WO2007135910A1 - ポドフィロトキシン類の高分子結合体 - Google Patents

ポドフィロトキシン類の高分子結合体 Download PDF

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WO2007135910A1
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podophyllotoxins
polymer
integer
polymer conjugate
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PCT/JP2007/060026
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Masayuki Kitagawa
Keizou Ishikawa
Keiichirou Yamamoto
Kazutoshi Takashio
Masao Shibata
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Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha
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Definitions

  • the present invention relates to a polymer of podophyllotoxins in which a carboxylic acid group of a polymer having a polyethylene glycol structure portion and two or more succinic monoamide structure portions and a hydroxyl group of podophyllotoxins are ester-bonded.
  • the present invention relates to a bonded body, a manufacturing method thereof and an application thereof. Background art
  • Podophyllotoxin is a bioactive substance contained in the water extract from the roots and stems of the perennial Podofilm spp.
  • Podophyllotoxin and its derivatives have anti-cancer activity It is known.
  • many of these compounds are sparingly soluble in water, and studies have been conducted on water-soluble polymerized derivatives of podophyllotoxins with the aim of further improving the effectiveness.
  • Patent Document 1 describes a high-molecular derivative of podophyllotoxin bound with polyethylene glycol.
  • this polymer derivative of podophyllotoxin is structurally capable of binding only one or two podophyllotoxin molecules per molecule of polyethylene glycol, so that an effective amount of the drug can be administered. Requires administration of large amounts of polymer.
  • Patent Document 2 describes a molecule in which a drug is bound to a block copolymer of polyethylene glycol and polyaspartic acid that forms micelles and exhibits water solubility
  • Patent Document 3 describes polyethylene glycols.
  • a polymer carrier that is a polymer drug carrier in which a hydrophobic substance is bound to a side chain carboxylic acid of a block copolymer of a polyacidic amino acid and a polyacidic amino acid is described.
  • Patent Document 4 describes a polymer derivative of camptothecins in which a side chain carboxylic acid group of a block copolymer of polyethylene glycols and polyglutamic acid is bonded to a phenolic hydroxyl group of camptothecins.
  • Patent Documents 2 to 4 describe podophyllum oral toxin conjugates, which are described in detail.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Publication No. 10-513187
  • Patent Document 2 Japanese Patent No. 2694923
  • Patent Document 3 Japanese Patent No. 3268913
  • Patent Document 4 International Publication No. 2004/39869 Pamphlet
  • Podophyllotoxins such as etoposide and teniposide are useful anticancer agents, and there is a need for new derivatives having water solubility and excellent anticancer activity.
  • the present inventors have found that when a compound having a hydroxyl group is ester-bonded to a free carboxylic acid having a succinic acid monoamide structure, the succinic acid monoamide is cyclized. When the structure (succinimide) is changed, the compound having a hydroxyl group is likely to be liberated. From this phenomenon, a polymer having a polyethylene glycol structural part and a succinic monoamide structural part and the hydroxyl group of podophyllotoxins Produced a polymer conjugate of podophyllotoxins having an ester bond, and found that the polymer conjugate released podophyllotoxins without depending on hydrolase, thereby completing the present invention.
  • the present invention relates to the following (1) to (: 10).
  • Rl represents a hydrogen atom or a (C1-C6) alkyl group
  • R2 represents a linking group
  • R3 represents a hydrogen atom or a (C1-C6) acyl group
  • R4 represents a hydroxyl group of podophyllotoxins.
  • R5 is a (C1-C30) alkoxy group, (C7-C30) aralkyloxy group, (C1-C30) alkylamino group, di (C1-C30) alkylamino group, carboxy group protected
  • An optionally substituted (C1-C5) alkyl group, t is an integer from 5 to 11500, and d, e, ⁇ , g, h, i and j are each independently.
  • R1 is a (C1-C6) alkyl group
  • R2 is a (C2-C6) alkylene group
  • R3 is a (C1-C6) acyl group
  • t is an integer of 8-2300
  • d , E, f, g, h, i and j are each independently an integer of 0 to 100, where d + e is an integer of 1 to 100, and d + e + f + g + h + i + j is Polymer binding of podophyllotoxins according to (4) above, which is an integer of 6 to 100 body.
  • R1 is a (C1-C3) alkyl group
  • R2 is a (C2-C4) alkylene group
  • R3 is a (C1-C3) acyl group
  • t is an integer of 100-300
  • d , E, f, g, h, i and j are each independently an integer of 0 to 90, where d + e is an integer of 1 to 90, and d + e + f + g + h + i + j
  • An anticancer agent comprising as an active ingredient a polymer conjugate of the podophyllotoxins according to (1) to (8) above.
  • the polymer conjugate of the podophyllotoxins of the present invention can release a drug without depending on a hydrolase in a living body, and can be expected to have an effective therapeutic effect hardly affected by individual differences. .
  • the polymer conjugate of the podophyllotoxins of the present invention comprises an ester bond between a carboxylic acid group of a polymer having a polyethylene glycol structure portion and two or more succinic monoamide structure portions and a hydroxyl group of the podophyllotoxins. It is characterized by being.
  • the succinic acid monoamide structure portion means -HNCO-C-C-CO H structure
  • succinic monoamide one HNC ⁇ 1 CH -CH -CO H
  • a structure in which one of the two carboxylic acids of laginic acid is amidated one HNC ⁇ 1CH (— N H—) —CH 2 —CO H or HNCO—CH—CH (—NH—) —CO H ) Etc.
  • succinic acid monoamide structural portions may constitute the main chain of the polymer such as polyaspartic acid, or polyalcohols such as dextran, polyamines such as polylysine, and polycarboxylic acids other than polyaspartic acid ( For example, it may be bonded to a functional group of a main chain polymer composed of polylactic acid.
  • Examples of the polymer having a polyethylene glycol structural part and two or more succinic monoamide structural parts include graft polymers in which a polyethylene glycol structural part and a succinic monoamide structural part are arranged in a comb shape from a main chain polymer, polyethylene glycol Examples thereof include a block polymer (block copolymer) in which a polymer having a structural portion and a succinic acid monoamide structural portion are connected in series.
  • the graft polymer includes a polymer in which a polyethylene glycol structural part is partially bonded to the main chain of polyaspartic acid
  • the block type polymer also includes a polymer in which the end of polyaspartic acid is bonded to the end of the polyethylene glycol structure.
  • Polyethylene glycol structural moiety in the polymer of the polymer conjugate of the podophyllotoxins of the present invention includes polyethylene glycol modified at both ends or one end, and when both ends are modified,
  • the modifying groups may be the same or different.
  • Examples of the modifying group include (C1-C6) alkyl groups which may have a substituent.
  • the alkyl group of the (C1-C6) alkyl group which may have a substituent includes the following alkyl groups, preferably (C1-C4) alkyl groups, such as a methyl group or an ethyl group. N-propyl group, n_butyl group and the like.
  • Examples of the substituent of the (C1 to C6) alkyl group which may have a substituent include an amino group, a methylamino group, a dimethylamino group, an ethylamino group, and a jetylamino group.
  • the molecular weight of the polyethylene glycol structure is about 300 to 500,000, preferably ⁇ is about 500 to 100,000, and more preferably ⁇ is about 1,000 to 50,000.
  • the positive polymer having a polyethylene glycol structure part and two or more succinic acid monoamide structure parts has a molecular weight of about 500 to 600,000, preferably ⁇ is 600 to 10,000. The degree is more preferably about 800 to 80000.
  • the molecular weight in the present invention is a weight average molecular weight measured by a GPC method.
  • the amount of podophyllotoxins bound to the polymer having a polyethylene glycol structural part and two or more succinic monoamide structural parts is determined by the total number of rubonic acid groups. 1 to: 100%, preferably :! to 90%, more preferably 2 to 60%.
  • the podophyllotoxins in the present invention are not particularly limited as long as they have a hydroxyl group and have antitumor activity and are podophyllotoxins.
  • the podophyllotoxin include podophyllotoxin represented by the following formula (II), etoposide represented by the following formula (III), teniposide represented by the following formula (IV), and the like.
  • the hydroxyl group of podophyllotoxins include the alcoholic hydroxyl group of the following formula (II), the alcoholic hydroxyl group of the sugar moiety of the following formula (III) and the following formula (IV), and the phenolic hydroxyl group of the benzene ring.
  • the force S and its replacement position are not limited.
  • the polymer conjugate of the podophyllotoxins of the present invention is a conjugate bound by either the alcoholic hydroxyl group of the podophyllotoxins or the phenolic hydroxyl group of the podophyllotoxins, or A mixture thereof may be mentioned, or a podophyllotoxin bonded with an alcoholic hydroxyl group may be mixed with a phenolic hydroxyl group on one molecule of the polymer conjugate.
  • the two or more succinic acid monoamide structural moieties are preferably polyaspartic acid.
  • the polymer conjugate of the podophyllotoxins of the present invention is preferably the above general formula (I) [wherein R1 represents a hydrogen atom or a (C1-C6) alkyl group, and R2 represents a linking group.
  • R3 represents a hydrogen atom or a (C1 to C6) acyl group
  • R4 represents a hydroxyl group residue of podophyllotoxins
  • R5 represents a (C1 to C30) alkoxy group, (C7 to C30) aralkyloxy group , (Cl-C30) anolequinolamino group, di (C1-C30) alkylamino group, amino acid with protected carboxy group and —N (R6) CONH (R7) force
  • R6 and R7 are (C3-C6) which may be the same or different, (C1-C5) alkyl group optionally substituted with a cyclic alkyl group or a tertiary amino group
  • t represents an integer of 5 to: 11500
  • d, e, f, g, h, i and j each independently represent an integer from 0 to 200, where d + e represents an integer from 1 to 200, and d + e + f + g
  • the (C1-C6) alkyl group in R1 of the general formula (I) includes a linear or branched (C1-C6) alkyl group such as a methinore group, an ethyl group, an n-propyl group, i- Examples include propyl group, n-butyl group, t_butyl group, n_pentyl group, i_pentyl group, n_hexyl group, etc., and linear or branched (C1-C4) alkyl groups are preferred. Even more preferred are methyl groups, particularly preferred are straight-chain or branched (C 1 -C 3) alkyl groups such as methinore, ethyl, n-propyl and i-propyl.
