PL189698B1 - Kompozycja farmaceutyczna zawierająca lek przeciwnowotworowy i jej zastosowania - Google Patents
Kompozycja farmaceutyczna zawierająca lek przeciwnowotworowy i jej zastosowaniaInfo
- Publication number
- PL189698B1 PL189698B1 PL97328807A PL32880797A PL189698B1 PL 189698 B1 PL189698 B1 PL 189698B1 PL 97328807 A PL97328807 A PL 97328807A PL 32880797 A PL32880797 A PL 32880797A PL 189698 B1 PL189698 B1 PL 189698B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- paclitaxel
- acid
- poly
- composition
- cancer
- Prior art date
Links
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims abstract description 232
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims abstract description 224
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims abstract description 224
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 101
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 82
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 claims abstract description 53
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 50
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims abstract description 37
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 30
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims abstract description 25
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims abstract description 23
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 22
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims abstract description 21
- -1 poly(d-glutamic acid) Polymers 0.000 claims abstract description 20
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims abstract description 19
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 9
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 6
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 claims abstract description 5
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims abstract description 5
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 43
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 21
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical group OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 15
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 claims description 15
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 14
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 13
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N glutamic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229920000805 Polyaspartic acid Polymers 0.000 claims description 7
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N Aspartic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 claims description 6
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 6
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 claims description 6
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 5
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 claims description 4
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 4
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 108010064470 polyaspartate Proteins 0.000 claims description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- ACTRVOBWPAIOHC-UHFFFAOYSA-N succimer Chemical compound OC(=O)C(S)C(S)C(O)=O ACTRVOBWPAIOHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 claims description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N D-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 3
- 208000018359 Systemic autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 3
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 claims description 3
- SQKUFYLUXROIFM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[carboxymethyl-[[3-hydroxy-2-methyl-5-(phosphonooxymethyl)pyridin-4-yl]methyl]amino]ethyl-[[3-hydroxy-2-methyl-5-(phosphonooxymethyl)pyridin-4-yl]methyl]amino]acetic acid Chemical compound CC1=NC=C(COP(O)(O)=O)C(CN(CCN(CC(O)=O)CC=2C(=C(C)N=CC=2COP(O)(O)=O)O)CC(O)=O)=C1O SQKUFYLUXROIFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HMLLWYKKTNEVCG-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-(4-aminophenyl)-2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl]amino]acetic acid;tetrahydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.NC1=CC=C(CC(CN(CCN(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 HMLLWYKKTNEVCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 7028-40-2 Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052692 Dysprosium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052691 Erbium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N Gallium Chemical compound [Ga] GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052689 Holmium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- URWIWRCHIPAGBL-UHFFFAOYSA-N OCC1OP(=O)OP(=O)O1 Chemical compound OCC1OP(=O)OP(=O)O1 URWIWRCHIPAGBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 claims description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052772 Samarium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000004002 Vascular Fistula Diseases 0.000 claims description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011651 chromium Substances 0.000 claims description 2
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 claims description 2
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 2
- KBQHZAAAGSGFKK-UHFFFAOYSA-N dysprosium atom Chemical compound [Dy] KBQHZAAAGSGFKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- UYAHIZSMUZPPFV-UHFFFAOYSA-N erbium Chemical compound [Er] UYAHIZSMUZPPFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N germanium atom Chemical compound [Ge] GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KJZYNXUDTRRSPN-UHFFFAOYSA-N holmium atom Chemical compound [Ho] KJZYNXUDTRRSPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 claims description 2
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 2
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 claims description 2
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N rhenium atom Chemical compound [Re] WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N rubidium atom Chemical compound [Rb] IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N samarium atom Chemical compound [Sm] KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052716 thallium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N thallium Chemical compound [Tl] BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N yttrium atom Chemical compound [Y] VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 39
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 11
- 108700027936 paclitaxel poliglumex Proteins 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 31
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 26
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 24
- 230000004044 response Effects 0.000 description 24
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 17
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 9
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 9
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 9
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 8
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 8
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 8
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 8
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 5
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 5
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 description 4
- 208000012766 Growth delay Diseases 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 4
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 4
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 4
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 4
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 4
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 150000004579 taxol derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 4
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 4
- MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 10-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)methylidene]anthracen-9-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C21 MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 description 3
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 3
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 239000000580 polymer-drug conjugate Substances 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 3
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 241000202349 Taxus brevifolia Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229920000547 conjugated polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 2
- 238000013267 controlled drug release Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 2
- HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N epothilone A Chemical class C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 2
- 238000012633 nuclear imaging Methods 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000002456 taxol group Chemical group 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAZLJUXJEOEYAM-UHFFFAOYSA-N 2-[bis[2-(2,6-dioxomorpholin-4-yl)ethyl]azaniumyl]acetate Chemical compound C1C(=O)OC(=O)CN1CCN(CC(=O)O)CCN1CC(=O)OC(=O)C1 RAZLJUXJEOEYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSUDWURBWSUCOB-NUDIOSPNSA-N 7-(2′,3′′-dihydroxypropyl carbonoxy)paclitaxel Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](OC(=O)OCC(O)CO)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 HSUDWURBWSUCOB-NUDIOSPNSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010051113 Arterial restenosis Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 125000006519 CCH3 Chemical group 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWDXGKUTGQJJHJ-UHFFFAOYSA-N Catenarin Natural products C1=C(O)C=C2C(=O)C3=C(O)C(C)=CC(O)=C3C(=O)C2=C1O VWDXGKUTGQJJHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 239000010282 Emodin Substances 0.000 description 1
- RBLJKYCRSCQLRP-UHFFFAOYSA-N Emodin-dianthron Natural products O=C1C2=CC(C)=CC(O)=C2C(=O)C2=C1CC(=O)C=C2O RBLJKYCRSCQLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229910001200 Ferrotitanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- YOOXNSPYGCZLAX-UHFFFAOYSA-N Helminthosporin Natural products C1=CC(O)=C2C(=O)C3=CC(C)=CC(O)=C3C(=O)C2=C1O YOOXNSPYGCZLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 229910021617 Indium monochloride Inorganic materials 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- MSHZHSPISPJWHW-PVDLLORBSA-N O-(chloroacetylcarbamoyl)fumagillol Chemical compound C([C@H]([C@H]([C@@H]1[C@]2(C)[C@H](O2)CC=C(C)C)OC)OC(=O)NC(=O)CCl)C[C@@]21CO2 MSHZHSPISPJWHW-PVDLLORBSA-N 0.000 description 1
- 240000007643 Phytolacca americana Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- NTGIIKCGBNGQAR-UHFFFAOYSA-N Rheoemodin Natural products C1=C(O)C=C2C(=O)C3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C2=C1O NTGIIKCGBNGQAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 235000009065 Taxus cuspidata Nutrition 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 1
- MJOQJPYNENPSSS-XQHKEYJVSA-N [(3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxyoxan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1CO[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O MJOQJPYNENPSSS-XQHKEYJVSA-N 0.000 description 1
- HZEWFHLRYVTOIW-UHFFFAOYSA-N [Ti].[Ni] Chemical compound [Ti].[Ni] HZEWFHLRYVTOIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000037844 advanced solid tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 238000002841 anti-cancer assay Methods 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001946 anti-microtubular Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 1
- 238000011882 arthroplasty Methods 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- BJQHLKABXJIVAM-UHFFFAOYSA-N bis(2-ethylhexyl) phthalate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC(CC)CCCC BJQHLKABXJIVAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 125000002185 docetaxel anhydrous group Chemical group 0.000 description 1
- DITADDXJNNGAMZ-NOSCCTPQSA-N dtpa paclitaxel Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O.O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 DITADDXJNNGAMZ-NOSCCTPQSA-N 0.000 description 1
- RHMXXJGYXNZAPX-UHFFFAOYSA-N emodin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(=O)C3=CC(C)=CC(O)=C3C(=O)C2=C1O RHMXXJGYXNZAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VASFLQKDXBAWEL-UHFFFAOYSA-N emodin Natural products OC1=C(OC2=C(C=CC(=C2C1=O)O)O)C1=CC=C(C=C1)O VASFLQKDXBAWEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 1
- 231100000334 hepatotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003082 hepatotoxic effect Effects 0.000 description 1
- HXUUVGVJMIBARI-UHFFFAOYSA-N hex-1-ene-1,6-diamine Chemical compound NCCCCC=CN HXUUVGVJMIBARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000005918 in vitro anti-tumor Effects 0.000 description 1
- APHGZSBLRQFRCA-UHFFFAOYSA-M indium(1+);chloride Chemical compound [In]Cl APHGZSBLRQFRCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000010189 intracellular transport Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 239000013541 low molecular weight contaminant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-BSEPLHNVSA-N molport-006-823-826 Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-BSEPLHNVSA-N 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229910001000 nickel titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000065 noncytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002020 noncytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PKUBGLYEOAJPEG-UHFFFAOYSA-N physcion Natural products C1=C(C)C=C2C(=O)C3=CC(C)=CC(O)=C3C(=O)C2=C1O PKUBGLYEOAJPEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000008458 response to injury Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical group 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000009777 vacuum freeze-drying Methods 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/547—Chelates, e.g. Gd-DOTA or Zinc-amino acid chelates; Chelate-forming compounds, e.g. DOTA or ethylenediamine being covalently linked or complexed to the pharmacologically- or therapeutically-active agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
- A61K47/645—Polycationic or polyanionic oligopeptides, polypeptides or polyamino acids, e.g. polylysine, polyarginine, polyglutamic acid or peptide TAT
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0497—Organic compounds conjugates with a carrier being an organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/08—Materials for coatings
- A61L31/10—Macromolecular materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/416—Anti-neoplastic or anti-proliferative or anti-restenosis or anti-angiogenic agents, e.g. paclitaxel, sirolimus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
- A61L2300/606—Coatings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
Abstract
1. Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca lek prze- ciwnowotworowy jako substancje czynna i farmaceutycz- nie dopuszczalny nosnik, znamienna tym, ze lek przeciw- nowotworowy jest skoniugowany z rozpuszczalnym w wodzie polimerem wybranym z grupy obejmujacej po- li(kwas d-glutaminowy), poli(kwas 1-glutaminowy'), po- li(kwas dl-glutaminowy), poli(kwas d-asparaginowy), poli(kwas 1-asparaginowy), poli(kwas dl-asparaginowy), kwas poliakrylowy, poli(2-hydroksye(ylo-1-glutamine), karboksymetylodekstran, kwas hialuronowy, albumine surowicy ludzkiej, kwas alginowy i ich kombinacje lub chelatorem metalu, przy czym lek iem ................................ 31. Zastosowanie kompozycji zawierajacej paklitaksel lub docetaksei skoniugowany z rozpuszczalnym w wodzie polimerem okreslonym w zastrz. 1 lub chelatorem metalu i rozproszonej w farmaceutycznie dopuszczalnym roztworze do wytwarzania leku do leczenia raka. 40. Zastosowanie kompozycji zawierajacej paklitaksel lub docetaksei skoniugowany z poli(kwasem 1-glutami- nowym) lub poli(kwasem 1-asparaginowym) do wytwarza- nia leku do hamowania restenozy lub zamkniecia tetnicy po urazie naczyniowym. 44 Zastosowanie kompozycji zawierajacej paklitaksel lub do- cetaksel skoniugowany z rozpuszczalnymi w wodzie poliamino- kwasami w ilosci skutecznie hamujacej proliferacje komórek miesni gladkich, do pokrywania urzadzen medycznych przeznaczonych do wszczepiania do organizmu. FIG. 62 189 698 Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca lek przeciwnowotworowy i jej zastosowania PL PL PL
Description
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca lek przeciwnowotworowe, jej zastosowania do wytwarzania leków oraz do pokrywania urządzeń medycznych przeznaczonych do wszczepiania do organizmu. Ogólnie wynalazek dotyczy dziedziny kompozycji farmaceutycznych stosowanych w leczeniu raka, chorób autoimmunizacyjnych i restenozy. Wynalazek dotyczy również dziedziny farmaceutycznego wytwarzania czynników przeciwrakowych takich, jak paklitaksel (paclitaxel) (Taxol) i docetaksel (docetaxel) (Taxotere), w szczególności wytwarzania paklitakselu rozpuszczalnego w wodzie przez sprzęganie leku z rozpuszczalnymi w wodzie grupami.
Paklitaksel, czynnik przeciwmikrotubulamy ekstrahowany z igieł i kory cisu (Pacific yew tree), Taxus brevifolia, wykazał wybitnie przeciwnowotworowe działanie w przypadkach raka u ludzi w I fazie badań oraz we wczesnej II i III fazie prób (Horwitz et al., 1993). Początkowo donoszono o tym w przypadkach zaawansowanego raka jajnika i sutka. Udokumentowano znaczną aktywność w przypadku raka drobnokomórkowego i raka niedrobnokomórkowego płuc, raków głowy i szyi oraz w przypadku czerniaka przerzutowego. Jednak główną przeszkodą w rozwoju badań klinicznych nad stosowaniem paklitakselu był brak jego rozpuszczalności w wodzie.
Docetaksel jest półsyntetycznie wytworzony z 10-deacetylobakatyny III (10-deacetyl baccatin III), niecytotoksycznego prekursora ekstrahowanego z igieł cisu pospolitego (Taxus baccata) i estryfikowanego chemicznie syntetyzowanym łańcuchem bocznym (Cortes i Pazdur, 1995). Różne linie komórkowe raka, łącznie z rakiem sutka, płuca, jajnika, okrężnicy i odbytnicy oraz czerniakami wykazywały wrażliwość na docetaksel. Docetaksel stosowano w próbach klinicznych, aby uzyskać całkowite lub częściowe odpowiedzi w przypadku raka sutka, jajnika, głowy i szyi oraz czerniaka złośliwego.
Paklitaksel zazwyczaj jest przygotowywany w postaci stężonego roztworu zawierającego 6 mg paklitakselu na mililitr Cremophoru EL (polioksyetylowany olej rycynowy) i odwodnionego alkoholu (50% obj./obj.) i musi być następnie rozcieńczany przed podaniem (Goldspiel, 1994). Ilość Cremophoru EL konieczna do dostarczenia pożądanych dawek paklitakselu jest znacznie wyższa niż w przypadku jakichkolwiek innych leków zawieszanych w Cremophorze. Cremophorowi przypisuje się pewne działania toksyczne łącznie z rozszerzaniem naczyń, dusznością i niedociśnieniem. Wykazano również, że podłoże to powoduje u zwierząt laboratoryjnych i ludzi poważną nadwrażliwość (Weiss et al., 1990). Faktycznie maksymalna dawka paklitakselu, jaka może być podana myszy w iniekcji dożylnej w bolusie jest zdeterminowana przez ostrą letalną toksyczność podłoża - Cremophoru (Eiseman et al., 1994). Ponadto wiadomo, że Cremophor EL, substancja powierzchniowo czynna, ługuje ftalanowe plastifi189 698 katory takie, jak ftalan di(2-etyloheksylu) (DEHP) z polichlorowinylowych worków i wenflonów. Wiadomo, że DEPH jest hepatotoksyczny dla zwierząt i rakotwórczy dla gryzoni. Wykazano również, że w preparacie tym, z upływem czasu, tworzą się stałe cząstki i dlatego podczas podawania konieczna jest filtracja (Goldspiel, 1994). Tak więc, aby zapewnić bezpieczne dostarczanie leku pacjentom, konieczne są specjalne zabezpieczenia preparatu i sposobu podawania roztworów paklitakselu prowadzące nieuchronnie do podwyższenia kosztów.
Wcześniejsze próby otrzymywania rozpuszczalnego w wodzie paklitakselu obejmowały wytwarzanie proleku paklitakselu, przez umieszczenie grup ułatwiających rozpuszczanie takich, jak bursztynian i aminokwasy przy grupie 2'-hydroksylowej lub pozycji 7-hydroksylowej (Deutsch et al., 1989; Mathew et al., 1992). Jednak, te proleki nie zapewniały wystarczającej chemicznej trwałości dla dalszego rozwoju prób. Na przykład Deutsche et al. (1989) donoszą o 2'-bursztynianowej pochodnej paklitakselu, ale rozpuszczalność w wodzie jej soli sodowej wynosi tylko około 0,1%, a sole trietanoloaminowe i N-metyloglukaminowe były rozpuszczalne tylko w około 10%. Ponadto donoszono, że aminokwasowe estry były niestabilne. O podobnych wynikach donosili Mathew et al. (1992). Greenwald et al. donosili o syntezie dobrze rozpuszczalnych w wodzie estrów 2'- i 7'- glikolu polietylenowego taksolu (Greenwald et al., 1994), jednak nie przedstawiono żadnych danych dotyczących aktywności tych związków wobec guza in vivo (Greenwald et al., 1995).
Inne próby rozwiązania tych problemów obejmowały zamykanie paklitakselu zarówno w liposomach jak i nanosferach (Bartoni i Boitard, 1990). Donoszono, że postać w liposomach była tak skuteczna jak wolny paklitaksel, jednak fizycznie stabilna była tylko postać w liposomach zawierająca mniej niż 2% paklitakselu (Sharma i Straubinger, 1994). Niestety, postać w nanosferach okazała się toksyczna. Tak więc, ciągle istnieje zapotrzebowanie na rozpuszczalną w wodzie formę paklitakselu, która może dostarczyć skutecznych ilości paklitakselu i docetakselu bez niedogodności powodowanych nierozpuszczalnością leku.
Inną przeszkodą w powszechnym stosowaniu paklitakselu są ograniczone źródła, z których wytwarza się paklitaksel, co powoduje, że terapia paklitakselem jest droga. Na przykład, przebieg leczenia może kosztować kilka tysięcy dolarów. Dodatkową niedogodnością jest to, że nie wszystkie guzy odpowiadają na terapię paklitakselem, co może być spowodowane tym, że paklitaksel nie przenika do guza.
W opisie patentowym USA nr 4960790 wskazano, że różne pojedyncze reszty i pochodne aminokwasów określane jako „alkilowane aminokwasy”, mogą być skoniugowane z taksolem (kol. 2, w 19-57). Ujawnione tam związki są estrami taksolu w pozycji 2' i/lub 7' i aminokwasów lub alkilowanych aminokwasów.
Nadal istnieje pilne zapotrzebowanie na skuteczne postacie paklitakselu i leków pokrewnych, które są rozpuszczalne w wodzie i mają długie okresy półtrwania w surowicy, do leczenia guzów, chorób autoimmunizacyjnych takich, jak reumatoidalne zapalenie stawów, jak również do zapobiegania ponownemu zwężeniu naczyń związanemu z urazami takimi, jak plastyka i protezowanie naczyń.
Celem niniejszego wynalazku jest pokonanie tych i innych niedogodności właściwych dla dotychczasowego stanu techniki przez dostarczenie kompozycji obejmujących lek chemioterapeutyczny i przeciwnaczyniotwórczy taki, jak paklitaksel lub docetaksel sprzężony na przykład z rozpuszczalnymi w wodzie polimerami takimi, jak polikwas glutaminowy lub polikwas asparaginowy, lub rozpuszczalnym w wodzie chelatorem metalu. Wykazano tu, że kompozycje te są zaskakująco skuteczne jako czynniki przeciwnowotworowe w stosunku do przykładowych modeli guzów i przypuszcza się, że będą co najmniej tak skuteczne jak paklitaksel lub docetaksel w przypadku chorób lub stanów, w których skuteczność taksanów lub taksoidów jest znana. Kompozycje według wynalazku dostarczają rozpuszczalnych w wodzie taksoidów, pokonując niedogodności związane z nierozpuszczalnością tychże leków i dostarczają również korzyści z kontrolowanego uwalniania leku, tak więc pokazano tu na modelach zwierzęcych, że po jednorazowym podaniu dożylnym guzy ulegały eradykacji.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca lek przeciwnowotworowy jako substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, która charakteryzuje się tym, że lek przeciwnowotworowy jest skoniugowany z rozpuszczalnym w wodzie polimerem wybranym z grupy obejmującej poli(kwas d-glutaminowy), poli(kwas
189 698
1-glutaminowy), poli(kwas dl-glutaminowy), poli(kwas d-asparaginowy), poli(kwas
1-asparaginowy), poli(kwas dl-asparaginowy), kwas poliakrylowy, poli(2-hydroksyetylo-l-glutaminę), karboksymetylodekstran, kwas hialuronowy, albuminę surowicy ludzkiej, kwas alginowy i ich kombinację lub chelatorem metalu, przy czym lekiem przeciwnowotworowym jest paklitaksel, docetaksel, etopsyd, tenipozyd, kamptotecyna lub epotilon.
Korzystnie lekiem przeciwnowotworowym jest paklitaksel, docetaksel lub kamptotecyna, korzystniej paklitaksel lub docetaksel, w szczególności paklitaksel lub docetaksel.
Koniugat w kompozycji według wynalazku korzystnie zawiera do 35%, a korzystniej 15-25% leku przeciwnowotworowego. Ciężar cząsteczkowy koniugatu w kompozycji według wynalazku jest w zakresie 45000 - 55000.
Jako rozpuszczalny w wodzie polimer można ponadto zastosować kopolimer określonych powyżej poliaminokwasów z polikaprolaktonem, polikwasem glikolowym, polikwasem mlekowym, polikwasem akrylowym, poli(2-hydroksyetylo-l-glutaminą), karboksymetylodekstranem, kwasem hialuronowym, albuminą surowicy ludzkiej, polikwasem alginowym lub ich kombinację.
Korzystnie polimer ma ciężar cząsteczkowy od około 5000 do około 100000, korzystniej od około 20000 około 80000, a najbardziej korzystnie od około 30000 do około 60000. Korzystnie w kompozycji według wynalazku rozpuszczalny w wodzie polimer jest skoniugowany z grupą 2' i/lub 7-hydroksylowąpaklitakselu lub docetakselu.
Jako rozpuszczalny w wodzie polimer kompozycja zawiera korzystnie poli(kwas 1-asparaginowy) lub poli(kwas 1-glutaminowy). W jednym wykonaniu kompozycja zawiera poli(kwas 1-glutaminowy), a w innym wykonaniu poli(kwas 1-asparaginowy).
Korzystnie poli(kwas glutaminowy) sprzężony jest z grupą 2'- lub 7-hydroksylową paklitakselu, podobnie poli(kwas asparaginowy) sprzężony jest z grupą 2'- lub 7-hydroksylową paklitakselu.
