EA002400B1 - Водорастворимые пролекарства противоракового действия - Google Patents

Водорастворимые пролекарства противоракового действия Download PDF

Info

Publication number
EA002400B1
EA002400B1 EA199800817A EA199800817A EA002400B1 EA 002400 B1 EA002400 B1 EA 002400B1 EA 199800817 A EA199800817 A EA 199800817A EA 199800817 A EA199800817 A EA 199800817A EA 002400 B1 EA002400 B1 EA 002400B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
paclitaxel
poly
composition
acid
cancer
Prior art date
Application number
EA199800817A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199800817A1 (ru
Inventor
Чун Ли
Сидни Уоллейс
Донг-Фанг Ю
Дэвид Дж. Янг
Original Assignee
Пи Джи-Ти Экс Эл Компани, Л.П.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пи Джи-Ти Экс Эл Компани, Л.П. filed Critical Пи Джи-Ти Экс Эл Компани, Л.П.
Publication of EA199800817A1 publication Critical patent/EA199800817A1/ru
Publication of EA002400B1 publication Critical patent/EA002400B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/547—Chelates, e.g. Gd-DOTA or Zinc-amino acid chelates; Chelate-forming compounds, e.g. DOTA or ethylenediamine being covalently linked or complexed to the pharmacologically- or therapeutically-active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/645—Polycationic or polyanionic oligopeptides, polypeptides or polyamino acids, e.g. polylysine, polyarginine, polyglutamic acid or peptide TAT
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0497—Organic compounds conjugates with a carrier being an organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/08—Materials for coatings
    • A61L31/10—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/416—Anti-neoplastic or anti-proliferative or anti-restenosis or anti-angiogenic agents, e.g. paclitaxel, sirolimus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/606—Coatings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)

Abstract

Описаны растворимые в воде композиции паклитаксела и доцетаксела, образованные конъюгированием паклитаксела или доцетаксела с водорастворимым полимером, таким как поли-(l-глутаминовая кислота) или поли-(l-аспарагиновая кислота). Описываются также способы применения этих композиций для лечения опухолей, аутоиммунных нарушений, таких как ревматоидный артрит. Другие примеры осуществления изобретения включают покрытия имплантируемых стентов для профилактики рестеноза.

Description

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые используются при лечении рака, аутоиммунных болезней и рестеноза. Настоящее изобретение относится также к получению фармацевтических антираковых средств, таких как паклитаксел (таксол) и доцетаксел (таксотер), особенно к получению водорастворимого паклитаксела, путем конъюгирования этого лекарственного средства с водорастворимыми фрагментами различных химических соединений.
Предпосылки создания изобретения
Паклитаксел, как средство против клеточных микротрубок, экстрагированный из игл и коры тикового дерева Тахик Ьгетбойа. проявил интересное антиопухолевое действие в испытаниях при лечении рака человека в стадии I и в испытаниях при лечении ранней стадии II и III (ΗοηνίΙζ е1 а1., 1933). Это испытание было описано, главным образом, для запущенного рака яичников и молочной железы. Существенная активность была подтверждена в случаях мелкоклетчатого и немелкоклетчатого рака легкого, рака головы и шеи и метастатической меланомы. Однако основной трудностью при разработке паклитаксела для использования в клинических испытаниях была его нерастворимость в воде.
Доцетаксел полусинтетически получают из 10-деацетилбаккатина III, нецитотоксичного предшественника, экстрагированного из игл Тахик Ьаееа1а и этерифицированного химически синтезированной боковой цепью (Сойек апб Ρηζ6ιΐΓ. 1995). Было показано, что к доцетакселу восприимчивы различные раковые клеточные линии, включая рак молочной железы, легкого, яичников и колоректальный рак и меланомы. В клинических испытаниях доцетаксел использовали для достижения полной или частичной восприимчивости при раке молочной железы, яичников, головы и шеи и злокачественной меланоме.
