CN118178371A - 二甲双胍联合核苷酸衍生物在制备治疗口腔鳞癌的药物中的用途 - Google Patents
二甲双胍联合核苷酸衍生物在制备治疗口腔鳞癌的药物中的用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了二甲双胍联合核苷酸衍生物在制备治疗口腔鳞癌的药物中的用途。本发明通过特定比例的二甲双胍和核苷酸衍生物联用，能抑制鳞癌细胞增值，产生协同增效的效果。经动物试验证明：二甲双胍和核苷酸衍生物5‑氟尿嘧啶联用，口腔鳞状肿瘤抑制率大于两种药物任一单用，能显著降低肿瘤的大小。将二甲双胍和核苷酸衍生物联合在增效口腔鳞癌治疗上具有很好的前景。
Description
技术领域
本发明具体涉及二甲双胍联合核苷酸衍生物在制备治疗口腔鳞癌的药物中的用途。
背景技术
口腔颌面部的恶性肿瘤以癌为最常见，肉瘤较少。在癌瘤中又以口腔鳞状细胞癌为最多见，一般占80％以上。我国口腔鳞状细胞癌(简称鳞癌)多发生于40～60岁的成人，男性多于女性。部位以舌、颊、牙龈、腭、上颌窦为常见。口腔鳞癌的治疗主要包括手术、放疗和药物治疗，早期通常选择手术或放疗作为主要诊治方法，而晚期口腔鳞癌则需要手术加放化疗。
近年来，二甲双胍除降糖作用之外的其他作用被逐渐认识，如改善脂代谢、减肥、抗衰老、保护大脑功能、减慢认知衰退、降低痴呆风险及抗肿瘤作用。有报道二甲双胍在治疗各种癌症上确实有效。
核苷酸是核糖核酸及脱氧核糖核酸的基本组成单位，是体内合成核酸的前身物，分布于生物体内各器官、组织、细胞的核及胞质中，并作为核酸的组成成分参与生物的遗传、发育、生长等基本生命活动。核苷酸类化合物也有作为药物用于临床治疗，例如肿瘤化疗中常用的5-氟尿嘧啶(5-FU)及6-巯基嘌呤等。
目前还未见将二甲双胍和核苷酸类化合物联合应用于口腔鳞癌，以提高治疗效果的报道。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供了二甲双胍联合核苷酸衍生物在制备治疗口腔鳞癌的药物中的用途。
进一步地，所述核苷酸衍生物为5-氟尿嘧啶、吉西他滨或氟达拉滨。
更进一步地，所述5-氟尿嘧啶和二甲双胍的质量比为10～20mg：1g，优选15mg：1g；
或：所述5-氟尿嘧啶和二甲双胍的摩尔比为0.05～0.16：25，优选0.16：25。
更进一步地，所述吉西他滨和二甲双胍的质量比为25～60mg：1g，优选30mg：1g；
或：所述吉西他滨和二甲双胍的摩尔比为0.1～0.4：25，优选0.4：25。
更进一步地，所述氟达拉滨和二甲双胍的质量比为5～15mg：1g，优选10mg：1g；
所述氟达拉滨和二甲双胍的摩尔比为0.1～0.4：25，优选0.4：25。
本发明还提供了一种治疗口腔鳞癌的联合用药物组合物，它含有用于同时或者分别给药的二甲双胍联合核苷酸衍生物。
进一步地，所述核苷酸衍生物为5-氟尿嘧啶、吉西他滨或氟达拉滨；
所述5-氟尿嘧啶和二甲双胍的质量比为10～20mg：1g；所述吉西他滨和二甲双胍的质量比为25～60mg：1g；所述氟达拉滨和二甲双胍的质量比为5～15mg：1g。
更进一步地，所述5-氟尿嘧啶和二甲双胍的质量比为15mg：1g；所述吉西他滨和二甲双胍的质量比为30mg：1g；所述氟达拉滨和二甲双胍的质量比为10mg：1g；
或：所述5-氟尿嘧啶和二甲双胍的摩尔比为0.05～0.16：25，优选0.16：25；所述吉西他滨和二甲双胍的摩尔比为0.1～0.4：25，优选0.4：25；所述氟达拉滨和二甲双胍的摩尔比为0.1～0.4：25，优选0.4：25。
本发明最后提供了一种治疗口腔鳞癌的联合制剂，它是由口服制剂和注射剂组成；
所述口服制剂是以二甲双胍为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成；
所述注射剂是以核苷酸衍生物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成；
所述核苷酸衍生物为5-氟尿嘧啶、吉西他滨或氟达拉滨；
所述5-氟尿嘧啶和二甲双胍的质量比为10～20mg：1g：所述吉西他滨和二甲双胍的质量比为25～60mg：1g；所述氟达拉滨和二甲双胍的质量比为5～15mg：1g；