  • Examples of the linking group represented by R2 in the general formula (I) include, but are not limited to, (C2 to C6) alkylene groups, and (C2 to C4) alkylene groups are preferred. , Ethylene group, trimethylene group, butylene group and the like, and trimethylene group is particularly preferable.
  • the (C1-C6) acyl group in R3 of the general formula (I) is not particularly limited, and examples thereof include a formyl group, a acetyl group, a propionyl group, a bivaloyl group, and the like (C1-C 3 )
  • An acyl group is preferred, and an acetyl group is particularly preferred.
  • Examples of the podophyllotoxins in the hydroxyl residue of the podophyllotoxins represented by R4 in the general formula (I) include the podophyllotoxins described above, and the carboxylic acid portion of the polymer and the dehydrating condensing agent. It is not particularly limited as long as it is a podophyllotoxin having a hydroxyl group having an ester bond and having antitumor activity.
  • Examples of the podophyllotoxins include podophyllotoxin represented by the above formula (II), etoposide represented by the above formula (III), teniposide represented by the above formula (IV), and the like. Can be mentioned.
  • R5 in the general formula (I) is a (C1-C30) alkoxy group, a (C7-C30) aralkyloxy group,
  • Examples of the (C1-C30) alkoxy group include a linear or branched (C1-C30) alkoxy group, and a linear or branched (C1-C10) alkoxy group is preferred.
  • a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an i-propoxy group, an n-butoxy group, a t-butoxy group, and the like (C7 to C30) aralkyloxy group includes a linear or branched (C7 to C7) group.
  • C30) aralkyloxy group is exemplified, and a linear or branched (C7 to C12) aralkyloxy group is preferred. Examples thereof include 4_phenylbutoxy group.
  • the (C1-C30) alkylamino group or di (C1-C30) alkylamino group includes a linear or branched (C1-C30) alkylamino group or di (C1-C30) alkylamino group.
  • linear or branched (C1-C20) alkylamino groups or di (C1-C20) alkylamino groups for example, methylamino group, ethynoleamino group, n-propylamino group, i-propylamino group N-butylamino group, t-butylamino group, dimethylamino group, jetylamino group, di (n-butyl) amino group and the like.
  • amino acid in which the carboxy group is protected examples include amino acids in which the force loxy group used in normal peptide synthesis is protected, such as phenylalanine benzyl ester.
  • R6 may be the same or different (C3-C6) substituted with a cyclic alkyl group or a tertiary amino group.
  • the (C1-C5) alkyl group which may be present] is not particularly limited, and examples thereof include a cyclohexylaminocarbonylcyclohexylamino group and an isopropylaminocarbonylisopropylamino group.
  • the polyaspartic acid which is a succinic monoamide structure moiety in the polymer conjugate of the podophyllotoxins represented by the above general formula (I) of the present invention includes an a -amino acid type, ⁇ Forces with constituent units such as amino acid type and cyclized unit
  • the order of binding of these constituent units is not limited, and may be block type or random type.
  • the total aspartic acid number of polyasparagic acid in the polymer conjugate of podophyllotoxins represented by the above general formula (I) is represented by d + e + f + g + h + i + j, for example, ,block It can be determined from the amount of aspartic acid derivative used in producing the copolymer.
  • the aspartic acid number (d + e + f + g + h + i + j) is about 3 to 200, preferably 6
  • the ratio of aspartic acid number (d + e) bound by podophyllotoxins to the total aspartic acid number (d + e + f + g + h + i + j) is 1 to 100%, preferably It is 3 to 90%, more preferably 4 to 60%.
  • Aspartic acid number (d + e) is about 1 to 200, preferably
  • the number of aspartic acids bound to podophyllotoxins (d + e) is, for example, a dehydration condensation reaction in which podophyllotoxins are ester-bonded in an organic solvent as shown in the following examples. After carrying out, it can be determined from the amount of unreacted podophyllotoxins remaining in the reaction solution.
  • the ratio of the single amino acid type (d + f + h) to the total aspartic acid number (d + e + f + g + h + i + j) is 10 to 100%, preferably 20 to 100%.
  • the ⁇ -amino acid type (e + g + i) ratio is 0 to 90%, preferably 0 to 80%. This ratio can be changed as appropriate by, for example, selecting deprotection conditions for the protecting group of polyaspartic acid.
  • t in the above general formula (I) is a force that is an integer of about 5 to 11500, preferably an integer of about 8 to 2300, and more preferably an integer of about 100 to 300.
  • the polymer conjugate of the podophyllotoxins of the present invention may form micelles having a polyethylene glycol structure as an outer shell in water.
  • the polymer conjugate of the podophyllotoxins of the present invention comprises a polymer having a polyethylene glycol structure part and two or more succinic monoamide structure parts, and a hydroxyl group of the podophyllotoxins in an organic solvent. Obtained by ester bonding using a dehydrating condensing agent, and the production method is also included in the present invention. That is, for example, a block copolymer of a polyethylene glycol structural partial polyaspartic acid prepared by the method described in Patent Document 2 and a podophyllotoxin in which functional groups other than the group to be reacted are protected as necessary.
  • N N_dimethylformamide
  • DMF 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone
  • NMP N_methylpyrrolidone
  • dipolar solvent 0 to: 180 ° C, preferably 5 to 50 ° C, dicyclohexylcarbodiimi (DCC), Diisopropylcarbodiimide (DIPC), 1-Ethyl-3- (3-Dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSC), 1-Ethoxycarbonyl 2-Ethoxy-1, 2-dihydroxyquinolinone (EEDQ) It is a production method that is subjected to a reaction using a dehydration condensing agent.
  • a reaction aid such as N, N-dimethylaminopyridine (DMAP) may be used.
  • DMAP N, N-dimethylaminopyridine
  • R5 may be an -N (R6) CONH (R7) group (R6 and R7 may be the same or different (C3-C6) substituted with a cyclic alkyl group or a tertiary amino group.
  • R6 and R7 may be the same or different (C3-C6) substituted with a cyclic alkyl group or a tertiary amino group.
  • the polymer conjugate of podophyllotoxins that are (CI to C5) alkyl groups) can also be obtained by a reaction using the above-mentioned carpositimides as a condensing agent.
  • R5 in the compound of the general formula (I) is a (C1-C30) alkoxy group, a (C7-C30) aralkyloxy group, a (C1-C30) alkylamino group, a di (C1-C30) alkylamino group or
  • a method for introducing an amino acid with a protected carboxyl group the polymer carboxylic acid group is activated and then bound, the amount of the corresponding alcohol, the amino acid with the corresponding amine or carboxy group protected is used as a base.
  • a method of reacting under the sexual condition, a method of reacting with the polymer after activating the corresponding alcohol, amino acid with the corresponding amine or carboxy group protected, and the like are possible.
  • the unreacted carboxylic acid group in the polymer can be reactivated by the same reaction.
  • the hydroxyl group of podophyllotoxins can be condensed here or different alcohol, amine, etc.
  • a polymer having various substituents of R5 may be synthesized by repeating the reaction, and then podophyllotoxins may be condensed.
  • podophyllotoxins (C1-C30) alkoxy group, (C7-C30) aralkyloxy group, (C1-C30) alkylamino group, di (C1-C30) alkylamino group or carboxy group You may condense protected amino acids, etc.
  • the method for producing the polymer conjugate of the podophyllotoxins of the present invention is not limited to the above method.
  • the present invention also includes an anticancer agent comprising the polymer conjugate of the podophyllotoxins of the present invention as an active ingredient.
  • the polymer conjugate can be used in commonly used dosage forms such as injections, tablets and powders.
  • Pharmaceutically acceptable carriers usually used for formulation
  • binders, lubricants, disintegrants, solvents, excipients, solubilizers, dispersants, stabilizers, suspending agents, preservatives, soothing agents, pigments, fragrances, etc. can be used. binders, lubricants, disintegrants, solvents, excipients, solubilizers, dispersants, stabilizers, suspending agents, preservatives, soothing agents, pigments, fragrances, etc. can be used. .
  • water for example, water, physiological saline, 5% glucose or mannitol solution, water-soluble organic solvent (for example, glycerol, ethanol, dimethyl sulfoxide, N-methylolpyrrolidone, polyethylene glycol, Cremophor or a mixture thereof) or a mixture of water and the water-soluble organic solvent is used.
  • water-soluble organic solvent for example, glycerol, ethanol, dimethyl sulfoxide, N-methylolpyrrolidone, polyethylene glycol, Cremophor or a mixture thereof
  • the dose of the polymer conjugate of the podophyllotoxins of the present invention can be naturally changed depending on the sex, age, physical condition, disease state, etc. of the patient.
  • 0.01 to 500 mgZm 2 preferably 0.:!
  • To 250 mgZm 2 is administered as an active ingredient per day.
  • Administration by injection is performed intravenously, intraarterially, affected area (tumor area) and the like.
  • an isopropylaminocarbonylisopropylamino group can be added as R5, and its abundance ratio is 1 H-NMR (hydrogen nuclear magnetic field) of Compound 1 dissolved in sodium dehydride Z heavy water Z deuteronitrile. (Resonance spectrum), and the proportion of isopropylaminocarbonylisopropylamino group in compound 1 in polyaspartic acid, that is, the ratio of f + g to d + e + f + g + h + i + j It was 19.6%.
  • Other aspartic acids are free carboxylic acids (h + i) or cyclic structures 1.