Kiedy do koniugacji z lekiem są wykorzystywane grupy funkcyjne, takie, jak wyżej wymieniona grupa C2'-hydroksylowa paklitakselu, nietrwałe wiązanie, w tym przypadku estrowe, wykorzystano aby zapewnić uwolnienie aktywnej postaci leku z polimerowego nośnika.
Korzystnie kompozycja jest zdyspergowana w farmaceutycznie dopuszczalnym roztworze będącym nośnikiem. Taki roztwór powinien być sterylny lub aseptyczny i może obejmować wodę, bufory, czynniki izotoniczne lub inne składniki znane specjalistom w tej dziedzinie, które podawane zwierzętom lub ludziom nie powinny powodować reakcji alergicznych lub innych poważnych reakcji.
Korzystnie kompozycja według wynalazku obejmuje paklitaksel lub docetaksel skoniugowany z rozpuszczalnym w wodzie polimerem wybranym z grupy obejmującej poli(kwas d-glutaminowy), poli(kwas 1-glutaminowy) lub poli(kwas dl-glutaminowy) lub ich kombinację.
W innym wykonaniu kompozycja według wynalazku zawiera lek przeciwnowotworowy skoniugowany z rozpuszczalnym w wodzie chelatorem metalu.
Korzystnie chelatorem jest kwas dietylenotriaminopentaoctowy (DTPA).
Kompozycja według wynalazku może dodatkowo zawierać terapeutyczną ilość chelatowanego jonu metalu, zwłaszcza z grupy obejmującej glin, bor, wapń, chrom, kobalt, miedź, dysproz, erb, europ, gadolin, gal, german, holm, ind, iryd, żelazo, magnez, mangan, nikiel, platynę, ren, rubid, ruten, samar, sód, technet, tal, cynę, itr i cynk. Chelatowany jon metalu może być radionuklidem, tj. radioaktywnym izotopem jednego z wymienionych metali, w szczególności wybranym z grupy obejmującej 67Ga, 68Ga, 1HIn, 99mTc, 90Y, I14mIn i 193mPt.
Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera rozpuszczalny w wodzie chelator wybrany z grupy obejmującej kwas dietylenotriaminopentaoctowy (DTPA), kwas etylenodiaminotetraoctowy (EDTA), -N,N',N,N'-tetraoctan 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu (DOTA), kwas tetraazacyklotetradekano-N,N',N'',N'-tetraoctowy (TETA), difosfonian hydroksyetylidenu (HEDP), kwas dimerkaptobursztynowy (DMSA), kwas dietylenotriaminotetrametylenofosfonowy (DTTP), kwas l,6-diaminoheksano-N,N,N',N'-tetraoctowy, kwas etylenobis(oksyetylenonitrylo)tetraoctowy, DPDP i 1 -(p-aminobenzylo)-DTPA, zwłaszcza kwas dietylenotriaminopentaoctowy (DTPA).
W konkretnym wykonaniu kompozycja według wynalazku zawiera H1In-DTPA-paklitaksel.
189 698
Ponadto przedmiotem wynalazku jest zastosowanie kompozycji zawierającej paklitaksel lub docetaksel skoniugowany z rozpuszczalnym w wodzie polimerem określonym wyżej lub chelatorem i rozproszonej w farmaceutycznie dopuszczalnym roztworze do wytwarzania leku do leczenia raka, zwłaszcza raka sutka, raka jajnika, czerniaka złośliwego, raka płuca, raka żołądka, raka okrężnicy, raka prostaty, raka głowy i szyi, mięsaka Kaposiego lub białaczki, a w szczególności raka sutka lub raka jajnika.
W korzystnym wykonaniu kompozycja zawiera paklitaksel.
W innym aspekcie przedmiotem wynalazku jest zastosowanie kompozycji zawierającej paklitaksel lub docetaksel skoniugowany z poli(kwasem 1-glutaminowym) lub poli(kwasem 1-asparaginowym) do wytwarzania leku do leczenia i/lub łagodzenia co najmniej jednego z objawów układowej choroby autoimmunizacyjnej.
Korzystnie stosuje się paklitaksel oraz poli(kwas 1-glutaminowy). Taką kompozycję korzystnie stosuje się do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów, które jak wiadomo odpowiada w pewnych wypadkach na taksol podawany w standardowym preparacie na bazie Cremophoru (Patent USA 5,583,153). Przypuszcza się, że w leczeniu guzów skuteczność rozpuszczalnych w wodzie taksoidów według wynalazku nie maleje wskutek koniugacji z rozpuszczalnymi w wodzie grupami i że rozpuszczalne w wodzie proleki mogą działać jako środek o kontrolowanym uwalnianiu leku, który uwalnia aktywny lek w ciągu danego okresu czasu. Dlatego też oczekuje się, że kompozycje według wynalazku będą tak skuteczne w reumatoidalnym zapaleniu stawów, jak na przykład Taxol, ale będą miały przewagę w związku z kontrolowanym uwalnianiem. Zrozumiałe jest również, że kompozycje według niniejszego wynalazku można stosować w połączeniu z innymi lekami takimi, jak inhibitor angiogenezy (AGM-1470) (Oliver et al., 1994) lub metotreksat.
W kolejnym aspekcie przedmiotem wynalazku jest zastosowanie kompozycji zawierającej paklitaksel lub docetaksel skoniugowany z poli(kwasem 1-glutaminowym) lub poli(kwasem 1-asparaginowym) do wytwarzania leku do hamowania restenozy lub zamknięcia tętnicy po urazie naczyniowym.
Korzystnie stosuje się paklitaksel oraz poli(kwas 1-glutaminowy).
Kompozycję tego rodzaju korzystnie stosuje się do leczenia pacjenta z pomostowaniem wieńcowym, po operacji naczyniowej, po przeszczepie narządu lub plastyce naczyń wieńcowych lub tętnic.
Stwierdzenie, że paklitaksel również hamuje ponowne zwężenie naczynia po balonowej plastyce, wskazuje, że rozpuszczalne w wodzie paklitaksele i docetaksele ujawnione w niniejszym wynalazku znajdą różne zastosowania poza bezpośrednim podaniem parenteralnym (WO 9625176).
Przypuszcza się, że w tych postaciach wykonania rozpuszczalny w wodzie paklitaksel może być połączony z przeznaczonym do wszczepienia urządzeniem medycznym, lub alternatywnie rozpuszczalny w wodzie paklitaksel może być biernie zaadsorbowany na powierzchni przeznaczonego do wszczepienia urządzenia. Na przykład protezy naczyniowe można pokrywać koniugatami polimer-lek przez zanurzenie w ich roztworze koniugatu lub spryskanie takim roztworem. Odpowiednie materiały, z których wykonuje się przeznaczone do wszczepiania urządzenia, powinny być biokompatybilne i nietoksyczne i można je wybrać spośród metali takich, jak stopy niklowo-tytanowe, stal lub biokompatybilnych polimerów takich jak hydrożele, poliuretany, polietyleny, kopolimery etylenu i octanu winylu itd.
W korzystnej postaci wykonania rozpuszczalnym w wodzie paklitakselem, w szczególności koniugatem PG-paklitaksel, pokrywa się protezę naczyniową przeznaczoną do wstawienia w tętnicę lub żyłę po balonowej angioplastyce. Tak więc, wynalazek można określić, w pewnych szerszych aspektach, jako przydatny do hamowania restenozy tętnicy lub zamknięcia tętnicy po urazie naczyniowym. U pacjentów z pomostowaniem wieńcowym, po operacjach naczyniowych, po przeszczepieniu narządu lub plastyce naczyń wieńcowych lub tętniczych kompozycję według wynalazku można podawać bezpośrednio, dożylnie lub nawet może ona pokiywać protezę naczyniową, którą wszczepia się natychmiast po urazie naczyniowym.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest więc zastosowanie kompozycji zawierającej paklitaksel lub docetaksel skoniugowany z rozpuszczalnymi w wodzie poliaminokwasami
189 698 w ilości skutecznie hamującej proliferację komórek mięśni gładkich, do pokrywania urządzeń medycznych przeznaczonych do wszczepiania do organizmu.
Korzystnie stosuje się poliaminokwasy wybrane z grupy obejmującej polikwasy glutaminowe i polikwasy asparaginowe.
Urządzenie medyczne stanowi w szczególności proteza naczyniowa, przetoka naczyniowa, cewnik, sztuczny implant, elektroda igłowa, rozrusznik, a zwłaszcza proteza naczyniowa pokryta wymienioną kompozycją.
Proteza naczyniowa jest przystosowana do stosowania po angioplastyce balonowej, a wymieniona kompozycja skutecznie hamuje restenozę.
Przedstawione w niniejszym opisie ujawnienie można by również wykorzystać do wytworzenia rozpuszczalnych w wodzie polimerycznych koniugatów innych czynników terapeutycznych, czynników kontrastujących i leków, obejmujących etopsyd, tenipozyd, fludarabinę, doksorubicynę, daunomycynę, emodin, 5-fluorouracyl, FUDR, estradiol, kamptotecynę, kwas retinowy, werapamil, epotilony i cyklosporynę. W szczególności czynniki z wolną grupą hydroksylową można by sprzęgać z polimerami poprzez podobne jak opisano tu dla paklitakselu reakcje chemiczne. Takie sprzęganie byłoby w zasięgu możliwości zajmującego się na co dzień chemią praktyka i jako takie znalazłoby się w zakresie zastrzeganego wynalazku. Te czynniki mogłyby obejmować nieograniczająco etopsyd, tenipozyd, kamptotecynę i epotilony. Stosowane tu określenie „sprzężony z rozpuszczalnym w wodzie polimerem” oznacza kowalencyjne połączenie leku z polimerem lub chelatorem.
Jest również zrozumiałe, że rozpuszczalne w wodzie koniugaty, według niniejszego wynalazku, mogą być podawane w połączeniu z innymi lekami obejmującymi inne leki przeciwnowotworowe lub przeciwrakowe. Połączenia takie są znane. Rozpuszczalny w wodzie paklitaksel lub docetaksel według wynalazku może być w pewnych rodzajach leczenia łączony z platyną, antybiotykami takimi, jak na przykład doksorubicyna lub daunorubicyna lub innymi lekami, które stosuje się w połączeniu z Taxolem.
Skoniugowanie leków chemioterapeutycznych z polimerami jest interesującym sposobem zmniejszenia układowej toksyczności i poprawia indeks terapeutyczny. Polimery o masie cząsteczkowej większej niż 30 kDa nie dyfundują łatwo przez prawidłowe naczynia włosowate i śródbłonek kłębuszków, tym samym chroniąc prawidłową tkankę przed niepożądaną toksycznością wywołaną lekiem (Maeda i Matsumura, 1989; Reynolds, 1995). Z drugiej strony dowiedziono, że guzy złośliwe mają często uszkodzony śródbłonek naczyń włosowatych i bardziej niż prawidłowe tkanki przepuszczalny układ naczyniowy (Maeda i Matsumura, 1989; Fidler et al., 1987). Zatem koniugat polimeru z lekiem, który prawidłowo pozostaje w układzie naczyniowym, może wybiórczo przechodzić z naczyń krwionośnych do guzów, powodując gromadzenie czynnego terapeutycznie leku w guzie. Ponadto koniugaty polimeru z lekiem mogą działać jako magazyn leku kontrolujący uwalnianie, powodując dłuższą ekspozycję komórek guza na lek. W końcu rozpuszczalne w wodzie polimery można stosować do stabilizowania leków, jak również do nadawania rozpuszczalności związkom w innym przypadku nierozpuszczalnym. Obecnie przebadano wiele różnorodnych syntetycznych i naturalnych polimerów pod kątem ich zdolności do zwiększania dostarczania do guza specyficznego leku (Kopecek, 1990, Maeda i Matsumura, 1989). Jednakże obecnie tylko kilka z nich jest poddawanych klinicznemu badaniu, wśród nich SMANCS w Japonii i HPMA-Dox w Wielkiej Brytanii (Maeda, 1991; Kopecek i Kopeckova, 1993).
W niniejszym ujawnieniu termin „taksoid” oznacza te związki, które obejmują paklitaksel i docetaksel oraz środki chemiczne posiadające „szkielet taksonu” (Cortes i Pazdur, 1995) i mogą być wyizolowane z naturalnych źródeł takich, jak cisy lub z kultury komórkowej, lub mogą być cząsteczkami zsyntetyzowanymi chemicznie, a korzystnie jest to związek chemiczny o ogólnym wzorze C47H51NO14, obejmujący ester 6,12b,bis(acetyloksy)-12-(benzoiloksy)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a, 12b-dodekahydro-4,11 -dihydroksy-4a,8,13,13-tetrametylo-5-okso-7,1 1-metano-1H-cyklodeka[3,4]-benz-[1,2-b]okset-9-ylowy kwasu [2aR-[2aa,4p,4aP,6p,9a(aR* pS*), 11 a, 12a, 12aa, 12ba,]]-P-(benzoiloamino)-a-hydroksybenzenopropionowego. Zrozumiałe jest, że dla pewnych rodzajów guzów paklitaksel i docetaksel różnią się między sobą skutecznością oraz, że w wykonaniu tego wynalazku te guzy, które są bardziej wrażliwe na dany taksoid powinno się traktować rozpuszczalnym w wodzie koniugatem tego taksoidu.
189 698
Poprzez otrzymywanie koniugatu leku i chelatora metalu z chelatowanym jonem metalu, a następnie kontaktowanie tkanki guza z kompozycją można wykrywać obecność chelatowanego jonu metalu w tkance guza. Ta obecność wskazuje na wychwyt chelatowanego jonu metalu przez tkankę guza. Chelatowany jon metalu może być radionuklidem i może być wykrywany scyntygraficznie. Kompozycję powinno się podawać zwierzętom lub ludziom, u których stwierdzono obecność tkanek guza.
W pewnych postaciach wykonania kompozycje według niniejszego wynalazku można stosować w leczeniu pacjenta dotkniętego rakiem.
Sposób leczenia guza może obejmować pewne oszacowanie wychwytu paklitakselu lub docetakselu przez guz poprzedzające podanie terapeutycznej ilości leku lub proleku. Sposób ten może obejmować pewne metody obrazowania omówione niżej, w których paklitaksel-chelator-chelatowany metal jest podawany pacjentowi i następnie wykrywany w guzie. Etap ten dostarcza, mającego wpływ na koszty, sposobu pozwalającego na stwierdzenie, że w przypadkach, w których lek nie przenika do guza, nie należy oczekiwać odpowiedzi danego guza na leczenie DTpA-paklitakselem. Przypuszcza się, że przy użyciu metody obrazowania do przewidywania odpowiedzi na paklitaksel i identyfikacji pacjentów, którzy prawdopodobnie nie odpowiedzą na leczenie, będzie można uchronić tych ostatnich przed ponoszeniem dużych kosztów oraz stratą cennego czasu. Przyjmuje się, że jeżeli racjonalna ilość czynnika chemioterapeutycznego nie zostanie zdeponowana w guzie to prawdopodobieństwo odpowiedzi guza na ten czynnik jest stosunkowo małe.
Kompozycje według wynalazku można stosować w sposobie otrzymywania obrazu ciała pacjenta. Obraz ciała otrzymuje się przez podanie pacjentowi skutecznej ilości jonu radioaktywnego metalu chelatowanego koniugatem paklitaksel-chelator i pomiar scyntygraficznych sygnałów radioaktywnego metalu w celu otrzymania obrazu.
Używane tutaj terminy „polikwas glutaminowy” lub „polikwasy glutaminowe” oznaczają poli(kwas 1-glutaminowy), poli(kwas d-glutaminowy), poli(kwas dl-glutaminowy), a terminy „polikwas asparaginowy” lub „polikwasy asparaginowe” oznaczają poli(kwas 1-asparaginowy), poli(kwas d-asparaginowy) oraz poli(kwas dl-asparaginowy).
O ile nie zdefiniowano inac/.ei, wszy stkie użyte Pa termi ny techniczne i nauko we mają takie same znaczenie jak powszechnie rozumiane przez znawców w dziedeiniz, do której ten wynalazek należy. Mimo, że pewne sposoby i materiały, podobnz lub równoważne z opisanymi tutaj, mogły być eastos/waee w praktyce lub badaniu einiejszzg/ wynalazku, to będą teraz opisywane korzystne sposoby i materiały.
Figura 1A. Budowa chemiczna paklitakselu, PEG-paklitakselu i DTPA-paklitakszlu.
Figura IB. Budowa chemiczna i schemat reakcji wytwarzania PG-paklitakselu.
Figura 2. Wpływ paklitakselu, PEG-paklitakselu i DTPA-paklitakselu na proliferację komórek cezreiaka B^.
Figura 3. Działanie prezciwn/wotw/rowe DTPA-paklitakselu na guzy sutka MCa-4.
Figura 4. Średni czas (dni) wzrostu średnicy guza do 12 mm po leczeniu pa^ak^lem, DTPA-paklitakselem i PEG-pa^ak^lem.
Figura 5. Gamma-scyntygrafy myszy dotkniętych guzami MCa-4 po dożylnej iniekcji 11,Ie-DTPA-paklitakszlu i ulIn-DTPA.
Strzałka wskazuje guz.
Figura 6. Rozkład hndr/litnceny PG-paklitakselu określony w PBS dla pH 7,4 w 37°C. przedstawia procent paklitakselu, który pozostał związany z rozpuszczalnym PG, --Δ-przedstawia procent uw/lni/eeg/ paklitakselu, --O-- przedstawia procent wntw/re/eeg/ metaboli^u-1.
Figura 7A. Działanie preeciwn/wotw/r/we PG-paklitakszlu u szczurów dotkniętych mysim guzem sutka (13762F). --□-- przedstawia odpowiedź na pojedynczą dawkę dożylną PG (0,3 g/kg); --A— przedstawia odpowiedź na paklitaksel (40 mg/kg), --O-- przedstawia odpowiedź na PG-paklitaksel (ekwiwalent 60 mg paklitakselu/kg).
Figura 7B. Działanie prezciwe/wotw/rowe PG-paklitakselu i paklitakselu u myszy dotkniętych guzami OCa-1, pi^^ssa^a o/0^e/^Ti^idi< na p(/edynezą dawkę dozy-yną PG (0,8 (gkg);
□A-- przedstawia odpowiedź na paklitaksel (80 mg/kg),
--□-- przedstawia odpowiedź na PG-paklitaksel (ekwiwalent 80 mg paklitakszlu/kg),
189 698
--O— przedstawia odpowiedź na PG-paklitaksel (ekwiwalent 160 mg paklitakselu/kg).
Figura 7C. Działanie przeciwnowotworowe PG-paklitakselu u myszy dotkniętych rakami sutka MCa-4. —□— przedstawia odpowiedź na pojedynczą dawkę dożylną roztworu soli, —Δ— przedstawia odpowiedź na pojedynczą dawkę dożylną PG (0,6 g/kg); przedstawia odpowiedź na PG-paklitaksel (40 mg/kg), -0— przedstawia odpowiedź na PG-paklitaksel (ekwiwalent 60 mg paklitakselu/kg), --O-- przedstawia odpowiedź na PG-paklitaksel (120 mg/kg).
Figura 7D. Działanie przeciwnowotworowe PG-paklitakselu na mięsaki tkanek miękkich u myszy (FSa-II). przedstawia odpowiedź na pojedynczą dawkę dożylną roztworu soli, --O— przedstawia odpowiedź na pojedynczą dożylną dawkę PG (0,8 g/kg); —O-- przedstawia odpowiedź na paklitaksel (80 mg/kg), --Δ— przedstawia odpowiedź na PG-paklitaksel (ekwiwalent 160 mg paklitakselu/kg).
Figura 7E. Działanie przeciwnowotworowe PG-paklitakselu na syngenicznego raka wątroby u myszy (HCa-I). — przedstawia odpowiedź na pojedynczą dożylną dawkę roztworu soli, —A— przedstawia odpowiedź na pojedynczą dożylną dawkę PG (0,8 g/kg); --O— przedstawia odpowiedź na PG-paklitaksel (80 mg/kg), —A— przedstawia odpowiedź na PG-paklitaksel (ekwiwalent 160 mg paklitakselu/kg).
Figura 8. Profil uwalniania paklitakselu z PEG-paklitakselu w buforze fosforanowym (pH 7,4). Paklitaksel, -X-; PEG-paklitaksel, -O-.
Figura 9. Działanie przeciwnowotworowe PEG-paklitaksel na guzy sutka MCa-4. przedstawia odpowiedź na pojedynczą iniekcję dożylną roztworu PEG w roztworze soli (60 mg/ml), --— przedstawia odpowiedź na podłoże Cremophor/alkohol, --O-- przedstawia pojedynczą dawkę 40 mg paklitakselu/kg masy ciała, --·-- przedstawia PEG-paklitaksel przy ekwiwalencie 40 mg paklitakselu/kg masy ciała.
Niniejszy wynalazek wywodzi się z opracowania nowych, rozpuszczalnych w wodzie preparatów paklitakselu i docetakselu i stwierdzenia zaskakującej skuteczności tych preparatów w stosunku do komórek guza in vivo. Poli(kwas 1-glutaminowy) skoniugowany z paklitakselem (PG-paklitaksel) podawany myszom dotkniętym rakiem jajnika (OCa-I) powodował znaczne opóźnienie wzrostu guza, w porównaniu z opóźnieniem dla takiej samej dawki paklitakselu bez PG U myszy leczonych samym paklitakselem lub kombinacją wolnego paklitakselu i PG wykazano początkowo opóźnienie wzrostu guza, ale po dziesięciu dniach guzy ponownie powiększały się do rozmiarów porównywalnych z grupą kontrolną nieleczoną. Ponadto przy maksymalnej tolerowanej dawce (MTD) koniugatu PG-paklitaksel (ekwiwalent 160 mg paklitakselu/kg) wzrost guzów był całkowicie zahamowany, guzy zanikały, a u myszy obserwowanych przez dwa miesiące po leczeniu nie nastąpiła wznowa guza (MTD: zdefiniowano jako maksymalną dawkę, która powodowała 15% lub mniejszą utratę masy ciała w ciągu dwóch tygodni po pojedynczej dożylnej iniekcji). Równolegle prowadzono badania nad działaniem przeciwnowotworowym PG-paklitakselu u szczurów ze szczurzym gruczolakorakiem sutka (13762F). Ponownie, obserwowano całkowitą eradykację guza przy dawce PG-paklitakselu stanowiącej ekwiwalent 40-60 mg paklitakselu/kg. Te zaskakujące wyniki pokazują, że koniugat polimer-lek, PG-paklitaksel, skutecznie eradykuje zaawansowane lite guzy zarówno u myszy jak i u szczurów po pojedynczej dożylnej iniekcji. Ponadto PG-paklitaksel z 40-dniowym okresem półtrwania przy pH 7,4 jest jedną z najbardziej stabilnych rozpuszczalnych w wodzie znanych pochodnych paklitakselu (Deutch et al.,1989; Mathew et al.,1992; Zhao i Kingston, 1991).