或：所述5-氟尿嘧啶和二甲双胍的摩尔比为0.05～0.16：25；所述吉西他滨和二甲双胍的摩尔比为0.1～0.4：25；所述氟达拉滨和二甲双胍的摩尔比为0.1～0.4：25。
进一步地，所述5-氟尿嘧啶和二甲双胍的质量比为15mg：1g：所述吉西他滨和二甲双胍的质量比为30mg：1g；所述氟达拉滨和二甲双胍的质量比为10mg：1g；
或：所述5-氟尿嘧啶和二甲双胍的摩尔比为0.16：25；所述吉西他滨和二甲双胍的摩尔比为0.4：25；所述氟达拉滨和二甲双胍的摩尔比为0.4：25。
本发明所述“口腔鳞癌”是指发生在口腔，包括舌、牙龈、颊、颚、口底等部位的鳞状上皮癌的简称。
本发明二甲双胍联合核苷酸衍生物在制备治疗口腔鳞癌的药物中的用途，通过特定比例的二甲双胍和核苷酸衍生物联用，能抑制癌细胞增值，产生协同增效的效果。经动物试验证明：二甲双胍和核苷酸衍生物5-氟尿嘧啶联用，口腔鳞状肿瘤抑制率远大于两种药物任一单用，能显著降低肿瘤的大小。将二甲双胍和核苷酸衍生物联合在增效口腔鳞癌治疗上具有很好的前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1二甲双胍联合5-FU体外体内试验结果①(A：5-FU与二甲双胍在HSC-3细胞水平的联合作用；B：HSC-3皮下移植瘤实验取得的肿瘤组织图片；C：HSC-3皮下移植瘤实验肿瘤体积以及体重变化)。
图2二甲双胍联合5-FU体内结果②(A：PDX模型实验肿瘤组织图片；B：PDX皮下移植瘤实验肿瘤体积变化结果统计)。
图3吉西他滨与二甲双胍在HSC-3细胞水平的协同指数统计结果。
图4氟达拉滨与二甲双胍在HSC-3细胞水平的协同指数统计结果。
具体实施方式
实施例1二甲双胍联合核苷酸衍生物的新型肿瘤治疗策略研究
一、二甲双胍联合5-FU治疗口腔鳞癌
1、方法
①体外试验
设计正交实验对5-FU联合Met对HSC-3细胞增殖能力的抑制作用，5-FU选取0、2.5、5、10、20、40、80、160uM浓度，Met选取0、1.5、3、6、12.5、25mM浓度处理细胞48小时，细胞增殖活性采用CCK8实验进行评估，得到的数据利用HAS联合指数进行计算和统计。
②体内试验
利用HSC-3细胞进行裸鼠皮下移植瘤实验，在肿瘤体积达到100mm3的时候分别开始进行5-FU、Met以及5-FU联合Met给药处理。5-FU与Met的体内给药方式与临床实际相同，给药剂量比例根据上述体外细胞实验结果结合临床实际换算调整而得，具体为：Met的剂量参考已发表的相关文章，饮水法1g/L，5-FU按照15mg/kg的剂量进行腹腔注射。在此过程中监测小鼠的体重和肿瘤体积变化情况，根据动物实验伦理要求，最大肿瘤体积接近1000mm3时，收取肿瘤组织样本。
为评估5-FU与Met联合治疗的有效性和安全性，建立了可以保持原始肿瘤的生物稳定性的舌鳞癌PDX模型，具体为：从舌鳞癌患者的肿瘤中取得新鲜肿瘤组织；将获取的肿瘤组织在无菌条件下清理和切割成小片，以便于移植；使用免疫缺陷小鼠作为受体；将处理好的肿瘤组织或细胞植入受体小鼠皮下，植入皮下模拟原发肿瘤的微环境；移植后，定期监测小鼠的健康状态和肿瘤生长情况；在肿瘤生长到一定体积后，开始进行药物疗效评估研究，以验证潜在的治疗策略。具体的给药方法同上述HSC-3细胞的裸鼠皮下移植瘤实验。
2、结果
具体结果见图1。从图1(A)可见：当5-FU与Met以0.16：25的摩尔比联合作用于HSC-3细胞时抑制率最高，达到85.11％。对正交实验的结果采用HAS联合指数计算统计得到：5-FU联合Met对HSC-3细胞的协同指数高达17.65。利用HAS联合指数计算和统计的协同指数＞10，即可判定药物联合具有协同作用，因此，从医药学角度的判定标准上，Met和5-FU联合应用于口腔鳞癌产生了协同增效的效果。
然后在HNSCC CDX模型中测试了Met和5-FU的联合效应(图1B)。为了更接近临床给药的实际情况，通过饮用水和腹腔注射的方式分别对HSC-3细胞构建的移植瘤裸鼠(HSC-3CDX模型)给予Met(1g/L)和5-FU(15mg/kg)。如图1(C)所示，传统的5-FU全身给药既无法有效控制肿瘤生长，也无法促进肿瘤细胞凋亡。相反，Met和5-FU的联合给药组显示出明显较少的肿瘤生长和较小的肿瘤体积，显著优于5-FU(P<0.0001)以及Met(P<0.0001)，抑制率达到64.8％。所有给药组小鼠的体重没有显著差异。