  • Compound 2 (a block copolymer comprising a methoxypolyethylene glycol moiety having a molecular weight of 12000 and a polyspartic acid moiety having a polymerization number of 35 and a podophyllotoxin:
  • Rl Me (methyl group) in the general formula (I)
  • R2 trimethylene group
  • R3 Ac (acetyl group)
  • R4 podophyllotoxin residue
  • Composition Composition
  • a methoxypolyethyleneglycol-polyaspartic acid block copolymer (aspartic acid polymerization number 35, 226 mg) prepared by the method described in Patent Document 3 and a commercially available podophyllotoxin (106 mg) are dissolved in DMF (5 ml).
  • DMAP (12 mg) and DIPC (0.16 ml) were added, and the mixture was stirred at 25 ° C. for 20 hours.
  • Ethanol (15 ml) and diisopropyl ether (60 ml) were added to the reaction solution and stirred at room temperature for 120 minutes. The precipitate was collected by filtration and ethanol / diisopropyl ether (lZ4 (vZv), 10 ml). Washed with.
  • an isopropylaminocarbonylisopropylamino group can be added as R5, and the abundance ratio thereof can be obtained from 1 H-NMR of a compound 2 dissolved in sodium dehydride Z heavy water Z deuteronitrile.
  • the proportion of the isopropylaminocarbonyl isopropylamino group in compound 2 in the polyaspartic acid that is, the ratio of f + g to d + e + f + g + h + i + j was 15.2%.
  • Other aspartic acids are free carboxylic acids (h + i) or cyclic structures 1.
  • Compound 3 (a conjugate of a block copolymer comprising a methoxypolyethylene glycol moiety having a molecular weight of 12000 and a polyspartic acid moiety having a polymerization number of 33 and podophyllotoxin:
  • Rl Me (methyl group) in the general formula (I)
  • R2 trimethylene group
  • R3 Ac (acetyl group)
  • R4 podophyllotoxin residue
  • Methoxypolyethyleneglycol-polyaspartic acid block copolymer (aspartic acid polymerization number 33, 464.4 mg) prepared by the method described in Patent Document 3 and commercially available podophyllotoxin (lOOmg) in DMF (6 ml) Dissolve in DMAP (12 mg) and DIPC (0 • 09 ml) and stir at 15 ° C. for 20 hours. Subsequently, the feluranalan benzyl ester nore hydrochloride (36.8 mg), triethinoreamine (0.02 ml) and DIPC (0.23 ml) were calored and stirred at 15 ° C for another 20 hours, then 25 more. The mixture was stirred at ° C for 4 hours.
  • the 0-benzylphenylalanyl group introduced as one of R5 is obtained by hydrolyzing compound 3 in aqueous solution of sodium acetate nitrile monohydroxide at 40 ° C for 6 hours and quantifying the eluted benzyl alcohol.
  • the proportion of benzyl-phenylalanyl group in polyaspartic acid, that is, f + g harm to d + e + f + g + h + i + j IJ total is: benzyl benzylalanyl It was 13% when the group was bonded.
  • isopropylaminocarbonylisopropylamino group was also introduced as R5, and the existence ratio was determined by 1 H-NMR (hydrogen nuclear magnetic resonance spectrum) force of compound 3 dissolved in sodium dehydride Z heavy water Z deuteronitrile. It is done.
  • Isopropylaminocarbonyl The proportion of isopropylamino groups in polyaspartic acid, that is, the ratio of f + g to d + e + f + g + h + i + j 15%.
  • the ratio of the total amount of R5 to the polyaspartic acid that is, the ratio of f + g to d + e + f + g + h + i + j was 28%.
  • Other aspartic acids are free carboxylic acids (h + i) or cyclic structures (j).
  • Comparative Compound 1 (a conjugate of etoposide with a block copolymer comprising a methoxypolyethylene glycol moiety having a molecular weight of 12000 and a polygnoretamic acid moiety having a polymerization number of 23 and prepared by the method described in JP-A-5-955 Methoxypolyethylenedalicol-polyglutamic acid block copolymer (21 mg) and commercially available etoposide (9.6 mg) are dissolved in DMF (lml), DMAP (0.6 mg) and DIPC (0.01 ml) are added, and 25 ° The mixture was stirred at C for 20 hours.
  • Comparative Compound 2 conjugate of podophyllotoxin and a block copolymer consisting of a methoxypolyethylene glycol moiety having a molecular weight of 12000 and a polygnoretamic acid moiety having a polymerization number of 23
  • a methoxypolyethylenedalicol-polyglutamic acid block copolymer (52 mg) prepared by the method described in JP-A-5-955 and a commercially available podophyllotoxin (10 mg) are dissolved in DMF (lml), and DMAP (2 mg), DIPC (0.03 ml) was added and 25. The mixture was stirred at C for 20 hours. Ethanol (3 ml) and diisopropyl ether (12 ml) were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The precipitate was collected by filtration and washed with ethanol / diisopropyl ether (1/4 (v / v), 2 ml). Washed.
  • Compound 1 or Comparative Compound 1 was dissolved in PBS (phosphate buffered saline; pH 7.1) at a polymer concentration of lmgZml and incubated at 37 ° C. Etoposide released from the polymer conjugate was separated by HPLC and quantified using a standard curve. Figure 1 shows the ratio between the quantitative value and the drug content of the polymer conjugate.
  • the polymer conjugate of the present invention (Compound 1) releases more than 85% etoposide in 24 hours even without hydrolase, whereas the succinic acid monoamide structure moiety Comparative compound 1, which does not have, hardly releases etoposide even in 24 hours. This result indicates that the polymer conjugate of etoposides of the present invention has excellent drug release performance in the absence of an enzyme.
  • Compound 2, 3 or comparative compound 2 PBS (phosphate buffered saline;. P H7 1) was dissolved in lmgZml a polymer one concentration, and incubated at 37 ° C. The podophyllotoxin released from the polymer conjugate was separated by HPLC and quantified using a standard curve. Fig. 2 shows the ratio between the quantitative value and the drug content of the polymer conjugate.
  • PBS phosphate buffered saline
  • the polymer conjugates of the present invention release 10 to 60% or more of podophyllotoxin in 24 hours without hydrolase, whereas Comparative Compound 2, which does not have an acid monoamide structure, releases almost no podophyllotoxin even in 24 hours.
  • Comparative Compound 2 which does not have an acid monoamide structure, releases almost no podophyllotoxin even in 24 hours.
  • the mouse colon cancer colon 26 which was subcultured under the mouse subcutaneously, was made into a block of about 2 mm square and transplanted into the dorsal skin of a female CDF1 mouse using a trocar. Seven days after tumor implantation, the polymer conjugate of the present invention (Compound 1) or a control drug (etoposide, ETP) was administered once into the tail vein of mice. The control is a group not administered with a drug. Compound 1 was dissolved in 5% glucose injection and used. ETP was prepared by diluting lastest injection (Nippon Kayaku Co., Ltd.) with 5% glucose injection.
  • the polymer conjugate of the present invention has an anticancer activity superior to that of ETP at a dose (450 mg / kg) at which the same amount of weight loss as ETP (90 mg / kg) occurs.
  • the power S was shown.
  • Test Example 4 Antitumor activity of compounds 2 and 3
  • the mouse colon cancer colon 26 which was subcultured under the mouse subcutaneously, was made into a block of about 2 mm square and transplanted into the dorsal skin of a female CDF1 mouse using a trocar.
  • the polymer conjugate of the present invention (Compound 2 and Compound 3) or the control drug (podophyllotoxin, POD) was administered into the tail vein of the mouse.
  • Compound 2 and compound 3 were dissolved once in 5% glucose injection and administered once. Controls are groups that do not receive drugs.
  • POD was purchased from Sigma, diluted with dimethyl sulfoxide and 5% glucose injection, and administered for 5 consecutive days from the start of administration.
  • the major axis (Lmm) and minor axis (Wmm) of the tumor were measured using calipers, and the tumor volume was calculated by (LxW 2 ) / 2. It was shown to.
  • the changes in body weight at that time are shown in Table 2 as relative body weights relative to the body weight on the administration start day.
  • Control roll Relative thigh volume 1. 00 3. 01 4. 38 6. 52 Relative weight 1. 00 0. 99 0. 97 0. 86
  • the polymer conjugate of the present invention has a POD (15 mgZkg / day, administered daily for 5 days) at a dose (75 mgZkg) that causes the same level of weight loss. It has been shown to have superior anticancer activity and to be an anticancer agent.
  • FIG. 1 Compound 1 of the present invention (polymer derivative in which etoposide is bound to polyaspartic acid in the block copolymer) and Comparative compound 1 (polymer in which etoposide is bound to polygnoretamic acid in the block copolymer) Derivative) is the ratio of etoposide release to total etoposide binding in PBS solution (pH 7.1, 37 ° C).
  • PBS solution pH 7.1, 37 ° C
  • “-” indicates the compound 1 of the present invention
  • __ indicates the ratio of the release amount of the comparative compound 1.
  • FIG. 2 Compound 2 and Compound 3 of the present invention (polymer derivative in which podophyllotoxin is bound to polyaspartic acid of the block copolymer) and Comparative compound 2 (podophyllotoxin to polyglutamic acid of the block copolymer) There percentage of release of Po Zadoff Gray toxin to the total amount of coupling ports Zadoff Gray toxin in PBS solution (P H7.1, 37 ° C) in the polymer derivative) bound.
  • ⁇ indicates the ratio of the released amount of Compound 2 of the present invention
  • 1 indicates the ratio of the released amount of Compound 3 of the present invention
  • 1 indicates the ratio of Comparative Compound 2.

