EA008302B1 - Комбинированное применение противоопухолевого производного индолопирролокарбазола и другого противоопухолевого агента - Google Patents

Комбинированное применение противоопухолевого производного индолопирролокарбазола и другого противоопухолевого агента Download PDF

Info

Publication number
EA008302B1
EA008302B1 EA200401254A EA200401254A EA008302B1 EA 008302 B1 EA008302 B1 EA 008302B1 EA 200401254 A EA200401254 A EA 200401254A EA 200401254 A EA200401254 A EA 200401254A EA 008302 B1 EA008302 B1 EA 008302B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
group
formula
preparation
Prior art date
Application number
EA200401254A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200401254A1 (ru
Inventor
Хирохару Аракава
Йосиаки Монден
Йоко Накацуру
Цутому Кодера
Original Assignee
Баниу Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Баниу Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Баниу Фармасьютикал Ко., Лтд.
Publication of EA200401254A1 publication Critical patent/EA200401254A1/ru
Publication of EA008302B1 publication Critical patent/EA008302B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/282—Platinum compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к комбинированному препарату для одновременного, раздельного или последовательного введения при лечении рака, содержащему два отдельных препарата: препарат, содержащий в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем соединение общей формулы Iгде Rпредставляет собой атом водорода; Rпредставляет собой группу формулыG представляет собой группу формулыгде Rпредставляет собой атом водорода и Rпредставляет собой гидроксил; и Xи Xпредставляют собой гидроксил, присоединенный к индолопирролокарбазольному кольцу во 2-положении и в 10-положении соответственно, или его фармацевтически приемлемую соль; и препарат, содержащий в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем противоопухолевый агент, выбранный из группы, состоящей из 5-фторурацила, доксорубицина, этопозида, цисплатины, карбоплатины и камптотецина, или его фармацевтически приемлемая соль (где, если препарат содержит 5-фторурацил, он может также содержать лейковорин или может быть объединен с отдельным препаратом лейковорина).