Паклитаксел, как правило, изготовляют в виде концентрированного раствора, содержащего 6 мг паклитаксела на миллилитр кремофора ЕЬ (полиоксиэтилированное касторовое масло) и обезвоженного спирта (50%, об./об.), его нужно до введения далее разбавить (Оо1бкр1е1, 1994). Количество кремофора ЕЬ, необходимого для доставки требуемых доз паклитаксела, значительно выше, чем количество, которое вводят с любым другим лекарственным средством, которое изготовляют в кремофоре. Кремофору было приписано несколько токсичных действий, включая расширение кровеносных сосудов, одышку и гипотензию. Было также показано, что этот наполнитель вызывает серьезную повышенную чувствительность у лабораторных животных и людей (\Уе1кк е! а1., 1990). Действительно, максимальная доза паклитаксела, которую можно ввести мышам внутривенной инъекцией болюса, определяется острой летальной токсичностью наполнителя кремофора (Е1кетапп е! а1., 1994). Кроме этого, известно, что кремофор ЕЬ, поверхностно-активное вещество, выщелачивает фталатные пластификаторы, такие как ди-(2-этилгексил)фталат (ДЭГФ) из поливинилхлоридных мешочков и трубок для внутривенного введения. Известно, что ДЭГФ вызывает гепатотоксичность у животных и карциногенен для грызунов. Показано также, что этот препарат паклитаксела со временем образует частицы вещества и, таким образом, во время введения необходимо фильтрование (Оо1бкр1е1, 1994). Поэтому, для получения и введения растворов паклитаксела необходимы специальные меры предосторожности, чтобы обеспечить безопасную доставку лекарственного средства пациенту, и эти меры предосторожности неизбежно ведут к более высокой стоимости.
Предыдущие попытки получения растворимого в воде паклитаксела включали получение пролекарства паклитаксела путем введения солюбилизирующих частей, таких как сукцинат и аминокислота, в положение 2'-гидроксильной группы или 7-гидроксильной группы (Эеи1кс11 е! а1., 1989; Ма111е\у е! а1., 1992). Однако эти пролекарства оказались недостаточно химически стабильными. Например, Эеи1кс11 е! а1. (1989) сообщают о получении 2'-сукцинатного производного паклитаксела, но растворимость натриевой соли составляет только около 0,1%, а соли триэтаноламина и Ν-метилглюкамина имели растворимость только около 1%. Кроме того, сообщалось, что эфиры аминокислот нестабильны. Схожие результаты сообщались Ма111е\у е! а1. (1992). Сгееп\га1б е! а1. описали синтез хорошо растворимых в воде 2'- и 7-эфиров таксола с полиэтиленгликолем (Сгееп\га1б е! а1., 1994), однако, не сообщалось ни о каких данных, имеющих отношения к антиопухолевой активности этих соединений ίη νΐνο (Сгееп\га1б е! а1., 1995).
Другие попытки разрешить эти проблемы включали микрокапсулирование паклитаксела как в липосомах, так и в наносферах (Вайош апб Войагб, 1990). Сообщалось, что липосомная готовая препаративная форма так же эффективна, как свободный паклитаксел, однако, физически стабильны были только липосомные готовые препаративные формы, содержащие менее 2% паклитаксела (8йагта апб 81гаиЬтдег, 1994). К сожалению, оказалось, что готовая препаративная форма в виде наносфер токсична. Следовательно, до сих пор имеется потребность в растворимой в воде готовой препаративной форме паклитаксела, которая может доставить эффективные количества паклитаксела и доцетаксела, без недостатков, вызванных нерастворимостью этого лекарственного средства.
Другим препятствием широко распространенному использованию паклитаксела являются ограниченные источники его получения, что делает терапию паклитакселом дорогой. Например, курс лечения может стоить несколько тысяч долларов. Имеется дополнительный неблагоприятный момент, заключающийся в том, что не все опухоли восприимчивы к терапии паклитакселом в результате его недоставки в опухоль. Следовательно, существует безотлагательная потребность в эффективных готовых препаративных формах паклитаксела и родственных лекарственных средств, которые растворимы в воде и имеют длительный период полувыведения из сыворотки крови, для лечения опухолей, аутоиммунных болезней, таких как ревматоидный артрит, а также для профилактики рестеноза сосудов, подвергнутых травмам, таким как пластические операции на сосудах и реконструкции просветов сосудов.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение пытается преодолеть эти и другие недостатки, присущие известному уровню техники, путем получения композиций, содержащих химиотерапевтическое и антиангиогенное лекарственное средство, такое как паклитаксел или доцетаксел, конъюгированный с растворимым в воде полимером, таким как полиглутаминовая кислота или полиаспарагиновая кислота.
Показано, что эти композиции эффективны в качестве антиопухолевых средств против моделей опухоли и, как предполагается, по меньшей мере, так же эффективны, как паклитаксел или доцетаксел, против любой из болезней или состояний, для которых, как известно, эффективны таксаны или таксоиды. Композиции этого изобретения обеспечивают растворимые в воде таксоиды, в результате чего преодолеваются недостатки, связанные с нерастворимостью самих этих лекарственных средств, и обеспечивается преимущество регулируемого высвобождения, так что опухоли на моделях животных исчезают после одного внутривенного введения.