Abstract

【課題】生体の酵素に依存することなく薬剤放出が可能であり、有効な治療効果が期待でき、且つ、水溶性を有するポドフィロトキシン類の新規誘導体が求められている。 【解決手段】ポリエチレングリコール構造部分と２以上のコハク酸モノアミド構造部分を有するポリマー、特にポリエチレングリコール部分－ポリアスパラギン酸共重合体のカルボン酸基と、ポドフィロトキシン類の水酸基がエステル結合しているポドフィロトキシン類の高分子結合体を提供する。

Description

明 細 書
ポドフイロトキシン類の高分子結合体
技術分野
[0001] 本発明は、ポリエチレングリコール構造部分と 2以上のコハク酸モノアミド構造部分 を有するポリマーのカルボン酸基と、ポドフイロトキシン類の水酸基がエステル結合し ているポドフイロトキシン類の高分子結合体、その製造方法及びその用途に関する。 背景技術
[0002] ポドフイロトキシンは、多年草ポドフィルム属のアメリカミヤォソゥの根や茎からの水 抽出物に含有される生理活性物質であり、ポドフイロトキシンやその誘導体は抗癌活 性を有することが知られている。しかし、これらの化合物は水に難溶性のものが多ぐ 又、更なる有効性向上を目指してポドフイロトキシン類の水溶性高分子化誘導体等の 研究が行われてきた。
[0003] 例えば、特許文献 1には、ポリエチレングリコールを結合したポドフイロトキシンの高 分子誘導体について記載されている。し力しながら、このポドフイロトキシンの高分子 誘導体は、構造上ポリエチレングリコール一分子に対して 1〜2個のポドフイロトキシ ン分子しか結合できず、その結果、有効量の薬剤を投与するためには大量のポリマ 一の投与が必要となる。
[0004] 特許文献 2には、ミセルを形成し水溶性を示すポリエチレングリコールとポリアスパラ ギン酸のブロック共重合体に薬剤を結合した分子が記載されており、特許文献 3には 、ポリエチレングリコール類とポリ酸性アミノ酸とのブロック共重合体の側鎖カルボン酸 に疎水性物質を結合した高分子薬物運搬体となる高分子担体が記載されてレ、る。特 許文献 4には、ポリエチレングリコール類とポリグルタミン酸とのブロック共重合体の側 鎖カルボン酸基と、カンプトテシン類のフヱノール性水酸基とを結合させたカンプトテ シン類の高分子誘導体が記載されている。し力しながら、特許文献 2〜4にはポドフィ 口トキシン類の結合体にっレ、ては記載されてレヽなレ、。
[0005] 特許文献 1 :特表平 10— 513187号公報
特許文献 2：特許第 2694923号公報 特許文献 3：特許第 3268913号公報
特許文献 4 :国際公開第 2004/39869号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 特許文献 1に記載のポリエチレングリコール類部分と薬剤との結合は、生体の加水 分解酵素により切断されるものであり、それにより薬剤の運搬と放出を制御している。 し力しながら、生体の加水分解酵素は、種差はもとより同一種においても個体差が大 きいと考えられており、薬剤との結合の切断を加水分解酵素に依存することは放出さ れる薬剤による効果に個体差を生じることが危惧される。
[0007] 特許文献 2に記載されているアドリアマイシン結合体は、ブロック共重合体とアドリア マイシンがアミド結合で結合されているが、アミド結合は化学的に安定な結合様式で あるため加水分解による薬剤の放出が遅ぐその薬効に疑問がある。
エトポシドゃテニポシド等のポドフイロトキシン類は有用な抗癌剤であり、水溶性を 有し抗癌活性に優れる新規な誘導体が求められている。
課題を解決するための手段
[0008] 本発明者等は上記の課題を解決すべく鋭意努力した結果、コハク酸モノアミド構造 の遊離のカルボン酸に水酸基を有する化合物がエステル結合してレ、ると、コハク酸 モノアミドが環化構造 (コハク酸イミド）へ変化するに伴って水酸基を有する化合物を 遊離しやすいとレ、う現象から、ポリエチレングリコール構造部分とコハク酸モノアミド構 造部分を有するポリマーとポドフイロトキシン類の水酸基とがエステル結合したポドフ イロトキシン類の高分子結合体を製造したところ、該高分子結合体が加水分解酵素 に依存することなくポドフイロトキシン類を放出することを見出し、本発明を完成した。
[0009] 即ち、本発明は、以下の（1)〜（： 10)に関する。
(1)ポリエチレングリコール構造部分と 2以上のコハク酸モノアミド構造部分を有する ポリマーのカルボン酸基と、ポドフイロトキシン類の水酸基がエステル結合しているポ ドフイロトキシン類の高分子結合体。
(2)ポリエチレングリコール構造部分と 2以上のコハク酸モノアミド構造部分を有する ポリマーがブロック共重合体である上記（1)記載のポドフイロトキシン類の高分子結合 体。
(3) 2以上のコハク酸モノアミド構造部分がポリアスパラギン酸である上記（2)に記載 のポドフイロトキシン類の高分子結合体。
(4)高分子結合体が一般式 (I)
[化 1]
C02R4
R1-CHCH2CH20>t-R2-[(NHCOCH)d-(NHCOCH2CH (NHCOCH)
CH2C02R4 CH2COR5 CO 5 C02H
Figure imgf000004_0001
[式中、 Rlは水素原子又は（C1〜C6)アルキル基を示し、 R2は結合基を示し、 R3 は水素原子又は（C1〜C6)ァシル基を示し、 R4はポドフイロトキシン類の水酸基の 残基を示し、 R5は（C1〜C30)アルコキシ基、（C7〜C30)ァラルキルォキシ基、（C 1〜C30)アルキルアミノ基、ジ（C1〜C30)アルキルアミノ基、カルボキシ基が保護さ れたァミノ酸及びーN (R6) C〇NH (R7)カらなる群カら選ばれる基を示し、 R6、 R7 は同一でも異なっていてもよく（C3〜C6)環状アルキル基若しくは三級アミノ基で置 換されていてもよい（C1〜C5)アルキル基を示し、 tは 5〜： 11500の整数を示し、 d、 e 、 ί、 g、 h、 i及び jは各々独立に。〜 200の整数を示し、ただし d + eは:!〜 200の整数 を示し、且つ、 d+ e + f + g+h+i+jは 3〜200の整数を示し、ポリアスパラギン酸の 各構成単位の結合順は任意である]で表される化合物である上記（3)記載のポドフィ 口トキシン類の高分子結合体。
(5) R1が（C1〜C6)アルキル基であり、 R2が（C2〜C6)アルキレン基であり、 R3が (C1〜C6)ァシル基であり、 tが 8〜2300の整数であり、 d、 e、 f、 g、 h、 i及び jが各々 独立に 0〜100の整数であり、ただし d+ eは 1〜100の整数であり、且つ d+ e + f + g + h + i+jが 6〜100の整数である上記（4)記載のポドフイロトキシン類の高分子結合 体。
(6) R1が（C1〜C3)アルキル基であり、 R2が（C2〜C4)アルキレン基であり、 R3が (C1〜C3)ァシル基であり、 tが 100〜300の整数であり、 d、 e、 f、 g、 h、 i及び jが各 々独立に 0〜90の整数であり、ただし d+ eは 1〜90の整数であり、且つ d+ e + f + g +h+i+jが 15〜90の整数である上記（5)記載のポドフイロトキシン類の高分子結合 体。
(7)ポドフイロトキシン類がポドフイロトキシン、エトポシド又はテニポシドである上記（1 )〜（6)のいずれか一項に記載のポドフイロトキシン類の高分子結合体。
(8)ポリエチレングリコール構造部分と 2以上のコハク酸モノアミド構造部分を有する ポリマーのカルボン酸基と、ポドフイロトキシン類の水酸基とを有機溶媒中、脱水縮合 剤を用いてエステル結合させることで得られる、ポドフイロトキシン類の高分子結合体
(9)ポリエチレングリコール構造部分と 2以上のコハク酸モノアミド構造部分を有する ポリマーのカルボン酸基と、ポドフイロトキシン類の水酸基とを有機溶媒中、脱水縮合 剤を用いてエステル結合させることを特徴とする上記（1)〜（7)のいずれか一項に記 載のポドフイロトキシン類の高分子結合体の製造方法。
(10)上記（1)〜（8)のレ、ずれか一項に記載のポドフイロトキシン類の高分子結合体 を有効成分とする抗癌剤。
発明の効果
[0011] 本発明のポドフイロトキシン類の高分子結合体は、生体の加水分解酵素に依存す ることなく薬剤放出が可能であり、個体差に影響されにくく有効な治療効果が期待で きる。
発明を実施するための最良の形態
[0012] 本発明のポドフイロトキシン類の高分子結合体は、ポリエチレングリコール構造部分 と 2以上のコハク酸モノアミド構造部分を有するポリマーのカルボン酸基と、ポドフイロ トキシン類の水酸基がエステル結合していることを特徴とする。
[0013] 本発明においてコハク酸モノアミド構造部分とは、 -HNCO -C-C-CO H構造
2 を意味し、例えば、コハク酸モノアミド（一 HNC〇一 CH -CH -CO H)や、ァスパ ラギン酸の 2個のカルボン酸のうち 1個がアミド化された構造（一 HNC〇一CH (— N H-) -CH -CO H、あるいは HNCO— CH—CH (— NH— )— CO H)等が
2 2 2 2 挙げられる。これらコハク酸モノアミド構造部分は、例えば、ポリアスパラギン酸のよう にポリマーの主鎖を構成していてもよぐあるいは、デキストラン等のポリアルコール、 ポリリジン等のポリアミン、ポリアスパラギン酸以外のポリカルボン酸（例えば、ポリ乳酸 等）からなる主鎖ポリマーの官能基に結合したものでもよレ、。