Description

Настоящее изобретение относится к комбинированному применению производного индолопирролокарбазола с другим(и) противоопухолевым(и) агентом(ами), который(е) проявляет(ют) прекрасное действие, в особенности синергический эффект в ингибировании роста раковых клеток. Более конкретно, настоящее изобретение относится к комбинированному препарату производного индолопирролокарбазола и другого(их) противоопухолевого(ых) агента(ов), способу лечения, предусматривающему введение производного индолопирролокарбазола и другого(их) противоопухолевого(ых) агента(ов), и к применению производного индолопирролокарбазола и другого(их) противоопухолевого(ых) агента(ов) для производства препарата для лечения рака.
Уровень техники
Разработка различных фармацевтических средств, в особенности лекарственных средств для инфекционных заболеваний, лекарственных средств для гипертонии, лекарственных средств для гиперлипемии и других подобных средств, увеличила продолжительность жизни человека. Однако увеличенная продолжительность жизни человека привела к росту коэффициента смертности от заболеваний, которые, как считают, связаны с возрастом, и это стало серьезной проблемой в развитых странах, а также в развивающихся странах. В частности, коэффициент смертности от злокачественного новообразования, которое называют раком, резко вырос в Японии, в Европе и в Соединенных Штатах. Существуют различные способы лечения рака, например хирургический, радиационная терапия, химиотерапия и иммунотерапия, а сочетание нескольких способов лечения повысило коэффициент выживания. Однако при лечении метастаза в другие ткани, что составляет одну из проблем рака, лечение хирургическим путем или радиационным способом ограничено.
Поэтому проводят химиотерапию, т.е. преимущественно медикаментозное лечение.
Предложено много средств для химиотерапии. Такие противоопухолевые средства приблизительно разделены на противоопухолевые алкилирующие агенты, типичным представителем которых является циклофосфамид; противоопухолевые антиметаболиты, типичным представителем которых является 5фторурацил; противоопухолевые антибиотики, типичным представителем которых является доксорубицингидрохлорид; противоопухолевые агенты растительного происхождения, типичным представителем которых являются винкристин и паклитаксел; противоопухолевые комплексные соединения платины, типичным представителем которых является цисплатин; и др. Заявители настоящего изобретения нашли новое производное индолопирролокарбазола, обладающее высокой противоопухолевой активностью, и подали заявку на патент на серию соединений (например, патенты США №№ 5591842, 5668271, 5804564 и 5922860, АО 95/30682, АО 96/04293, АО 98/0743, ЕР-А-0528030 и 1Р-А-10-245390).
Ранее было описано комбинированное применение стауроспорина, то есть производного индолокарбазола, или его производного с другим(и) противоопухолевым(и) агентом(ами) (например, 1Р-А-02108636, АО 94/20106, АО 2001/04125, 1Р-А-08-50012 и 1Р-А-10-500394). Однако стауроспорин и его производные значительно отличаются по структуре от соединения общей формулы I настоящего изобретения. Кроме того, в то время, как стауроспорин и его производные обладают ингибирующим действием на протеинкиназу С, соединение общей формулы I в соответствии с настоящим изобретением проявляет ингибирующее действие на топоизомеразу I (Т. Уокйшап еБ а1., Сапсег Кекеагсй, 55, 1310-1315 (1995)). Кроме того, документы предшествующего уровня не раскрывают и не предполагают комбинированного применения соединения формулы I в соответствии с настоящим изобретением с другим(и) противоопухолевым(и) агентом(ами).
Описание изобретения
Цель настоящего изобретения - расширить область применения химиотерапевтических средств с помощью комбинации противоопухолевого производного индолкарбазола с другим(и) противоопухолевым(и) агентом(ами) и обеспечение более сильного противоопухолевого действия, в особенности синергического эффекта, по сравнению с использованием одного агента.
Более конкретно, цель настоящего изобретения состоит в получении комбинированного препарата или смеси для синергического усиления противоопухолевых эффектов, который включает производное индолопирролокарбазола в комбинации с другим(и) противоопухолевым(и) агентом(ами). Другая цель настоящего изобретения состоит в лечении больных раком путем введения производного индолопирролокарбазола в комбинации с другим(и) противоопухолевым(и) агентом(ами). Еще одна цель настоящего изобретения состоит в применении производного индолопирролокарбазола и другого(их) противоопухолевого(ых) агента(ов) для производства препарата для лечения рака.
Заявители настоящего изобретения провели подробные исследования комбинаций уже описанного противоопухолевого индолопирролокарбазольного соединения с другим(и) противоопухолевым(и) агентом(ами). В результате, была найдена комбинация, проявляющая прекрасное противоопухолевое действие, в частности синергический эффект.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к комбинированному препарату для одновременного, раздельного или последовательного введения при лечении рака, содержащего два отдельных препарата:
препарат, содержащий в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем
- 1 008302 соединение общей формулы I где
К1 представляет собой атом водорода;
К2 представляет собой группу формулы
С представляет собой группу формулы
где К5 представляет собой атом водорода и К6 представляет собой гидроксил; и
X1 и X2 представляют собой гидроксил, присоединенный к индолопирролокарбазольному кольцу во 2-положении и в 10-положении, соответственно, или его фармацевтически приемлемую соль; и препарат, содержащий в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем противоопухолевый агент, выбранный из группы, состоящей из 5-фторурацила, доксорубицина, этопозида, цисплатины, карбоплатины и камптотецина, или его фармацевтически приемлемую соль (где, если препарат содержит 5-фторурацил, он может также содержать лейковорин или может быть объединен с отдельным препаратом лейковорина).
Особенно предпочтительно настоящее изобретение относится к комбинированному препарату для одновременного, раздельного или последовательного введения при лечении рака, который содержит два отдельных препарата:
препарат, содержащий в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем соединение формулы ΙΑ /—он
ΗΝ—(
ОН (это соединение далее называют соединение А) или его фармацевтически приемлемую соль;
и препарат, содержащий в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем противоопухолевый агент, выбранный из группы, включающей 5-фторурацил, доксорубицин, этопозид, цисплатин, карбоплатин и камптотецин (где, если препарат содержит 5-фторурацил, он также может быть объединен с отдельным препаратом лейковорина), или его фармацевтически приемлемую соль. Соединение А представляет собой 6-Х-(1-гидроксиметил-2-гидрокси)этиламино-12,13-дигидро-2,10дигидрокси-12-(р-О-глюкопиранозил)-5Н-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-5,7(6Н)-дион.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения рака, предусматривающему введение терапевтически эффективного количества соединения общей формулы I (где заместители К1, К2, С, X1 и X2 имеют те же самые значения, что определены в п.1) или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с терапевтически эффективным количеством противоопухолевого агента, выбранного из группы, состоящей из 5-фторурацила, доксорубицина, этопозида, цисплатины, карбоплатины и камптотецина, или его фармацевтически приемлемой соли (где, если соединение общей формулы I комбинировано с 5-фторурацилом, лейковорин может быть дополнительно комбинирован).
Особенно предпочтительно настоящее изобретение относится к способу лечения рака, предусмат
- 2 008302 ривающему введение терапевтически эффективного количества соединения А или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с терапевтически эффективным количеством противоопухолевого агента, выбранного из группы, состоящей из 5-фторурацила, доксорубицина, этопозида, цисплатины, карбоплатины и камптотецина, или его фармацевтически приемлемой соли (где, если соединение общей формулы I комбинировано с 5-фторурацилом, лейковорин может быть дополнительно комбинирован).
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения общей формулы I (где заместители К1, К2, О, X1 и X2 имеют те же самые значения, что и значения, определенные выше) или его фармацевтически приемлемой соли, и противоопухолевого агента, выбранного из группы, состоящей из 5-фторурацила, доксорубицина, этопозида, цисплатины, карбоплатины и камптотецина, или его фармацевтически приемлемой соли для производства препарата для лечения рака.
Особенно предпочтительно настоящее изобретение относится к применению соединения А или его фармацевтически приемлемой соли и противоопухолевого агента, выбираемого из группы, включающей 5-фторурацил, доксорубицин, этопозид, цисплатин, карбоплатин и камптотецин, или его фармацевтически приемлемой соли для производства препарата для лечения рака.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем соединение общей формулы I (где заместители К1, К2, О, X1 и X2 имеют те же самые значения, что определены выше) или его фармацевтически приемлемую соль, и противоопухолевый агент, выбранный из группы, состоящей из 5-фторурацила, доксорубицина, этопозида, цисплатины, карбоплатины и камптотецина, или его фармацевтически приемлемой соли (где, если указанный препарат содержит 5-фторурацил, он может также содержать лейковорин или может быть объединен с отдельным препаратом лейковорина).