5-FU与Met联合的有效性和安全性评估实验中舌鳞癌PDX模型的成功移植率为62.25％，当PDX肿瘤体积达到100mm3时进行治疗。如图2所示，在5-FU和Met治疗的PDX模型中，肿瘤生长被抑制，肿瘤大小在Control(对照组))对比5-FU(p<0.05)，Control(对照组)对比Met(p<0.05)，Control(对照组)对比5-FU+Met(p<0.0001)，5-FU对肿瘤的抑制率为29％，Met对肿瘤的抑制率为24％，5-FU联合Met的抑制率达到65％。
目前5-FU有口服和注射两者剂型，由于5-FU口服吸收不良，在癌症治疗过程中，对骨髓和消化道具有较大的毒性作用，可能会引起一系列不良反应，如食欲减退、恶心、呕吐等，因此主要通过静脉给药；目前市售的二甲双胍只有口服一种剂型。本发明用于治疗口腔鳞癌的5-FU与Met联合用药物，可以以注射剂和口服制剂组成联合制剂包装于药物盒中，药物盒中口服制剂是以二甲双胍为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成；注射剂是以5-FU为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成；5-FU与Met质量比为15mg：1g。
5-Fu在体内转化为细胞周期特异性药物5-氟-2′-单磷酸脱氧尿苷，通过抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，防止尿嘧啶脱氧核苷酸转化为胸腺嘧啶脱氧核苷酸，影响细胞DNA生物合成，从而导致细胞损伤和死亡，属于核苷酸衍生物，因此根据实验结果采用同类型其他的核苷酸衍生物与二甲双胍联合进行后续实验。
二、二甲双胍联合吉西他滨治疗口腔鳞癌
1、方法
设计正交实验对吉西他滨(GEM)联合Met对HSC-3细胞增殖能力的抑制作用，吉西他滨选取0、0.02、0.05、0.1、0.2、0.4uM浓度，Met选取0、12.5、25mM浓度处理细胞48小时，细胞增殖活性采用CCK8实验进行评估，得到的数据利用HAS联合指数进行计算和统计。
2、结果
具体结果见图3。从图3可见：当GEM与Met以0.4：25的摩尔比联合作用于HSC-3细胞时抑制率最高，达到95.09％。对正交实验的结果采用HAS联合指数计算统计得到：二甲双胍联合吉西他滨用药对HSC-3肿瘤细胞的协同指数高达21.081。利用HAS联合指数计算和统计的协同指数＞10，即可判定药物联合具有协同作用，因此，从医药学角度的判定标准上，Met和吉西他滨联合应用于口腔鳞癌产生了协同增效的效果。
体外细胞试验结果结合临床实际换算调整后的吉西他滨联合二甲双胍的体内给药比例为30mg：1g。目前吉西他滨与5-FU类似有口服和注射两者剂型，但口服吉西他滨治疗恶性肿瘤面临吸收不佳、药物稳定性受影响等问题，无法达到所需的治疗浓度，因此主要还是通过静脉给药，因此，用于治疗口腔鳞癌的吉西他滨联合二甲双胍，仍然以注射剂和口服制剂组成联合制剂包装于药物盒中，药物盒中口服制剂是以二甲双胍为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成；注射剂是以吉西他滨为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成；吉西他滨与二甲双胍质量比为30mg：1g。
三、二甲双胍联合氟达拉滨治疗口腔鳞癌
1、方法
设计正交实验对氟达拉滨(FI)联合Met对HSC-3细胞增殖能力的抑制作用，氟达拉滨选取0、0.02、0.05、0.1、0.2、0.4uM浓度，Met选取0、12.5、25mM浓度处理细胞48小时，细胞增殖活性采用CCK8实验进行评估，得到的数据利用HAS联合指数进行计算和统计。
2、结果
具体结果见图4。从图4可见：当FI与Met以0.4：25的摩尔比联合作用于HSC-3细胞时抑制率最高，达到94.34％。对正交实验的结果采用HAS联合指数计算统计得到：二甲双胍联合氟达拉滨联用药对HSC-3肿瘤细胞的协同指数高达18.052。利用HAS联合指数计算和统计的协同指数＞10，即可判定药物联合具有协同作用，因此，从医药学角度的判定标准上，Met和氟达拉滨联合应用于口腔鳞癌产生了协同增效的效果。