Wykazano tu również, że DTPA-paklitaksel jest tak samo skuteczny jak paklitaksel w badaniu działania przeciwnowotworowego in vitro z zastosowaniem lini komórkowej czerniaka B16. DTPA-paklitaksel w porównaniu z paklitakselem nie wykazywał żadnych znaczących różnic w działaniu przeciwnowotworowym w stosunku do guza sutka MCa-4 przy dawce 40 mg/kg masy ciała w pojedynczej iniekcji. Ponadto wykazano, że DTPA-paklitaksel znakowany H1ndem gromadził się, jak pokazał gamma-scyntygraf, w guzie MCa-4, potwierdzając, że chelator skoniugowany z lekami przeciwnowotworowymi według niniejszego wynalazku jest przydatny i skuteczny w obrazowaniu guza.
Nowe kompozycje i zastosowania według wynalazku dostarczają znacznych korzyści w odniesieniu do znanych wcześniej kompozycji i zastosowań i, jak przewiduje się, rozpuszczalne w wodzie paklitaksele poprawią skuteczność terapii przeciwrakowej opartej na pakli189 698 takselu, przez dostarczenie kompozycji wywodzących się z paklitakselu o kontrolowanym uwalnianiu paklitakselu i rozpuszczalnych w wodzie. Kompozycje te eliminują konieczność stosowania rozpuszczalników, z którymi związane są działania uboczne, widoczne w przypadku znanych wcześniej kompozycji zawierających paklitaksel. Ponadto znakowany radioaktywnie paklitaksel, zachowując działanie przeciwnowotworowe, będzie również użyteczny w obrazowaniu guzów. Zatem niniejszy wynalazek pozwala określić, dzięki scyntygrafii, tomografii komputerowej emisji pojedynczego fotonu (SPECT) lub tomografii emisji pozytronowej (PET), czy paklitaksel będzie wychwytywany przez dany guz. To określenie może być wtedy wykorzystane do podjęcia decyzji o skuteczności leczenia przeciwrakowego. Informacja ta może być pomocna dla klinicysty w doborze pacjentów poddawanych terapii paklitakselem.
Paklitaksel można przeprowadzić w formę rozpuszczalną dwoma sposobami: koniugując paklitaksel z rozpuszczalnymi w wodzie polimerami, które służą za nośniki leku i derywatyzując lek przeciwnowotworowy rozpuszczalnymi w wodzie chelatorami. Drugi sposób dostarcza również możliwości znakowania radionuklidami (np. 1HIn, 90Y, I66Ho, 68Ga, 99mTc) w celu obrazowania jądrowego i/lub badań nad radioterapią. Budowę paklitakselu, glikolu polietylenowego-paklitakselu (PEG-paklitaksel), koniugatu polikwas glutaminowy-paklitaksel (PG-paklitaksel) i kwasu dietylenotriaminopentaoctowego-paklitakselu (DTPA-paklitaksel) pokazano na fig. 1.
W pewnych postaciach wykonania niniejszego wynalazku DTPA-paklitaksel lub inne koniugaty paklitaksel-chelator takie, jak na przykład EDTA-paklitaksel, DTTP-paklitaksel lub DOTA-paklitaksel, można wytworzyć w postaci rozpuszczalnych w wodzie soli (sól sodowa, sól potasowa, sól tetrabutyloamoniowa, sól wapniowa, sól żelazowa itp.). Sole te będą użyteczne jako czynniki terapeutyczne w leczeniu guza. Po wtóre, DTPA-paklitaksel lub inne koniugaty paklitaksel-chelator będą użyteczne jako czynniki diagnostyczne, które, gdy oznakuje się je radionuklidem takim, jak mIn lub 9 mTc, mogą być wykorzystane jako promieniotwórcze wskaźniki w kombinacji z jądrowymi metodami obrazowania do wykrywania pewnych guzów. Zrozumiale jest, że oprócz paklitakselu (taxol) i docetakselu (taxotere) do zastosowania w kompozycjach i zastosowaniach według wynalazku mogą być wykorzystane inne pochodne taksanów i wszystkie takie kompozycje i zastosowania są objęte załączonymi zastrzeżeniami.
Badania toksyczności, farmakokinetyki i dystrybucji tkankowej DTPA-paklitakselu wykazały, że dla myszy LD50 (50% dawka śmiertelna) DTPA-paklitakselu, obserwowana przy jednorazowym podaniu w iniekcji dożylnej, wynosi około 110 mg/kg masy ciała. Bezpośrednie porównanie z paklitakselem jest trudne do wykonania z powodu ograniczeń objętościowych dawki, związanych z podaniem dożylnym, narzuconych przez ograniczoną rozpuszczalność paklitakselu i toksyczność podłoża. Jednakże w świetle niniejszego ujawnienia znawcy w dziedzinie chemioterapii mogliby określić w badaniach klinicznych skuteczne i maksymalne tolerowane dawki możliwe do zastosowania u ludzi.
W pewnych postaciach wykonania wynalazku protezy naczyniowe pokryte koniugatami polimer-paklitaksel można stosować do zapobiegania restenozie, zamknięciu tętnic po angioplastyce balonowej. Ostatnie wyniki prób klinicznych z zastosowaniem w plastyce naczyń wieńcowych protez naczyniowych rozszerzanych balonem wykazują znaczną poprawę drożności i redukcję liczby restenoz w porównaniu ze standardową angioplastyką balonową (Serruys et al., 1994). Zgodnie z hipotezą „odpowiedź na uraz” formowanie nowej błony wewnętrznej naczynia jest związane z proliferacją komórkową. Obecnie rozpowszechniona jest opinia, że krytycznym procesem prowadzącym do uszkodzeń naczyniowych w spontanicznej i przyspieszonej miażdżycy tętnic jest proliferacja komórek mięśni gładkich (SMC) (Phillips-Hughes and Kandarpa, 1996). Ponieważ stwierdzono, że fenotypowa proliferacja SMC po urazie tętniczym imituje komórki nowotworowe, możliwe, że stosowanie leków przeciwnowotworowych może być przydatne w zapobieganiu akumulacji SMC w nowopowstałej błonie wewnętrznej. Protezy naczyniowe pokryte czynnikami przeciwproliferacyjnymi, połączonymi z polimerem, w sposób umożliwiający uwalnianie tych czynników przez dłuższy okres czasu w wystarczającym stężeniu, będą więc zapobiegały wrastaniu rozrastającej się błony wewnętrznej i mięśniówki do światła naczynia, w ten sposób zmniejszając restenozę.
189 698
Ponieważ paklitaksel wykazywał zdolność do supresji kolagenu, wywołującego zapalenie stawów na mysim modelu (Oliver et al.,1994), rozważane jest również zastosowanie postaci według niniejszego wynalazku w leczeniu chorób autoimmunizacyjnych i/lub zapalnych takich, jak reumatoidalne zapalenie stawów. Wiązanie paklitakselu z tubuliną przesuwa równowagę w kierunku stabilnych polimerów mikrotubuli, co czyni ten lek silnym inhibitorem replikacji komórek eukariotycznych przez blokowanie komórek w późnej fazie G2 mitozy. Z supresją zapalenia stawów wywołaną paklitakselem może być związanych kilka mechanizmów. Na przykład, faza specyficznych cytotoksycznych działań paklitakselu może dotknąć szybko proliferujące komórki zapalne, a ponadto, paklitaksel hamuje mitozę komórki, migrację, chemotaksję, transport wewnątrzkomórkowy i produkcję H2O2 przez neutrofile. Ponadto paklitaksel może wykazywać działanie przeciwnaczyniotwórcze przez zablokowanie skoordynowanej migracji komórek śródbłonka (Oliver et al., 1994). Dlatego skoniugowane z polimerem proleki według niniejszego wynalazku uważa się za równie użyteczne, w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, jak wolny paklitaksel. Ujawniona tu postać skoniugowana z polimerem powinna też być korzystna ze względu na opóźnione i wydłużone uwalnianie i większą rozpuszczalność leku. Istnieje jeszcze ten aspekt leczenia zapalenia stawów, w którym preparaty mogą być wstrzyknięte lub wszczepione bezpośrednio do stawów dotkniętych chorobą.
Farmaceutyczne preparaty paklitakselu lub docetakselu odpowiednie do użycia w iniekcji obejmują sterylne wodne roztwory lub zawiesiny i sterylne proszki do sporządzania sterylnych przeznaczonych do iniekcji roztworów lub zawiesin. We wszystkich przypadkach postać do iniekcji musi być sterylna i płynna. Musi być stabilna w warunkach wytwarzania i przechowywania i musi być zabezpieczona przed zanieczyszczeniem mikroorganizmami takimi, jak bakterie i grzyby. Nośnik może być rozpuszczalnikiem lub ośrodkiem dyspersyjnym i obejmuje na przykład wodę, etanol, poliol (na przykład glicerol, glikol propylenowy i ciekły glikol polietylenowy itp.), ich odpowiednie mieszaniny oraz oleje roślinne. Działaniu mikroorganizmów można zapobiec stosując różne czynniki przeciwbakteryjne i przeciwgrzybicze, na przykład parabeny, chlorobutanol, fenol, kwas sorbinowy, timerosal itp. W wielu przypadkach korzystne będzie włączenie czynników izotonicznych, na przykład cukrów lub chlorku sodu.
Przeznaczone do iniekcji sterylne roztwory wytwarza się przez dodanie do odpowiedniego rozpuszczalnika czynnych związków w pożądanej ilości wraz z różnymi innymi składnikami wymienionymi wyżej i, w razie potrzeby, przeprowadzenie następnie sterylizacji filtracyjnej. Ogólnie zawiesiny wytwarza się przez dodanie różnych sterylizowanych czynników aktywnych do sterylnego podłoża, które zawiera ośrodek dyspersyjny i żądane inne od tych wymienionych wyżej składniki. W przypadku sterylnych proszków do przygotowania sterylnych roztworów, przeznaczonych do iniekcji, korzystnymi sposobami wytwarzania są metody suszenia próżniowego i liofilizacji, które dostarczają, z poprzednio sterylnie filtrowanego roztworu, proszek zawierający aktywny czynnik plus dodatkowy żądany składnik.
Stosowane tu wyrażenie „farmaceutycznie dopuszczalny nośnik” obejmuje dowolny i wszystkie rozpuszczalniki, ośrodki dyspersyjne, środki powlekające, czynniki przeciwbakteryjne i przeciwgrzybicze, i czynniki izotoniczne itp. Stosowanie takich podłoży i czynników dla aktywnych farmaceutycznie substancji jest dobrze znane. Rozważane jest stosowanie w kompozycjach terapeutycznych dowolnych konwencjonalnych ośrodków i czynników z wyjątkiem tych, które są w pewnym stopniu niekompatybilne z aktywnym składnikiem. Mogą być również włączone do kompozycji dodatkowe składniki czynne.
Wyrażenie „farmaceutycznie dopuszczalny” odnosi się również do jednostek molekularnych i kompozycji, które podawane zwierzętom lub ludziom nie wywołują alergicznych lub podobnych niepożądanych reakcji.
Do podawania parenteralnego, na przykład w postaci roztworów wodnych, roztwór, jeśli istnieje taka potrzeba, powinien być odpowiednio zbuforowany i ciekły rozpuszczalnik uprzednio doprowadzony do pożądanej izotoniczności, przy użyciu odpowiedniego roztworu soli lub glukozy. Te poszczególne roztwory wodne są szczególnie odpowiednie do podawania dożylnego lub dootrzewnowego. W tym ujęciu, sterylne wodne ośrodki, które mogą zostać wykorzystane będą znane, w świetle niniejszego ujawnienia, specjalistom w dziedzinie.
189 698
Następujące przykłady zostały zamieszczone w celu przedstawienia korzystnych postaci wykonania wynalazku. Powinno to być oczywiste dla specjalistów, że techniki ujawnione w następujących przykładach reprezentują techniki wybrane przez wynalazcę jako sprawnie funkcjonujące w praktyce niniejszego wynalazku, i jest też oczywiste, iż stanowią one korzystny sposób ze względu na ich zastosowanie w praktyce. Jednak, w świetle niniejszego ujawnienia, specjaliści w tej dziedzinie powinni zdawać sobie sprawę, że mogą zostać dokonane liczne zmiany w poszczególnych wykonaniach wynalazku, które zostały ujawnione niżej, pozwalające na osiąganie takich samych bądź podobnych rezultatów bez odstępowania od ducha i zakresu wynalazku.
Przykład 1
DTPA-paklitaksel
Synteza DTPA-paklitakselu:
Do roztworu paklitakselu (100 mg, 0,117 mmola) w suchym DMF (2,2 ml) dodano w temperaturze 0°C bezwodnik kwasu dietylenotriaminopentaoctowego (DTPA A) (210 mg, 0,585 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez całą noc w temperaturze 4°C. Zawiesinę przesączono (0,2 pm filtr Millipore) w celu usunięcia nieprzereagowanego bezwodnika DTPA. Przesącz przemyto wodą destylowaną, mieszano przez 20 min. w temperaturze 4°C i zebrano strącony osad. Surowy produkt oczyszczono poprzez przeprowadzenie preparatywnej TLC na płytkach pokrytych żelem krzemionkowym Cjg rozwijanych układem acetonitryl/woda (1:1). Wartość Rf dla paklitakselu wynosi 0,34. Pasmo znajdujące się powyżej odpowiadającego paklitakselowi dla którego Rf wynosił od 0,65 do 0,75 usunięto poprzez zeskrobanie, wymyto mieszaniną acetonitryl/woda (1:1) i po usunięciu rozpuszczalnika otrzymano jako produkt 15 mg DTPA-paklitakselu (wydajność 10,4%): t.topn. > 226°C z rozkładem. Widmo UV (sól sodowa w wodzie) wykazuje maksimum absorpcyjne przy długości fali 228 nm, które jest charakterystyczne także dla paklitakselu. Widmo masowe: (FAB) m/e 1229 [M+H]+, 1251 [M+Na], 1267 [M+K]. W widmie ’H NMR (DMSO-d6) rezonans grup NCH2CH2N i CH2COOH DTPA objawia się odpowiednio złożonymi seriami sygnałów przy δ 2,71 - 2,96 ppm i multipletem przy 6 3,42, Przesunięcie sygnału odpowiadającego rezonansowi grupy C7-H z 4,10 ppm dla paklitakselu do 5,51 ppm świadczy o estrytfikacji węgla w pozycji 7. Reszta widma odpowiada strukturze paklitakselu.
Otrzymano także sól sodową DTPA-paklitakselu poprzez dodanie roztworu DTPA-paklitakselu w etanolu do równoważnej ilości 0,05 M NaHCCh a następnie liofilizację w celu uzyskania rozpuszczalnego w wodzie stałego proszku (rozpuszczalność > ekwiwalent 20 mg paklitakselu/ml).
Odporność DTPA-paklitakselu na hydrolizę:
Odporność na hydrolizę DTPA-paklitakselu badano w warunkach ciągłego ruchu. Krótko, 1 mg DTPA-paklitakselu rozpuszczono w 1 ml wodnego roztworu 0,5 M NaHCO3 (pH 9,3) i analizowano przy wykorzystaniu HPLC. Układ do HPLC składał się z kolumny Waters 150 x 3,9 mm (śr. wew.) Nova-Pak pokrytej 4 pm żelu krzemionkowego C18 i izokratycznej pompy LC Perkin-Elmer, złącza serii PE Nelson 900, detektora Spectra-Physics UV/Vis oraz stacji teledacyjnej. Eluat (acetonitryl/metanol/0,02 M octan amonowy = 4:1:5) przepuszczano z prędkością 1 ml/min, przy detekcji światłem UV o długości fali 228 nm. Czasy retencji DTPA-paklitakselu i paklitakselu wynosiły odpowiednio 1,38 i 8,83 minuty. Powierzchnie pików obliczono i porównano z krzywą standardową w celu określenia stężeń DTPA-paklitakselu i paklitakselu.
Oszacowany okres półtrwania
DTPA-paklitakselu w roztworze 0,5 M NaHCO3 w temperaturze pokojowej wyniósł około 16 dni.
Wpływ DTPA-paklitakselu na wzrost in vitro mysich komórek czerniaka Bn,
Komórki umieszczono na płytce o 24 studzienkach w stężeniu 2, x 104 komórek/ml i pozostawiono by wzrastały w temperaturze 37°C przez 24 godziny w atmosferze o wilgotności 97% i 5,5% CO2 na 50:50 zmodyfikowanej pożywce niezbędnego minimum Dulbecco'a (podłożu Dulbecco'a) (DEM) i podłożu Fj2 zawierającym 10% surowicy cielęcej. Podłoże wówczas zastąpiono świeżym podłożem zawierającym DTPA-paklitaksel w stężeniu zawiera14
189 698 jącym się w przedziale od 5x10'9 do 75x10'9 M. Po 40 godzinach komórki rozdzielono poprzez poddanie działaniu trypsyny i przeliczono na liczniku Coulter. Końcowe stężenie DMSO (użytego do rozpuszczenia paklitakselu) i 0,05 M roztworu wodorowęglanu sodowego (użytego do rozpuszczenia DTPA-paklitakselu) w pożywce komórkowej było mniejsze niż 0,01%. Taka ilość rozpuszczalnika nie ma wpływu na wzrost komórek, co potwierdzono poprzez badania kontrolne.
Wpływ DTPA-paklitakselu na wzrost komórek czerniaka Bi6 przedstawiono na fig. 2. Po 40 godzinnej inkubacji w rozmaitych stężeniach, DTPA-paklitaksel i paklitaksel porównano pod względem cytotoksyczności. IC50 dla paklitakselu i DTPA-paklitakselu wynosi odpowiednio 15 nM i 7,5 nM.
Działanie przeciwnowotworowe na modelu raka sutka (MCa-4):
Samicom myszy C3Hf7Kam wszczepiono komórki raka sutka (MCa-4) w mięśnie prawego uda (5x 10 5 komórek/mysz). Wówczas, gdy guzy wzrosły do 8 mm (w przybliżeniu po 2 t\y^odni^c^li), podano pojedynczą dawkę pćilYliitió^i^t^lu lub DTPA-paklltakselu po ekwiwalencie 10, 20 i 40 mg paklitakselu/kg masy ciała. W badaniach kontrolnych wykorzystano roztwór soli i mieszaninę 50/50 alkoholu absolutnego/Cremophoru rozpuszczonego w roztworze soli (1:4). Wzrost guza określano codziennie poprzez pomiar trzech ortogonalnych średnic guza. Wówczas, gdy rozmiar guza osiągnął 12 mm w średnicy, oszacowano opóźnienie wzrostu guza. Myszy usypiano wówczas, gdy rak osiągnął rozmiar w przybliżeniu 15 mm.
Krzywą wzrostu guza pokazano na fig. 3. W porównaniu z grupą kontrolną, zarówno palkitaksel jak i DTPA-paklitaksel wykazują działanie przeciwnowotworowe przy dawce 40 mg/kg. Dane zanalizowano także w celu określenia średniej liczby dni, w czasie których guz osiąga średnicę 12 mm. Analizy statystyczne wykazały, że DTPA-paklitaksel przy zastosowaniu dawki 40 mg/kg (p < 0,01) znacznie opóźniał wzrost guza w porównaniu z grupą kontrolną potraktowaną roztworem soli. Średni czas, w którym nowotwór osiąga średnicę 12 mm w przypadku DTPA-paklitakselu wynosił 12,1 dnia w porównaniu z 9,4 dnia dla paklitakselu (fig. 4).
Znakowanie DTPA-paklitakselu radioizotopem 111Ic.
Do 2 ml U-rurki sukcesywnie dodawano 40 pl 0,6 M buforu octanu sodowego (pH 5,3), 40 pl 0,06 M buforu cytrynianu sodowego (pH 5,5), 20 pl roztworu DTPA-paklitakselu w etanolu (2% wag./obj.) i 20 pl roztworu n InCh (1,0 mCi) w buforze octanu sodowego (pH 5,5). Po okresie inkubacji w temperaturze pokojowej trwającym około 30 min. znakowany 1l1Ic-DTPA-pakliaaksel oczyszczono poprzez przepuszczenie mieszaniny przez wkład C18 Sęp-Pac przy wykorzystaniu jako fazy ruchomej roztworu soli a następnie etanolu. Wolny 'Ic-DTPA (<3%) usunięto z roztworem soli, podczas gdy ll1Ic-DTPA-paklitaksel zebrano w wykorzystanym do przemycia etanolu. Etanol odparowano pod azotem i znakowany produkt ponownie umieszczono w roztworze soli. Wydajność radiochemiczna: 84%.
Analiza πiIc-DTPA-paklitakselu:
Do analizy mieszaniny reakcyjnej i czystości 1l1In-DTPA-plkditakselu wykorzystano HPLC. Układ składał się z pompy binarnej LDC, kolumny Waters 100 x 8,0 mm (śr. wew.) pokrytej 5 pm żelu krzemionkowego ODS. Kolumnę wymyto z prędkością przepływu 1 ml/min, mieszaniną gradientową wody i metanolu (gradient od 0% do 85% metanolu przez 15 minut). Układ gradientów monitorowano detektorem krystalicznym Nal i detektorem Spectra-Physizs UV/Vis. Jak wynika z analizy HPLC oczyszczanie na wkładzie Sep-Pac doprowadziło do usunięcia większości luIn-DTPA, który wykazuje czas retencji 2,7 minuty. 1hIc-DTPA prawdopodobnie pochodził ze śladowych zanieczyszczeń DTPA zawartych w DTPA-paklitakselu. Radiochromatogram 'iln-DTPA-paklitakselu w połączeniu z UV chromatogramem wskazuje, że pik przy 12,3 minutach w rzeczywistości pochodzi od docelowego związku. W takich samych warunkach chromatograficznych paklitaksel wykazuje czas retencji 17,1 minuty. Jak wykazała analiza chromatograficzna końcowa czystość radiochemiczna preparatu wyniosła 90%.
