
することが判明した。
色素は、比較的低投与量で同系腫瘍の増殖を著しく抑制
することが判明した。
また、その増殖抑制は光照射により著しく高まること
も判明した。
も判明した。
実験 ２−3. 温熱処理との相乗効果 第１表に示す化合物No.1、７、８につき、Meth A腹水
腫瘍に対する増殖抑制効果を指標として温熱処理との相
乗効果を検討した。
腫瘍に対する増殖抑制効果を指標として温熱処理との相
乗効果を検討した。
すなわち、６週令のBALB/cマウスの腿部皮下にMeth A
細胞を２×105個／匹移植した。腫瘍の着生が確認され
た個体を一群５匹とし、第１表に示す化合物No.1、７、
８の何れかを20ng/0.1nL/匹の割合で毎週２回腿部に皮
下投与し、その直後より約60分間に亙って、腫瘍発生部
位を約42℃に調温した水槽中に浸漬せしめて温熱処理し
た。移植後40日目に、実験２−２の方法で平均腫瘍湿重
量を測定した。
細胞を２×105個／匹移植した。腫瘍の着生が確認され
た個体を一群５匹とし、第１表に示す化合物No.1、７、
８の何れかを20ng/0.1nL/匹の割合で毎週２回腿部に皮
下投与し、その直後より約60分間に亙って、腫瘍発生部
位を約42℃に調温した水槽中に浸漬せしめて温熱処理し
た。移植後40日目に、実験２−２の方法で平均腫瘍湿重
量を測定した。
同時に、別の２群のマウスにはシアニン色素のみ投与
するか、生理食塩水を注射して温熱処理し、同様に平均
腫瘍湿重量を測定した。
するか、生理食塩水を注射して温熱処理し、同様に平均
腫瘍湿重量を測定した。
対照群には、生理食塩水0.1mLを腿部皮下に注射し
た。
た。
そして、それら平均腫瘍湿重量を次式に代入して腫瘍
増殖抑制率（％）を算出し、シアニン色素と温熱処理と
の相乗効果を判定した。
増殖抑制率（％）を算出し、シアニン色素と温熱処理と
の相乗効果を判定した。
結果を第６表に示す。
第６表の結果から明らかなように、本発明の抗腫瘍剤
は温熱療法と併用すると顕著な相乗効果を発揮し、腫瘍
細胞増殖抑制率にして抗腫瘍作用が約３倍以上にも高ま
ることが判明した。
は温熱療法と併用すると顕著な相乗効果を発揮し、腫瘍
細胞増殖抑制率にして抗腫瘍作用が約３倍以上にも高ま
ることが判明した。
実験 3. 急性毒性 体重10乃至20gのddyマウス10匹を１群とし、それらマ
ウスの腹腔内に第１表に示す化合物No.1〜８を５％アラ
ビアガムを含有する生理食塩水に溶解乃至懸濁して腹腔
内或は胃ゾンデにより経口投与し、その後７日間観察し
て死亡数を調べ、Vander Waerdenの面積法によりLD50値
を求めた。結果を第７表に示す。
ウスの腹腔内に第１表に示す化合物No.1〜８を５％アラ
ビアガムを含有する生理食塩水に溶解乃至懸濁して腹腔
内或は胃ゾンデにより経口投与し、その後７日間観察し
て死亡数を調べ、Vander Waerdenの面積法によりLD50値
を求めた。結果を第７表に示す。
第７表の結果から明らかなように、腹腔内投与の場合
のLD50値は28乃至84mg/kg（体重）であり、経口投与の
場合のLD50値は4.0g/kg（体重）以上であり、本発明で
使用するシアニン色素が成人１日当り0.5乃至50μg/kg
（体重）で有効であることを考え合わせると極めて安全
域の広いことが判る。
のLD50値は28乃至84mg/kg（体重）であり、経口投与の
場合のLD50値は4.0g/kg（体重）以上であり、本発明で
使用するシアニン色素が成人１日当り0.5乃至50μg/kg
（体重）で有効であることを考え合わせると極めて安全
域の広いことが判る。
次に、第１表に示すシアニン色素をそれぞれ有効成分
として含有せしめた本発明の抗腫瘍剤の実施例を示す。
として含有せしめた本発明の抗腫瘍剤の実施例を示す。
実施例 １ 錠剤 常法により、１錠当り第１表に示す化合物No.1〜８の
何れかを0.1mg、乳糖79.9mg、コーンスターチ62.5mg及
び蔗糖脂肪酸エステル7.5mgを含有する錠剤を調製し
た。
何れかを0.1mg、乳糖79.9mg、コーンスターチ62.5mg及
び蔗糖脂肪酸エステル7.5mgを含有する錠剤を調製し
た。
錠剤が胃溶性剤の場合には、５重量％のヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースでコーティングした後、糖衣を