[0014] ポリエチレングリコール構造部分と 2以上のコハク酸モノアミド構造部分を有するポリ マーとしては、主鎖ポリマーからポリエチレングリコール構造部分とコハク酸モノアミド 構造部分が櫛状に並んだグラフト型ポリマーや、ポリエチレングリコール構造部分とコ ハク酸モノアミド構造部分を有するポリマーが直列に結合したブロック型ポリマー（ブ ロック共重合体)等が挙げられる。
[0015] 2個以上のコハク酸モノアミド構造部分がポリアスパラギン酸である場合、グラフト型 ポリマーにはポリアスパラギン酸の主鎖にポリエチレングリコール構造部分が部分的 に結合しているポリマー等も含まれ、ブロック型ポリマーにはポリエチレングリコール 構造部分の末端にポリアスパラギン酸の末端が結合したポリマー等も含まれる。
[0016] 本発明のポドフイロトキシン類の高分子結合体のポリマーにおけるポリエチレンダリ コール構造部分としては両末端又は片末端が修飾されたポリエチレングリコールが 挙げられ、両末端が修飾されている場合、その修飾基は同一でも異なっていてもよい 。該修飾基としては置換基を有していてもよい（C1〜C6)アルキル基が挙げられる。 置換基を有していてもよい（C1〜C6)アルキル基のアルキル基としては下記のアル キル基が挙げられ、好ましくは（C1〜C4)アルキル基が挙げられ、例えば、メチル基 、ェチル基、 n—プロピル基、 n_ブチル基等である。置換基を有していてもよい（C1 〜C6)アルキル基の置換基としては、例えば、アミノ基、メチルァミノ基、ジメチルアミ ノ基、ェチルァミノ基、ジェチルァミノ基等が挙げられる。
[0017] ポリエチレングリコール構造部分の分子量としては 300〜500000程度であり、好ま し <は 500〜100000程度、更に好まし <は 1000〜50000程度である。
[0018] 本発明におけるポリエチレングリコール構造部分と 2以上のコハク酸モノアミド構造 部分を有するポジマーの分子量は 500〜600000程度、好まし <は 600〜110000 程度、更に好ましく ίま 800〜80000程度である。
[0019] なお、本発明における分子量とは GPC法で測定した重量平均分子量である。
[0020] 本発明のポドフイロトキシン類の高分子結合体において、ポリエチレングリコール構 造部分と 2以上のコハク酸モノアミド構造部分を有するポリマーに結合するポドフイロ トキシン類の結合量は、総力ルボン酸基数に対して 1〜： 100%、好ましくは:!〜 90% 、更に好ましくは 2〜60%である。
[0021] 本発明におけるポドフイロトキシン類は、水酸基を有し、且つ、抗腫瘍活性を有して レ、るポドフイロトキシン類であれば特に限定されなレ、。該ポドフイロトキシンとしては、 例えば、下記式 (II)で表されるポドフイロトキシン、下記式 (III)で表されるエトポシド や下記式 (IV)で表されるテニポシド等が挙げられる。ポドフイロトキシン類の水酸基と は、例えば、下記式 (II)のアルコール性水酸基、下記式 (III)や下記式 (IV)の糖部 のアルコール性水酸基やベンゼン環のフエノール性水酸基が挙げられる力 S、その置 換位置は限定されない。
[0022] 本発明のポドフイロトキシン類の高分子結合体とは、ポドフイロトキシン類のアルコー ル性水酸基あるいはポドフイロトキシン類のフエノール性水酸基のいずれかにより結 合した結合体、またはそれらの混合物が挙げられ、あるいは、高分子結合体一分子 上にポドフイロトキシン類がアルコール性水酸基により結合したものとフエノール性水 酸基により結合したものとが混ざっていてもよい。
[0023] [化 2]
Figure imgf000007_0001
[0024] [化 3] H3C 0
(III)
[0025] [化 4]
Figure imgf000008_0001
[0026] 本発明において 2以上のコハク酸モノアミド構造部分としてはポリアスパラギン酸が 好ましい。
[0027] 本発明のポドフイロトキシン類の高分子結合体として好ましくは、上記一般式 (I) [式 中、 R1は水素原子又は（C1〜C6)アルキル基を示し、 R2は結合基を示し、 R3は水 素原子又は（C1〜C6)ァシル基を示し、 R4はポドフイロトキシン類の水酸基の残基 を示し、 R5は（C1〜C30)アルコキシ基、（C7〜C30)ァラルキルォキシ基、（Cl〜 C30)ァノレキノレアミノ基、ジ（C1〜C30)アルキルアミノ基、カルボキシ基が保護され たアミノ酸及び— N (R6) CONH (R7)力、らなる群力 選ばれる基を示し、 R6、 R7は 同一でも異なっていてもよく（C3〜C6)環状アルキル基若しくは三級アミノ基で置換 されていてもよい（C1〜C5)アルキル基を示し、 tは 5〜： 11500の整数を示し、 d、 e、 f、 g、 h、 i及び jは各々独立に 0〜200の整数を示し、ただし d + eは 1〜200の整数を 示し、且つ d+ e + f + g+h+i+jは 3〜200の整数を示し、ポリアスパラギン酸の各 構成単位の結合順は任意である]で表される化合物が挙げられる。
[0028] 一般式（I)の R1における（C1〜C6)アルキル基としては、直鎖又は分岐鎖の（C1 〜C6)アルキル基、例えば、メチノレ基、ェチル基、 n—プロピル基、 i—プロピル基、 n —ブチル基、 t_ブチル基、 n_ペンチル基、 i_ペンチル基、 n_へキシル基等が挙 げられ、直鎖又は分岐鎖の（C1〜C4)アルキル基が好ましぐ直鎖又は分岐鎖の（C 1〜C3)アルキル基、例えば、メチノレ基、ェチル基、 n—プロピル基、 i—プロピル基が 特に好ましぐメチル基が殊更好ましい。
[0029] 一般式（I)の R2で表される結合基としては、特に限定されなレ、が（C2〜C6)アルキ レン基が挙げられ、（C2〜C4)アルキレン基が好ましぐ例えば、エチレン基、トリメチ レン基、ブチレン基等が挙げられ、トリメチレン基が特に好ましい。
[0030] 一般式（I)の R3における（C1〜C6)ァシル基としては、特に限定されないが、例え ば、ホルミル基、ァセチル基、プロピオニル基、ビバロイル基等が挙げられ、（C1〜C 3)ァシル基が好ましく、ァセチル基が特に好ましレ、。
[0031] 一般式（I)の R4であるポドフイロトキシン類の水酸基の残基においてポドフイロトキ シン類としては、上記のポドフイロトキシン類が挙げられ、ポリマーのカルボン酸部分 と脱水縮合剤によりエステル結合をする水酸基を有し、且つ、抗腫瘍活性を有するポ ドフイロトキシン類であれば特に限定されない。該ポドフイロトキシン類としては、例え ば、上記式 (II)で表されるポドフイロトキシン、上記式 (III)で表されるエトポシドや上 記式 (IV)で表されるテニポシド等が挙げられる。
[0032] 一般式（I)の R5は、 （C1〜C30)アルコキシ基、（C7〜C30)ァラルキルォキシ基、
(C1〜C30)アルキルアミノ基、ジ（C1〜C30)アルキルアミノ基、カルボキシ基が保 護されたアミノ酸及び— N (R6) CONH (R7)力 なる群から選ばれる基を示し、 R6、 R7は同一でも異なっていてもよく（C3〜C6)環状アルキル基若しくは三級アミノ基で 置換されていてもよい（C1〜C5)アルキル基である。一般式（I)の R5としては、一分 子中同一でも異なっていてもよぐ又、ポドフイロトキシン類の高分子結合体に使用さ れるポリマーにおいて単一でも混合物でもよい。
[0033] 該（C1〜C30)アルコキシ基としては、直鎖又は分岐鎖の（C1〜C30)アルコキシ 基が挙げられ、直鎖又は分岐鎖の（C1〜C10)アルコキシ基が好ましぐ例えば、メト キシ基、エトキシ基、 n—プロポキシ基、 i—プロポキシ基、 n—ブトキシ基、 t—ブトキシ 基等が挙げられ、（C7〜C30)ァラルキルォキシ基としては、直鎖又は分岐鎖の（C7 〜C30)ァラルキルォキシ基が挙げられ、直鎖又は分岐鎖の（C7〜C12)ァラルキル ォキシ基が好ましぐ例えば、 4_フエニルブトキシ基等が挙げられる。
[0034] 該（C1〜C30)アルキルアミノ基又はジ（C1〜C30)アルキルアミノ基としては、直 鎖又は分岐鎖の（C1〜C30)アルキルアミノ基又はジ（C1〜C30)アルキルアミノ基 が挙げられ、直鎖又は分岐鎖の（C1〜C20)アルキルアミノ基又はジ（C1〜C20)ァ ルキルアミノ基が好ましぐ例えば、メチルァミノ基、ェチノレアミノ基、 n—プロピルアミ ノ基、 i—プロピルアミノ基、 n—ブチルァミノ基、 t—ブチルァミノ基、ジメチルァミノ基 、ジェチルァミノ基、ジ (n—ブチル）アミノ基等が挙げられる。
[0035] 該カルボキシ基が保護されたアミノ酸としては、通常のペプチド合成で用いられる力 ルポキシ基が保護されたアミノ酸が挙げられ、例えば、フエ二ルァラニンべンジルエス テル等が挙げられる。
[0036] 一般式（I)の R5における一 N (R6) C〇NH (R7) [R6、 R7は同一でも異なっていて もよく（C3〜C6)環状アルキル基若しくは三級アミノ基で置換されていてもよい（C1 〜C5)アルキル基である]としては特に限定されないが、例えば、シクロへキシルアミ ノカルボニルシクロへキシルァミノ基、イソプロピルアミノカルボニルイソプロピルアミノ 基等が挙げられる。
[0037] 本発明の上記一般式 (I)で表されるポドフイロトキシン類の高分子結合体における 2 以上のコハク酸モノアミド構造部分であるポリアスパラギン酸には、 a—アミノ酸型、 β 一アミノ酸型、環化したもの等の構成単位がある力 これらの構成単位の結合順は 限定されず、ブロック型でもランダム型でもよい。