Całościowa scyntygrafia:
Samicom myszy C3Hf/Kam wszczepiono komórki raka piersi (Mca-4) w mięśnie prawego uda (5 x 105 komórek). Wówczas, gdy guzy wzrosły osiągając średnicę 12 mm, myszy podzielono na dwie grupy. W grupie I myszy znieczulono ogólnie poprzez iniekcję dootrzew189 698 nową pentobarbitolu sodowego, a następnie podano im DTPA-paklitaksel (100-200 mCi) do żyły ogonowej. Ponad myszami umieszczono y-kamerę wyposażoną w kolimator (3 myszy w grupie). Zebrano serię 5 minutowych rejestrów w 5, 30, 60, 120, 240 minut i w 24 godziny po iniekcji. W grupie II przeprowadzono takie same procedury za wyjątkiem tego, że myszom podano w celu kontroli niIn-DTPA. Figura 5 pokazuje gamma-scyntygrafy zwierząt po iniekcji niIn-DTPA i inln-DTPA-paklitakselu. H1In-DTPA charakteryzował się szybkim znikaniem z osocza, szybkim i wysokim wydalaniem z moczem z minimalną retencją w nerkach i pomijalnie małą retencją w nowotworze, wątrobie, jelicie oraz innych organach i częściach ciała. Dla porównania, 11 TIn-DTPA-paklitaksel wykazuje profil farmakologiczny podobny do paklitakselu (Eiseman et al., 1994). Radioaktywność w mózgu była pomijalna. Wątroba i nerki posiadają największy stosunek tkanka:osocze. Wydzielanie poprzez drogi żółciowe wątroby znakowanego radioizotopem DTPA-paklitakselu lub jego metabolitów było jedną z głównych dróg usuwania leku z krwi. Inaczej niż paklitaksel znaczne ilości 111 Ir^^lDT^yA^f^^akl^^akselu były wydalane przez nerki, które odgrywały jedynie drugorzędną rolę w oczyszczaniu organizmu z paklitakselu. Guz wykazywał znaczący wychwyt inIn-DTPA-paklitakselu. Wyniki te ukazują fakt, że 111 In-DTPA-paklitaksel jest zdolny do wykrywania niektórych guzów i umożliwia określenie ilościowe wychwytu 111 In-DTPA-paklitakselu przez nowotwory, co w efekcie może pomagać w selekcji pacjentów do leczenia paklitakselem.
Przykład 2
Polikwas glutaminowy-paklitaksel
Niniejszy przykład demonstruje koniugację paklitakselu z rozpuszczalnym w wodzie polimerem, poli(kwasem 1-glutaminowym) (PG). Potencjał rozpuszczalnych w wodzie polimerów wykorzystywanych jako nośniki leków już ustalono (Kopecek, 1990; Maeda and Matsmura, 1989). Dodatkowo, oprócz ich zdolności do rozpuszczania nierozpuszczalnych w inny sposób leków, koniugaty leków z polimerami działają jako powoli uwalniające magazyny uwalniające leki w sposób kontrolowany.
Synteza PG-paklitakselu
PG wybrano jako nośnik dla paklitakselu, ponieważ może on być łatwo rozłożony przez enzymy lizosomowe, jest trwały w osoczu i zawiera grupę funkcyjną odpowiednią do przyłączenia leku. Liczne leki przeciwnowotworowe, obejmujące adriamycynę (Van Heeswijk et al., 1985; Hoes et al., 1985), cyklofosfamid (Hirano et al., 1979), i Ara-C (Kato et al., 1984) koniugowano z PG.
Sól sodową PG (C. cz. 34 K, Sigma, 0,34 g) rozpuszczono w wodzie. pH wodnego roztworu doprowadzono do 2 wykorzystując 0,2 M HCl. Zebrano osad, zdializowano wodą destylowaną, i liofilizowano uzyskując 0,29 g PG.
Do roztworu PG (75 mg, powtarzalny mer M. Jed. 170, 0,44 mmola) w suchym DMF (1,5 ml) dodano 20 mg paklitakselu (0,023 mmola, stosunek molowy PG/paklitakselu = 19), 15 mg dicykloheksylokarboimidu (DCC) (0,073 mmola) i śladową ilość dimetyloaminopirydyny (DMAP). Reakcja przebiegała cztery godziny w temperaturze pokojowej. Chromatografia cienkowarstwowa (TLC, krzemionka) wykazała całkowite przekształcenie paklitakselu (Rf=0,55) w koniugat z polimerem (Rf=0, faza ruchoma Clftyl/MeOH = 10:1). Mieszaninę reakcyjną przelano do chloroformu. Wytworzony osad zebrano i osuszono pod próżnią uzyskując 65 mg koniugatu polimer-lek. Istnieje możliwość zsyntetyzowania koniugatów polimeru o rozmaitej zawartości paklitakselu poprzez zmianę stosunku wagowego paklitakselu do PG
Sól sodową koniugatu PG-paklitaksel otrzymano poprzez rozpuszczenie produktu w 0,5 M NaHCO3. Wodny roztwór PG-paklitakselu zdializowano wodą destylowaną (MWCO 1,000) w celu usunięcia środków zanieczyszczających o niskim ciężarze cząsteczkowym i nadmiaru soli NaHCO3. Po liofilizacji dializatu uzyskano 88,6 mg białego proszku. Paklitaksel, zawarty w tym polimerycznym koniugacie, oznaczono przy wykorzystaniu techniki UV (opisanej niżej) jako 21% (wag./wag.). Wydajność (przekształcenie w polimer związany z paklitakselem, UV): 93%. PG-paklitaksel o wyższej zawartości paklitakselu (większej niż 35%) można zsyntetyzować tym samym sposobem poprzez proste zwiększenie stosunku paklitakselu do PG.
'H-NMR (spektrometr GE model GN 500, 500 MHz, w D2O): δ = 7,75 do 7,36 ppm (składowe aromatyczne paklitakselu); δ = 6,38 ppm (C10-H), 5,97 ppm (C13-H), 5,63 i 4,78 ppm (C2'-H), 5,55-5,36 ppm (C3'-H i C2-H, m), 5,10 ppm (C5-H) , 4,39 ppm (C7-H), 4,10 ppm
189 698 (C'20-H), 1,97 ppm (OCOCH3), i 1,18-1,20 ppm (C-CH3) przypisano alifatycznym składowym paklitakselu. Pozostałe składowe rezonansowe paklitakselu są przesłonięte przez składowe rezonansowe PG. Składowe rezonansowe PG przy 4,27 ppm (H-α), 2,21 ppm (H-y) i 2,04 ppm (Η-β) są zgodne z widmem czystego PG. Sprzężenia polimeru skoniugowanego z paklitakselem są zbyt słabo rozszczepione aby mogły być zarejestrowane przy dostępnej rozdzielczości. Rozpuszczalność w wodzie wynosi > 20 mg paklitakselu/ml.
Charakterystyka PG-paklitakselu
Widmo w ultrafiolecie (UV) otrzymano przy wykorzystaniu spektrofotometru Beckmana DU-640 (Fullerton, CA). Ilość paklitakselu skoniugowanego z PG oszacowano z widma UV w oparciu o krzywe standardowe wykreślone dla znanych stężeń paklitakselu w metanolu (X = 228 nm), przyjmując, że koniugat polimeru w wodzie oraz, wolny lek w metanolu miały takie same molowe współczynniki ekstynkcji i że oba spełniały prawo Lamberta-Beera. Jak pokazano na widmie UY PG-paklitaksel wykazuje absorpcję charakterystyczną dla paklitakselu przy przesunięciu długości fali X z 228 do 230 nm. Stężenie paklitakselu w PG-paklitakselu oszacowano w oparciu o krzywe standardowe wykreślone dla znanych stężeń paklitakselu w metanolu dla pasma absorpcji przy 228 nm przyjmując, że skoniugowany polimer w wodzie przy 230 nm oraz wolny lek w metanolu przy 228 nm posiadają takie same molowe ekstynkcje i że oba spełniają prawo Lamberta-Beera.
Badanie PG-paklitakselu przy wykorzystaniu chromatografii żelowo-permeacyjnej
Względny ciężar cząsteczkowy PG-paklitakselu określono przy zastosowaniu chromatografi żelowo-permeacyjnej (GPC). Układ do GPC składał się z dwóch pomp LDC model III połączonych z urządzeniem głównym do pomiaru gradientu LDC, PL kolumny żelowej GPC, i tablicowego detektora fotodiodowego Waters 990, Eluat (DMF) przepuszczano z prędkością 1,0 ml/min, di^^onując detekcji UV przy 270 nm. Jak analiza GPC przyłączenie paklitakselu do PG prowadzi do wzrostu ciężaru cząsteczkowego PG-paklitakselu, na co wskazuje przesunięcie czasu retencji z 6,4 minuty dla PG do 5,0 minut dla koniugatu PG-paklitaksel. Wyliczony ciężar cząsteczkowy dla PG-paklitakselu zawierającego 15-25% paklitakselu (wag./wag.) zawiera się w przedziale 45-55 kDa. Surowy produkt zawierał niskocząsteczkowe zanieczyszczenia (czas retencji od 8,0 do 10,0 minut, i 11,3 minuty), które mogą być skutecznie usunięte poprzez przeprowadzenie PG-paklitakselu w jego sól sodową i następującą po tym dializę.
Rozkład hydrolityczny koniugatu PG-paklitaksel.
PG-paklitaksel rozpuszczono w roztworach buforowanych fosforanem (PBS, 0,01 M) o pH 6,0, pH 7,4 i pH 9,6 o stężeniu równoważnikowym paklitakselu wynoszącym 0,4 mM. Roztwory inkubowano w temperaturze 37°C łagodnie wstrząsając. W wybranych przedziałach czasowych usuwano próbki roztworu (100 pl), mieszano z równą objętością metanolu i badano przy wykorzystaniu wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC). Układ do HPLC składał się z krzemionkowej kolumny z odwróconymi fazami (Nova-Pac, Waters, CA), fazy ruchomej metanol-woda (2:1, obj./obj.) przepuszczanej z prędkością przepływu 1,0 ml/min., detektora fotodiowego. Stężenie paklitakselu związanego z PG, wolnego paklitakselu i innych produktów rozkładu w każdej próbce obliczono poprzez porównanie pól pików z otrzymanymi oddzielnie krzywymi standardowymi przygotowanymi dla paklitakselu, przyjmując, iż molowy współczynnik ekstynkcji każdego piku przy 228 nm jest taki sam jak dla paklitakselu. Okres półtrwania koniugatu oszacowano na 132, 40 i 4 dni odpowiednio w pH 6,0, pH 7,4 1 9,6, wyznaczono przy wykorzystaniu liniowej metody najmniejszych kwadratów Analiza HPLC wykazała, że inkubacja PG-paklitakselu w roztworach PBS prowadzi do otrzymania paklitakselu i kilku innych substancji obejmujących jedną bardziej hydrofobową niż sam paklitaksel (metabolit-1). W rzeczywistości, ilość metabolitu-1, którym jest najprawdopodobniej 7-epipaklitaksel, powstała w PBS o pH 7,4 po 100 godzinach inkubacji przewyższa odpowiadającą paklitakselowi, (fig. 6).
Badania in vitro
Próbki otrzymane z roztworu PBS o pH 7,4 poddano analizie stosując test polimeryzacji tubuliny. Reakcję łączenia tubuliny prowadzono w temperaturze 32°C w buforze PEM (pH 6,9) o stężeniu tubuliny (mózg wołowy, Cytoskeleton Inc., Boulder, CO) wynoszącym 1 mg/ml (10 pM) w obecności próbek doświadczalnych (ekw. 1,(0 pM Paklitakselu) i 1,0 mM GTP.
189 698
Polimeryzację tubuliny prowadzono mierząc absorbancje roztworu przy 340 nm podczas jej trwania. Po upływie 15 minut, dodano chlorku wapnia (125 mM) w celu zmierzenia indukowanej CaCl2 depolimeryzacji mikrotubuli. Podczas, gdy świeżo rozpuszczony w PBS PG-paklitaksel był nieaktywny w procesie tworzenia mikrotubuli, próbki PG-paklitakselu inkubowanego przez trzy dni uczestniczyły w polimeryzacji tubulin. Utworzone mikrotubule były odporne na proces indukowanej CaCF depolimeryzacji.
Badaniu poddano także wpływ PG-paklitakselu na wzrost komórek poprzez oznaczanie soli tetrazolowej (MTT) (Mosmann, 1983). Na płytce do mikromiareczkowań o 96 studzienkach posiano komórki MCF-7 lub komórki 13762F w stężeniu 2 x 104 komórek/ml i 24 godziny później potraktowano je różnymi stężeniami PG-paklitakselu, paklitakselu i PG, po czym inkubowano przez kolejne 72 godziny. Wówczas, do każdej studzienki dodano roztwór MTT (20 ul, 5 mg/ml) i inkubowano przez 4 godziny. Supernatant odessano, a formazan MTT wytworzony przez zdolne do przemian metabolicznych komórki zmierzono na mikropłytce z czytnikiem fluorescencyjnym przy długości fali 590 nm. Po okresie trzech dni, PG-paklitaksel hamował namnażanie się komórek guza w stopniu podobnym jak wolny paklitaksel. Dla linii komórkowej ludzkiego raka sutka MCF-7, otrzymane wartości IC50 wynosiły 0,59 pM dla paklitakselu i 0,82 pM dla PG-paklitakselu (mierzone na odpowiednią liczbę jednostek paklitakselu). W odniesieniu do lini komórkowej 13762F skuteczność PG-paklitakselu (IC50 = 1,86 pM) była porównywalna ze skutecznością paklitakselu (IC50 = 6,79 pM). Dla obu linii komórkowych, IC50 samego PG było większe niż 100 pM.
Działanie przeciwnowotworowe in vivo
Wszystkie badania na zwierzętach prowadzono wykorzystując urządzenia M.D. Anderson Cancer Center zgodnie z wytycznymi instytutu. Myszy C3H/Kam hodowano i trzymano w wolnych od czynników chorobotwórczych pomieszczeniach departamentu Experimental Radiation Oncology. Pojedyncze guzy wytworzono w mięśniu prawego uda samic myszy C3H/Kam (25-30 g) poprzez iniekcję 5 x 105 mySich komórek raka jajnika (OCa-I), raka piersi (MCa-4), raka wątroby (HCa-I) lub mięsaka włóknistego (Fsa-II). W badaniach równoległych, samice szczurów Fischer 344 (125-150 g) zaszczepiono 1,0 x 105 zdolnymi do życia komórkami raka 13762F w 0,1 M PBS. Leczenie rozpoczęto wówczas, gdy guzy u myszy osiągnęły objętość 500 mm3 (10 mm w średnicy), lub wówczas, gdy guzy u szczurów osiągnęły objętość 2400 mm3 (co odpowiada średnicy 17 mm). Podano pojedynczą dawkę PG-paklitakselu w roztworze soli lub paklitakselu na nośniku Cremophor EL w dawkach zawartych pomiędzy 40 a 160 mg ekw. paklitakselu/kg wagi ciała. W eksperymentach kontrolnych wykorzystano roztwór soli, nośnik Cremophor (50/50 Cremophor/etanol rozcieńczony roztworem soli (1:4)), roztwór soli PG (M.Cz. 38K) i mieszaninę Paklitaksel/PG Wzrost guza oznaczano codziennie (fig. 7A, 7B, 7C, 7D i 7E) poprzez pomiar trzech ortogonalnych średnic guza. Objętość guza wyliczano zgodnie ze wzorem (A x B x C)/2. Absolutne opóźnienie wzrostu (absolute growth delay, AGD) u myszy zdefiniowano jako różnicę czasu mierzonego w dniach, niezbędnego do przyrostu objętości leczonego guza z 500 do 2000 mm3 przy różnych lekach i czasu mierzonego w dniach, niezbędnego do przyrostu objętości guza potraktowanego kontrolnie roztworem soli z 500 do 2000 mm3. Tabela 1 podsumowuje ostrą toksyczność PG-paklitakselu u szczurów w porównaniu z mieszaniną paklitaksel/Cremophor. Tabela 2 podsumowuje dane dotyczące działania paklitakselu wobec guzów MCa-4, Fsa-II i HCa-I u myszy. Dane zebrano także na fig. 7A - fig. 7E.
189 698
Tabela 1
Ostra toksyczność PG-paklitakselu u szczurów Fischer*
Grupa | Dawka (mg/kg) | # Zgonów wywołanych toksycznością | Utrata masy ciała w % | Czas największego zagrożenia (dni) | Czas całkowitego powrotu do zdrowia (dni) |
PG-paklitaksel“ | 60 | 1/4 | 15,7 | 7 | 14 |
PG-paklitaksela | 40 | 0/4 | 11,1 | 6 | 11 |
Paklitakselb | 60 | 1/4 | 16,7 | 6 | 15 |
Paklitakselb | 40 | 0/3 | 17,9 | 6 | 16 |
Roztwór soli | 1,0 ml | 0/2 | 5,2 | 1 | 7 |
PGC | 0,3 g/kg | 0/2 | 4,3 | 2 | 8 |
Nośnik Cremophord | 2,0 ml | 0/2 | 6,9 | 1 | 9 |
*Leki podawano dożylnie szczurom Fischer dotkniętym guzem 13762F (samicom, 130g) w postaci pojedynczej iniekcji.
a. Roztwór PG-paklitakselu przygotowano poprzez rozpuszczenie koniugatu w roztworze soli (ekw. 8 mg paklitakselu/ml). Objętość iniekcyjna odpowiadająca dawce 60 mg/kg wynosiła 0,975 ml na jednego szczura.
b. Roztwór paklitakselu w Cremophorze przygotowano poprzez rozpuszczenie paklitakselu w mieszaninie 1:1 alkoholu etylowego i Cremophoru (30 mg/ml). Następnie, przed wykorzystaniem do iniekcji ten podstawowy roztwór rozcieńczono roztworem soli (1:4). Końcowe stężenie paklitakselu w roztworze wynosiło 6 mg/ml. Objętość iniekcyjna odpowiadająca dawce 60 mg/kg wynosiła 1,3 ml na jednego szczura.
c. Roztwór PG przygotowano poprzez rozpuszczenie polimeru w roztworzez soli (22 mg/ml). Dawka iniekcyjna wynosiła 0,3 g/kg (1,8 ml na szczura), co odpowiada dawce paklitakselu 60 mg/kg.
d. Nośnik Cremophorowy przygotowano poprzez rozcieńczenie mieszaniny alkoholu etylowego i Cremophoru (1:1) roztworem soli (1:4).
Tabela 2
Działanie przeciwnowotworowe in vivo PG-paklitakselu wobec rozmaitych typów guzów mysich
Guz | Leka | Czas wzrostu00 500-2000 mm3 | AGD° | t-testd |
Roztwór soli | 4,8±0,8 (5) | - | ||
PG (0,6 g/kg) | 9,3±1,1 (4) | 4,5 | 0,0114 | |
Nośnik Cremophor | 6,1±0,7 (5) | 1,3 | 0,265 | |
. A | PG-pakl (40 mg/kg) | 8,6±1,2 (4) | 3,8 | 0,026 |
ΐνίνύ-'τ | PG-pakl (60 mg/kg) | 14,2±1,5 (5) | 9,4 | 0,0001 |
PG-pakl (120 mg/kg) | 44,4±2,9 (5) | 39,6 | <0,0001 | |
Paklitaksel (40 mg/kg) | 9,0±0,6 (4) | 4,2 | 0,0044 | |
Paklitaksel (60 mg/kg) | 9,3±0,3 (5) | 4,5 | 0,0006 | |
Roztwór soli | 1,9±0,1 (5) | - | ||
PG (0,8 g/kg) | 2,8±0,2 (6) | 0,9 | 0,0043 | |
Nośnik Cremophor | 2,2±0,2 (6) | 0,3 | 0,122 | |
Fsa-II | PG-pakl (80 mg/kg) | 3,8±0,4 (6) | 1,9 | 0,0016 |
PG-pakl (160 mg/kg) | 5,1±0,3 (13) | 3,2 | <0,0001 | |
Paklitaksel (80 mg/kg) | 4,2±0,3 (6) | 2,3 | 0,0002 | |
PG + paklitaksel | 3,0±0,2 (6) | 1,1 | 0,0008 | |
Roztwór soli | 7,3±0,3 (5) | - | - | |
PG (0,8 g/kg) | 7,7±0,4 (4) | 0,4 | 0,417 | |
Nośnik Cremophor | 6,8±0,8 (5) | -0,5 | 0,539 | |
PG-pakl (40 mg/kg) | 8,2±0,7 (5) | 0,9 | 0,218 | |
nta'1 | PG-pakl (80 mg/kg) | 8,6±0,2 (5) | 1,3 | 0,0053 |
PG-pakl (160 mg/kg) | 11,0±0,8 (4) | 3,7 | 0,0023 | |
Paklitaksel (80 mg/kg) | 6,4±0,5 (5) | -0,9 | 0,138 | |
PG + paklitaksel | 6,7±0,4 (5) | -0,6 | 0,294 |
a. Myszy dotknięte guzami w ich prawej kończynie o rozmiarze 500 mm3 poddano leczeniu rozmaitymi dawkami PG-paklitakselu (ekw. 40 - 120 mg paklitakselu/kg) w roztworze soli lub paklitakselem w nośniku Cremophor zaaplikowanymi w pojedynczej iniekcji dożylnej. Zwierzęta w grupie kontrolnej poddano leczeniu roztworem soli (0,6 ml), nośnikiem Cremophor (0,5 ml), roztworem PG w roztworze soli lub PG plus paklitaksel (80 mg/kg).