施し、腸溶性錠剤の場合には、10重量％のヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースフタレートでコーティングした
後、糖衣を施した。
ロピルメチルセルロースでコーティングした後、糖衣を
施し、腸溶性錠剤の場合には、10重量％のヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースフタレートでコーティングした
後、糖衣を施した。
本品は、胃癌、肺癌、肝癌、子宮癌、乳癌、大腸癌、
結腸癌、悪性黒色腫などの治療に好適である。
結腸癌、悪性黒色腫などの治療に好適である。
実施例 ２ カプセル剤 常法により、１錠当り第１表に示す化合物No.1〜８の
何れかを0.2mg、乳糖146.8mg及び蔗糖脂肪酸エステル3.
0mgを含有するカプセル剤を調製した。
何れかを0.2mg、乳糖146.8mg及び蔗糖脂肪酸エステル3.
0mgを含有するカプセル剤を調製した。
本品は、胃癌、肺癌、肝癌、子宮癌、乳癌、大腸癌、
結腸癌、悪性黒色腫などの治療に好適である。
結腸癌、悪性黒色腫などの治療に好適である。
実施例 ３ 注射剤 常法により、重炭酸ナトリウム5gに第１表に示す化合
物No.1〜８の何れかを5mgを混和し、滅菌したガラス容
器に0.1gずつ充填して注射剤を調製した。
物No.1〜８の何れかを5mgを混和し、滅菌したガラス容
器に0.1gずつ充填して注射剤を調製した。
本品は用時溶解型の注射剤であり、胃癌、肺癌、肝
癌、子宮癌、乳糖、大腸癌、結腸癌、悪性黒色腫などの
治療に好適である。
癌、子宮癌、乳糖、大腸癌、結腸癌、悪性黒色腫などの
治療に好適である。
実施例 ４ 外用剤 常法により、第１表に示す化合物No.1〜８の何れかを
少量の流動パラフィンに研分した後、ワセリンを加えて
有効成分を5mg/g含有する外用剤を調製した。
少量の流動パラフィンに研分した後、ワセリンを加えて
有効成分を5mg/g含有する外用剤を調製した。
本品は、軟膏剤として皮膚癌、乳癌、リンパ腫などの
治療に好適である。
治療に好適である。
実施例 ５ 散剤 常法により、１回用量として第１表に示す化合物No.1
〜８の何れかを0.3mg及び重炭酸ナトリウム499.7mgを含
有する散剤を調製した。
〜８の何れかを0.3mg及び重炭酸ナトリウム499.7mgを含
有する散剤を調製した。
本品は、胃癌、肺癌、肝癌、子宮癌、乳癌、大腸癌、
結腸癌、悪性黒色腫などの治療に好適である。
結腸癌、悪性黒色腫などの治療に好適である。
実施例 ６ 坐剤 常法により、１回用量当り第１表に示す化合物No.1〜
８の何れかを0.3mg、ポリエチレングリコール＃1000を1
280mg、ポリエチレングリコール＃4000を319.70mg含有
する坐剤を調製した。
８の何れかを0.3mg、ポリエチレングリコール＃1000を1
280mg、ポリエチレングリコール＃4000を319.70mg含有
する坐剤を調製した。
本品は、大腸癌、結腸癌の治療に好適である。
［発明の効果］ 上記したように、本発明は、特定のシアニン色素を有
効成分として含有せしめた新規なBRM系抗腫瘍剤に関す
るものであり、当該シアニン色素が腫瘍組織を特異的に
攻撃する生体内マクロファージを顕著に活性化するとい
う独自の知見に基づくものである。
効成分として含有せしめた新規なBRM系抗腫瘍剤に関す
るものであり、当該シアニン色素が腫瘍組織を特異的に
攻撃する生体内マクロファージを顕著に活性化するとい
う独自の知見に基づくものである。
従って、本発明の抗腫瘍剤は、極めて微量投与するだ
けで目的を達し、また、ある化合物に特有の殺細胞作用
を利用する抗腫瘍剤のように正常細胞に作用せず、長期
に亙って使用しても副作用が少ないという特徴がある。
けで目的を達し、また、ある化合物に特有の殺細胞作用
を利用する抗腫瘍剤のように正常細胞に作用せず、長期
に亙って使用しても副作用が少ないという特徴がある。
さらには、本発明の抗腫瘍剤は、動物細胞由来の蛋白
質性BRMなどとは違って、経口投与によっても著しく高
い抗腫瘍作用が達成されることから、患者が必ずしも自
身に注射する必要がない。