Способы, описанные в настоящей заявке, можно также использовать для получения растворимых в воде конъюгатов полимеров с другими терапевтическими средствами и лекарственными средствами, включая этопзид, тенипозид, камптотецин и эпотилоны. В частности, эти средства со свободной гидроксильной группой можно конъюгировать с полимерами сходными химическими реакциями, как описано здесь для паклитаксела. Такое конъюгирование будет вполне в пределах квалификации обычного специалиста в области химии, и, как таковое, будет находиться в пределах объема заявленного изобретения.
Используемое здесь выражение конъюгированный с растворимым в воде полимером означает ковалентное связывание лекарственного средства с полимером.
Понятно также, что растворимые в воде конъюгаты настоящего изобретения можно вводить в сочетании с другими лекарственными средствами, включая другие антиопухолевые или антираковые лекарственные средства. Такие комбинации известны в данной области. Растворимый в воде паклитаксел или доцетаксел настоящего изобретения можно в некоторых видах лечения комбинировать, например, с платиновым лекарственным средством, антибиотиком, таким как доксорубицин или даунорубицин, или другими лекарственными средствами, которые используют в комбинации с таксолом.
Конъюгирование химиотерапевтических лекарственных средств с полимерами является привлекательным подходом к снижению системной токсичности и улучшению терапевтического индекса. Полимеры с молекулярной массой выше чем 30 кДа не способны легко диффундировать через нормальные капилляры и гломерулярный эндотелий, таким образом оберегая нормальную ткань от неуместной, медиированной лекарственным средством, токсичности (Маеба апб Ма18итига, 1989; Ксупо1б5. 1995). С другой стороны, хорошо установлено, что злокачественные опухоли часто имеют нарушенный капиллярный эндотелий и более высокую проницаемость, чем сосудистая сеть нормальной ткани (Маеба апб Ма18итига, 1989; Р1б1ег е1 а1., 1987). Таким образом, конъюгат полимер-лекарственное средство, который будет обычно оставаться в сосудистой сети, может селективно просачиваться из кровеносных сосудов в опухоли, приводя к накоплению в опухоли активного терапевтического лекарственного средства. Кроме того, конъюгаты полимерлекарственные средства могут действовать в качестве депо лекарственного средства для длительного высвобождения, что приводит к длительному воздействию лекарственного средства на опухолевые клетки. И, наконец, растворимые в воде полимеры можно использовать для стабилизации лекарственных средств, а также для солюбилизации иначе нерастворимых соединений. В настоящее время были исследованы различные синтетические и природные полимеры для изучения их способности повысить опухоль-специфическую доставку лекарственного средства (Коресек, 1990; Маеба апб Ма18итига, 1989). Однако в настоящее время только несколько таких полимеров получили клиническую оценку, включая §МЛИС8 в Японии и НРМЛ-Эох в Великобритании (Маеба, 1991; Коресек апб Корескоуа, 1993).
В настоящем описании подразумевается, что таксоид означает те соединения, которые включают паклитаксел и доцетаксел, и другие химические соединения, которые имеют скелет таксана (Сойек апб Ра/биг, 1995) и которые можно выделить из природных источников, таких как тис, или из клеточной культуры, или которые могут быть химически синтезированными молекулами, предпочтительно химическим соединением общей химической формулы С47Н51ИО14, включая 6,12Ь-бис-(ацетилокси)-12 (бензоилокси)-2а,3,4,4а,5,6,9,10,11,12,12а, 12Ьдодекагидро-4,11 -дигидрокси-4а,8,13,13-тетраметил-5-оксо-7,11,-метано-1Н-циклодека[3,4] бенз-[1,2-Ь]оксет-9-иловый эфир |2αΡ-|2αα.4β. 4αβ,6β,9α(αΚ*,βδ*), 11 α,12α,12αα, 12ΐ>α]]-β(бензоиламино)-а-гидроксибензолпропановой кислоты. Понятно, что каждый из паклитаксела и доцетаксела более эффективен, чем другие, против некоторых типов опухолей и что на практике настоящего изобретения следует лечить этим растворимым в воде конъюгатом таксоида те опухоли, которые более восприимчивы к конкретному таксоиду.