189 698
b. Wzrost e/kotw/ru określano na podstawie c/Oeizenych pomiarów trzech /rtog/ealeych średnic mizre/eych przy użyciu cyrkla kalibrowego, a objętość /bliceae/ zg/0eiz ze wz/rzm (A x B xC)/2. W nawiasach podano liczbę mnsen występujących w każdej grupie. Czas w dniach odpowiadający wzrostowi z 500 do 2000 mm3 przedstawiono jako wartość ± odchylenie standardowe.
c. Δbs/lutez opóźnienie wzrostu (absolute growth Oelay, AGD) e0zfieiowae/ jako różnicę czasu mierzonego w dniach niezbędnego do przyrostu lzceoezg/ guza z 500 do 2000 mm3 przy stosowaniu różnych leków i czasu mizreoezg/ w dniach niezbędnego do przyrostu guza dla grupy potraktowanej k/etroleiz r/etw/rzm soli z 500 do 2000 mm3,
d. Czas przyrostu z 500 do 2000 mm3 Ι^^ι w dniach porównano dla grup lzce/eych i grupy kontrolnej, której podawano roztwór soli stosując Test Studenta. Wartości P są dwuznaczne, i uznano je za znaczące wtedy, gdy są one mniejsze
Przykład 3
Glikol p/lietylenowy-paklitakszl
Synteza glikolu polietylenowego-paklitakselu (PEG-paklitakszlu)
Syntezę tą prowadz/no dwuetapowo. Najpierw przygotowano 2'-sukcynylo-paklitaksel zgodnie z przytoczoną procedurą (Deutsch et al., 1989). Paklitaksel (200 mg, 0,23 mmola) i bezwodnik kwasu bursztynowego (288 mg, 2,22 mmola) pozostawi/eo do przereag/wania na 3 godziny w temperaturze pokoj/wzj w bezwodnej pirydynie (6 ml). Następnie, pirydynę odparowano, pozostałość zalano wodą, mieszano przez 20 minut, po czym przesączono. Osad rozpuszczono w acetonie, a następnie powoli dodano wodę, i zebrano drobne kryształy uzyskując 180 mg 2'-sukcynylo-paklitakszlu. PEG-paklitaksel zsyntetyzowano przez reakcję sprzęgania z udziałem N-etoksnkarb/eyl/-2-etoksn-1,2-dihndrochieolinn (EEDQ). Do roztworu 2'-sukcnenlo-paklitakszlu (160 mg, 0,18 mmola) i metoksnpolioksyztnlenoaminy (PEG-NH2, M.Cz. 5000, 900 mg, 0,18 mmola) w chlorku metylenu dodano EEDQ (180 mg, 0,72 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Surowy produkt poddano chromatograf! na żelu kszem(onkojvym w octanie οΙυΖοπκ a następnże w układzie chloroform-metanol (10:1). Otrzymano 350 mg produktu.
'H NMR (CDCI3) δ 2,76 (m, kwas bursztynowy, COCH2CH2CO2), δ 3,63 (PEG, OCH2CH2O),ó 4,42 (C7-H) i 8 5,51 (C2'-H). Maksimum abs/rbcyjee w widmie UV wystąpiło przy 228 nm co jest charakterystyczne także dla paklitakselu. Przyłączenie do PEG znacznie poprawiło roepuszczaln/ść pakliSakszlu w wodzie (> 20 mg ekwiwalentu paklitakselu/ml woOi).
Odporność PEG-paklitakselu na hydrolizę.
PEG-paklitaksel rozpuszczono w buforze fosforanowym (0,01 M) o różnych pH otrzymując stężenie 0,4 mM, i roztwory pozostawioeo w celu inkubacji w temperaturze 37°C łagodnie wstrząsając. W wybranych odstępach czasowych, próbki (200 pl) usuwano i liofilizowano. Otrzymane w ten sposób suche proszki ponownie rozpuszczono w chlorku metylenu w celu przeprowadżenia chromatografii żelow/-permeacyjnzj (analizy GPC). Układ do GPC składał się z kolumny żelowej o mieszanym podłożu Perkie-Elmer PL, izokratycznej pompy LC Pzrkin-Elmer, złącza serii PE Nelson 900, Spzktaln/-fizncznego detektora UV/Vis oraz stacji teledacyjnej. Eluat (chlorek metylenu) przepuszczano z prędkością przepływu 1,0 ml/min, a detekcji UV dokonywano przy 228 nm. Czasy retencji PEG-paklitakselu i paklitakselu wynosiły odpowiednio 6,1 oraz 8,2 minuty. Wyliczono powierzchnie pików i oblicz/no procent paklitakselu pozostałego w postaci PEG-paklitakselu i procent uwolnionego paklitakselu. Okres półtrwania PEG-paklitakselu określony w oparciu o metodę najmniejszych kwadratów przy pH 7,4 wyniósł 54 minuty. Okres półtrwania przy pH 9,0 wyniósł
7,6 minuty Profile uwalniania pakliSakszlu z PEG-paklitakselu przy pH 7,4 pokazano na fig. 8.
Badanie cytotoksyczności in vitro PEG-paklitakselu przy wykorzystaniu mysich komórek czerniaka B 16
P/d/beie, jak w przypadku procedury opisanej w badaniach nad cnSotoksncee/ścią □TPA-pa^ak^lu, komórki czerniaka posiano na płytce o 24 studzienkach w stężeniu 2,5 x 104 komórek/ml i p/zosSawi/no na 24 g/dziey w temperaturze 37°C by wzrastały na 50:50 pożywce niezbędnego minimum Dulbecco'a (DME) i podłożu F12 zawierającym 10% surowicę cielęcą w atmosferze o 97% wilgotności i 5,5% CO2. Podłoże zastąpiono wówczas świeżym podłożem zawierającym pakliSakszl lub jego p/ch/dee w stężeniach zawierających się w przedziale od 5xl0’9 do 75xl0'9 M. Po 40 godzinach komórki rozdzlel/no poprzez poddanie działaniu trypsyny i przzlice/no na liczniku C/uhzr. Końcowe stężenie DMSO (użytego
189 698 do rozpuszczenia paklitakselu) i 0,05 M roztworu wodorowęglanu sodowego (użytego do rozpuszczenia PEG-paklitakselu) w pożywce komórkowej było mniejsze niż 0,01%. Taka ilość rozpuszczalnika nie miała wpływu na wzrost komórek, co potwierdzono poprzez badania kontrolne. Co więcej, użycie PEG w takim stężeniu aby zapewnić odpowiednie stężenie paklitakselu od 5x10'9 M do 75x10'9 M także nie wpływało na proliferację komórek.
Działanie przeciwnowotworowe PEG-paklitakselu wobec guza MCa-4 u myszy.
W celu określenia skuteczności przeciwnowotworowej PEG-paklitakselu wobec litych guzów sutków, samicom myszy C3Hf/Kam wszczepiono komórki Mca-4 w mięśnie prawego uda (5 x 105 komórek). Jak opisano w przykładzie 1 dotyczącym DTPA-paklitakselu, wówczas, gdy guzy wzrosły do 8 mm (w przybliżeniu 2 tygodnie), paklitaksel lub PEG-paklitaksel podano w pojedynczej dawce stanowiącej ekwiwalent 10, 20 i 40 mg paklitakselu/kg masy ciała. Najpierw paklitaksel z równą objętością Cremophoru rozpuszczono w absolutnym etanolu. Następnie, 15 minut przed iniekcją, ten podstawowy roztwór rozcieńczono (1:4 objętościami) sterylnym roztworem fizjologicznym. PEG-paklitaksel rozpuszczono w roztworze soli (ekw. 6 mg paklitakselu/ml) i przesączono przez sterylny filtr (Millipore, 4,5 pm). Roztwór soli, nośnik paklitakselu, mieszaninę alkohol absolutny:Cremophor (1:1) rozcieńczoną roztworem soli (1:4) oraz roztwór PEG w roztworze soli (600 mg/kg masy ciała) wykorzystano w badaniach kontrolnych. Wzrost guza określano codziennie poprzez pomiar trzech ortonormalnych średnic guza. Gdy średnica guza osiągnęła 12 mm, obliczono opóźnienie wzrostu guza.
Krzywe wzrostu guza pokazano na fig. 9. Przy zastosowaniu dawki 40 mg/kg, zarówno PEG-paklitaksel jak i paklitaksel skutecznie hamowały wzrost guza. Paklitaksel był skuteczniejszy niż PEG-paklitaksel, jednak różnice nie były istotne statystycznie. Guzy traktowane paklitakselem wymagają 9,4 dni aby osiągnąć średnicę 12 mm, podczas gdy guzy traktowane PEG-paklitakselem wymagają 8,5 dni. Statystycznie, wartości te są znaczące (p > 0,05) w porównaniu z odpowiadającymi im wynikami kontrolnymi, które wynoszą 6,7 dni dla nośnika paklitakselu i 6,5 dla roztworu PEG w roztworze soli (fig. 4).
Podczas, gdy kompozycję i zastosowanie według niniejszego wynalazku opisano zgodnie z korzystnymi postaciami wykonania wynalazku, oczywiste jest dla wszystkich specjalistów w tej dziedzinie, że mogą być stosowane wszelkie modyfikacje kompozycji, sposobów i etapów bądź kolejności etapów opisanych tutaj, bez odchodzenia od celu i zamysłu niniejszego zgłoszenia. Dokładniej, jest oczywiste, że pewne czynniki, które są zarówno chemicznie jak i fizjologicznie spokrewnione mogą być stosowane zamiennie z czynnikami opisanymi w niniejszym opisie wówczas, gdy będą osiągane takie same bądź podobne rezultaty. Wszelkie takie zastąpienia i modyfikacje znane specjalistom w tej dziedzinie uważa się za zgodne z postacią, przedmiotem i celem niniejszego wynalazku jak to zdefiniowano w zastrzeżeniach.
189 698
Odniesienia
Następujące odniesienia literaturowe w pewnym stopniu dostarczają przykładowych proceduralnych lub innych szczegółów uzupełniających te, które zostały przytoczone w tekście.
Bartoni and Boitard, “In vitro and in vivo antitumoral activity of free, and encapsulated taxol,” J. Microencapsulation, 7:191-197, 1990,
Cortes, J.E. and Pazdur, R., “Dozeaaxel”, Journal of Clinical Oncology, 13:2643-2655,
1995.
Deutsch et al., “Synthesis of congeneres and prodrugs. 3. Water-soluble prodrugs of taxol with potem antitumor activity,” J. Med. Chem., 32:788-792, 1989.
Eiseman et al., “Plasma pharmazokicetics and tissue distribution of paclitaxel in CD2F1 mice,” Cancer Chemoter Pharmacol., 34:465-471, 1994.
Fidler, et al., “The biology of cancer mvasion and metastasis,” Adv. Cancer Res., 28:149-250, 1987. Goldspiel, “Taxol pharmaceutizal issues: preparation, administration, stability, and compatibility with other medications,” Ann. Pharmacotherapy, 28:323-26,1994. Greenwald et al., “Highly water soluble Taxol derivatives, 7-poliethylece glycol esters as potemial products,” J Org,. Chem., 60:331-336, 1995.
Greenwald et al., “Highly water soluble taxol derivative: 2'-polyethylece glycol esters as potemial products,” Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 4:2465-2470, 1994.
Hirano et al., “Polymeric derivatives of actwated cycłophosphamide as drug delivery systems in amitumor therapy,” Makromol. Chem., 180:1125-1130, l979.
Hoes et al., “Optimizaaioc of macromolecular prodrugs of antitumor amibiotic adriamycm,” J. ControlledRelease, 2:205-213, 1985.
Hofle et al., DE38942,
Horwitz et al., “Taxol, mechamsms of action and resistance,” J. Natl. Cancer Inst. MonographsHo. 15, pp. 55-61, 1993.
Kato et al., “Antitumor activity 1-b-arabinofuranosylcytosine conjugated with polyglutamic acid and its derivative”, Cancer Res., 44:25, 1984
Kopecek, “The potential of water-soluble polymeric carriers in targeted and specific drug delivery”, J. Controlled Release, 11:279-290, 1990,
Kopecek and Kopeckova, “Targetable water-soluble polymeric acticanzer drugs: azhievemects and unsolved problems,” Proceed. Intern Symp. Control. Rei. Bioact. Mater., 20:190-191, 1993.
Maeda and Matsumura, “Tumoritropie and lymphotropic prmciples of macromolecular drugs”, Critical Review in Therapeutic Drug Carrier Systems, 6:193-210,1989.
Magri and Kingston, “Modified taxols. 2, Oxidatioc products of taxol,” J. Org. Chem., 51:797-802, 1986.
Mathew et al., “Synthesis and evaluation of some water-soluble prodrugs and derivatives of taxol with antitumor activi1y,” J. Med. Chem, 35:145-151, 1992,
Mosmann, T., “Rapid colormetric assay for cellular growth and survival: applizatioc to proliferatioc and cytotoxic assay,” J. Immunol. Methods, 65:55-63, 1983.
Oliver, S.J. et al., Suppresioc of zollagec-icduced arthritis using an angiogenesis inhibitor, AGM-1470, and a microtubule stabilizer, Taxol, Cellular Immunology, 157:291299, 1994.
Phillips-Hughes and Kandarpa, “Restenosis: aathophysiology and prevemive strategies,” JVIR, 7:321-333, 1996.
Reynolds, T., “Polymers help guide cancer drugs to tumor targets- and keep them there,” J. Natl. Cancer Institute, 87:1582-1584, 1995.
Scudiero et al., ‘^aluation of Soluble Tetrazolium/Formazan Assay for Celi Growth and Drug Secsitivity in Culture Using Human and Other Tumor Celi Lines,” Cancer Research, 48:4827-4833, 1988.
Serruys et al., “A comparison of ballooc-expacdable-sent implactatioc with balloon angioplasty in padems with coronary artery disease,” N. Engl. J. Med. , 331:489-495, 1994.
Sharma and Staubinger, “Novel taxol formulations : Preparaton and Characterizatioc of taxol-comamrng liposomes, “Pharm. Res., 11:889-896, 1994.
US patent 5,583,153
189 698
Van Heeswijk et al., “The synthesis and characterization of polypeptide-adriamycin conjugate and its complexes with adriamycin. Part 1”, J. Controlled Release, 1:301-315, 1985
Weiss et al., “Hypersensitivity reactions from Taxol,” J. Clin. Oncol, 8:1263-1268,
1990,
WO 96/25176
Zhao, Z. And Kingston, D.G.I., “Modified taxols. 6. Preparation of water-soluble taxol phosphates,” J. Nat. Prod, 54:1607-1611, 1991,
Claims (48)
- Zastrzeżenia patentowe1. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca lek przeciwnowotworowy jako substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że lek przeciwnowotworowy jest skoniugowany z rozpuszczalnym w wodzie polimerem wybranym z grupy obejmującej poli(kwas d-glutaminowy), poli(kwas 1-glutaminowy), poli(kwas dl-glutaminowy), poli(kwas d-asparaginowy), poli(kwas 1-asparaginowy), poli(kwas dl-asparaginowy), kwas poliakrylowy, poli(2-hydroksyetylo-1-glutaminę), karboksymetylodekstran, kwas hialuronowy, albuminę surowicy ludzkiej, kwas alginowy i ich kombinację lub chelatorem metalu, przy czym lekiem przeciwnowotworowym jest paklitaksel, docetaksel, etopsyd, tenipozyd, kamptotecyna lub epotilon.
- 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że lekiem przeciwnowotworowym jest paklitaksel, docetaksel lub kamptotecyna.
- 3. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że lekiem przeciwnowotworowym jest paklitaksel lub docetaksel.
- 4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że lekiem przeciwnowotworowym jest paklitaksel.
- 5. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że lekiem przeciwnowotworowym jest docetaksel.
- 6. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że chelatorem jest kwas dietylenotriaminopentaoctowy (DTPA).
- 7. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że dodatkowo zawiera terapeutyczną ilość chelatowanego radionuklidu.
- 8. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że koniugat zawiera do 35% leku przeciwnowotworowego.
- 9. Kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, że koniugat zawiera 15-25% leku przeciwnowotworowego.
- 10. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że ciężar cząsteczkowy koniugatu jest w zakresie 45000 - 55000.
- 11. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że rozpuszczalny w wodzie polimer obejmuje ponadto kopolimer poliaminokwasów określonych w zastrz. 1 z polikaprolaktonem, polikwasem glikolowym, polikwasem mlekowym, polikwasem akrylowym, poli(2-hydroksyetylo-1-glutaminą), karboksymetylodekstranem, kwasem hialuronowym, albuminą surowicy ludzkiej, polikwasem alginowym lub ich kombinacją.
- 12. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że polimer ma ciężar cząsteczkowy od około 5000 do około 100000.
- 13. Kompozycja według zastrz. 12, znamienna tym, że polimer ma ciężar cząsteczkowy od około 20000 około 80000.
- 14. Kompozycja według zastrz. 13, znamienna tym, że polimer ma ciężar cząsteczkowy od około 30000 do około 60000.
- 15. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że rozpuszczalny w wodzie polimer jest skoniugowany z grupą 2' i/lub 7-hydroksylowąpaklitakselu lub docetakselu.
- 16. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że rozpuszczalnym w wodzie polimerem jest poli(kwas 1-asparaginowy) lub poli(kwas 1-glutaminowy).
- 17. Kompozycja według zastrz. 16, znamienna tym, że rozpuszczalnym w wodzie polimerem jest poli(kwas 1-glutaminowy).
- 18. Kompozycja według zastrz. 16, znamienna tym, że rozpuszczalnym w wodzie polimerem jest poli(kwas 1-asparaginowy).
- 19. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jest zdyspergowana w farmaceutycznie dopuszczalnym roztworze będącym nośnikiem.189 698
- 20. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że zawiera polikwas glutaminowy sprzężony z grupą 2'- lub 7-hydroksylowąpaklitakselu.
- 21. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że zawiera polikwas asparaginowy sprzężony z grupą2'- lub 7-hydir^l^:^;^dlo^^^(paklitakselu.
- 22. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 3, znamienna tym, że obejmuje paklitaksel lub docetaksel skoniugowany z rozpuszczalnym w wodzie polimerem wybranym z grupy obejmującej poli(kwas d-glutaminowy), poli(kwas 1-glutaminowy) lub poli(kwas dl-glutaminowy) lub ich kombinację.
- 23. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że lek przeciwnowotworowy jest skoniugowany z rozpuszczalnym w wodzie chelatorem metalu.
- 24. Kompozycja według zastrz. 23, znamienna tym, że dodatkowo obejmuje terapeutyczną ilość chelatowanego jonu metalu.
- 25. Kompozycja według zastrz. 23, znamienna tym, że chelatowany jon metalu jest wybrany z grupy obejmującej glin, bor, wapń, chrom, kobalt, miedź, dysproz, erb, europ, gadolin, gal, german, holm, ind, iryd, żelazo, magnez, mangan, nikiel, platynę, ren, rubid, ruten, samar, sód, technet, tal, cynę, itr i cynk.
- 26. Kompozycja według zastrz. 24, znamienna tym, że chelatowany jon metalu jest radionuklidem.
- 27. Kompozycja według zastrz. 26, znamienna tym, że radionuklid jest wybrany z grupy obejmującej 67Ga, 68Ga, mIn,99mTc, 90y, 114mIn i 193mPt.
- 28. Kompozycja według zastrz. 23, znamienna tym, że rozpuszczalny w wodzie chelator jest wybrany z grupy obejmującej kwas dietylenotriaminopentaoctowy (DTPA), kwas etylenodiaminotetraoctowy (EDTA), -N,N',N'',N'-tetraoctan 1,4,7,10-tctraazacyklododekanu (DOTA), kwas tetraazacyklotetradekano-N,N',N,N'-tetraoctowy (TETA), difosfonian hydroksyetylidenu (HEDP), kwas dimerkaptobursztynowy (DMSA), kwas dietylenotriaminotetrametylenofosfonowy (DTTP), kwas 1,6-diaminohek.sano-N,N,N',N'-tetraoctowy, kwas etylenobis(oksyetylenonitrylo)tetraoctowy, DPDP i 1-(p-aminobenzylo)-DTPA.
- 29. Kompozycja według zastrz. 28, znamienna tym, że chelatorem jest kwas dietylenotriaminopentaoctowy (DTPA).
- 30. Kompozycja według zastrz. 23, znamienna tym, że zawiera niIn-DTPA-paklitaksel.
- 31. Zastosowanie kompozycji zawierającej paklitaksel lub docetaksel skoniugowany z rozpuszczalnym w wodzie polimerem określonym w zastrz. 1 lub chelatorem metalu i rozproszonej w farmaceutycznie dopuszczalnym roztworze do wytwarzania leku do leczenia raka.
- 32. Zastosowanie według zastrz. 31, znamienne tym, że kompozycja zawiera paklitaksel.
- 33. Zastosowanie według zastrz. 31, znamienne tym, że rak jest rakiem sutka, rakiem jajnika, czerniakiem złośliwym, rakiem płuca, rakiem żołądka, rakiem okrężnicy, rakiem prostaty, rakiem głowy i szyi, mięsakiem Kaposiego lub białaczką.
- 34. Zastosowanie według zastrz. 33, znamienne tym, że rak jest rakiem sutka.
- 35. Zastosowanie według zastrz. 33, znamienne tym, że rak jest rakiem jajnika.
- 36. Zastosowanie kompozycji zawierającej paklitaksel lub docetaksel skoniugowany z poli(kwasem 1-glutaminowym) lub poli(kwasem 1-asparaginowym) do wytwarzania leku do leczenia i/lub łagodzenia co najmniej jednego z objawów układowej choroby autoimmunizaicyjnej.
- 37. Zastosowanie według zastrz. 36, znamienne tym, że kompozycja zawiera paklitaksel.
- 38. Zastosowanie według zastrz. 36, znamienne tym, że kompozycja zawiera poli(kwas 1-glutaminowy).
- 39. Zastosowanie według zastrz. 36, znamienne tym, że układową chorobą autoimmunizacyjną jest reumatoidalne zapalenie stawów.
- 40. Zastosowanie kompozycji zawierającej paklitaksel lub docetaksel skoniugowany z poli(kwasem 1-glutaminowym) lub poli(kwasem 1-asparaginowym) do wytwarzania leku do hamowania restenozy lub zamknięcia tętnicy po urazie naczyniowym.
- 41. Zastosowanie według zastrz. 40, znamienne tym, że kompozycja zawiera paklitaksel.
- 42. Zastosowanie według zastrz. 40, znamienne tym, że kompozycja zawiera poli(kwas 1-glutaminowy).189 698
- 43. Zastosowanie według zastrz. 40, znamienne tym, że lek przeznaczony jest do leczenia pacjenta z pomostowaniem wieńcowym, po operacji naczyniowej, po przeszczepie narządu lub plastyce naczyń wieńcowych lub tętnic.
- 44. Zastosowanie kompozycji zawierającej paklitaksel lub docetaksel skoniugowany z rozpuszczalnymi w wodzie poliaminokwasami w ilości skutecznie hamującej proliferację komórek mięśni gładkich, do pokrywania urządzeń medycznych przeznaczonych do wszczepiania do organizmu.
- 45. Zastosowanie według zastrz. 44, znamienne tym, że poliaminokwasy są wybrane z grupy obejmującej polikwasy glutaminowe i polikwasy asparaginowe.
- 46. Zastosowanie według zastrz. 44, znamienne tym, że urządzenie medyczne stanowi proteza naczyniowa, przetoka naczyniowa, cewnik, sztuczny implant, elektroda igłowa, rozrusznik.