Особенно предпочтительно настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем соединение А или его фармацевтически приемлемую соль, и противоопухолевый агент, выбранный из группы, состоящей из 5-фторурацила, доксорубицина, этопозида, цисплатины, карбоплатины и камптотецина, или его фармацевтически приемлемой соли (где, если указанный препарат содержит 5-фторурацил, он может также содержать лейковорин или может быть объединен с отдельным препаратом лейковорина).
Соединение общей формулы I в соответствии с п.1 предпочтительно представляет собой соединение формулы ГА. (т. е. соединение А)
Соединение общей формулы I в соответствии с настоящим изобретением может присутствовать в форме фармацевтически приемлемой соли. Примерами таких солей являются кислотно-аддитивные соли с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота и серная кислота, или кислотно-аддитивные соли с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, лимонная кислота, винная кислота и малеиновая кислота. Когда соединение настоящего изобретения содержит кислотную группу, кислотная группа может присутствовать в форме солей щелочного металла, таких как калиевая соль и натриевая соль; солей щелочно-земельного металла, таких как магниевая соль и кальциевая коль; и солей с органическими основаниями, таких как соль с этиламином и соль аргинина.
Специалист в данной области легко может получить соединение общей формулы I способами, описанными в известной литературе, например в патентах США №№ 5591842, 5668271, 5804564 и 5922860, или аналогичными способами.
Определение фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, используемое в данном случае, включает растворители, такие как вода, физиологический раствор, спирт (например, этанол), глицерин и растительное масло; и вспомогательные вещества, такие как наполнитель, основа, дезинтегратор, связующее вещество, смазывающее вещество, смачивающий агент, стабилизатор, эмульгатор, диспергатор, консервант, подслащивающее вещество, краситель, корригирующий вкус и запах агент, отдушка, буферный агент, солюбилизатор, антисептик, соль для изменения осмотического давления, покрывающий агент и антиоксидант.
Определение лечение рака, используемое в данном случае, относится к ингибированию роста раковых клеток путем введения противоопухолевого агента больному раком. Предпочтительно такое лечение обеспечивает регрессию развития рака. Более конкретно, размер поддающегося измерению рака мо
- 3 008302 жет быть уменьшен. Более предпочтительно такое лечение может полностью уничтожить рак.
Определение рак, используемое в данном случае, относится к солидной злокачественной опухоли и гемопоэтическому раку. Примерами солидной злокачественной опухоли являются церебральная опухоль, рак головы и шеи, рак пищевода, рак щитовидной железы, мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких, рак молочной железы, рак желудка, рак желчного пузыря и желчных протоков, рак печени, рак поджелудочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак яичников, хориокарцинома, рак матки, цервикальный рак, рак почечной лоханки и мочеточника, рак мочевого пузыря, рак простаты, рак полового члена, рак яичка, эмбриональный рак, опухоль Вильмса, рак кожи, злокачественная меланома, нейробластома, остеосаркома, опухоль Юинга и саркома мягких тканей; предпочтительно рак толстой кишки, мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких, рак мочевого пузыря, рак головы и шеи, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак печени и рак яичников; более предпочтительно рак толстой кишки, мелкоклеточный рак легких и рак головы и шеи. Примерами гемопоэтического рака являются острый лейкоз, хронический лимфолейкоз, хронический миелоцитный лейкоз, истинная полицитемия, злокачественная лимфома, множественная миелома и болезнь Ходжкина.
Определение препарат, используемое в данном случае, включает оральные препараты и парентеральные препараты. Примерами оральных препаратов являются таблетки, капсулы, порошки и гранулы. Примерами парентеральных препаратов являются стерильные жидкие препараты, такие как раствор или суспензия; предпочтительно примерами являются инъекции и вливания; предпочтительно внутривенные инъекции или вливания; более предпочтительно внутривенные вливания.
Определение комбинированный препарат, используемое в данном случае, относится к препаратам, содержащим два или более препарата для одновременного, раздельного или последовательного введения при лечении. Они могут представлять собой так называемый препарат по типу набора или фармацевтическую композицию. Комбинированный препарат включает препарат, полученный путем дополнительного смешения по меньшей мере одного препарата с комбинированным препаратом, содержащим два отдельных препарата, используемых для лечения рака.
Один или оба из двух отдельных препаратов в комбинированном препарате могут представлять собой парентеральные препараты, которые предпочтительно могут представлять собой инъекции или вливания, и более предпочтительно внутривенные вливания.
В общем случае, препарат в соответствии с настоящим изобретением может включать терапевтически эффективное количество соединения настоящего изобретения в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Такая методика получения препарата, как считают, является обычной технологической практикой и хорошо известна специалистам в данной области. Предпочтительно препараты для внутривенных вливаний или инъекций могут быть получены в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем различными способами, которые хорошо известны специалистам в данной области.
Кроме того, когда используют комбинированный препарат настоящего изобретения, определение введение, используемое в документе, относится к парентеральному и/или пероральному введению и предпочтительно представляет собой парентеральное введение. Более конкретно, при введении комбинированного препарата: оба введения могут быть парентеральными; одно введение может быть парентеральным, тогда как другое может быть пероральным; и оба введения могут быть пероральными. Предпочтительно оба препарата, относящиеся к комбинированному препарату, вводят парентерально. Парентеральное введение представляет собой, например, внутривенное введение, подкожное введение или внутримышечное введение, причем предпочтительным является внутривенное введение. Когда объединены и вводятся три или более препарата по меньшей мере один препарат должен быть введен парентерально. Предпочтительно он может быть введен внутривенно; и более предпочтительно он может быть использован для внутривенного вливания или инъекции.
При осуществлении настоящего изобретения соединение общей формулы I может быть введено одновременно с другими противоопухолевыми агентами. Соединение общей формулы I может быть введено первым, после чего следует введение другого(их) противоопухолевого(ых) агента(ов). Альтернативно, другой(ие) противоопухолевый(ые) агент(ы) может(гут) быть введен(ы) первым(и), после чего следует введение соединения общей формулы I. Кроме того, может быть введено соединение общей формулы I, а затем другой(ие) противоопухолевый(ые) агент(ы) может(гут) быть введен(ы) отдельно через промежуток времени. Альтернативно, может быть введен другой(ие) противоопухолевый(ые) агент(ы), а затем отдельно может быть введено соединение общей формулы I через промежуток времени. Порядок и временной интервал для введения могут быть подходящим образом выбраны специалистом в данной области, например, в зависимости от препарата, содержащего соединение общей формулы I, которое используется, препарата, содержащего противоопухолевый агент, который используется немедленно, типа раковых клеток, подвергающихся лечению, и состояния больного.
Определение одновременно, используемое в данном случае, относится к применению препаратов для лечения, по существу, в одно и то же время. Понятие отдельно относится к раздельному применению препаратов для лечения в разное время; например, один агент используют в первый день, а другой агент используют на второй день. Понятие последовательно относят к использованию препаратов по
- 4 008302 порядку; например, один агент используют первым, а другой агент используют для лечения после определенного промежутка времени.
Противоопухолевые антиметаболиты, к которым относится 5-фторурацил, используемый в данном случае, относятся к антиметаболитам, имеющим противоопухолевую активность, где антиметаболиты обычно включают вещества, которые нарушают нормальный метаболизм, и вещества, которые ингибируют систему переноса электронов для предупреждения образования энергетически обогащенных промежуточных соединений, благодаря их структурным и функциональным сходствам с метаболитами, которые являются важными для живых организмов (например, витамин, кофермент, аминокислота и сахара). Примерами противоопухолевых антиметаболитов являются метотрексат, 6-меркаптопуринрибозид, меркаптопурин, 5-фторурацил (5-ЕИ), тегафур, ИЕТ, доксифлуридин, кармофур (гексилкарбамоил-5ЕИ), цитарабин (цитозин-арабинозид), цитарабин-окфосфат, эноцитабин (бегеноил-ага-С), 8-1, 5-ЕИ 8-1гемцитабин и флударабин, причем предпочтительным является гемцитабин. 5-ЕИ предпочтительно используют с лейковорином.
Противоопухолевые антибиотики, к которым относится доксорубицин, используемый в данном случае, относятся к антибиотикам, обладающим противоопухолевой активностью, где антибиотики включают вещества, которые продуцируются микроорганизмами и ингибируют рост клеток и другие функции микроорганизмов и других живых организмов. Примерами противоопухолевых антибиотиков являются актиномицин Ό (дактиномицин), доксорубицин (адриамицин), даунорубицин (дауномицин), неокарзиностатин, блеомицин, пепломицин, митомицин С, акларубицин (аклациномицин А), пирарубицин, эпирубицин, зиностатин-стималамер, причем предпочтительным является доксорубицин.