体外细胞试验结果结合临床实际换算调整后的氟达拉滨联合二甲双胍的体内给药比例为10mg：1g。目前氟达拉滨与5-FU、吉西他滨在剂型和临床应用上类似，主要还是通过静脉给药治疗恶性肿瘤，因此，用于治疗口腔鳞癌的氟达拉滨联合二甲双胍，仍然以注射剂和口服制剂组成联合制剂包装于药物盒中，药物盒中口服制剂是以二甲双胍为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成；注射剂是以氟达拉滨为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成；氟达拉滨与二甲双胍质量比为10mg：1g。
综上，本发明通过特定比例的二甲双胍和核苷酸衍生物联用，能抑制癌细胞增值，产生协同增效的效果。
Claims (10)
1.二甲双胍联合核苷酸衍生物在制备治疗口腔鳞癌的药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述核苷酸衍生物为5-氟尿嘧啶、吉西他滨或氟达拉滨。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述5-氟尿嘧啶和二甲双胍的质量比为10～20mg：1g，优选15mg：1g；
或：所述5-氟尿嘧啶和二甲双胍的摩尔比为0.05～0.16：25，优选0.16：25。
4.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述吉西他滨和二甲双胍的质量比为25～60mg：1g，优选30mg：1g；
或：所述吉西他滨和二甲双胍的摩尔比为0.1～0.4：25，优选0.4：25。
5.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述氟达拉滨和二甲双胍的质量比为5～15mg：1g，优选10mg：1g；
或：所述氟达拉滨和二甲双胍的摩尔比为0.1～0.4：25，优选0.4：25。
6.一种治疗口腔鳞癌的联合用药物组合物，其特征在于：它含有用于同时或者分别给药的二甲双胍联合核苷酸衍生物。
7.根据权利要求6所述的联合用药物组合物，其特征在于：所述核苷酸衍生物为5-氟尿嘧啶、吉西他滨或氟达拉滨。
8.根据权利要求7所述的联合用药物组合物，其特征在于：所述5-氟尿嘧啶和二甲双胍的质量比为10～20mg：1g，优选15mg：1g；所述吉西他滨和二甲双胍的质量比为25～60mg：1g，优选30mg：1g；所述氟达拉滨和二甲双胍的质量比为5～15mg：1g，优选10mg：1g；
或：所述5-氟尿嘧啶和二甲双胍的摩尔比为0.05～0.16：25，优选0.16：25；所述吉西他滨和二甲双胍的摩尔比为0.1～0.4：25，优选0.4：25；所述氟达拉滨和二甲双胍的摩尔比为0.1～0.4：25，优选0.4：25。
9.一种治疗口腔鳞癌的联合制剂，其特征在于：它是由口服制剂和注射剂组成；
所述口服制剂是以二甲双胍为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成；
所述注射剂是以核苷酸衍生物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成；
所述核苷酸衍生物为5-氟尿嘧啶、吉西他滨或氟达拉滨；
所述5-氟尿嘧啶和二甲双胍的质量比为10～20mg：1g；所述吉西他滨和二甲双胍的质量比为25～60mg：1g；所述氟达拉滨和二甲双胍的质量比为5～15mg：1g；
或：所述5-氟尿嘧啶和二甲双胍的摩尔比为0.05～0.16：25；所述吉西他滨和二甲双胍的摩尔比为0.1～0.4：25；所述氟达拉滨和二甲双胍的摩尔比为0.1～0.4：25。
10.根据权利要求9所述的联合制剂，其特征在于：所述5-氟尿嘧啶和二甲双胍的质量比为15mg：1g；所述吉西他滨和二甲双胍的质量比为30mg：1g；所述氟达拉滨和二甲双胍的质量比为10mg：1g；
或：所述5-氟尿嘧啶和二甲双胍的摩尔比为0.16：25；所述吉西他滨和二甲双胍的摩尔比为0.4：25；所述氟达拉滨和二甲双胍的摩尔比为0.4：25。
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