- 47. Zastosowanie według zastrz. 46, znamienne tym, że urządzenie stanowi proteza naczyniowa pokryta wymienioną kompozycją.
- 48. Zastosowanie według zastrz. 46, znamienne tym, że proteza naczyniowa jest przystosowana do stosowania po angioplastyce balonowej, a wymieniona kompozycja skutecznie hamuje restenozę.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US1318496P | 1996-03-12 | 1996-03-12 | |
PCT/US1997/003687 WO1997033552A1 (en) | 1996-03-12 | 1997-03-11 | Water soluble paclitaxel prodrugs |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL328807A1 PL328807A1 (en) | 1999-02-15 |
PL189698B1 true PL189698B1 (pl) | 2005-09-30 |
Family
ID=21758713
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL97328807A PL189698B1 (pl) | 1996-03-12 | 1997-03-11 | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca lek przeciwnowotworowy i jej zastosowania |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5977163A (pl) |
EP (2) | EP0932399B1 (pl) |
JP (2) | JP3737518B2 (pl) |
KR (1) | KR100561788B1 (pl) |
CN (2) | CN101028259A (pl) |
AT (1) | ATE314843T1 (pl) |
AU (1) | AU735900B2 (pl) |
BR (1) | BR9710646A (pl) |
CA (1) | CA2250295C (pl) |
CZ (1) | CZ297979B6 (pl) |
DE (1) | DE69735057T2 (pl) |
DK (1) | DK0932399T3 (pl) |
EA (1) | EA002400B1 (pl) |
ES (2) | ES2258790T3 (pl) |
HU (1) | HU226646B1 (pl) |
IL (1) | IL126179A (pl) |
NO (2) | NO324461B1 (pl) |
NZ (1) | NZ332234A (pl) |
PL (1) | PL189698B1 (pl) |
PT (1) | PT932399E (pl) |
SI (1) | SI0932399T1 (pl) |
UA (1) | UA68330C2 (pl) |
WO (1) | WO1997033552A1 (pl) |
Families Citing this family (371)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030133955A1 (en) * | 1993-02-22 | 2003-07-17 | American Bioscience, Inc. | Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents |
US6537579B1 (en) | 1993-02-22 | 2003-03-25 | American Bioscience, Inc. | Compositions and methods for administration of pharmacologically active compounds |
US6096331A (en) * | 1993-02-22 | 2000-08-01 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents |
US20030068362A1 (en) * | 1993-02-22 | 2003-04-10 | American Bioscience, Inc. | Methods and formulations for the delivery of pharmacologically active agents |
US6753006B1 (en) | 1993-02-22 | 2004-06-22 | American Bioscience, Inc. | Paclitaxel-containing formulations |
US6749868B1 (en) | 1993-02-22 | 2004-06-15 | American Bioscience, Inc. | Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
US6179817B1 (en) | 1995-02-22 | 2001-01-30 | Boston Scientific Corporation | Hybrid coating for medical devices |
US6774278B1 (en) | 1995-06-07 | 2004-08-10 | Cook Incorporated | Coated implantable medical device |
US6441025B2 (en) * | 1996-03-12 | 2002-08-27 | Pg-Txl Company, L.P. | Water soluble paclitaxel derivatives |
JP3737518B2 (ja) * | 1996-03-12 | 2006-01-18 | ピージー−ティーエックスエル カンパニー, エル.ピー. | 水溶性パクリタキセルプロドラッグ |
EP0895784B1 (en) * | 1996-04-15 | 2005-11-23 | Asahi Kasei Kabushiki Kaisha | Drug complexes comprising taxane compounds or steroids |
JP2000509394A (ja) * | 1996-05-01 | 2000-07-25 | アンティバイラルズ インコーポレイテッド | 細胞膜を横切って物質を輸送するためのポリペプチド結合体 |
US6030941A (en) * | 1996-05-01 | 2000-02-29 | Avi Biopharma, Inc. | Polymer composition for delivering substances in living organisms |
DE69734060T2 (de) * | 1996-05-24 | 2006-06-29 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc., Vancouver | Zubereitungen und verfahren zur behandlung oder prävention von krankheiten der körperpassagewege |
US20070092563A1 (en) * | 1996-10-01 | 2007-04-26 | Abraxis Bioscience, Inc. | Novel formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
GB9708265D0 (en) * | 1997-04-24 | 1997-06-18 | Nycomed Imaging As | Contrast agents |
US20030157187A1 (en) * | 1996-12-02 | 2003-08-21 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing inflammatory diseases |
US6515016B2 (en) | 1996-12-02 | 2003-02-04 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis |
US6495579B1 (en) | 1996-12-02 | 2002-12-17 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating multiple sclerosis |
US6242469B1 (en) | 1996-12-03 | 2001-06-05 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof |
US6204388B1 (en) | 1996-12-03 | 2001-03-20 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
US6458373B1 (en) | 1997-01-07 | 2002-10-01 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Emulsion vehicle for poorly soluble drugs |
US7112338B2 (en) * | 1997-03-12 | 2006-09-26 | The Regents Of The University Of California | Cationic liposome delivery of taxanes to angiogenic blood vessels |
DE19718339A1 (de) * | 1997-04-30 | 1998-11-12 | Schering Ag | Polymer beschichtete Stents, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Restenoseprophylaxe |
BR9809138A (pt) | 1997-05-21 | 2001-08-28 | Trustees For The Leland Stanfo | Conjugado e método para aumentar o transporte de um composto selecionado atravessando uma membrana biológica |
US8853260B2 (en) * | 1997-06-27 | 2014-10-07 | Abraxis Bioscience, Llc | Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
US20030199425A1 (en) * | 1997-06-27 | 2003-10-23 | Desai Neil P. | Compositions and methods for treatment of hyperplasia |
US6306166B1 (en) * | 1997-08-13 | 2001-10-23 | Scimed Life Systems, Inc. | Loading and release of water-insoluble drugs |
DE19744135C1 (de) * | 1997-09-29 | 1999-03-25 | Schering Ag | Beschichtete medizinische Implantate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Restenoseprophylaxe |
US20040170563A1 (en) * | 1997-10-27 | 2004-09-02 | Meade Thomas J. | Magnetic resonance imaging agents for the delivery of therapeutic agents |
US6485514B1 (en) * | 1997-12-12 | 2002-11-26 | Supergen, Inc. | Local delivery of therapeutic agents |
MY137303A (en) * | 1997-12-22 | 2009-01-30 | Schering Corp | Methods for treating proliferative diseases |
US6394945B1 (en) * | 1997-12-22 | 2002-05-28 | Mds (Canada), Inc. | Radioactively coated devices |
KR100228187B1 (ko) * | 1997-12-24 | 1999-11-01 | 김성년 | 풍선도자 기구에 사용되는 방사성 밸룬 및 그의 제조방법 |
WO1999033473A1 (fr) * | 1997-12-25 | 1999-07-08 | Toray Industries, Inc. | Remedes contre les maladies intramedullaires |
GB9802451D0 (en) * | 1998-02-05 | 1998-04-01 | Ciba Geigy Ag | Organic compounds |
US6683100B2 (en) * | 1999-01-19 | 2004-01-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
AU753519B2 (en) * | 1998-02-05 | 2002-10-17 | Novartis Ag | Compositions containing organic compounds |
US7030155B2 (en) | 1998-06-05 | 2006-04-18 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Emulsion vehicle for poorly soluble drugs |
ATE211931T1 (de) * | 1998-06-26 | 2002-02-15 | Quanam Medical Corp | Topoisomerase inhibitoren zur restenose- prevention |
US5981564A (en) * | 1998-07-01 | 1999-11-09 | Universite Laval | Water-soluble derivatives of paclitaxel, method for producing same and uses thereof |
US7314637B1 (en) | 1999-06-29 | 2008-01-01 | Neopharm, Inc. | Method of administering liposomal encapsulated taxane |
US7008645B2 (en) | 1998-07-14 | 2006-03-07 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Method of inhibiting restenosis using bisphosphonates |
IL125336A0 (en) * | 1998-07-14 | 1999-03-12 | Yissum Res Dev Co | Compositions for inhibition and treatment of restinosis |
US6984400B2 (en) | 1998-07-14 | 2006-01-10 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Method of treating restenosis using bisphosphonate nanoparticles |
EP1105169A1 (en) | 1998-08-20 | 2001-06-13 | Cook Incorporated | Coated implantable medical device |
US6350786B1 (en) | 1998-09-22 | 2002-02-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers |
DE19845798A1 (de) * | 1998-09-29 | 2000-04-13 | Schering Ag | Verwendung von Neoangiogenese-Markern für Diagnose und Therapie von Tumoren, diese enthaltende Mittel, sowie Verfahren zu deren Herstellung |
CA2358638A1 (en) * | 1999-01-12 | 2000-07-20 | Quanam Medical Corporation | Composition and methods for administration of water-insoluble paclitaxel derivatives |
US6333347B1 (en) | 1999-01-29 | 2001-12-25 | Angiotech Pharmaceuticals & Advanced Research Tech | Intrapericardial delivery of anti-microtubule agents |
IL145069A0 (en) * | 1999-02-23 | 2002-06-30 | Angiotech Pharm Inc | Pharmaceutical compositions for delivery to an external wall of a body passageway or cavity |
US7018654B2 (en) * | 1999-03-05 | 2006-03-28 | New River Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical composition containing an active agent in an amino acid copolymer structure |
US7060708B2 (en) | 1999-03-10 | 2006-06-13 | New River Pharmaceuticals Inc. | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
US6716452B1 (en) | 2000-08-22 | 2004-04-06 | New River Pharmaceuticals Inc. | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
US20040121954A1 (en) * | 1999-04-13 | 2004-06-24 | Xu Wuhan Jingya | Poly(dipeptide) as a drug carrier |
US20010041189A1 (en) * | 1999-04-13 | 2001-11-15 | Jingya Xu | Poly(dipeptide) as a drug carrier |
US6317615B1 (en) | 1999-04-19 | 2001-11-13 | Cardiac Pacemakers, Inc. | Method and system for reducing arterial restenosis in the presence of an intravascular stent |
US6368658B1 (en) * | 1999-04-19 | 2002-04-09 | Scimed Life Systems, Inc. | Coating medical devices using air suspension |
US7029653B1 (en) * | 1999-06-21 | 2006-04-18 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | Method of the administration of drugs having binding affinity with plasma protein and preparation to be used in the method |
US6258121B1 (en) * | 1999-07-02 | 2001-07-10 | Scimed Life Systems, Inc. | Stent coating |
US6273901B1 (en) | 1999-08-10 | 2001-08-14 | Scimed Life Systems, Inc. | Thrombosis filter having a surface treatment |
US6669951B2 (en) * | 1999-08-24 | 2003-12-30 | Cellgate, Inc. | Compositions and methods for enhancing drug delivery across and into epithelial tissues |
US7229961B2 (en) | 1999-08-24 | 2007-06-12 | Cellgate, Inc. | Compositions and methods for enhancing drug delivery across and into ocular tissues |
US6593292B1 (en) | 1999-08-24 | 2003-07-15 | Cellgate, Inc. | Compositions and methods for enhancing drug delivery across and into epithelial tissues |
US6730293B1 (en) | 1999-08-24 | 2004-05-04 | Cellgate, Inc. | Compositions and methods for treating inflammatory diseases of the skin |
JP4848113B2 (ja) * | 1999-09-09 | 2011-12-28 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 血管新生血管に対するタキサンの陽イオン性リポソーム送達 |
CN1111166C (zh) * | 1999-09-10 | 2003-06-11 | 云南汉德生物技术有限公司 | 水溶性三尖杉磷碱聚氨基酸酯或其盐,含它们的药物组合物及其医药用途 |
US6713454B1 (en) | 1999-09-13 | 2004-03-30 | Nobex Corporation | Prodrugs of etoposide and etoposide analogs |
US6541508B2 (en) | 1999-09-13 | 2003-04-01 | Nobex Corporation | Taxane prodrugs |
US6380405B1 (en) | 1999-09-13 | 2002-04-30 | Nobex Corporation | Taxane prodrugs |
EP2289549A3 (en) | 1999-10-01 | 2011-06-15 | Immunogen, Inc. | Immunoconjugates for treating cancer |
PL354623A1 (pl) * | 1999-10-12 | 2004-02-09 | Cell Therapeutics, Inc. | Sposób wytwarzania koniugatów poliglutaminianu ześrodkiem terapeutycznym |
US20030054977A1 (en) * | 1999-10-12 | 2003-03-20 | Cell Therapeutics, Inc. | Manufacture of polyglutamate-therapeutic agent conjugates |
US7067111B1 (en) * | 1999-10-25 | 2006-06-27 | Board Of Regents, University Of Texas System | Ethylenedicysteine (EC)-drug conjugates, compositions and methods for tissue specific disease imaging |
US6692724B1 (en) | 1999-10-25 | 2004-02-17 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Ethylenedicysteine (EC)-drug conjugates, compositions and methods for tissue specific disease imaging |
US6638906B1 (en) | 1999-12-13 | 2003-10-28 | Nobex Corporation | Amphiphilic polymers and polypeptide conjugates comprising same |
US6313143B1 (en) * | 1999-12-16 | 2001-11-06 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted pyrroles |
US6362217B2 (en) * | 2000-03-17 | 2002-03-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Taxane anticancer agents |
US20020077290A1 (en) * | 2000-03-17 | 2002-06-20 | Rama Bhatt | Polyglutamic acid-camptothecin conjugates and methods of preparation |
RU2002128610A (ru) * | 2000-03-17 | 2004-03-27 | Селл Терапьютикс, Инк. (Us) | Композиция конъюгатов полиглутаминовой кислоты с камптотецином (варианты) и способ ее получения (варианты), фармацевтическая композиция (варианты) и способ лечения лейкоза или плотной опухоли |
AU2001253479A1 (en) | 2000-04-13 | 2001-10-30 | Sts Biopolymers, Inc. | Targeted therapeutic agent release devices and methods of making and using the same |
US6776796B2 (en) | 2000-05-12 | 2004-08-17 | Cordis Corportation | Antiinflammatory drug and delivery device |
US8236048B2 (en) | 2000-05-12 | 2012-08-07 | Cordis Corporation | Drug/drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular disease |
JP5448284B2 (ja) * | 2000-06-02 | 2014-03-19 | ボード・オブ・リージエンツ,ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム | エチレンジシステイン(ec)−薬物結合体 |
JP2004501143A (ja) | 2000-06-22 | 2004-01-15 | ニトロメド インコーポレーテッド | ニトロソ化およびニトロシル化タキサン、組成物および使用方法 |
CN1125097C (zh) * | 2000-07-05 | 2003-10-22 | 天津大学 | 聚乙二醇支载的紫杉醇或多烯紫杉醇的前药 |
US20020099013A1 (en) * | 2000-11-14 | 2002-07-25 | Thomas Piccariello | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
US7163918B2 (en) | 2000-08-22 | 2007-01-16 | New River Pharmaceuticals Inc. | Iodothyronine compositions |
US20060177416A1 (en) | 2003-10-14 | 2006-08-10 | Medivas, Llc | Polymer particle delivery compositions and methods of use |
CA2424029C (en) | 2000-09-29 | 2008-01-29 | Cordis Corporation | Coated medical devices |
US6616592B1 (en) * | 2000-11-13 | 2003-09-09 | Isotech, L.L.C. | Radioactive medical devices for inhibiting a hyperplastic response and method of making radioactive medical devices |
US6612976B2 (en) * | 2000-11-13 | 2003-09-02 | Isotech, L.L.C. | Radioactive medical devices and methods of making radioactive medical devices |
JP2006516948A (ja) * | 2000-11-14 | 2006-07-13 | ニュー リバー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 硫酸アバカビルを含有する新規な薬剤化合物および同化合物の製造ならびに使用方法 |
US20090306228A1 (en) * | 2000-11-14 | 2009-12-10 | Shire Llc | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
US8394813B2 (en) | 2000-11-14 | 2013-03-12 | Shire Llc | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
EP1347794A2 (en) * | 2000-11-27 | 2003-10-01 | Medtronic, Inc. | Stents and methods for preparing stents from wires having hydrogel coating layers thereon |
DK1355566T3 (da) * | 2000-12-18 | 2013-03-04 | Univ Texas | Lokal regional kemoterapi og radioterapi ved anvendelse af hydrogel in situ |
EP1353693B1 (en) * | 2001-01-16 | 2005-03-16 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical combination containing a 4-quinazolineamine and paclitaxel, carboplatin or vinorelbine for the treatment of cancer |
JP2004521112A (ja) * | 2001-01-24 | 2004-07-15 | メステックス アクチエンゲゼルシャフト | 関節痛治療薬を製造することへの神経毒性物質の使用 |
EP1353667A1 (en) * | 2001-01-25 | 2003-10-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Parenteral formulations containing epothilone analogs |
WO2002058699A1 (en) * | 2001-01-25 | 2002-08-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Pharmaceutical forms of epothilones for oral administration |
US7771468B2 (en) * | 2001-03-16 | 2010-08-10 | Angiotech Biocoatings Corp. | Medicated stent having multi-layer polymer coating |
SI1372650T1 (sl) * | 2001-03-19 | 2009-04-30 | Novartis Ag | Kombinacije, ki obsegajo antidiaroično sredstvo in epotilon ali epotilonski derivat |
US20020169125A1 (en) * | 2001-03-21 | 2002-11-14 | Cell Therapeutics, Inc. | Recombinant production of polyanionic polymers and uses thereof |
DE10115740A1 (de) * | 2001-03-26 | 2002-10-02 | Ulrich Speck | Zubereitung für die Restenoseprophylaxe |
EP1389090A2 (en) * | 2001-04-26 | 2004-02-18 | Board of Regents, The University of Texas System | Diagnostic imaging compositions, their methods of synthesis and use |
US20040234497A1 (en) * | 2001-05-04 | 2004-11-25 | Yi Luo | Hyaluronic acid containing bioconjugates:targeted delivery of anti-cancer drugs to cancer cells |
US7338939B2 (en) * | 2003-09-30 | 2008-03-04 | New River Pharmaceuticals Inc. | Abuse-resistant hydrocodone compounds |
US20070066537A1 (en) * | 2002-02-22 | 2007-03-22 | New River Pharmaceuticals Inc. | Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone |
US7375082B2 (en) * | 2002-02-22 | 2008-05-20 | Shire Llc | Abuse-resistant hydrocodone compounds |
US20060014697A1 (en) | 2001-08-22 | 2006-01-19 | Travis Mickle | Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse |
US7169752B2 (en) * | 2003-09-30 | 2007-01-30 | New River Pharmaceuticals Inc. | Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone |
US7708712B2 (en) * | 2001-09-04 | 2010-05-04 | Broncus Technologies, Inc. | Methods and devices for maintaining patency of surgically created channels in a body organ |
EP1429819B1 (en) * | 2001-09-24 | 2010-11-24 | Boston Scientific Limited | Optimized dosing for paclitaxel coated stents |
EP1453545B1 (en) * | 2001-10-30 | 2007-04-18 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Water-soluble polymer conjugates of retinoic acid |
US7488313B2 (en) * | 2001-11-29 | 2009-02-10 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Mechanical apparatus and method for dilating and delivering a therapeutic agent to a site of treatment |
DE10158904A1 (de) * | 2001-11-30 | 2003-06-12 | Roche Diagnostics Gmbh | Verfahren zur Herstellung von linearen DNA Fragmenten für die in vitro Expression von Proteinen |
KR20030049023A (ko) * | 2001-12-13 | 2003-06-25 | 주식회사 코오롱 | 방사선 감작제용 파클리탁셀 유도체 |
KR20040066921A (ko) * | 2001-12-20 | 2004-07-27 | 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니 | 생체이용률이 향상된 경구 활성 탁산 유도체의 제약조성물 |
US7261875B2 (en) * | 2001-12-21 | 2007-08-28 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Dendritic poly (amino acid) carriers and methods of use |
DE60323936D1 (de) | 2002-01-14 | 2008-11-20 | Gen Hospital Corp | Bioabbaubare polyketale, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung |
KR20030068955A (ko) * | 2002-02-19 | 2003-08-25 | 주식회사 코오롱 | 새로운 중간 결합체(self-immolatinglinker) 화합물과 그 제조방법, 이를 이용한파클리탁셀 또는 이의 유도체의 잔기를 포함하는 수용성프로드럭 화합물, 그의 제조방법 및 이를 유효성분으로포함하는 약제 조성물 |
US7700561B2 (en) * | 2002-02-22 | 2010-04-20 | Shire Llc | Abuse-resistant amphetamine prodrugs |
JP4625637B2 (ja) | 2002-02-22 | 2011-02-02 | シャイア エルエルシー | 活性物質送達系及び活性物質を保護し投与する方法 |
AU2003219863C1 (en) * | 2002-02-22 | 2009-03-05 | Shire Llc | Novel sustained release pharmaceutical compounds to prevent abuse of controlled substances |
US7105486B2 (en) * | 2002-02-22 | 2006-09-12 | New River Pharmaceuticals Inc. | Abuse-resistant amphetamine compounds |
US7659253B2 (en) | 2002-02-22 | 2010-02-09 | Shire Llc | Abuse-resistant amphetamine prodrugs |
KR20050010756A (ko) * | 2002-02-22 | 2005-01-28 | 뉴 리버 파마슈티칼스, 인크. | 피험자 간 약물 혈청 농도의 변동성을 감소시키기 위한펩티드-약물 접합체의 용도 |
US7635463B2 (en) | 2002-02-27 | 2009-12-22 | Pharmain Corporation | Compositions for delivery of therapeutics and other materials |
US7138105B2 (en) | 2002-02-27 | 2006-11-21 | Pharmain | Compositions for delivery of therapeutics and other materials, and methods of making and using the same |
CN100475269C (zh) * | 2002-03-05 | 2009-04-08 | 北京键凯科技有限公司 | 亲水性聚合物-谷氨酸寡肽与药物分子的结合物、包含该结合物的组合物及用途 |
DE10209821A1 (de) | 2002-03-06 | 2003-09-25 | Biotechnologie Ges Mittelhesse | Kopplung von Proteinen an ein modifiziertes Polysaccharid |
DE10209822A1 (de) * | 2002-03-06 | 2003-09-25 | Biotechnologie Ges Mittelhesse | Kopplung niedermolekularer Substanzen an ein modifiziertes Polysaccharid |
ES2291620T3 (es) * | 2002-03-13 | 2008-03-01 | Beijing Jiankai Technology Co., Ltd. | Derivado de polimeros hidrfilicos con rama tipo y y metodo de preparacion de compuesto metodo que comprende el compuesto anterior. |