Противоопухолевые агенты растительного происхождения, к которым относится этопозид, используемый в данном случае, включают соединения, обладающие противоопухолевой активностью, источником которых являются растения, или соединения, полученные путем химической модификации соединения.
Противоопухолевые агенты растительного происхождения включают, например, винкристин, винбластин, виндесин, этопозид, собузоксан, доцетаксел, паклитаксел и винорелбин, причем предпочтительными являются этопозид, доцетаксел и паклитаксел.
Противоопухолевые производные камптотецина, используемые в данном случае, включают сам камптотецин и относятся к соединению, которое структурно ассоциируются с камптотецином, направленному на ингибирование роста раковых клеток. Примерами противоопухолевых производных камптотецина являются, но не ограничиваются только ими, камптотецин, 10-гидроксикамптотецин, топотекан, иринотекан и 9-аминокамптотецин, причем предпочтительным является камптотецин. Иринотекан метаболизирует ίη νΐνο с проявлением противоопухолевого действия в виде 8Ν-38. Механизм действия и активность производных камптотецина, как считают, по существу, такая же, что и активность камптотецина (см., например, ΝίΙΙα с1 а1., Сап ΐο Кадаки Куоийои (Сапсег апб СйешоШетару), 14, 850-857 (1987)).
Противоопухолевые комплексные соединения платины, используемые в данном случае, относятся к комплексным соединениям платины, обладающим противоопухолевой активностью, где комплексные соединения платины относятся к комплексным соединениям платины, которые дают платину в форме иона. Предпочтительными соединениями платины являются цисплатин, ион цис-диаминдиаквиоплатины(11); хлорид хлор(диэтилентриамин)платины(11); дихлор(этилендиамин)платина(11); диамин(1,1-циклобутандикарбоксилато)платина(П) (карбоплатин); спироплатин; ипроплатин; диамин(2-этилмалонато)платина(11); этилендиаминмалонаторплатина(П); аква(1,2-диаминодициклогексан)сульфатоплатина(11); аква(1,2диаминодициклогексан)малонатоплатина(П); (1,2-диаминоциклогексан)малонатоплатина(11); (4-карбоксифталато)(1,2-диаминоциклогексан)платина(11); (1,2-диаминоциклогексан)(изоцитрато)платина(11); (1,2-диаминоциклогексан)оксалатоплатина(П); ормаплатин; тетраплатин; карбоплатин; недаплатин и оксалиплатин.
Предпочтительными соединениями платины являются цисплатин (т.е. цис-дихлордиаминплатина(11), карбоплатин и оксалиплатин. Цисплатин является коммерчески доступным. Другие приведенные в документе примеры противоопухолевых комплексных соединений платины известны, коммерчески доступны и/или могут быть получены специалистом в данной области обычными способами.
Противоопухолевые антиметаболиты, противоопухолевые антибиотики, противоопухолевые агенты растительного происхождения, противоопухолевые комплексные соединения платины, противоопухолевые производные камптотецина широко известны, коммерчески доступны и могут быть получены квалифицированным в данной области специалистом с помощью хорошо известных или обычных способов. Процесс производства камптотецина описан, например, в патентах США №№ 5162532, 5247089, 5191082, 5200524, 5243050 и 5321140.
Противоопухолевый антиметаболит, упомянутый выше, является коммерчески доступным, например: 5-фторурацил как 5-ЕИ (торговое название, КУОХУА НАККО КОСУО Со., Ь1б.).
Противоопухолевые антибиотик, упомянутый выше, является коммерчески доступным, например: доксорубицин как Абпасш (торговое название, КУОХУА НАККО КОСУО Со., Ь1б.).
Противоопухолевый агент растительного происхождения, упомянутый выше, является коммерчески доступным, например: этопозид как Ьа81е1 (торговое название, №рроп Кауаки).
Противоопухолевые комплексные соединения платины, упомянутые выше, являются коммерчески
- 5 008302 доступными, например: цисплатин как Каийа (торговое название, Νίρροη Кауаки); карбоплатин как Рагар1айп (торговое название, ΒγΜοΙ).
Противоопухолевые производные капмтотецина, упомянутые выше, являются коммерчески доступными, например: камптотецин (А1йпс11 О11С1шеа1 Сотрапу, 1пс., И8А).
В способе настоящего изобретения предпочтительная терапевтическая доза может меняться, например, в зависимости от медикаментозной формы соединения общей формулы I, типа используемого соединения общей формулы I и дозированной формы используемого соединения формулы I, типа другого(их) противоопухолевого(ых) агента(ов), который(е) используется(ют) вместе, его(их) медикаментозной формы и дозированной формы, типа раковых клеток и состояния пациента, который подвергается лечению. Специалист в данной области может определить оптимальное лечение при данных условиях, исходя из установленной обычной терапевтической единичной дозы и/или принимая во внимание описание настоящего изобретения.
Более конкретно, терапевтическая доза соединения общей формулы I в способе настоящего изобретения может меняться, например, в зависимости от типа используемого соединения, типа вводимой композиции, частоты применения и конкретного сайта, который подвергается лечению, степени заболевания, возраста больного, врачебного диагноза и типа рака. В результате пробного измерения установлено, например, что доза для взрослого в день может меняться в интервале от 1 до 500 мг в случае перорального введения. В случае парентерального введения, особенно внутривенного, и более предпочтительно в случае внутривенного капельного вливания, например, дневная доза может находиться в интервале от 1 до 100 мг/м2 (площади поверхности тела), предпочтительно в интервале от 10 до 15 мг/м2 и более предпочтительно 13 мг/м2 (площади поверхности тела). В случае внутривенного капельного вливания, например, введение можно быть осуществлено непрерывно в течение от 1 до 4 ч, предпочтительно от 2 до 3 ч, и более предпочтительно в течение 2 ч. Частота введения меняется в зависимости от методов медикаментозного лечения и симптомов; например, от 1 до 5 раз, предпочтительно 1 или 2 раза и более предпочтительно 1 раз в день. Альтернативно, может быть использовано чередующееся медикаментозное лечение, такое как лечение каждый следующий день или каждые 2 дня. Период отмены медикаментозного лечения в случае парентерального введения составляет, например, от 1 до 6 недель, предпочтительно от 2 до 4 недель и более предпочтительно от 3 до 4 недель.
Терапевтическая доза другого противоопухолевого агента, используемого вместе с соединением общей формулы I, не имеет особенных ограничений, и она может быть необязательно определена специалистом в данной области из известной литературы. В качестве примеров приведены следующие данные.
Терапевтическая доза 5-фторурацила (5-РИ) составляет: в случае перорального введения, например, от 200 до 300 мг вводят ежедневно от 1 до 3 раз в день; в случае инъекций, например, от 5 до 15 мг/кг в день вводят с помощью одной внутривенной инъекции в день или внутривенным капельным вливанием в течение первых последовательных 5 дней, после чего следует введение от 5 до 7,5 мг/кг с помощью одной внутривенной инъекции в день или внутривенным капельным вливанием каждый следующий день (где доза может быть соответствующим образом уменьшена или увеличена).
Терапевтическая доза доксорубицина (например, доксорубицингидрохлорида) составляет: в случае внутривенной инъекции, например, 10 мг (0,2 мг/кг) (действующее вещество) представляет собой одну ударную инъекцию, вводимую внутривенно 1 раз в день в течение последовательных 4-6 дней, после чего следует прекращение медикаментозного лечения в течение от 7 до 10 дней. Эта методика принята за один курс лечения и повторяется 2 или 3 раза. Общая доза предпочтительно составляет не более чем 500 мг (действующее вещество)/м2 (площади поверхности тела) и может быть уменьшена или увеличена в пределах этого интервала.
Терапевтическая доза этопозида следующая: в случае внутривенной инъекции, например, от 60 до 100 мг/м2 (площади поверхности тела) в день непрерывно вводят в течение 5 дней, после чего следует прекращение медикаментозного лечения в течение 3 недель (где доза может быть соответствующим образом уменьшена или увеличена). Эту методику повторяют как один курс лечения. И, напротив, в случае перорального введения, например, от 175 до 200 мг в день непрерывно вводят в течение 5 дней, после чего следует отмена медикаментозного лечения на 3 недели (где доза может быть соответствующим образом уменьшена или увеличена). Эту методику повторяют как один курс лечения.
Терапевтическая доза цисплатина составляет: в случае внутривенной инъекции, например, от 50 до 70 мг/м2 (площади поверхности тела) вводят 1 раз в день, после чего следует прекращение медикаментозного лечения в течение по меньшей мере 3 недель или более (где доза может быть соответствующим образом уменьшена или увеличена). Эту методику повторяют как один курс лечения.
Терапевтическая доза карбоплатина составляет: например, от 300 до 400 мг/м2 вводят 1 раз в день путем внутривенного капельного вливания в течение 30 мин или более, после чего следует прекращение медикаментозного лечения в течение по меньшей мере 4 недель (где доза может быть соответствующим образом уменьшена или увеличена). Эту методику повторяют как один курс лечения.
Когда 5-РИ объединен с лейковорином, терапевтическая доза составляет: 425 мг/м2 5-РИ и 200 мг/м2 лейковорина, например, вводят путем внутривенного капельного вливания с первого дня до пятого дня. Эту методику повторяют с интервалом в 4 недели.
- 6 008302