[0038] 上記一般式 (I)で表されるポドフイロトキシン類の高分子結合体におけるポリアスパ ラギン酸の全ァスパラギン酸数は d+ e + f + g+h+i+jで表され、例えば、ブロック 共重合体を製造する際に用いたァスパラギン酸誘導体の量から求めることができる。 該ァスパラギン酸数（d + e + f + g + h + i+j)は、 3〜200個程度であり、好ましくは 6
〜 100個程度であり、特に好ましくは 15〜90個程度である。
[0039] 全ァスパラギン酸数（d+ e + f + g+h+i+j)に対するポドフイロトキシン類の結合し たァスパラギン酸数（d + e)の割合は 1〜： 100%、好ましくは 3〜90%、更に好ましく は 4〜60%である。又、ァスパラギン酸数（d + e)としては 1〜200個程度、好ましくは
1〜100個程度、特に好ましくは 1〜90個程度である。
[0040] ポドフイロトキシン類の結合したァスパラギン酸数（d + e)は、例えば、下記の実施例 に示すように、ポドフイロトキシン類を有機溶媒中でエステル結合させる脱水縮合反 応を行った後に、反応液中に残存する未反応のポドフイロトキシン類の量から求める こと力 Sできる。
[0041] 全ァスパラギン酸数（d + e + f + g + h + i+j)に対するひ一アミノ酸型（d + f + h)の 割合は 10〜： 100%であり、好ましくは 20〜100%であり、 β—アミノ酸型（e + g + i) の割合は 0〜90%であり、好ましくは 0〜80%である。この割合は、例えば、ポリアス パラギン酸の保護基の脱保護条件等を選ぶことにより適宜変えることができる。
[0042] 上記一般式（I)の tとしては 5〜： 11500程度の整数である力 好ましくは 8〜2300 程度の整数であり、更に好ましくは 100〜300程度の整数である。
[0043] 本発明のポドフイロトキシン類の高分子結合体は、水中でポリエチレングリコール構 造部分を外殻とするミセルを形成してもよレ、。
[0044] 本発明のポドフイロトキシン類の高分子結合体は、ポリエチレングリコール構造部分 と 2以上のコハク酸モノアミド構造部分を有するポリマーのカルボン酸基と、ポドフイロ トキシン類の水酸基とを有機溶媒中、脱水縮合剤を用いてエステル結合させることに より得られ、該製造方法も本発明に含まれる。即ち、例えば、特許文献 2に記載の方 法にて調製されるポリエチレングリコール構造部分一ポリアスパラギン酸のブロック共 重合体と、反応させる基以外の官能基を必要に応じて保護したポドフイロトキシン類と を、両者が溶解する有機溶媒中、好ましくは N， N_ジメチルホルムアミド（DMF)、 1 , 3—ジメチル一 2_イミダゾリジノン（DMI)、 N_メチルピロリドン（NMP)等の非プロ トン性極性溶媒中、 0〜： 180°C、好ましくは 5〜50°Cでジシクロへキシルカルボジイミ ド（DCC)、ジイソプロピルカルボジイミド（DIPC)、 1—ェチル— 3— (3—ジメチルァ ミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩 (WSC)、 1—エトキシカルボ二ルー 2—エトキシ— 1 , 2—ジヒドロキシキノリノン (EEDQ)等の脱水縮合剤を用いた反応に付す製造方 法である。又、該縮合反応の際に N， N—ジメチルァミノピリジン (DMAP)等の反応 補助剤を用いてもよい。縮合反応後、必要に応じて脱保護を行い、通常の分離精製 等の操作によりポドフイロトキシン類の高分子結合体が製造される。
[0045] 又、 R5が— N (R6) CONH (R7)基（R6、 R7は同一でも異なっていてもよく（C3〜 C6)環状アルキル基若しくは三級アミノ基で置換されてレ、てもよレ、（CI〜C5)アルキ ル基）であるポドフイロトキシン類の高分子結合体は、上記のカルポジイミド類を縮合 剤として用いる反応によっても得られる。
[0046] 一般式（I)の化合物中の R5に（C1〜C30)アルコキシ基、（C7〜C30)ァラルキル ォキシ基、（C1〜C30)アルキルアミノ基、ジ（C1〜C30)アルキルアミノ基又はカル ボキシ基が保護されたアミノ酸を導入する方法としては、ポリマーのカルボン酸基を 活性化してから結合させたレ、量の対応するアルコール、対応するァミンやカルボキシ 基が保護されたアミノ酸等を塩基性条件下に反応させる方法、対応するアルコール、 対応するァミンやカルボキシ基が保護されたアミノ酸等を活性化させてからポリマー に反応させる方法等が可能である。ポリマーを精製した後に同様の反応でポリマー 中の未反応のカルボン酸基を再活性化させることができ、ここにポドフイロトキシン類 の水酸基を縮合させてもよぐ或いは異なるアルコール、アミン等を繰り返し反応させ て、 R5の種々の置換基を有するポリマーを合成し、次いで、ポドフイロトキシン類を縮 合させてもよい。又、ポドフイロトキシン類を縮合させた後に、（C1〜C30)アルコキシ 基、（C7〜C30)ァラルキルォキシ基、（C1〜C30)アルキルアミノ基、ジ（C1〜C30 )アルキルアミノ基若しくはカルボキシ基が保護されたアミノ酸等を縮合させてもよレ、。
[0047] ただし、本発明のポドフイロトキシン類の高分子結合体の製造法は上記の方法に限 定されるわけではない。
[0048] 本発明には、本発明のポドフイロトキシン類の高分子結合体を有効成分とする抗癌 剤も含まれる。該高分子結合体は、注射剤、錠剤、散剤等の通常使用されている剤 型にて使用され得る。製剤化に当たり通常使用されている薬学的に許容される担体 や、例えば、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、溶剤、賦形剤、可溶化剤、分散剤、安定化剤 、懸濁化剤、保存剤、無痛化剤、色素、香料等が使用できる。中でも注射剤としての 使用が好ましぐ通常、例えば、水、生理食塩水、 5%ブドウ糖又はマンニトール液、 水溶性有機溶媒 (例えば、グリセロール、エタノール、ジメチルスルホキシド、 N—メチ ノレピロリドン、ポリエチレングリコール、クレモフォア等又はそれらの混合液）あるいは 水と該水溶性有機溶媒の混合液等が使用される。
[0049] 本発明のポドフイロトキシン類の高分子結合体の投与量は、患者の性別、年齢、生 理的状態、病態等により当然変更され得るが、例えば、非経口的に、通常、成人 1日 当たり、活性成分として 0. 01〜500mgZm2、好ましくは 0.：!〜 250mgZm2を投与 する。注射による投与は、静脈内、動脈内、患部 (腫瘍部）等に行われる。
実施例
[0050] 以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明がこれらの実施例 に限定されるものではない。
[0051] 実施例 1
化合物 1 (分子量 12000のメトキシポリエチレングリコール部分と重合数が 35のポリ ァスパラギン酸部分からなるブロック共重合体とエトポシドとの結合体:一般式 (I)の R 1 = Me (メチル基）、 R2 =トリメチレン基、 R3 =Ac (ァセチル基）、 R4 =エトポシド残 基、 R5 =イソプロピルアミノカルボ二ルイソプロピルアミノ基、 d + e + f + g+h+i+j = 35、 t = 273)の合成
特許文献 3に記載された方法によって調製したメトキシポリエチレングリコール—ポ リアスパラギン酸ブロック共重合体（ァスパラギン酸の重合数 35、 1. 80g)と市販のェ トポシド（700mg)を DMF (70ml)に溶解し、 DMAP (72mg)、 DIPC (l . 25ml)を 加え、 25°Cにて 20時間撹拌した。反応液にエタノール（105ml)、酢酸ェチル（105 ml)及びジイソプロピルエーテル（840ml)を加え、室温にて 120分攪拌した後、沈 析物を濾取し、エタノール/ジイソプロピルエーテル（1/4 (v/v)、 100ml)で洗浄 した。得られた沈析物をァセトニトリル/水（1/1 (v/v)、 210ml)に溶解後、イオン 交換樹脂（ダウケミカル社製ダウエックス 50 (H+ )、 15ml)に通塔し、ァセトニトリル/ 水（1/1 (v/v)、 30ml)にて溶出した。得られた溶出画分に水（140ml)を加えァセ トニトリルを減圧下留去し、その後、凍結乾燥することによって化合物 1 (2. 06g)を得 た。
[0052] HPLC (高速液体クロマトグラフィー）による反応液中の未反応エトポシド量の計量 力、ら、化合物 1中のエトポシド含量は 16. 5。/o (w/w)、 d + e + f + g + h + i+jに対す る d + eの割合は 15%であった。化合物 1中、遊離のエトポシドは未検出であった。
[0053] 本方法により R5としてイソプロピルアミノカルボ二ルイソプロピルアミノ基を付加する ことができ、その存在比は化合物 1を重水酸化ナトリウム Z重水 Z重ァセトニトリルに 溶解したものの1 H— NMR (水素核磁気共鳴スペクトル)から求められ、化合物 1にお けるイソプロピルアミノカルボ二ルイソプロピルァミノ基がポリアスパラギン酸に占める 割合、即ち、 d + e + f + g + h + i+jに対する f + gの割合は 19. 6%だった。その他の ァスパラギン酸は遊離カルボン酸 (h + i)あるいは環状構造①である。
[0054] 実施例 2