AU2003236076A1 (en) * | 2002-03-22 | 2003-10-08 | Beijing Jiankai Technology Co., Ltd. | Hydrophilic polymers-flavonoids conjugates and pharmaceutical compositions comprising them |
US7264822B2 (en) * | 2002-04-03 | 2007-09-04 | Poly-Med, Inc. | Conjugated drug-polymer coated stent |
JP2006514681A (ja) * | 2002-05-20 | 2006-05-11 | コーザン バイオサイエンシス インコーポレイテッド | エポチロンdの投与方法 |
EP1521603B1 (en) | 2002-07-12 | 2011-01-19 | Cook Incorporated | Coated medical device |
US7649006B2 (en) | 2002-08-23 | 2010-01-19 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
NZ538522A (en) | 2002-08-23 | 2008-03-28 | Sloan Kettering Inst Cancer | Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof |
US20040047835A1 (en) * | 2002-09-06 | 2004-03-11 | Cell Therapeutics, Inc. | Combinatorial drug therapy using polymer drug conjugates |
ATE533513T1 (de) | 2002-09-06 | 2011-12-15 | Cerulean Pharma Inc | Polymere auf basis von cyclodextrin zur verabreichung von an diese kovalent gebundene arzneimittel |
CA2495242A1 (en) * | 2002-09-11 | 2004-03-25 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Hasylated polypeptides, especially hasylated erythropoietin |
DE10244847A1 (de) * | 2002-09-20 | 2004-04-01 | Ulrich Prof. Dr. Speck | Medizinische Vorrichtung zur Arzneimittelabgabe |
ITPD20020271A1 (it) * | 2002-10-18 | 2004-04-19 | Fidia Farmaceutici | Composti chimico-farmaceutici costituiti da derivati dei taxani legati covalentemente all'acido ialuronico o ai suoi derivati. |
WO2004037311A2 (en) * | 2002-10-21 | 2004-05-06 | Kensey Nash Corporation | Device and methods for sequential, regional delivery of multiple cytotoxic agents |
CN1723042B (zh) * | 2002-11-07 | 2010-12-01 | 得克萨斯大学体系董事会 | 乙二半胱氨酸(ec)-药物结合物、组合物及用于组织特异性疾病显像的方法 |
PT1562941E (pt) | 2002-11-07 | 2010-01-25 | Kosan Biosciences Inc | Trans-9,10-desidroepotilona c e d, seus análogos e métodos de fabrico dos mesmos |
AU2003299590B8 (en) | 2002-12-09 | 2010-04-08 | Abraxis Bioscience, Llc | Compositions and methods of delivery of pharmacological agents |
US20050009849A1 (en) * | 2003-01-03 | 2005-01-13 | Veach Darren R. | Pyridopyrimidine kinase inhibitors |
WO2004069224A2 (en) | 2003-02-03 | 2004-08-19 | Neopharm, Inc. | Stable sterile filterable liposomal encapsulated taxane and other antineoplastic drugs |
US7311727B2 (en) * | 2003-02-05 | 2007-12-25 | Board Of Trustees Of The University Of Arkansas | Encased stent |
PL1604687T3 (pl) * | 2003-03-20 | 2011-04-29 | Nippon Kayaku Kk | Preparat micelarny zawierający słabo rozpuszczalny w wodzie lek przeciwnowotworowy oraz nowy kopolimer blokowy |
US7306580B2 (en) * | 2003-04-16 | 2007-12-11 | Cook Incorporated | Medical device with therapeutic agents |
KR100512483B1 (ko) | 2003-05-07 | 2005-09-05 | 선바이오(주) | 신규한 폴리에틸렌글리콜-말레이미드 유도체의 합성방법 |
EP1475105A1 (en) * | 2003-05-09 | 2004-11-10 | Schering AG | Bone localising radiopharmaceutical and tubulin-interacting compound combinatorial radiotherapy |
TW200427503A (en) * | 2003-05-27 | 2004-12-16 | Kureha Chemical Ind Co Ltd | Process for producing thermoplastic resin molding |
AU2004251647B2 (en) | 2003-05-29 | 2010-01-14 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Abuse resistant amphetamine compounds |
US20050020534A1 (en) * | 2003-05-30 | 2005-01-27 | Kosan Biosciences, Inc. | Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with antimetabolites |
US20050020556A1 (en) * | 2003-05-30 | 2005-01-27 | Kosan Biosciences, Inc. | Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with platinum coordination complexes |
US20050054589A1 (en) * | 2003-05-30 | 2005-03-10 | Kosan Biosciences, Inc. | Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with antibiotics |
US20050026893A1 (en) * | 2003-05-30 | 2005-02-03 | Kosan Biosciences, Inc. | Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with immunosuppressants |
DE10324710A1 (de) | 2003-05-30 | 2004-12-16 | Supramol Parenteral Colloids Gmbh | Stärkederivatkomplexe |
US20050054625A1 (en) * | 2003-05-30 | 2005-03-10 | Kosan Biosciences, Inc. | Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with nuclear export inhibitors |
US7691838B2 (en) | 2003-05-30 | 2010-04-06 | Kosan Biosciences Incorporated | Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with antimitotics |
US20050020557A1 (en) * | 2003-05-30 | 2005-01-27 | Kosan Biosciences, Inc. | Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with enzyme inhibitors |
US10517883B2 (en) | 2003-06-27 | 2019-12-31 | Zuli Holdings Ltd. | Method of treating acute myocardial infarction |
US20080274948A1 (en) * | 2003-08-08 | 2008-11-06 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Conjugates of Hydroxyalkyl Starch and G-Csf |
WO2005014655A2 (en) * | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Conjugates of hydroxyalkyl starch and a protein |
DE602004032553D1 (de) * | 2003-09-05 | 2011-06-16 | Gen Hospital Corp | Polyacetal-arzneimittelkonjugate als freisetzungssystem |
US20050152979A1 (en) * | 2003-09-05 | 2005-07-14 | Cell Therapeutics, Inc. | Hydrophobic drug compositions containing reconstitution enhancer |
US8394365B2 (en) | 2003-09-17 | 2013-03-12 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymer prodrugs |
US7744861B2 (en) | 2003-09-17 | 2010-06-29 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymer prodrugs |
EA008864B1 (ru) * | 2003-09-30 | 2007-08-31 | Нью Ривер Фармасьютикалз Инк. | Фармацевтические композиции для предотвращения передозировки или неправильного употребления лекарственных средств |
WO2005056636A2 (en) | 2003-12-03 | 2005-06-23 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Method of preparing maleimide functionalized polymers |
US9050378B2 (en) * | 2003-12-10 | 2015-06-09 | Board Of Regents, The University Of Texas System | N2S2 chelate-targeting ligand conjugates |
ITTO20040056A1 (it) * | 2004-02-05 | 2004-05-05 | Sorin Biomedica Cardio Spa | Stent per l'erogazione endoliminale di principi o agenti attivi |
WO2005092928A1 (en) | 2004-03-11 | 2005-10-06 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Conjugates of hydroxyalkyl starch and a protein, prepared by reductive amination |
EP1732609B1 (en) * | 2004-03-11 | 2012-07-11 | Fresenius Kabi Deutschland GmbH | Conjugates of hydroxyalkyl starch and a protein |
GB0406445D0 (en) * | 2004-03-23 | 2004-04-28 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
US7754897B2 (en) | 2005-06-15 | 2010-07-13 | Cardiome Pharma Corp. | Synthetic processes for the preparation of aminocyclohexyl ether compounds |
US7705036B2 (en) | 2004-04-01 | 2010-04-27 | Cardiome Pharma Corp. | Deuterated aminocyclohexyl ether compounds and processes for preparing same |
WO2005094897A2 (en) * | 2004-04-01 | 2005-10-13 | Cardiome Pharma Corp. | Pegylated ion channel modulating compounds |
KR20050099311A (ko) * | 2004-04-09 | 2005-10-13 | 에이엔에이치 케어연구소(주) | 주사제용 항암제 조성물 |
WO2006004429A2 (en) * | 2004-07-02 | 2006-01-12 | Ge Healthcare As | Imaging agents comprising a non- peptidic vector linked to a fluorophore via a polyethylene glycol linker |
EP1877097B1 (en) | 2004-08-11 | 2012-06-20 | Arqule, Inc. | Aminoacid conjugates of beta-lapachone for tumor targeting |
US8614228B2 (en) | 2004-08-11 | 2013-12-24 | Arqule, Inc. | Quinone prodrug compositions and methods of use |
KR101203475B1 (ko) * | 2004-09-22 | 2012-11-21 | 니폰 가야꾸 가부시끼가이샤 | 신규 블록 공중합체, 미셀 제제물 및 이를 유효성분으로함유하는 항암제 |
JP5159314B2 (ja) | 2004-11-18 | 2013-03-06 | カーディオム ファーマ コーポレイション | アミノシクロヘキシルエーテル化合物の合成方法 |
SI2727583T1 (sl) | 2004-12-22 | 2022-01-31 | Nitto Denko Corporation | Nosilec učinkovine in komplet nosilca učinkovine za zaviranje fibroze |
US20120269886A1 (en) | 2004-12-22 | 2012-10-25 | Nitto Denko Corporation | Therapeutic agent for pulmonary fibrosis |
PL1853250T3 (pl) * | 2005-02-18 | 2012-03-30 | Abraxis Bioscience Llc | Kombinacje i sposoby podawania środków terapeutycznych oraz terapia skojarzona |
US20100062973A1 (en) * | 2005-03-11 | 2010-03-11 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Production of bioactive glycoproteins from inactive starting material |
KR20080008364A (ko) * | 2005-05-05 | 2008-01-23 | 헤모텍 아게 | 관 스텐트의 전면 코팅 |
US8574259B2 (en) | 2005-05-10 | 2013-11-05 | Lifescreen Sciences Llc | Intravascular filter with drug reservoir |
EP1883627B1 (en) | 2005-05-18 | 2018-04-18 | Pharmascience Inc. | Bir domain binding compounds |
WO2007012059A2 (en) * | 2005-07-19 | 2007-01-25 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Method for preparing polymer maleimides |
JP2009513182A (ja) * | 2005-07-21 | 2009-04-02 | エフエムシー バイオポリマー エイエス | 急速溶解する生体適合性被覆物で被覆した医療用部材 |
ITPD20050242A1 (it) | 2005-08-03 | 2007-02-04 | Fidia Farmaceutici | Bioconiugati antitumorali dell'acido ialuronico o dei suoi derivati, ottenibili per coniugazione chimica diretta o indiretta, e loro impiego in campo farmaceutico |
CN103054798B (zh) * | 2005-08-31 | 2021-03-16 | 阿布拉科斯生物科学有限公司 | 用于制备稳定性增加的水难溶性药物的组合物和方法 |
WO2007027941A2 (en) * | 2005-08-31 | 2007-03-08 | Abraxis Bioscience, Llc. | Compositions and methods for preparation of poorly water soluble drugs with increased stability |
EP1762250A1 (en) * | 2005-09-12 | 2007-03-14 | Fresenius Kabi Deutschland GmbH | Conjugates of hydroxyalkyl starch and an active substance, prepared by chemical ligation via thiazolidine |
CA2623198C (en) | 2005-09-22 | 2014-08-05 | Medivas, Llc | Bis-(a-amino)-diol-diester-containing poly(ester amide) and poly(ester urethane) compositions and methods of use |
US8652504B2 (en) | 2005-09-22 | 2014-02-18 | Medivas, Llc | Solid polymer delivery compositions and methods for use thereof |
US7846445B2 (en) | 2005-09-27 | 2010-12-07 | Amunix Operating, Inc. | Methods for production of unstructured recombinant polymers and uses thereof |
US7855279B2 (en) | 2005-09-27 | 2010-12-21 | Amunix Operating, Inc. | Unstructured recombinant polymers and uses thereof |
CN100384419C (zh) * | 2005-12-02 | 2008-04-30 | 菏泽睿鹰制药集团有限公司 | 一种埃坡霉素缓释植入组合物及应用 |
DE602006007177D1 (de) | 2005-12-05 | 2009-07-16 | Nitto Denko Corp | Polyglutamat-aminosäure-konjugate und verfahren |
RU2008127309A (ru) * | 2005-12-06 | 2010-01-20 | Селл Терапьютикс, Инк. (Us) | Лечение эстроген-зависимого рака |
KR20150125732A (ko) | 2005-12-19 | 2015-11-09 | 파마인 코포레이션 | 치료제를 전달하기 위한 소수성 코어 담체 조성물, 이 조성물의 제조 방법 및 그 조성물의 이용 방법 |
US9572886B2 (en) | 2005-12-22 | 2017-02-21 | Nitto Denko Corporation | Agent for treating myelofibrosis |
US8834912B2 (en) * | 2005-12-30 | 2014-09-16 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical devices having multiple charged layers |
US7910152B2 (en) * | 2006-02-28 | 2011-03-22 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Poly(ester amide)-based drug delivery systems with controlled release rate and morphology |
US8323669B2 (en) * | 2006-03-28 | 2012-12-04 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymer conjugate of taxane |
US8758723B2 (en) | 2006-04-19 | 2014-06-24 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Compositions and methods for cellular imaging and therapy |
RU2398578C2 (ru) * | 2006-05-03 | 2010-09-10 | И.К.А., А.С. | Фармацевтическая композиция, содержащая производное таксана, которая предназначена для приготовления инфузионного раствора, способ его приготовления и использование |
AU2007250443B2 (en) | 2006-05-16 | 2013-06-13 | Pharmascience Inc. | IAP BIR domain binding compounds |
JP5181347B2 (ja) * | 2006-05-18 | 2013-04-10 | 日本化薬株式会社 | ポドフィロトキシン類の高分子結合体 |
CA2656077C (en) | 2006-06-15 | 2014-12-09 | Marc Mckennon | A process for the preparation of poly-alpha-glutamic acid and derivatives thereof |
EP1867657A1 (en) | 2006-06-15 | 2007-12-19 | Cell Therapeutics Europe S.R.L. | Process for the preparation of poly-a-glutamic acid and derivatives thereof |
US20080051603A1 (en) | 2006-06-15 | 2008-02-28 | Cell Therapeutics, Inc. | Process for the preparation of poly-alpha-glutamic acid and derivatives thereof |
US20070298069A1 (en) * | 2006-06-26 | 2007-12-27 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical devices for release of low solubility therapeutic agents |
CA2656290A1 (en) * | 2006-07-05 | 2008-01-10 | Exelixis, Inc. | Methods of using igf1r and abl kinase modulators |
WO2008026048A2 (en) * | 2006-08-31 | 2008-03-06 | Wockhardt Research Centre | Stable injectable pharmaceutical compositions of docetaxel |
JP5548364B2 (ja) * | 2006-10-03 | 2014-07-16 | 日本化薬株式会社 | レゾルシノール誘導体の高分子結合体 |
US10925977B2 (en) | 2006-10-05 | 2021-02-23 | Ceil>Point, LLC | Efficient synthesis of chelators for nuclear imaging and radiotherapy: compositions and applications |
WO2008045184A1 (en) * | 2006-10-05 | 2008-04-17 | Boston Scientific Limited | Polymer-free coatings for medical devices formed by plasma electrolytic deposition |
WO2008056596A1 (en) * | 2006-11-06 | 2008-05-15 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymeric derivative of nucleic acid metabolic antagonist |
WO2008056654A1 (en) * | 2006-11-08 | 2008-05-15 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymeric derivative of nucleic acid metabolic antagonist |
US20080276935A1 (en) | 2006-11-20 | 2008-11-13 | Lixiao Wang | Treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease with anti-proliferate and anti-inflammatory drugs |
US9700704B2 (en) | 2006-11-20 | 2017-07-11 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for balloon catheters |
US8430055B2 (en) | 2008-08-29 | 2013-04-30 | Lutonix, Inc. | Methods and apparatuses for coating balloon catheters |
US8414525B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
US8414910B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
US20080175887A1 (en) | 2006-11-20 | 2008-07-24 | Lixiao Wang | Treatment of Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease With Anti-proliferate and Anti-inflammatory Drugs |
US8425459B2 (en) * | 2006-11-20 | 2013-04-23 | Lutonix, Inc. | Medical device rapid drug releasing coatings comprising a therapeutic agent and a contrast agent |
US9737640B2 (en) | 2006-11-20 | 2017-08-22 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
US8414526B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Medical device rapid drug releasing coatings comprising oils, fatty acids, and/or lipids |
US8998846B2 (en) | 2006-11-20 | 2015-04-07 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for balloon catheters |
KR100847123B1 (ko) * | 2006-11-22 | 2008-07-18 | 주식회사 스텐다드싸이텍 | 스텐트 |
AU2007325631B9 (en) | 2006-11-30 | 2014-01-30 | Nektar Therapeutics | Method for preparing a polymer conjugate |
CN101209350B (zh) | 2006-12-30 | 2011-09-07 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 以氨基酸为连接子的多聚谷氨酸-药物偶合物 |
DE112008000881A5 (de) | 2007-01-21 | 2010-01-21 | Hemoteq Ag | Medizinprodukt zur Behandlung von Verschlüssen von Körperdurchgängen und zur Prävention drohender Wiederverschlüsse |
US20080176958A1 (en) | 2007-01-24 | 2008-07-24 | Insert Therapeutics, Inc. | Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery |
US20080181852A1 (en) * | 2007-01-29 | 2008-07-31 | Nitto Denko Corporation | Multi-functional Drug Carriers |
ATE487134T1 (de) * | 2007-03-06 | 2010-11-15 | Cell Therapeutics Europe Srl | Verfahren zur bestimmung der menge konjugierten taxans in polyglutaminsäure-taxan-konjugaten |
US8784866B2 (en) | 2007-03-26 | 2014-07-22 | William Marsh Rice University | Water-soluble carbon nanotube compositions for drug delivery and medicinal applications |
TWI407971B (zh) | 2007-03-30 | 2013-09-11 | Nitto Denko Corp | Cancer cells and tumor-related fibroblasts |
EP2144631A2 (en) * | 2007-04-10 | 2010-01-20 | Nitto Denko Corporation | Multi-functional polyglutamate drug carriers |
WO2008134528A1 (en) * | 2007-04-25 | 2008-11-06 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Anti-cancer agent-hyaluronic acid conjugate compositions and methods |
ES2532656T3 (es) | 2007-04-30 | 2015-03-30 | Arqule, Inc. | Compuestos de hidroxi sulfonato de quinona y sus usos |
CN101707869A (zh) * | 2007-05-09 | 2010-05-12 | 日东电工株式会社 | 具有多种药物的聚谷氨酸盐结合物和聚谷氨酸盐-氨基酸结合物 |
CN101730549B (zh) * | 2007-05-09 | 2015-12-09 | 日东电工株式会社 | 与铂类药物结合的聚合物 |
EP2155255B1 (en) * | 2007-05-09 | 2013-08-14 | Nitto Denko Corporation | Compositions that include a hydrophobic compound and a polyamino acid conjugate |
US8252361B2 (en) * | 2007-06-05 | 2012-08-28 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Implantable medical devices for local and regional treatment |
NZ599430A (en) | 2007-06-11 | 2014-03-28 | Loch Macdonald R | A drug delivery system for the prevention of cerebral vasospasm |
US10092524B2 (en) | 2008-06-11 | 2018-10-09 | Edge Therapeutics, Inc. | Compositions and their use to treat complications of aneurysmal subarachnoid hemorrhage |
US9192697B2 (en) | 2007-07-03 | 2015-11-24 | Hemoteq Ag | Balloon catheter for treating stenosis of body passages and for preventing threatening restenosis |
US7960336B2 (en) | 2007-08-03 | 2011-06-14 | Pharmain Corporation | Composition for long-acting peptide analogs |
AU2008287340A1 (en) | 2007-08-15 | 2009-02-19 | Amunix, Inc. | Compositions and methods for modifying properties of biologically active polypeptides |
US8563527B2 (en) | 2007-08-20 | 2013-10-22 | Pharmain Corporation | Oligonucleotide core carrier compositions for delivery of nucleic acid-containing therapeutic agents, methods of making and using the same |
AU2008298592A1 (en) * | 2007-09-14 | 2009-03-19 | Nitto Denko Corporation | Drug carriers |
EP2206502B1 (en) | 2007-09-28 | 2018-09-12 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymer conjugate of steroid |
WO2009070380A2 (en) * | 2007-10-03 | 2009-06-04 | William Marsh Rice University | Water-soluble carbon nanotube compositions for drug delivery and medical applications |
EP2070951A1 (en) * | 2007-12-14 | 2009-06-17 | Fresenius Kabi Deutschland GmbH | Method for producing a hydroxyalkyl starch derivatives with two linkers |
US20090169480A1 (en) * | 2007-12-31 | 2009-07-02 | Industrial Technology Research Institute | Dendritic polymers and magnetic resonance imaging contrast agent employing the same |
US20090176892A1 (en) | 2008-01-09 | 2009-07-09 | Pharmain Corporation | Soluble Hydrophobic Core Carrier Compositions for Delivery of Therapeutic Agents, Methods of Making and Using the Same |
US8101706B2 (en) | 2008-01-11 | 2012-01-24 | Serina Therapeutics, Inc. | Multifunctional forms of polyoxazoline copolymers and drug compositions comprising the same |
CN104096236A (zh) * | 2008-03-06 | 2014-10-15 | 日东电工株式会社 | 用于治疗癌症的聚合物紫杉醇结合物和方法 |
CN101977631A (zh) * | 2008-03-18 | 2011-02-16 | 日本化药株式会社 | 生理活性物质的高分子量偶联物 |
CN101569747B (zh) * | 2008-04-30 | 2012-08-22 | 宁波大学 | 一种聚乙二醇为载体的紫杉醇的前药制备方法 |
CN101569748B (zh) * | 2008-04-30 | 2012-08-22 | 宁波大学 | 一种水溶性的紫杉醇的前药制备方法 |
EP2285443B1 (en) * | 2008-05-01 | 2016-11-23 | Bayer Intellectual Property GmbH | Catheter balloon drug adherence techniques and methods |
EP2284209B1 (en) | 2008-05-08 | 2016-08-31 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymer conjugate of folic acid or folic acid derivative |
JP2011162569A (ja) * | 2008-05-23 | 2011-08-25 | Nano Career Kk | カンプトテシン高分子誘導体及びその用途 |
ES2657214T3 (es) * | 2008-07-30 | 2018-03-02 | Nitto Denko Corporation | Vehículos de fármacos |
AU2009282413B2 (en) | 2008-08-11 | 2014-07-17 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric alkanoate conjugates |
RS59607B1 (sr) | 2008-09-23 | 2020-01-31 | Nektar Therapeutics | Metod metronomskog doziranja kamptotecinskih prolekova (npr. peg-irinotekan) |
US8076529B2 (en) | 2008-09-26 | 2011-12-13 | Abbott Cardiovascular Systems, Inc. | Expandable member formed of a fibrous matrix for intraluminal drug delivery |