Каждый препарат, который объединен в комбинированном препарате настоящего изобретения, может находиться в различных формах, и их примерами являются оральные препараты, такие как таблетки, капсулы, порошки, гранулы или растворители; и стерилизованные жидкие парентеральные препараты, свечи или мази, такие как растворы или суспензии.
Твердые препараты могут быть приготовлены как они есть в форме таблеток, капсул, порошков или гранул и также могут быть получены с использованием подходящих носителей (вспомогательных веществ). Примерами таких носителей (вспомогательных веществ) являются сахариды, такие как лактоза и глюкоза; крахмал, такой как кукурузный, пшеничный и рисовый; жирные кислоты, такие как стеариновая кислота; неорганические соли, такие как алюмометасиликат магния и безводный фосфат кальция; синтетические полимеры, такие как поливинилпирролидон и полиалкиленгликоль; соли жирных кислот, такие как стеарат кальция и стеарат магния; спирты, такие как стеариловый спирт и бензиновый спирт; синтетические производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза или гидроксипропилметилцеллюлоза; и обычно используемые вспомогательные вещества, такие как желатин, тальк, растительное масло или аравийская камедь.
В общем случае, твердые препараты, такие как таблетки, капсулы, гранулы и порошки, могут содержать из расчета на массу всего препарата, например, от 0,1 до 100 мас.%, предпочтительно от 5 до 100 мас.%, более предпочтительно от 5 до 60 мас.% соединения общей формулы I и особенно предпочтительно от 5 до 40 мас.% активного ингредиента.
Жидкие препараты получают в форме суспензии, сиропа, инъекции, вливания (внутривенного переливания крови) и т. д. с использованием воды, спирта или подходящего вспомогательного вещества, которое обычно используется в жидких препаратах, такого как масло растительного происхождения, например соевое масло, арахисовое масло или кунжутное масло.
Предпочтительно, когда препарат вводят парентерально путем внутримышечной инъекции, внутривенной инъекции или подкожной инъекции, примерами подходящего растворителя или разбавителя являются дистиллированная вода для инъекций, водный раствор гидрохлорида лидокаина (для внутримышечных инъекций), физиологический раствор, водный раствор глюкозы, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, жидкость для внутривенной инъекции (например, водный раствор лимонной кислоты и цитрата натрия), или раствор электролита (для внутривенного капельного вливания и внутривенной инъекции), или их смешанный раствор.
Такие инъекции могут находиться в форме раствора, который приготовлен заранее, или, альтернативно, они могут быть в форме порошка или в форме добавленного подходящего носителя (вспомогательного вещества), которые растворяют непосредственно перед введением. Такие инъекции могут содержать, например, от 0,1 до 10 мас.%, и предпочтительно от 0,1 до 5 мас.% активного ингредиента из расчета на массу всего препарата.
Жидкие препараты, такие как суспензии или сиропы для перорального введения, могут содержать, например, от 0,5 до 10 мас.% активного ингредиента из расчета на массу всего препарата.
Каждый препарат в комбинированном препарате настоящего изобретения также может быть легко получен специалистом в данной области в соответствии с обычными или общепринятыми методиками. Например, когда препарат(ы), содержащий(е) другой(ие) противоопухолевый(е) агент(ы), который(е) используют в комбинации с соединением общей формулы I, представляет(ют) собой пероральный препарат, он(и) может(гут) быть получен(ы), например, смешением соответствующего количества противоопухолевого агента с соответствующим количеством лактозы и заполнением смесью твердой желатиновой капсулы, которая подходит для орального препарата. Альтернативно, когда препарат, содержащий противоопухолевый агент, представляет собой инъекцию, препарат может быть получен, например, путем смешения соответствующего количества противоопухолевого агента с подходящим количеством 0,9% физиологического раствора и введения этой смеси в пузырек для инъекции.
Кроме того, комбинированный препарат настоящего изобретения, который содержит соединение общей формулы I и другой(ие) противоопухолевый(ые) агент(ы), может быть легко получен специалистом в данной области в соответствии с обычными или общепринятыми методиками.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 представлен синергический эффект, проявляемый при комбинированном применении соединения А и цисплатина. На фиг. 2 представлен синергический эффект, проявляемый при комбинированном применении соединения А и карбоплатина. На фиг. 3 показано значительное ингибирование роста опухоли за счет эффекта, проявляемого при комбинированном применении соединения А и 5-ЕИ/лейковорина.
Наилучший способ осуществления изобретения
Настоящее изобретение описано более подробно с помощью следующих примеров, но изобретение не ограничено только этими примерами.
Вначале описаны примеры получения препаратов, содержащих соединение общей формулы I в комбинированном препарате настоящего изобретения. Препараты, отличающиеся от препарата, содержащего соединение общей формулы I, в комбинированном препарате настоящего изобретения, являются коммерчески доступными, или они могут быть легко получены специалистом в данной области в соответствии с обычными литературными методиками или общепринятыми методиками.
- 7 008302
Пример получения 1. Получение препарата для инъекций, содержащего соединение формулы ΙΑ (соединение А).
Дистиллированную воду для инъекций (55 л) нагревают при 60-65°С, добавляют 6 кг глюкозы (Фармакопея Японии) и перемешивают до растворения в воде. Добавляют соответствующее количество нагретой дистиллированной воды для инъекций до получения количества 60 л; добавляют 18 г соединения А и смесь перемешивают и растворяют в течение 2 ч. Добавляют охлажденную дистиллированную воду для инъекций (58 л) и смешивают путем перемешивания. После охлаждения смеси до комнатной температуры добавляют дистиллированную воду для инъекций до получения количества в 120 л. Затем полученный раствор дезинфицируют и фильтруют через 0,22 мкм фильтр, фильтрат вводят в стерилизованный пластиковый пакет в количестве от 255 до 264 мл из расчета на пакет и герметично запаивают.
Пример получения 2. Получение орального препарата, содержащего соединение формулы ΙΑ (соединение А).
Смешивают 4500 г лактозы, 3950 г кристаллической целлюлозы, 200 г гидроксипропилцеллюлозы, 300 г натрийкросскармелозы и 1000 г соединения А и перемешивают с помощью высокоскоростного смесителя-гранулятора. Добавляют 2000 г очищенной воды и перемешивают для гранулирования. После сушки гранул в сушилке с псевдоожиженным слоем их растирают с помощью СошШ. Полученные гранулы и 50 г стеарата магния смешивают в У-образном смесителе для смазывания. Продукт затем подвергают формованию сжатием в таблетирующей машине с получением таблеток весом 200 мг.
Пример 1. Влияние комбинированного применения лекарственных средств при использовании клеток.
а) Реагент.
Фетальную телячью сыворотку (РСЗ) получали от Мотеда!е, а модифицированную по способу Дульбекко среду Игла (ΌΜΕΜ) получали от А§ай1 Тесйпо 61а§8 Согрогайоп. Соединение А (соединение формулы 1А) синтезировали в соответствии со способом Ойкийо е! а1. (М. Ойкийо е! а1., Вюогд. & Меб. Сйеш. йен.. 9, 3307-3312 (1999)). Цисплатин (СИИР, гапба 1П)есйои) получали от №ррои Кауаки; камптотецин (СРТ) получали от Зщша; адриамицин (ΑΌΜ, Абйаст) получали от КУОХУА НАККО КОСУО Со., Ь!б.; винкристин (УСЕ, Оисоуш) получали от Зйюиощ & Со., Ь!б.; и карбоплатин (СВИСА) получали от Зщша.
б) Клетки.
Клетки рака толстой кишки человека НСТ116, клетки рака языка человека ЗСС-25, клетки немелкоклеточного рака легких человека А427 и клетки рака мочевого пузыря человека 182 получали из Американской коллекции типовых культур (Ашейсаи Туре Си1!иге Сойесйои (АТСС)).
в) Метод оценки эффекта.
Клетки суспендировали в среде ΌΜΕΜ с 10% РСЗ и суспензию клеток в количестве 1000 клеток/ 50 мкл/лунка высевали в 96-луночный пластиковый планшет. Культуру выдерживали при 37°С в атмосфере 5% СО2-95% воздуха в течение ночи. Каждое лекарственное средство разбавляли диметилсульфоксидом или подходящим растворителем и 50 мкл каждого одного лекарства или двух лекарств добавляли в планшет, содержащий помещенные в него клетки. Культуру дополнительно выдерживали в течение 3 дней при 37°С в атмосфере 5% СО2-95% воздуха. Рост клеток измеряли с помощью способа УЗТ-8 (Н. Тошшада е! а1., Апа1. Соттип., 36, 47-50 (1999)). Способ УЗТ-8, используемый в данном случае, относится к способу, включающему стадии добавления 10 мкл раствора реагента ХУЗТ-8 в каждую лунку, выдерживания культуры в течение от 1 до 6 ч при 37°С, перемешивания планшета, измерения количества формазана, проводимые с помощью калориметрии, и определения скорости ингибирования для лекарственного средства.
Взаимодействие двух лекарственных средств оценивали с помощью метода изоболограммы (С.С. 3!ее1, Μ. Рескйат, Ιη!. 1. Еаб1а!. Опсо1. Вю1. Рйук., 5, 85-91 (1079)). В соответствии с методом изоболограммы определяли концентрацию 50% ингибирования роста (1С50) для каждого лекарственного средства и получали графики с использованием коэффициентов выживания клеток и относительных концентраций (концентрация лекарства, когда 1С50 равна 1,0). Затем использовали график, полученный для каждого лекарственного средства; и гипотетически рассматривали вариант, когда лекарства, которые были использованы вместе, представляют собой комбинацию лекарств, имеющих механизмы действия, отличающиеся друг от друга (модель 1), и вариант, когда лекарства имеют аналогичные механизмы действия (модель 2); и получали график из двух линий (см. фиг. 1). Когда точка, представляющая собой коэффициент ингибирования роста клеток в случае фактического комбинированного применения, находится в области посередине между двумя линиями, взаимодействие лекарственных средств оценивается как аддитивное действие. Когда эта точка находилась ниже области, окруженной двумя линиями, взаимодействие оценивали как синергическое действие. Когда точка находилась выше этой области, взаимодействие оценивалось как антагонистическое действие. Фиг. 1 показывает синергический эффект, проявляемый при комбинированном применении соединения А и цисплатина. Фиг. 2 показывает синергический эффект, проявляемый при комбинированном применении соединения А и карбоплатина. Оценка эффектов представлена ниже.