В некоторых примерах осуществления настоящего изобретения паклитаксел или доцетаксел может быть конъюгирован с растворимым в воде полимером, полимер предпочтительно конъюгируется с 2'- или 7-гидроксилом или с обоими гидроксилами паклитаксела или доцетаксела. Таким образом, когда для конъюгирования лекарственного средства используют функциональные группы, как указано выше, С2'-гидроксил паклитаксела, разрушаемую связь, в этом случае эфирную, используют для гарантии того, что активное лекарственное средство высвобождается из полимерного носителя. Предпочтительные полимеры включают поли-(1-глутаминовую кислоту), поли(б-глутаминовую кислоту), поли-(б1-глутаминовую кислоту), поли-(1-аспарагиновую кислоту), поли(б-аспарагиновую кислоту), поли-(б1-аспарагиновую кислоту) и сополимеры перечисленных выше полиаминокислот с поликапролактоном, полигликолевой кислотой и полимолочной кислотой, причем особенно предпочтительны полиаспарагиновые кислоты и полиглутаминовые кислоты. Полиглутаминовые кислоты или полиаспарагиновые кислоты по настоящему изобретению предпочтительно имеют молекулярную массу от около 5000 до около 100000, причем более предпочтительно от около 20000 до около 80000 или даже от около 30000 до около 60000.
Понятно, что композиции настоящего изобретения можно диспергировать в фармацевтически приемлемом растворе-носителе, как описывается ниже. Такой раствор может быть стерильным или асептическим и может включать воду, буферы, изотонические агенты или другие ингредиенты, известные специалистам данной области, которые не будут вызывать аллергическую или другую вредную реакцию при введении субъекту-животному или человеку. Кроме того, настоящее изобретение может быть также описано как фармацевтическая композиция, содержащая химиотерапевтическое или антираковое лекарственное средство, такое как паклитаксел или доцетаксел, конъюгированное с высокомолекулярным, растворимым в воде полимером. Фармацеватическая композиция может включать полиглутаминовые кислоты или полиаспарагиновые кислоты.
Настоящее изобретение может также быть представлено в виде способа лечения рака у субъекта. Этот способ включает получение композиции, содержащей химиотерапевтическое лекарственное средство, такое как паклитаксел или доцетаксел, конъюгированное с растворимым в воде полимером и диспергированное в фармацевтически приемлемом растворе, и введение раствора субъекту в количестве, эффективном для лечения опухоли. Предпочтительные композиции содержат паклитаксел или доцетаксел, конъюгированный с полиглутаминовыми кислотами или полиаспарагиновыми кислотами, более предпочтительно с поли-(1глутаминовой кислотой) или поли-(1аспарагиновой кислотой). Понятно, что композиции данного изобретения эффективны против любого типа рака, для которого, как показано, эффективен неконъюгированный таксоид, и который будет включать, но не ограничиваться ими, рак молочной железы, рак яичников, злокачественную меланому, рак легких, рак желудка, рак ободочной кишки, рак головы и шеи или лейкемию.
Настоящее изобретение можно также определить в широком смысле как способ снижения, по меньшей мере, одного симптома системной аутоиммунной болезни, включающий введение субъекту, имеющему системную аутоиммунную болезнь, эффективного количества композиции, содержащей паклитаксел или доцетаксел, конъюгированный с поли-1глутаминовой кислотой или поли-1-аспарагиновой кислотой. Особый интерес в контексте настоящего описания представляет лечение ревматоидного артрита, который, как известно, в некоторых случаях восприимчив к таксолу при введении его в стандартной готовой форме кремофора (патент США 5583153). Как и при лечении опухолей, предполагается, что эффективность растворимых в воде таксоидов настоящего изобретения не будет уменьшаться изза конъюгации с растворимой в воде частью и что растворимое в воде пролекарство может действовать в качестве готовой препаративной формы с регулируемым высвобождением, которая высвобождает активное лекарственное средство в течение некоторого периода времени. Следовательно, предполагается, что композиции настоящего изобретения так же эффективны, как и таксол, например, против ревматоидного артрита, но будут проявлять преимущество регулируемого высвобождения. Понятно также, что композиции таксоидов настоящего изобретения можно использовать в комбинации с другими лекарственными средствами, такими как ингибитор развития кровеносных сосудов (АСМ-1470) (ОНуег с1 а1., 1994) или метотрексат.