化合物 2 (分子量 12000のメトキシポリエチレングリコール部分と重合数が 35のポリ ァスパラギン酸部分からなるブロック共重合体とポドフイロトキシンとの結合体:一般式 (I)の Rl =Me (メチル基）、 R2 =トリメチレン基、 R3 =Ac (ァセチル基）、 R4 =ポドフ イロトキシン残基、 R5 =イソプロピルアミノカルボニルイソプロピルアミノ基、 d + e + f + g+h+i+j = 35、 t = 273)の合成
特許文献 3に記載された方法によって調製したメトキシポリエチレングリコールーポ リアスパラギン酸ブロック共重合体（ァスパラギン酸の重合数 35、 226mg)と市販の ポドフイロトキシン（106mg)を DMF (5ml)に溶解し、 DMAP (12mg)、 DIPC (0. 1 6ml)を加え、 25°Cにて 20時間撹拌した。反応液にエタノール（15ml)及びジイソプ 口ピルエーテル（60ml)をカ卩え、室温にて 120分攪拌した後、沈析物を濾取し、エタ ノール/ジイソプロピルエーテル（lZ4 (vZv)、 10ml)で洗浄した。得られた沈析物 をァセトニトリル Z水（lZl (v/v)、 10ml)に溶解後、イオン交換樹脂（ダウケミカノレ 社製ダウエックス 50 (H+)、 2. 5ml)に通塔し、ァセトニトリル Z水（l/l (v/v)、 5m 1)にて溶出した。得られた溶出画分に水（10ml)を加えァセトニトリルを減圧下留去し 、その後、凍結乾燥することによって化合物 2 (220mg)を得た。
[0055] HPLC (高速液体クロマトグラフィー）による反応液中の未反応ポドフイロトキシン量 の計量から、化合物 2中のポドフイロトキシン含量は 10. 6% (w/w)、 d + e + f + g + h + i+jに対する d + eの割合は 13. 1%であった。化合物 2中、遊離のポドフイロトキ シンは未検出であった。
[0056] 本方法により R5としてイソプロピルアミノカルボ二ルイソプロピルアミノ基を付加する ことができ、その存在比は化合物 2を重水酸化ナトリウム Z重水 Z重ァセトニトリルに 溶解したものの1 H— NMRから求められ、化合物 2におけるイソプロピルアミノカルボ 二ルイソプロピルアミノ基がポリアスパラギン酸に占める割合、即ち、 d + e + f + g + h + i+jに対する f + gの割合は 15. 2%だった。その他のァスパラギン酸は遊離カルボ ン酸 (h + i)あるいは環状構造①である。
[0057] 実施例 3
化合物 3 (分子量 12000のメトキシポリエチレングリコール部分と重合数が 33のポリ ァスパラギン酸部分からなるブロック共重合体とポドフイロトキシンとの結合体:一般式 (I)の Rl =Me (メチル基）、 R2 =トリメチレン基、 R3 =Ac (ァセチル基）、 R4 =ポドフ イロトキシン残基、 R5 =イソプロピルアミノカルボニルイソプロピルアミノ基又は O—べ ンジル—フエニルァラエル基、 d + e + f + g + h + i+j = 33、 t = 273)の合成
特許文献 3に記載された方法によって調製したメトキシポリエチレングリコールーポ リアスパラギン酸ブロック共重合体（ァスパラギン酸の重合数 33、 464. 4mg)と巿販 のポドフイロトキシン（lOOmg)を DMF (6ml)に溶解し、 DMAP (12mg)、 DIPC (0 • 09ml)をカロえ、 15°Cにて 20時間撹拌した。続いてフエ二ルァラニンべンジルエステ ノレ塩酸塩（36. 8mg)、トリエチノレアミン（0. 02ml)及び DIPC (0. 23ml)をカロえ、 15 °Cにてさらに 20時間撹拌し、その後さらに 25°Cにて 4時間攪拌した。反応液に酢酸 ェチル（10ml)、エタノール（10ml)及びジイソプロピルエーテル（80ml)を加え、室 温にて 30分攪拌した後沈析物を濾取し、エタノール Zジイソプロピルエーテル（1/ 4 (v/v)、 20ml)で洗浄した。得られた沈析物をァセトニトリル Z水（lZl (v/v)、 2 Oml)に溶解後、イオン交換樹脂（ダウケミカル社製ダウエックス 50 (H+)、 3ml)に通 塔し、ァセトニトリル Z水（1/1 (v/v)、 20ml)にて溶出した。得られた溶出画分に 水（25ml)をカ卩え、ァセトニトリルを減圧下留去し、その後凍結乾燥することによって 化合物 3 (580mg)を得た。 [0058] HPLC (高速液体クロマトグラフィー）による反応液中の未反応ポドフイロトキシン量 の計量から、化合物 3中のポドフイロトキシン含量は 13. 7% (w/w)、 d + e + f + g + h + i+jに対する d + eの割合は 19%であった。化合物 3中、遊離のポドフイロトキシン は未検出であった。
[0059] R5の一つとして導入した 0—ベンジルーフヱ二ルァラニル基は、化合物 3をァセト 二トリル一水酸化ナトリウム水溶液中 40°Cで 6時間加水分解し、溶出したベンジルァ ルコールを定量することから求められ、〇一ベンジルーフヱニルァラニル基がポリアス パラギン酸に占める割合、即ち、 d + e + f + g + h + i+jに対する f + gの害 IJ合は、〇一 ベンジル一フエニルァラニル基が結合したものについては 13%であった。
[0060] 又、 R5としてイソプロピルアミノカルボニルイソプロピルアミノ基も導入され、その存 在比は化合物 3を重水酸化ナトリウム Z重水 Z重ァセトニトリルに溶解したものの1 H — NMR (水素核磁気共鳴スペクトル）力 求められる。イソプロピルアミノカルボニル イソプロピルアミノ基がポリアスパラギン酸に占める割合、即ち、 d + e + f + g + h + i + jに対する f + gの割合は、イソプロピルアミノカルボニルイソプロピルアミノ基が結合し たものについては 15%であった。この結果、 R5の総量がポリアスパラギン酸に占める 割合、即ち、 d + e + f + g + h + i+jに対する、 f + g割合は 28%であった。その他の ァスパラギン酸は遊離カルボン酸 (h + i)あるいは環状構造 (j)である。
[0061] 比較例 1
比較化合物 1 (分子量 12000のメトキシポリエチレングリコール部分と重合数が 23 のポリグノレタミン酸部分からなるブロック共重合体とエトポシドとの結合体）の合成 特開平 5— 955号公報に記載された方法によって調製したメトキシポリエチレンダリ コール—ポリグルタミン酸ブロック共重合体（21mg)と市販のエトポシド（9. 6mg)を DMF (lml)に溶解し、 DMAP (0. 6mg)、 DIPC (0. 01ml)を加え、 25°Cにて 20 時間撹拌した。反応液にエタノール（1. 5ml)、酢酸ェチル（1. 5ml)及びジイソプロ ピルエーテル（12ml)をカ卩え、室温にて 30分攪拌した後、沈析物を濾取し、エタノー ル/ジイソプロピルエーテル（lZ4 (vZv)、 2ml)で洗浄した。得られた沈析物をァ セトニトリル/水（1/1 (v/v)、 3ml)に溶解後、イオン交換樹脂 (ダウケミカル社製 ダウエックス 50 (H+)、 0. 2ml)に通塔し、ァセトニトリル Z水（l/l (v/v)、 lml)に て溶出した。得られた溶出画分に水（lml)をカ卩ぇァセトニトリルを減圧下留去し、そ の後凍結乾燥することによって、比較化合物 1 (28. Omg)を得た。
[0062] HPLCによる反応液中の未反応エトポシド量の計量から比較化合物 1中のエトポシ ド含量は 23. 8% (w/w)であった。比較化合物 1中、遊離のエトポシドは未検出で あった。
[0063] 比較例 2
比較化合物 2 (分子量 12000のメトキシポリエチレングリコール部分と重合数が 23 のポリグノレタミン酸部分からなるブロック共重合体とポドフイロトキシンとの結合体）の 合成
特開平 5— 955号公報に記載された方法によって調製したメトキシポリエチレンダリ コール—ポリグルタミン酸ブロック共重合体（52mg)と市販のポドフイロトキシン（10m g)を DMF (lml)に溶解し、 DMAP (2mg)、 DIPC (0. 03ml)を加え、 25。Cにて 20 時間撹拌した。反応液にエタノール（3ml)及びジイソプロピルエーテル（12ml)を加 え、室温にて 30分攪拌した後沈析物を濾取し、エタノール/ジイソプロピルエーテル (1/4 (v/v)、 2ml)で洗浄した。得られた沈析物をァセトニトリル/水（1/1 (v/v) 、 3ml)に溶解後、イオン交換樹脂（ダウケミカル社製ダウエックス 50 (H+)、 0· 2ml) に通塔し、ァセトニトリル/水（1/1 (v/v)、 lml)にて溶出した。得られた溶出画分 に水（lml)をカ卩ぇァセトニトリルを減圧下留去し、その後、凍結乾燥することによって 、比較化合物 2 (64. 3mg)を得た。
[0064] HPLCによる反応液中の未反応ポドフイロトキシン量の計量から比較化合物 2中の ポドフイロトキシン含量は 16. 0% (w/w)であった。比較化合物 2中、遊離のポドフィ 口トキシンは未検出であった。
[0065] 試験例 1
化合物 1の酵素非存在下での薬剤放出
化合物 1又は比較化合物 1を、 PBS (リン酸緩衝生理食塩水； pH7. 1)にポリマー 濃度 lmgZmlで溶解し、 37°Cにてインキュベートした。該高分子結合体より放出さ れたエトポシドを、 HPLCにて分離し標準曲線を用いて定量した。定量値と高分子結 合体の薬剤含有量力 求めた全薬剤量との比を図 1に示した。 [0066] 図 1に明らかなように、本発明の高分子結合体 (化合物 1)は加水分解酵素がなくて も 24時間で 85%以上のエトポシドを放出するのに対し、コハク酸モノアミド構造部分 を持たない比較化合物 1は 24時間でもほとんどエトポシドを放出しない。この結果は 本発明のエトポシド類の高分子結合体が酵素非存在下で優れた薬剤放出性能を有 していることを示している。