Таблица 1
- 8 008302
Эффект комбинированного применения соединения А и другого противоопухолевого агента
8: синергический эффект; СЭЭР - цисплатин; СРТ - камптотецин; ЛЭМ: адриамицин (доксорубицин); СБИСА: карбоплатин.
Как очевидно из данных табл. 1, соединение А проявляет синергический противоопухолевый эффект при комбинированном применении с цисплатином, камптотецином, адриамицином или карбоплатином.
Пример 2. Эффект комбинированного применения лекарственных средств при использовании животных (I).
а) Мыши и раковые клетки.
Самок мышей СИР1 (возраст 4 или 5 недель) получали от С'Ьайез Кзуег 1арап, 1пс. Клетки лейкемии мышей Р388 получали из Ναΐίοηαΐ Сапсег Сеп1ег 1п8Ши1е.
б) Реагент.
Соединение А, цисплатин, этопозид и адриамицин (доксорубицин) те же, что и в примере 1.
в) Способ оценки эффекта.
Клетки лейкемии мыши Р388 (1х106 клеток) трансплантировали мыши внутрибрюшинно (0 день). Одно лекарственное средство или два лекарственных средства вводили внутрибрюшинно на следующий день (1 день). Контрольную группу, которую не обрабатывали лекарственными средствами, и группу, которую обрабатывали лекарственными средствами, наблюдали в течение нескольких дней для оценки их выживания. Мышей, которые выжили к концу эксперимента (30 дней) и не сохранили перитонеальную жидкость, относили к полной ремиссии, а расчеты проводили, определяя количество дней, которые они прожили, как 60 дней. Коэффициент увеличенной продолжительности жизни (УПЖ%, 1Б8%) определяли в соответствии со следующим уравнением:
УПЖ%=(количество прожитых дней для группы, обработанной лекарством)/количество прожитых дней для контрольной группы без лекарства)-1)х100
Индекс комбинации (ИК), показывающий комбинированный эффект, определяли по следующему уравнению в соответствии с методом ИсЫйа е1 а1. (ИсЫйа е1 а1., Оап ίο Кадаки Куоийои, Сапсег апй СЬетоФегару, 25, 75-78, 1998)), исходя из УПЖ%, полученной при лечении с использованием одного лекарства, и УПЖ%, полученной при комбинированном лечении:
ИК=УПЖ при комбинированном лечении/(УПЖ% с одним 1-107088 (соединение А)+УПЖ% с другим лекарством)
Эффект, проявляемый при комбинированном применении двух лекарств, оценивали на основе ИК следующим образом:
ИК>1: синергический эффект; ИК=1: аддитивный эффект; ИК<1: антагонистический эффект
Таблица 2
Эффект комбинированного применения соединения А и другого противоопухолевого агента
Лекарство 1 Доза (мг/кг) Лекарство 2 Доза (мг/кг) К-во прожитых дней (ср.±станд. отклонение) Увеличенная продолжительность жизни (УПЖ%) ИК
Контроль - - - 11,5±1,0 0 -
Соед. А 75 - 18,0±1,2 57 -
- - ΟϋϋΡ 1, 67 25,4±19,6 121 -
- - ΑϋΜ 1,5 19,0±1,9 65 -
- - νρ-16 7,5 17,4±4,1 51 -
Соед. А 75 СООР 1, 67 39,6+18,6 244 1, 38
Соед. А 75 ΑϋΜ 1,5 35,6±22,3 210 1,72
Соед. А 75 νρ-16 7,5 52,8±16,1 359 3,33
СБИР - цисплатин; ЛЭМ: адриамицин (доксорубицин); УР-16: этопозид.
Как видно из данных табл. 2, соединение А проявляет синергический противоопухолевый эффект
- 9 008302 при комбинированном применении с цисплатином, адриамицином или этопозидом.
Пример 3. Эффект комбинированного применения лекарственных средств при использовании животных (2).
а) Мыши и раковые клетки.
Самок голых мышей (возраст 5 недель) получали от Сйаг1ез КАег 1арап, 1пс. Клетки рака толстой кишки человека НСТ116 получали из Американской коллекции типовых культур.
б) Реагент.
Соединение А синтезировали в соответствии со способом Ойкийо е£ а1., как и в примере 1. 5-Фторурацил (5-Εϋ) получали от КУОАЛ НАККО КОСУО Со., Ь£й., а лейковорин (торговое название инъекция Ιδονοπη) получали от Такейа Сйеш1са1 1пй.
с) Способ оценки эффекта.
Клетки НСТ116, которые постоянно поддерживаются подкожно в голых мышах, готовили в виде квадратного среза 3 мм и кусочек подкожно трансплантировали каждой из голых мышей, которые должны участвовать в эксперименте. Когда объем подкожной опухоли достигал 0,07-0,36 см3, мышей случайным образом делили на 4 группы, как показано в табл. 3 (0 день).
Таблица 3
Распределение на группы в примере 3
Группа, № Лечение
1 Контрольная группа (введение только 0,5 %-ного раствора глюкозы и физиологического раствора)
2 Группа, которой вводили 0,3 мг/кг соединения А
3 Группа, которой вводили 10 мг/кг 5-ΕΌ + 83,3 мг/кг лейковорина
4 Группа, которой вводили 0,3 мг/кг соединения А + 10 мг/кг 5-Γϋ + 83,3 мг/кг лейковорина
Соединение А (0,3 мг/кг) вводили в хвостовую вену на 0 и 7 дни. Лейковорин (83,3 мг/кг) вводили в хвостовую вену на 2, 4, 9 и 11 дни. Через 1 ч после введения лейковорина в хвостовую вену вводили 10 мг/кг 5-Γϋ.
Объем опухоли определяли по следующему уравнению, исходя из более длинной и более короткой осей опухоли:
Объем опухоли (см3) = (длинная ось (см) х (короткая ось (см))2/2
Объем опухоли измеряли во времени для сравнения с объемом опухоли в начале введения лекарств. Эту величину подвергали оценке значительности различий (И-тест Мапп-^ййепеу'з) среди группы, которой вводили только соединение А, группы, которой вводили 5-РИ+лейковорин, и группы, которой вводили соединение А+5-РИ+лейковорин. Группа, которой вводили соединение А+5-ГИ+лейковорин, как определено, значительно отличается (Р<0,05) от группы, которой вводили только соединение А, и группы, которой вводили 5-РИ+лейковорин; и эти лекарства, как считают, имеют эффект, проявляемый при комбинированном применении (см. табл. 4). На фиг. 3 показано значительное ингибирование роста опухоли, получаемое при комбинированном применении соединения А и 5-РИ/лейковорин.
Таблица 4
Объем опухоли на 14 день после начала введения и ингибирующий рост эффект, проявляемый при комбинированном лечении
Группа, № Средний объем опухоли (см3) Стандартное отклонение (см3) Скорость ингибирования роста (%)
1 4,52 0,41 0
2 4,27 0,14 6
3 4,44 0,47 2
4 3,17 0,12 30
Пример 4. Эффект понижения токсичности при комбинированном использовании лекарственных средств.
а) Мыши и раковые клетки.
Самки мышей СЭМ (возраст 4 или 5 недель) и клетки лейкемии мышей Р388 те же, что и в примере 2.
б) Реагент.
- 10 008302
Соединение А и адриамицин (доксорубицин) те же, что и в примере 1.
в) Способ оценки эффекта.
Клетки лейкемии мышей Р388 (1х106 клеток) трпнсплантировали мыши внутрибрюшинно (0 день). Одно лекарство или два лекарства вводят внутрибрюшинно на следующий день (1 день). Контрольную группу, которую не обрабатывали лекарствами, и группу, которую обрабатывали лекарствами, наблюдали в течение нескольких дней для оценки выживания. Мышей, которые выжили к концу эксперимента (30 дней) и не сохранили перитонеальную жидкость, относили к полной ремиссии, а расчеты проводили, определяя количество прожитых ими дней как 60 дней. Коэффициент увеличенной продолжительности жизни (УПЖ%) определяли, как и в примере 2.
Определяли дозу, которая дает УПЖ%, эквивалентную УПЖ% при использовании одного соединения А, при использовании одного ΆΌΜ или при комбинированном применении соединения А и ΆΌΜ. Дозу вводили мышам внутрибрюшинно 1 раз в день в течение последовательных 5 дней. Затем наблюдали, остается ли животное живым или умирает, и оценивали эффект понижения токсичности. В качестве показателя токсичности записывали изменения веса тела между весом тела до введения и весом тела на следующий день после введения.
Таблица 5
Эффект комбинированного применения соединения А и ΆΌΜ
Лекарство 1 Доза (мг/кг) Лекарство 2 Доза (мг/кг) Коэффициент увеличенной продолжительности жизни (УПЖ%)
Контроль - - - 0
Соед. А 25 - - 79
- - АРМ 1,5 92
Соед. А 5 АРМ 0,3 83
ΆΌΜ: адриамицин (доксорубицин).
Таблица 6 Эффект понижения токсичности при комбинированном применении соединения А и ΆΌΜ
Лекарство 1 Доза (мг/кг) Лекарство 2 Доза (мг/кг) К-во умерших животных/ к-во животных в группе Изменение веса тела (г)
Контроль - - - 0/4 + 0,8
Соед. А 25 - - 4/4 -
- - ΑϋΜ 1,5 0/4 + 0,1
Соед. А 5 ΑϋΜ 0,3 0/4 -0,3
ΆΌΜ: адриамицин (доксорубицин).
Как видно из данных табл. 5 и 6, комбинированное применение соединения А с адриамицином может значительно уменьшать количество каждого лекарства, и такое применение обеспечивает снижение побочных эффектов.
Промышленное применение
Соединение общей формулы I (в особенности соединение А) и другие противоопухолевые агенты (например, цисплатин, адриамицин (доксорубицин), карбоплатин и 5-Ги/лейковорин) проявляли синергическую противоопухолевую активность ίπ νίΐτο или ίπ νίνο. Комбинированное введение этих лекарственных средств значительно понижало количество каждого лекарственного средства (например, комбинированное применение соединения А и адриамицина (доксорубицина)). Таким образом, можно ожидать, что применение соединения общей формулы I (в особенности соединения А) с другими лекарствами может найти широкое применение. Более конкретно, когда соединение общей формулы I (в особенности соединение А) проявляет синергический эффект с другими лекарствами, доза соединения общей формулы I (в особенности соединения А) может быть меньше, чем в случае, когда его вводят отдельно. Это также приводит к ослаблению побочных эффектов и дает дополнительное преимущество.