質性BRMなどとは違って、経口投与によっても著しく高
い抗腫瘍作用が達成されることから、患者が必ずしも自
身に注射する必要がない。
さらに、本発明の抗腫瘍剤の投与直前、投与と同時又
は投与直後に、患部に軽微な外傷や火傷を与えるか、赤
外線などの電磁波や放射線を照射したり、或は、低濃度
の制癌剤やBCGワクチンを投与するか、温熱療法を併用
してマクロファージが腫瘍組織を識別し易くするときに
は、著しく高い抗腫瘍効果が達成される。
は投与直後に、患部に軽微な外傷や火傷を与えるか、赤
外線などの電磁波や放射線を照射したり、或は、低濃度
の制癌剤やBCGワクチンを投与するか、温熱療法を併用
してマクロファージが腫瘍組織を識別し易くするときに
は、著しく高い抗腫瘍効果が達成される。
本発明は、かくも顕著な作用効果を奏する発明であっ
て、斯界に貢献すること誠に多大な発明である。
て、斯界に貢献すること誠に多大な発明である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 239/52 Ｃ０７Ｄ 239/52 277/64 277/64 277/84 277/84 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/47 C07D 215/10 - 215/12 C07D 239/52 - 239/54 C07D 277/64 C07D 277/84
Claims (6)
- 【請求項１】次の一般式で示されるシアニン色素を有効
成分として含有する抗腫瘍剤。 （式中、X-は生理学的に許容される陰イオン、 Ｒは炭素数１乃至５のアルキル基、Ｒ′は水素原子又は
アルコキシ基を示す。） - 【請求項２】前記一般式のX-が沃素イオンである特許請
求の範囲第（１）項に記載の抗腫瘍剤。 - 【請求項３】前記一般式のＲがエチル基である特許請求
の範囲第（１）項又は第（２）項に記載の抗腫瘍剤。 - 【請求項４】適応症が胃癌、肺癌、肝癌、子宮癌、乳
癌、悪性黒色腫、皮膚癌である特許請求の範囲第（１）
項、第（２）項又は第３項に記載の抗腫瘍剤。 - 【請求項５】投与形態が注射剤又は経口剤である特許請
求の範囲第（１）項、第（２）項、第（３）項又は第
（４）項に記載の抗腫瘍剤。 - 【請求項６】シアニン色素が［ビス−４−（１−エチル
キノリン）］［ガンマ−４′−（１−エチルキノリ
ン）］ペンタメチンシアニン・ジアイオダイドである特
許請求の範囲第（１）項、第（２）項、第（３）項、第
（４）項又は第（５）項に記載の抗腫瘍剤。
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|---|---|---|---|
| JP1224165A JP2824917B2 (ja) | 1989-08-30 | 1989-08-30 | 抗腫瘍剤 |
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|---|---|---|---|
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| US4859584A (en) * | 1986-10-31 | 1989-08-22 | Smithkline Beckman Corporation | Cell growth rate determination by measurement of changes in cyanine dye levels in plasma membranes |
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- 1989-08-30 JP JP1224165A patent/JP2824917B2/ja not_active Expired - Fee Related
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- 1990-08-30 DE DE69023442T patent/DE69023442T2/de not_active Expired - Fee Related
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