US8049061B2 (en) | 2008-09-25 | 2011-11-01 | Abbott Cardiovascular Systems, Inc. | Expandable member formed of a fibrous matrix having hydrogel polymer for intraluminal drug delivery |
US8226603B2 (en) | 2008-09-25 | 2012-07-24 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Expandable member having a covering formed of a fibrous matrix for intraluminal drug delivery |
US8788211B2 (en) | 2008-10-31 | 2014-07-22 | The Invention Science Fund I, Llc | Method and system for comparing tissue ablation or abrasion data to data related to administration of a frozen particle composition |
US8731840B2 (en) | 2008-10-31 | 2014-05-20 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles |
US9060934B2 (en) | 2008-10-31 | 2015-06-23 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles |
US9072799B2 (en) | 2008-10-31 | 2015-07-07 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles |
US8731841B2 (en) | 2008-10-31 | 2014-05-20 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles |
US9050070B2 (en) | 2008-10-31 | 2015-06-09 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles |
US9060931B2 (en) | 2008-10-31 | 2015-06-23 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for delivery of frozen particle adhesives |
US9050317B2 (en) | 2008-10-31 | 2015-06-09 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles |
US8518031B2 (en) | 2008-10-31 | 2013-08-27 | The Invention Science Fund I, Llc | Systems, devices and methods for making or administering frozen particles |
US8603496B2 (en) | 2008-10-31 | 2013-12-10 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for biological remodeling with frozen particle compositions |
US8793075B2 (en) | 2008-10-31 | 2014-07-29 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles |
US9040087B2 (en) | 2008-10-31 | 2015-05-26 | The Invention Science Fund I, Llc | Frozen compositions and methods for piercing a substrate |
US9060926B2 (en) | 2008-10-31 | 2015-06-23 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles |
US20100111857A1 (en) | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Boyden Edward S | Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles |
US8725420B2 (en) | 2008-10-31 | 2014-05-13 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles |
US8762067B2 (en) | 2008-10-31 | 2014-06-24 | The Invention Science Fund I, Llc | Methods and systems for ablation or abrasion with frozen particles and comparing tissue surface ablation or abrasion data to clinical outcome data |
US9072688B2 (en) | 2008-10-31 | 2015-07-07 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles |
US20100111841A1 (en) * | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Searete Llc | Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles |
US8545856B2 (en) | 2008-10-31 | 2013-10-01 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for delivery of frozen particle adhesives |
US8721583B2 (en) | 2008-10-31 | 2014-05-13 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles |
CL2009002167A1 (es) | 2008-12-10 | 2010-10-15 | Mersana Therapeutics Inc | Formulacion farmaceutica para administracion endovenosa que comprende un compuesto derivado de conjugados de camptotecina-polimero biocompatibles y biodegradables, un agente de estabilizacion, uno o varios tampones y un tensoactivo, util para el tratamiento del cancer. |
US8703717B2 (en) | 2009-02-03 | 2014-04-22 | Amunix Operating Inc. | Growth hormone polypeptides and methods of making and using same |
WO2010091122A1 (en) | 2009-02-03 | 2010-08-12 | Amunix, Inc. | Extended recombinant polypeptides and compositions comprising same |
US8680050B2 (en) | 2009-02-03 | 2014-03-25 | Amunix Operating Inc. | Growth hormone polypeptides fused to extended recombinant polypeptides and methods of making and using same |
US8808749B2 (en) | 2009-05-15 | 2014-08-19 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymer conjugate of bioactive substance having hydroxy group |
US9849188B2 (en) | 2009-06-08 | 2017-12-26 | Amunix Operating Inc. | Growth hormone polypeptides and methods of making and using same |
ES2705249T3 (es) | 2009-06-08 | 2019-03-22 | Amunix Operating Inc | Polipéptidos reguladores de glucosa y métodos para su producción y uso |
ES2550634T3 (es) | 2009-07-10 | 2015-11-11 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Uso de nanocristales para un balón de suministro de fármaco |
JP5933434B2 (ja) | 2009-07-17 | 2016-06-08 | ボストン サイエンティフィック サイムド,インコーポレイテッドBoston Scientific Scimed,Inc. | 薬剤送達バルーンの製造方法 |
US20120263701A1 (en) | 2009-08-24 | 2012-10-18 | Volker Schellenberger | Coagulation factor vii compositions and methods of making and using same |
EP2503888A4 (en) * | 2009-11-23 | 2015-07-29 | Cerulean Pharma Inc | POLYMERS ON CYCLODEXTRINBASIS FOR THERAPEUTIC ADMINISTRATION |
WO2011081712A1 (en) * | 2009-12-31 | 2011-07-07 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Cryo activated drug delivery and cutting balloons |
ES2625637T3 (es) | 2010-02-12 | 2017-07-20 | Pharmascience Inc. | Compuestos de unión al dominio BIR IAP |
WO2011119536A1 (en) | 2010-03-22 | 2011-09-29 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Stent delivery system having a fibrous matrix covering with improved stent retention |
WO2011123393A1 (en) | 2010-03-29 | 2011-10-06 | Abraxis Bioscience, Llc | Methods of enhancing drug delivery and effectiveness of therapeutic agents |
KR20130028728A (ko) | 2010-03-29 | 2013-03-19 | 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 | 암의 치료 방법 |
US8557961B2 (en) | 2010-04-02 | 2013-10-15 | Amunix Operating Inc. | Alpha 1-antitrypsin compositions and methods of making and using same |
DE102010022588A1 (de) | 2010-05-27 | 2011-12-01 | Hemoteq Ag | Ballonkatheter mit einer partikelfrei Wirkstoff-abgebenden Beschichtung |
MX347225B (es) | 2010-06-04 | 2017-04-19 | Abraxis Bioscience Llc * | Metodos de tratamiento contra el cancer pancreatico. |
EP2590680A1 (en) | 2010-07-09 | 2013-05-15 | Fresenius Kabi Deutschland GmbH | Conjugates comprising hydroxyalkyl starch and a cytotoxic agent and process for their preparation |
US20140073778A9 (en) | 2010-07-09 | 2014-03-13 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Conjugates comprising hydroxyalkyl starch and a cytotoxic agent and process for their preparation |
EP2590681A1 (en) | 2010-07-09 | 2013-05-15 | Fresenius Kabi Deutschland GmbH | Conjugates comprising hydroxyalkyl starch and a cytotoxic agent and process for their preparation |
US20130217871A1 (en) | 2010-07-09 | 2013-08-22 | Helmut Knoller | Conjugates comprising hydroxyalkyl starch and a cytotoxic agent and process for their preparation |
CN102339813A (zh) | 2010-07-14 | 2012-02-01 | 中国科学院微电子研究所 | 半导体结构及其制造方法 |
WO2012031236A1 (en) | 2010-09-02 | 2012-03-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Coating process for drug delivery balloons using heat-induced rewrap memory |
WO2012067138A1 (ja) | 2010-11-17 | 2012-05-24 | 日本化薬株式会社 | 新規なシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体 |
WO2012088422A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric prodrug conjugates of taxane-based compounds |
US10894087B2 (en) | 2010-12-22 | 2021-01-19 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric prodrug conjugates of cabazitaxel-based compounds |
KR20140063513A (ko) | 2011-02-11 | 2014-05-27 | 에쥐 세라피틱스, 인코포레이티드 | 거미막밑 출혈을 갖는 인간의 예후를 개선시키기 위한 조성물 및 방법 |
KR101328660B1 (ko) * | 2011-02-28 | 2013-11-14 | 부산대학교 산학협력단 | 항암제 소라페닙을 담지한 폴리카프로락톤 고분자담지체 및 이를 이용한 약물조절 방출형 스텐트 |
KR101302698B1 (ko) * | 2011-02-28 | 2013-09-03 | 부산대학교 산학협력단 | 폴리하이드록시옥타노에이트와 생분해성 고분자의 블락공중합체 합성에 의한 약물담지체와 이를 이용한 비혈관계 약물방출형 치료용 스텐트. |
KR101302703B1 (ko) | 2011-02-28 | 2013-09-03 | 부산대학교 산학협력단 | 폴리하이드록시옥타노에이트와 생분해성 고분자의 그라프트공중합체 합성에 의한 약물담지체와 이를 이용한 비혈관계 약물방출형 치료용 스텐트 |
JP6336899B2 (ja) | 2011-04-05 | 2018-06-06 | エッジ セラピューティクス インコーポレイテッド | 脳血流に影響する脳損傷後の結果を改善するための脳室内ドラッグデリバリーシステム |
US9873765B2 (en) | 2011-06-23 | 2018-01-23 | Dsm Ip Assets, B.V. | Biodegradable polyesteramide copolymers for drug delivery |
CA2839841C (en) | 2011-06-23 | 2019-11-05 | Dsm Ip Assets B.V. | New biodegradable polyesteramide copolymers for drug delivery |
CN102850301A (zh) * | 2011-06-28 | 2013-01-02 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 水溶性紫杉醇衍生物及其药物组合物及其医药用途 |
US8669360B2 (en) | 2011-08-05 | 2014-03-11 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Methods of converting amorphous drug substance into crystalline form |
US9056152B2 (en) | 2011-08-25 | 2015-06-16 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical device with crystalline drug coating |
JP5711378B2 (ja) | 2011-09-11 | 2015-04-30 | 日本化薬株式会社 | ブロック共重合体の製造方法 |
CN103083680B (zh) | 2011-11-07 | 2014-12-24 | 北京键凯科技有限公司 | 聚乙二醇-氨基酸寡肽-依诺替康药物结合物及其药物组合物 |
PL3564260T3 (pl) | 2012-02-15 | 2023-03-06 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Kompozycje czynnika viii oraz sposoby ich wytwarzania i stosowania |
AU2013204636B2 (en) | 2012-02-15 | 2016-04-14 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Recombinant Factor VIII proteins |
MX366864B (es) | 2012-02-27 | 2019-07-26 | Amunix Operating Inc | Composiciones de conjugados de xten y métodos para realizarlas. |
WO2013146381A1 (ja) * | 2012-03-27 | 2013-10-03 | テルモ株式会社 | 薬剤コート層およびこれを有する医療機器 |
CA3152081A1 (en) | 2012-04-04 | 2013-10-10 | Halozyme, Inc. | Combination therapy with an anti-hyaluronan agent and a tumor-targeted taxane |
CN102614110B (zh) * | 2012-04-27 | 2013-12-25 | 北京大学 | 稳定的聚乙二醇化药物型胶束组合物及其制备方法 |
US9399019B2 (en) | 2012-05-09 | 2016-07-26 | Evonik Corporation | Polymorph compositions, methods of making, and uses thereof |
CN102702140B (zh) * | 2012-06-19 | 2014-05-14 | 中国医学科学院生物医学工程研究所 | 一种水溶性紫杉醇化合物的制备方法及用途 |
CN102731442B (zh) * | 2012-07-18 | 2014-06-11 | 中国医学科学院生物医学工程研究所 | 一种水溶性多烯紫杉醇化合物的制备方法及用途 |
US20140094432A1 (en) | 2012-10-02 | 2014-04-03 | Cerulean Pharma Inc. | Methods and systems for polymer precipitation and generation of particles |
CN107698470A (zh) | 2012-11-30 | 2018-02-16 | 诺沃梅迪科斯有限公司 | 取代的二芳基磺酰胺及其用途 |
US9993427B2 (en) | 2013-03-14 | 2018-06-12 | Biorest Ltd. | Liposome formulation and manufacture |
WO2014182542A1 (en) | 2013-05-06 | 2014-11-13 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | A hollow stent filled with a therapeutic agent formulation |
CN103263675B (zh) * | 2013-05-16 | 2015-02-11 | 湘潭大学 | 一种聚ε-己内酯负载的抗肿瘤前药及其制备方法 |
TW202003554A (zh) | 2013-08-14 | 2020-01-16 | 美商百歐維拉提夫治療公司 | 因子viii-xten融合物及其用途 |
CN104721830A (zh) * | 2013-12-20 | 2015-06-24 | 北京蓝贝望生物医药科技股份有限公司 | Top肽 |
EP3233067B1 (en) | 2014-12-18 | 2019-11-06 | DSM IP Assets B.V. | Drug delivery system for delivery of acid sensitive drugs |
US10500285B2 (en) * | 2015-05-15 | 2019-12-10 | Zhuhai Beihai Biotech Co., Ltd. | Docetaxel and human serum albumin complexes |
KR101726728B1 (ko) * | 2015-07-28 | 2017-04-14 | 주식회사 삼양바이오팜 | 고분자 담체 함유 약학 조성물의 유연물질 분석 방법 |
CN108472337B (zh) | 2015-08-03 | 2022-11-25 | 比奥贝拉蒂治疗公司 | 因子ix融合蛋白以及其制备和使用方法 |
PE20181275A1 (es) | 2015-08-28 | 2018-08-03 | Amunix Operating Inc | Ensamble de polipeptido quimerico y metodos para hacer y usar el mismo |
CN106554329B (zh) * | 2015-09-26 | 2019-07-05 | 南京友怡医药科技有限公司 | 水溶性紫杉醇抗癌药物化合物及其制备方法和应用 |
CN106554330B (zh) * | 2015-09-26 | 2019-07-05 | 南京友怡医药科技有限公司 | 水溶性多西他赛抗癌药物化合物及其制备方法和应用 |
CN109415378B (zh) * | 2016-05-10 | 2021-11-09 | 浙江海正药业股份有限公司 | 水溶性Epothilone衍生物及其制备方法 |
WO2017193757A1 (zh) * | 2016-05-10 | 2017-11-16 | 浙江海正药业股份有限公司 | 水溶性Epothilone衍生物及其制备方法 |
CN108478804B (zh) * | 2018-05-08 | 2020-09-22 | 辽宁大学 | 一种聚丙烯酸-s-s-药物共聚物及其制备方法 |
WO2019222435A1 (en) | 2018-05-16 | 2019-11-21 | Halozyme, Inc. | Methods of selecting subjects for combination cancer therapy with a polymer-conjugated soluble ph20 |
WO2020159987A1 (en) * | 2019-01-28 | 2020-08-06 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Metal chelator combination therapy for the treatment of cancer |
CN112604002A (zh) * | 2020-07-12 | 2021-04-06 | 苏州裕泰医药科技有限公司 | 二硫键桥连的多西他赛-脂肪酸前药及其自组装纳米粒 |
WO2022026867A1 (en) * | 2020-07-31 | 2022-02-03 | Cedars-Sinai Medical Center | Glutamine as an anticancer therapy in solid tumors |
Family Cites Families (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4356166A (en) | 1978-12-08 | 1982-10-26 | University Of Utah | Time-release chemical delivery system |
IN165717B (pl) | 1986-08-07 | 1989-12-23 | Battelle Memorial Institute | |
US4942184A (en) | 1988-03-07 | 1990-07-17 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Water soluble, antineoplastic derivatives of taxol |
US5169933A (en) * | 1988-08-15 | 1992-12-08 | Neorx Corporation | Covalently-linked complexes and methods for enhanced cytotoxicity and imaging |
US4960790A (en) * | 1989-03-09 | 1990-10-02 | University Of Kansas | Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof |
US5219564A (en) * | 1990-07-06 | 1993-06-15 | Enzon, Inc. | Poly(alkylene oxide) amino acid copolymers and drug carriers and charged copolymers based thereon |
US5059699A (en) | 1990-08-28 | 1991-10-22 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Water soluble derivatives of taxol |
US6515009B1 (en) * | 1991-09-27 | 2003-02-04 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
US5811447A (en) | 1993-01-28 | 1998-09-22 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
US5272171A (en) | 1992-02-13 | 1993-12-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol |
JPH05286868A (ja) | 1992-04-03 | 1993-11-02 | Kiyoshi Okawa | 制がん剤複合体およびそのスクリーニング法 |
JPH069600A (ja) | 1992-05-06 | 1994-01-18 | Bristol Myers Squibb Co | タクソールのベンゾエート誘導体 |
AU4406793A (en) * | 1992-06-04 | 1993-12-30 | Clover Consolidated, Limited | Water-soluble polymeric carriers for drug delivery |
GB9213077D0 (en) * | 1992-06-19 | 1992-08-05 | Erba Carlo Spa | Polymerbound taxol derivatives |
CA2086874E (en) | 1992-08-03 | 2000-01-04 | Renzo Mauro Canetta | Methods for administration of taxol |
US5614549A (en) * | 1992-08-21 | 1997-03-25 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
WO1994005282A1 (en) | 1992-09-04 | 1994-03-17 | The Scripps Research Institute | Water soluble taxol derivatives |
US5489525A (en) * | 1992-10-08 | 1996-02-06 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Monoclonal antibodies to prostate cells |
US5380751A (en) | 1992-12-04 | 1995-01-10 | Bristol-Myers Squibb Company | 6,7-modified paclitaxels |
NO310238B1 (no) | 1992-12-24 | 2001-06-11 | Bristol Myers Squibb Co | Kjemiske forbindelser og farmasöytisk preparat samt anvendelse av slike preparater |
US5981568A (en) | 1993-01-28 | 1999-11-09 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
EP0683676A4 (en) * | 1993-02-02 | 1998-09-30 | Neorx Corp | BIODISTRIBUTION DIRECTED FROM SMALL MOLECULES. |
AU6361294A (en) * | 1993-03-09 | 1994-09-26 | Enzon, Inc. | Taxol-based compositions with enhanced bioactivity |
AU6400094A (en) * | 1993-03-09 | 1994-09-26 | Enzon, Inc. | Taxol polyalkylene oxide conjugates of taxol and taxol intermediates |
US5468769A (en) | 1993-07-15 | 1995-11-21 | Abbott Laboratories | Paclitaxel derivatives |
EP0706376B2 (en) * | 1993-07-19 | 2007-08-08 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Anti-angiogenic compositions and methods of use |
US5994341A (en) | 1993-07-19 | 1999-11-30 | Angiogenesis Technologies, Inc. | Anti-angiogenic Compositions and methods for the treatment of arthritis |
CA2174350A1 (en) * | 1993-10-20 | 1995-04-27 | Richard B. Greenwald | 2'- and/or 7- substituted taxoids |
US5880131A (en) * | 1993-10-20 | 1999-03-09 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
US5840900A (en) * | 1993-10-20 | 1998-11-24 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
US5643575A (en) * | 1993-10-27 | 1997-07-01 | Enzon, Inc. | Non-antigenic branched polymer conjugates |
US5415869A (en) * | 1993-11-12 | 1995-05-16 | The Research Foundation Of State University Of New York | Taxol formulation |
US5730968A (en) * | 1994-03-31 | 1998-03-24 | Sterling Winthrop Inc. | Segmented chelating polymers as imaging and therapeutic agents |
US5626862A (en) * | 1994-08-02 | 1997-05-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Controlled local delivery of chemotherapeutic agents for treating solid tumors |
US5583153A (en) * | 1994-10-06 | 1996-12-10 | Regents Of The University Of California | Use of taxol in the treatment of rheumatoid arthritis |
US5489589A (en) | 1994-12-07 | 1996-02-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Amino acid derivatives of paclitaxel |
CA2178541C (en) | 1995-06-07 | 2009-11-24 | Neal E. Fearnot | Implantable medical device |
US5762909A (en) | 1995-08-31 | 1998-06-09 | General Electric Company | Tumor targeting with polymeric molecules having extended conformation |
JP3737518B2 (ja) * | 1996-03-12 | 2006-01-18 | ピージー−ティーエックスエル カンパニー, エル.ピー. | 水溶性パクリタキセルプロドラッグ |
US5854382A (en) | 1997-08-18 | 1998-12-29 | Meadox Medicals, Inc. | Bioresorbable compositions for implantable prostheses |
-
1997
- 1997-03-11 JP JP53273497A patent/JP3737518B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-11 WO PCT/US1997/003687 patent/WO1997033552A1/en active IP Right Grant
- 1997-03-11 DK DK97917512T patent/DK0932399T3/da active
- 1997-03-11 ES ES97917512T patent/ES2258790T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-11 DE DE69735057T patent/DE69735057T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-11 AU AU25806/97A patent/AU735900B2/en not_active Expired
- 1997-03-11 PL PL97328807A patent/PL189698B1/pl unknown
- 1997-03-11 ES ES05028731.7T patent/ES2448467T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-11 BR BR9710646-1A patent/BR9710646A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-03-11 SI SI9730728T patent/SI0932399T1/sl unknown
- 1997-03-11 IL IL12617997A patent/IL126179A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-03-11 EP EP97917512A patent/EP0932399B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-11 EA EA199800817A patent/EA002400B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-03-11 KR KR1019980711024A patent/KR100561788B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-03-11 EP EP05028731.7A patent/EP1683520B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-11 HU HU9903952A patent/HU226646B1/hu unknown
- 1997-03-11 AT AT97917512T patent/ATE314843T1/de active
- 1997-03-11 US US08/815,104 patent/US5977163A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-11 CA CA002250295A patent/CA2250295C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-11 CN CNA200710002058XA patent/CN101028259A/zh active Pending
- 1997-03-11 PT PT97917512T patent/PT932399E/pt unknown
- 1997-03-11 CZ CZ0290898A patent/CZ297979B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-03-11 CN CNB971943605A patent/CN1304058C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-11 NZ NZ332234A patent/NZ332234A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-11-03 UA UA98105316A patent/UA68330C2/uk unknown
-
1998
- 1998-09-11 NO NO19984210A patent/NO324461B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-07-01 US US09/346,263 patent/US6262107B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-08-14 JP JP2002236654A patent/JP2003063960A/ja active Pending
-
2007
- 2007-05-21 NO NO20072562A patent/NO332539B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU735900B2 (en) | Water soluble paclitaxel prodrugs | |
US6884817B2 (en) | Water soluble paclitaxel derivatives | |
KR100547931B1 (ko) | 수용성 파클리탁셀 전구약물을 포함하는 조성물 및 이러한조성물을 포함하는 이식가능한 의료장치 | |
Copie et al. | Water soluble paclitaxel prodrugs | |
MXPA98007442A (en) | Soluble paclitaxel profarmacos in a |