Claims (10)

1. Комбинированный препарат для одновременного, раздельного или последовательного введения при лечении рака, содержащий два отдельных препарата:
препарат, содержащий в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем соединение общей формулы I где К1 представляет собой атом водорода; К2 представляет собой группу формулы
О представляет собой группу формулы где К5 представляет собой атом водорода и К6 представляет собой гидроксил; и
X1 и X2 представляют собой гидроксил, присоединенный к индолопирролокарбазольному кольцу во 2-положении и в 10-положении соответственно, или его фармацевтически приемлемую соль; и препарат, содержащий в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем противоопухолевый агент, выбранный из группы, состоящей из 5-фторурацила, доксорубицина, этопозида, цисплатины, карбоплатины и камптотецина, или его фармацевтически приемлемая соль (где, если препарат содержит 5-фторурацил, он может также содержать лейковорин или может быть объединен с отдельным препаратом лейковорина).
2. Комбинированный препарат по п.1, где соединение общей формулы I, как определено в п.1, представляет собой соединение формулы ΙΑ или его фармацевтически приемлемую соль.
3. Комбинированный препарат по п.2, где один или оба из двух отдельных препаратов по п.1 представляет(ют) собой парентеральный(е) препарат(ы).
4. Комбинированный препарат по п.3, где один или оба из двух отдельных препаратов по п.1 представляет(ют) собой инъекцию или вливание.
5. Способ лечения рака, предусматривающий введение больному раком:
(а) терапевтически эффективного количества соединения общей формулы I
- 12 008302 где К1 представляет собой атом водорода; К2 представляет собой группу формулы
О представляет собой группу формулы где К5 представляет собой атом водорода, и К6 представляет собой гидроксил; и
X1 и X2 представляют собой гидроксил, присоединенный к индолопирролокарбазольному кольцу во 2-положении и в 10-положении соответственно, или его фармацевтически приемлемой соли; в комбинации с (Ь) терапевтически эффективным количеством противоопухолевого агента, выбранного из группы, состоящей из 5-фторурацила, доксорубицина, этопозида, цисплатины, карбоплатины и камптотецина, или его фармацевтически приемлемой соли (где, если соединение общей формулы I комбинировано с 5фторурацилом, лейковорин может быть дополнительно комбинирован).
6. Способ по п.5, где соединение общей формулы I, как определено в п.5, представляет собой соединение формулы ΙΑ
7. Применение соединения общей формулы I где К1 представляет собой атом водорода; К2 представляет собой группу формулы
- 13 008302
О представляет собой группу формулы где К5 представляет собой атом водорода, и К6 представляет собой гидроксил; и
X1 и X2 представляют собой гидроксил, присоединенный к индолопирролокарбазольному кольцу во 2-положении и в 10-положении соответственно, или его фармацевтически приемлемой соли; и противоопухолевого агента, выбранного из группы, состоящей из 5-фторурацила, доксорубицина, этопозида, цисплатины, карбоплатины и камптотецина, или его фармацевтически приемлемой соли для производства препарата для лечения рака.
8. Применение по п.7, где соединение общей формулы I, как определено в п.7, представляет собой соединение формулы ΧΑ в
или его фармацевтически приемлемую соль.
9. Фармацевтическая композиция, содержащая сителем или разбавителем соединение общей формулы I комбинации с фармацевтически приемлемым но- где К1 представляет собой атом водорода; К2 представляет собой группу формулы
О представляет собой группу формулы где К5 представляет собой атом водорода и
К6 представляет собой гидроксил; и
X1 и X2 представляют собой гидроксил, присоединенный к индолопирролокарбазольному кольцу во 2-положении и в 10-положении соответственно, или его фармацевтически приемлемую соль; и противоопухолевый агент, выбранный из группы, состоящей из 5-фторурацила, доксорубицина, этопозида, цисплатины, карбоплатины и камптотецина, или его фармацевтически приемлемую соль (где,
- 14 008302 если указанный препарат содержит 5-фторурацил, он может также содержать лейковорин или может быть объединен с отдельным препаратом лейковорина).
10. Фармацевтическая композиция по п.9, где соединение общей формулы I, как определено в п.9, представляет собой соединение формулы ΙΑ
EA200401254A 2002-03-26 2002-09-30 Комбинированное применение противоопухолевого производного индолопирролокарбазола и другого противоопухолевого агента EA008302B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2002084677 2002-03-26
PCT/JP2002/010186 WO2003080077A1 (fr) 2002-03-26 2002-09-30 Utilisation combinee de derives anticancereux de l'indolopyrrolocarbazole et d'un autre agent anticancereux