[0067] 試験例 2
化合物 2、 3の酵素非存在下での薬剤放出
化合物 2、 3又は比較化合物 2を、 PBS (リン酸緩衝生理食塩水； PH7. 1)にポリマ 一濃度で lmgZmlで溶解し、 37°Cにてインキュベートした。該高分子結合体より放 出されたポドフイロトキシンを、 HPLCにて分離し標準曲線を用いて定量した。定量 値と高分子結合体の薬剤含有量力 求めた全薬剤量との比を図 2に示した。
図 2に明らかなように、本発明の高分子結合体 (化合物 2及び 3)は加水分解酵素 がなくても 24時間で 10〜60%以上のポドフイロトキシンを放出するのに対し、コハク 酸モノアミド構造部分を持たない比較化合物 2は 24時間でもポドフイロトキシンをほと んど放出しない。この結果は本発明のポドフイロトキシン類の高分子結合体が酵素非 存在下で優れた薬剤放出性能を有していることを示している。又、薬剤放出性能を 自由に制御できることも示している。
[0068] 試験例 3
化合物 1の抗腫瘍作用
マウス皮下で継代してレ、るマウス大腸癌 Colon26を約 2mm角のブロックにし、套管 針を用いて雌性 CDF1マウスの背側部皮下に移植した。腫瘍移植後 7日目に本発明 の高分子結合体 (化合物 1)又は対照薬 (エトポシド、 ETP)を、マウス尾静脈内に単 回投与した。コントロールは薬物を投与しない群である。化合物 1は 5%ブドウ糖注射 液で溶解し用いた。 ETPはラステツト注（日本化薬社製）を 5%ブドウ糖注射液で希 釈して用いた。投与後、腫瘍の長径 (Lmm)及び短径 (Wmm)を、ノギスを用いて計 測し、腫瘍体積を (LxW2) /2により計算して投与日の腫瘍体積に対する相対腫瘍 体積として表 1に示した。又、その際の体重の推移を、投与日の体重に対する相対体 重として表 1に示した。 [0069] [表 1]
Figure imgf000019_0001
[0070] 表 1から、本発明の高分子結合体は、 ETP (90mg/kg)と同じ程度の体重減少が 起こる投与量 (450mg/kg)において ETPより優れた抗癌活性を有し、抗癌剤となる こと力 S示された。
[0071] 試験例 4 化合物 2及び 3の抗腫瘍作用
マウス皮下で継代してレ、るマウス大腸癌 Colon26を約 2mm角のブロックにし、套管 針を用いて雌性 CDF1マウスの背側部皮下に移植した。腫瘍移植後 7日目（表 2中、 投与開始日）に本発明の高分子結合体 (化合物 2及び化合物 3)又は対照薬 (ポドフ イロトキシン、 POD)を、マウス尾静脈内に投与した。化合物 2及び化合物 3は 5%ブ ドウ糖注射液で溶解したものを一回投与した。コントロールは薬物を投与しなレ、群で ある。 PODはシグマ社から購入し、ジメチルスルホキシド及び 5%ブドウ糖注射液で 希釈したものを、投与開始日より 5日間連続で投与した。投与後、腫瘍の長径 (Lmm )及び短径 (Wmm)を、ノギスを用いて計測し、腫瘍体積を (LxW2) /2により計算し 、投与開始日の腫瘍体積に対する相対腫瘍体積として表 2に示した。また、その際の 体重の推移を、投与開始日の体重に対する相対体重として表 2に示した。
[0072] [表 2] 投 5-開始日後の日数
0 3 5 8 化^ 12 相対腫瘍体積 1. 0 ϋ 0. 82 0. 80 2. 24 相対体重 1. 00 0. 96 0. 99 1. 00 を—回投与
化合物 3 相対腫痛体積 1. 00 1. 79 2. 05 3. 26 相対体重 1. 00 0. 95 0. 98 0. 94 を一回投与
POD 相対肫癟体積 1. 00 1. 58 1. 79 6. 08
15mg/k
を連日 5日間投与 相対体. S: 1. 00 1. 01 0. 96 0. 98 (^f+75mg/k g)
コン卜ロール 相対腿瘍体積 1. 00 3. 01 4. 38 6. 52 相対体重 1. 00 0. 99 0. 97 0. 86
[0073] 表 2から、本発明の高分子結合体は、 POD(15mgZkg/日、 5日間連日投与）と 同じ程度の体重減少が起こる投与量（75mgZkg)において、単回投与にもかかわら ず PODより優れた抗癌活性を有し、抗癌剤となることが示された。
図面の簡単な説明
[0074] [図 1]本発明の化合物 1(ブロック共重合体のポリアスパラギン酸にエトポシドが結合し た高分子誘導体）と比較化合物 1 (ブロック共重合体のポリグノレタミン酸にエトポシド が結合した高分子誘導体）の PBS溶液 (pH7.1、 37°C)中でのエトポシドの全結合 量に対するエトポシドの放出量の割合。図 1中、—き—は本発明の化合物 1、_〇_ は比較化合物 1の放出量の割合を示す。
[図 2]本発明の化合物 2及び化合物 3 (ブロック共重合体のポリアスパラギン酸にポド フイロトキシンが結合した高分子誘導体）と比較化合物 2 (ブロック共重合体のポリグ ルタミン酸にポドフイロトキシンが結合した高分子誘導体）の PBS溶液 (PH7.1、 37 °C)中でのポドフイロトキシンの全結合量に対するポドフイロトキシンの放出量の割合 。図 2中、 ♦一は本発明の化合物 2、 一▲一は本発明の化合物 3、 一◊一は比較 化合物 2の放出量の割合を示す。

Claims

請求の範囲
[1] ポリエチレングリコール構造部分と 2以上のコハク酸モノアミド構造部分を有するポリ マーのカルボン酸基と、ポドフイロトキシン類の水酸基がエステル結合しているポドフ イロトキシン類の高分子結合体。
[2] ポリエチレングリコール構造部分と 2以上のコハク酸モノアミド構造部分を有するポリ マーがブロック共重合体である請求項 1記載のポドフイロトキシン類の高分子結合体
[3] 2以上のコハク酸モノアミド構造部分がポリアスパラギン酸である請求項 2記載のポ ドフイロトキシン類の高分子結合体。
[4] 高分子結合体が一般式 (I)
[化 5]
C02R4
R1 -0-(CH2CH20)t-R2-【(N HCOCH)d-< NHCOCH2CH>e-( NHCOCH)f -
CH2C02R4 CH2COR5 COR5 C02H ■(NHCOCHjCHJg-INHCOCH NHCOCHjCHii-tNCOCHi -NHRS
CH2C02H COCH2 ( I )
[式中、 Rlは水素原子又は（C1〜C6)アルキル基を示し、 R2は結合基を示し、 R3 は水素原子又は（C1〜C6)ァシル基を示し、 R4はポドフイロトキシン類の水酸基の 残基を示し、 R5は（C1〜C30)アルコキシ基、（C7〜C30)ァラルキルォキシ基、（C 1〜C30)ァノレキノレアミノ基、ジ（C1〜C30)アルキルアミノ基、カルボキシ基が保護さ れたァミノ酸及び_1^ (1 6)〇〇^«^ (1¾7)カ、らなる群カ、ら選ばれる基を示し、 R6、 R7 は同一でも異なっていてもよく（C3〜C6)環状アルキル基若しくは三級アミノ基で置 換されていてもよい（C1〜C5)アルキル基を示し、 tは 5〜： 11500の整数を示し、 d、 e 、 ί、 g、 h、 i及び jは各々独立に。〜 200の整数を示し、ただし d + eは:!〜 200の整数 を示し、且つ、 d+ e + f + g+h+i+jは 3〜200の整数を示し、ポリアスパラギン酸の 各構成単位の結合順は任意である]で表される化合物である請求項 3記載のポドフィ 口トキシン類の高分子結合体。
[5] R1が（C1〜C6)アルキル基であり、 R2が（C2〜C6)アルキレン基であり、 R3が（C
1〜C6)ァシル基であり、 tが 8〜2300の整数であり、 d、 e、 f、 g、 h、 i及び jが各々独 立に 0〜100の整数であり、ただし d+ eは 1〜100の整数であり、且つ d+ e + f + g + h+i+jが 6〜100の整数である請求項 4記載のポドフイロトキシン類の高分子結合体
[6] R1が（C1〜C3)アルキル基であり、 R2が（C2〜C4)アルキレン基であり、 R3が（C
1〜C3)ァシル基であり、 tが 100〜300の整数であり、 d、 e、 f、 g、 h、 i及び jが各々 独立に 0〜90の整数であり、ただし d + eは 1〜90の整数であり、且つ、 d + e + f + g + h + i+jが 15〜90の整数である請求項 5記載のポドフイロトキシン類の高分子結合 体。
[7] ポドフイロトキシン類がポドフイロトキシン、エトポシド又はテニポシドである請求項 1 〜6のいずれか一項に記載のポドフイロトキシン類の高分子結合体。
[8] ポリエチレングリコール構造部分と 2以上のコハク酸モノアミド構造部分を有するポリ マーのカルボン酸基と、ポドフイロトキシン類の水酸基とを有機溶媒中、脱水縮合剤 を用いてエステル結合させることで得られる、ポドフイロトキシン類の高分子結合体。
[9] ポリエチレングリコール構造部分と 2以上のコハク酸モノアミド構造部分を有するポリ マーのカルボン酸基と、ポドフイロトキシン類の水酸基とを有機溶媒中、脱水縮合剤 を用いてエステル結合させることを特徴とする請求項 1〜7のいずれか一項に記載の ポドフイロトキシン類の高分子結合体の製造方法。
[10] 請求項 1〜8のいずれか一項に記載のポドフイロトキシン類の高分子結合体を有効 成分とする抗癌剤。
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