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200401254A1 EA200401254A1 (ru) 2005-02-24
EA008302B1 true EA008302B1 (ru) 2007-04-27

Family

ID=28449220

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200401254A EA008302B1 (ru) 2002-03-26 2002-09-30 Комбинированное применение противоопухолевого производного индолопирролокарбазола и другого противоопухолевого агента

Country Status (25)

Country Link
US (1) US20050171036A1 (ru)
EP (1) EP1498127A4 (ru)
JP (1) JPWO2003080077A1 (ru)
KR (1) KR20040097237A (ru)
CN (1) CN100490817C (ru)
AP (1) AP2004003120A0 (ru)
AU (1) AU2002335472B8 (ru)
BR (1) BR0215650A (ru)
CA (1) CA2480335A1 (ru)
CO (1) CO5611155A2 (ru)
EA (1) EA008302B1 (ru)
EC (1) ECSP045301A (ru)
IL (1) IL164193A0 (ru)
IS (1) IS7379A (ru)
MA (1) MA27247A1 (ru)
MX (1) MXPA04009324A (ru)
NO (1) NO20044030L (ru)
NZ (1) NZ534914A (ru)
OA (1) OA12794A (ru)
PL (1) PL370866A1 (ru)
RS (1) RS84904A (ru)
TN (1) TNSN04185A1 (ru)
UA (1) UA80552C2 (ru)
WO (1) WO2003080077A1 (ru)
ZA (1) ZA200406716B (ru)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO20014256D0 (no) 2001-09-03 2001-09-03 Bjoern Kristiansen Fremstilling av immunstimulerende forbindelse
EP1604687B1 (en) * 2003-03-20 2010-10-06 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Micellar preparation containing sparingly water-soluble anticancer agent and novel block copolymer
KR101203475B1 (ko) 2004-09-22 2012-11-21 니폰 가야꾸 가부시끼가이샤 신규 블록 공중합체, 미셀 제제물 및 이를 유효성분으로함유하는 항암제
KR100968818B1 (ko) * 2004-12-03 2010-07-08 현대자동차주식회사 차량용 리어 쇽업쇼버의 보호 커버 구조
WO2006071955A2 (en) * 2004-12-23 2006-07-06 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Glufosfamide combination therapy
CN100358482C (zh) * 2005-01-31 2008-01-02 武汉理工大学 多功能医用金属支架及制备方法
CN100431607C (zh) * 2005-02-03 2008-11-12 山东蓝金生物工程有限公司 一种抗实体肿瘤的药物组合物
WO2006133707A2 (en) 2005-06-15 2006-12-21 Medimush A/S Anti-cancer combination treatment and kit-of-part
JP5177429B2 (ja) * 2005-07-18 2013-04-03 バイパー サイエンシズ，インコーポレイティド 癌の治療
WO2007135910A1 (ja) * 2006-05-18 2007-11-29 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha ポドフィロトキシン類の高分子結合体
EP2059498A4 (en) 2006-09-05 2011-01-12 Bipar Sciences Inc TREATMENT OF CANCER
CA2662337A1 (en) 2006-09-05 2008-03-13 Bipar Sciences, Inc. Inhibition of fatty acid synthesis by parp inhibitors and methods of treatment thereof
ES2584840T3 (es) * 2006-10-03 2016-09-29 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Compuesto de un derivado de resorcinol con un polímero
CN100571709C (zh) * 2007-06-01 2009-12-23 中国医学科学院医药生物技术研究所 一种有抗肿瘤协同增效作用的药物组合物
JP5349318B2 (ja) 2007-09-28 2013-11-20 日本化薬株式会社 ステロイド類の高分子結合体
US20090149417A1 (en) * 2007-10-19 2009-06-11 Valeria Ossovskaya Methods and compositions for the treatment of cancer using benzopyrone-type PARP inhibitors
CN101917982B (zh) 2007-11-12 2013-03-20 彼帕科学公司 使用4-碘-3-硝基苯甲酰胺与抗肿瘤剂组合治疗乳腺癌
EP2082745B1 (en) 2007-12-28 2012-12-19 Deutsches Krebsforschungszentrum, Stiftung des öffentlichen Rechts Cancer therapy with a parvovirus combined with chemotherapy
KR101589582B1 (ko) * 2008-03-18 2016-01-28 니폰 가야꾸 가부시끼가이샤 생리활성물질의 고분자량 결합체
EP2284209B1 (en) 2008-05-08 2016-08-31 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymer conjugate of folic acid or folic acid derivative
JP5544357B2 (ja) 2009-05-15 2014-07-09 日本化薬株式会社 水酸基を有する生理活性物質の高分子結合体
CN102198150B (zh) * 2010-03-26 2013-11-06 中国医学科学院医药生物技术研究所 双活性成分抗肿瘤药物及其应用
EP2641605B1 (en) 2010-11-17 2018-03-07 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymer derivative of cytidine metabolism antagonist
CN102178676B (zh) * 2011-04-29 2012-07-25 山东大学 一种治疗脑胶质瘤的药物组合物
RU2623426C2 (ru) 2011-09-11 2017-06-26 Ниппон Каяку Кабусики Кайся Способ получения блок-сополимера
CN117486782A (zh) * 2023-12-29 2024-02-02 中国医学科学院药用植物研究所 一种n-取代咔唑衍生物及其制备方法和应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0545195A1 (en) * 1991-11-29 1993-06-09 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Indolopyrrolocarbazole derivatives
WO2001087307A2 (en) * 2000-05-15 2001-11-22 Celgene Corp. Compositions and methods for the treatment of cancer

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5589365A (en) * 1991-11-29 1996-12-31 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Process for producing glycosylated indolopyrrolocarbazole derivatives by culturing certain microorganisms
US5922860A (en) * 1994-05-09 1999-07-13 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Antitumor indolopyrrolocarbazole derivatives
FR2772763B1 (fr) * 1997-12-24 2004-01-23 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux analogues tetracycliques de camptothecines, leurs procedes de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0545195A1 (en) * 1991-11-29 1993-06-09 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Indolopyrrolocarbazole derivatives
WO2001087307A2 (en) * 2000-05-15 2001-11-22 Celgene Corp. Compositions and methods for the treatment of cancer

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Cancer Research, (1996), 56(4), p.789-93 *

Also Published As

Publication number Publication date
KR20040097237A (ko) 2004-11-17
OA12794A (en) 2006-07-10
IS7379A (is) 2004-07-29
BR0215650A (pt) 2005-01-04
CA2480335A1 (en) 2003-10-02
CN100490817C (zh) 2009-05-27
RS84904A (en) 2006-12-15
NZ534914A (en) 2007-01-26
CN1622814A (zh) 2005-06-01
PL370866A1 (en) 2005-05-30
US20050171036A1 (en) 2005-08-04
ZA200406716B (en) 2006-07-26
EA200401254A1 (ru) 2005-02-24
JPWO2003080077A1 (ja) 2005-07-21
AP2004003120A0 (en) 2004-09-30
ECSP045301A (es) 2004-11-26
AU2002335472A1 (en) 2003-10-08
CO5611155A2 (es) 2006-02-28
MA27247A1 (fr) 2005-03-01
EP1498127A4 (en) 2008-02-06
WO2003080077A1 (fr) 2003-10-02
NO20044030L (no) 2004-12-16
TNSN04185A1 (en) 2007-03-12
AU2002335472B2 (en) 2007-12-13
UA80552C2 (en) 2007-10-10
AU2002335472B8 (en) 2007-12-20
EP1498127A1 (en) 2005-01-19
IL164193A0 (en) 2005-12-18
MXPA04009324A (es) 2005-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA008302B1 (ru) Комбинированное применение противоопухолевого производного индолопирролокарбазола и другого противоопухолевого агента
CA2468916C (en) A stable oxaliplatin solution formulation
US20220000835A1 (en) Method for treating cancer with a combination of quercetin and a chemotherapy agent
Rozencweig et al. Phase I study of carboplatin given on a five-day intravenous schedule.
AU2010243267A1 (en) Pentamidine combinations for treating cancer
CN102099025A (zh) Pm00104与另一抗肿瘤剂的联合疗法
CN114831931A (zh) 一种具有抗肿瘤增效减毒效果的药用溶液及包含其的药用组合物
CN111558044B (zh) 一种包含舒尼替尼的药物组合物及其制剂和应用
CN116635074A (zh) 用于治疗pik3ca突变癌症的组合疗法
AU2018348892B2 (en) Formulation containing A-decarbonized-5a androstane compound for increasing white blood cell and use thereof
CN109528731B (zh) 具有协同作用治疗多发性骨髓瘤的药物组合物及其应用
WO2020099542A1 (en) Combination of a mcl-1 inhibitor and midostaurin, uses and pharmaceutical compositions thereof
CN101965191A (zh) 改善的抗癌治疗
CN105916517A (zh) 用于治疗或缓解高龄或晚期癌症患者的药物组合物
CN114288303B (zh) 包含哌乙酰嗪的抗肿瘤药物组合物及其应用
KR101964169B1 (ko) 항종양성 백금 착체를 함유하는 항종양제 및 항종양 효과 증강제
WO2020049786A1 (ja) 組み合わせ医薬、ピリミジン代謝拮抗剤の耐性化の予防または抑制薬、および疾患の処置方法
CN111544580B (zh) 一种抗癌症的药物组合物
RU2195937C1 (ru) Комбинированный противотуберкулезный препарат (ризобутол)
RU2482855C2 (ru) Противоопухолевое средство, включающее производное цитидина и карбоплатин
CN110151824A (zh) 一种治疗下咽癌的药物组合物及其制备方法
CN110354170A (zh) 一种治疗甲状腺癌的药物组合物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KZ RU