Установление того факта, что паклитаксел ингибирует также рестеноз после баллонной ангиопластики, указывает на то, что раствори002400 мые в воде паклитакселы и доцетакселы настоящего изобретения найдут различное применение помимо прямого парентерального введения (\νϋ 9625176). Например, предполагается, что растворимый в воде паклитаксел можно будет использовать в качестве покрытия для имплантированных медицинских средств, таких как трубки, шунты, катетеры, искусственные имплантаты, штифты, электрические имплантаты, такие как кардиостимуляторы, и особенно для артериальных или венозных стентов, включая расширяемые баллоном стенты. Предполагается, что водорастворимый паклитаксел может быть связан с имплантируемым медицинским устройством или растворимый в воде паклитаксел может быть пассивно адсорбирован на поверхности имплантируемого устройства. Например, стенты покрывают конъюгатами полимер-лекарственное средство путем погружения стента в раствор конъюгата полимерлекарственное средство или распылением такого раствора на стент. Подходящие материалы для имплантируемого устройства должны быть биосовместимы и нетоксичны, их можно выбрать из металлов, таких как сплавы никельтитан, сталь, или биосовместимых полимеров, гидрогелей, полиуретанов, полиэтиленов, сополимеров этилен-винилацетат и так далее. В предпочтительном примере осуществления растворимый в воде паклитаксел, особенно конъюгат (РС)-паклитаксел, наносят на стент для введения в артерию или в вену после баллонной ангиопластики. Данное изобретение можно представить в широком аспекте как способ ингибирования артериального рестеноза или артериальной окклюзии после травмы сосудов, предусматривающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, композиции, содержащей паклитаксел или доцетаксел, конъюгированный с поли-1-глутаминовой кислотой или поли-1аспарагиновой кислотой. На практике это может быть, например, пациент с коронарным шунтированием, хирургической операцией на сосудах, трансплантированным органом или пластической операцией на коронарных или артериальных сосудах; композицию можно вводить непосредственно внутривенно или даже нанести на стент, и стент имплантировать в случае травмы сосудов.
Примером осуществления изобретения, следовательно, является имплантируемое медицинское устройство, которое покрывают композицией, содержащей паклитаксел или доцетаксел, конъюгированный с полиглутаминовой кислотой или полиаспарагиновой кислотой, в количестве, эффективном для ингибирования пролиферации клеток гладких мышц. Предпочтительное устройство представляет собой стент, покрытый композициями настоящего изобретения, причем в некоторых случаях стент приспособлен для использования после баллонной ан гиопластики, а покрытие эффективно для ингибирования рестеноза.
В некоторых предпочтительных примерах осуществления изобретение может быть описано как композиция, содержащая полиглутаминовые кислоты, конъюгированные с 2'- или 7гидроксилом, или тем и другим, паклитаксела, или даже композиция, содержащая полиаспарагиновую кислоту, конъюгированную с 2'- или 7гидроксилом, или тем и другим, паклитаксела. Используемые здесь термины полиглутаминовая кислота или полиглутаминовые кислоты включают поли-(1-глутаминовую кислоту), поли-(6-глутаминовую кислоту) и поли-(61глутаминовую кислоту) и термины полиаспарагиновая кислота или полиаспарагиновые кислоты включают поли-(1-аспарагиновую кислоту), поли-(6-аспарагиновую кислоту) и поли(61-аспарагиновую кислоту).
Если не указано особо, все используемые здесь технические или научные термины имеют общепринятые значения, которые понятны специалисту в области, к которой относится это изобретение. Хотя на практике или при испытании можно использовать любые способы и материалы, аналогичные или эквивалентные описанным в настоящем изобретении, ниже представлены предпочтительные из них.
Фиг. 1А - химическая структура паклитаксела, конъюгата РЕС-паклитаксел и ΌΤΡΆпаклитаксел;
фиг. 1В - химическая структура и реакционная схема получения конъюгата РСпаклитаксел;
фиг. 2 - влияние паклитаксела, РЕСпаклитаксела и ΌΤΡΆ-паклитаксела на пролиферацию клеток меланомы В16;
фиг. 3 - антиопухолевое действие ΌΤΡΆпаклитаксела на опухоли молочной железы МСа-4;
фиг. 4 - среднее время (сутки) для достижения диаметра опухоли 12 мм после обработки паклитакселом, ΌΤΡΆ-паклитакселом и РЕСпаклитакселом;
фиг. 5 - гамма-сцинтиграммы мышей, имеющих опухоли МСа-4, после внутривенной инъекции 1111и-ОТРА-паклитаксела и 1111пОТРА. Стрелка обозначает опухоль;
фиг. 6 - гидролитическое разложение РСпаклитаксела, определяемое в физиологическом растворе с фосфатным буфером (РВ8) при рН 7,4 и 37°С;
—о— представляет процентное содержание паклитаксела, оставшегося присоединенным к растворимому РС;
Δ— представляет процентное содержание высвобожденного паклитаксела;
—о— представляет процентное содержание продуцированного метаболита-1;
фиг. 7А - антиопухолевое действие РСпаклитаксела на крыс с мышиной опухолью молочной железы (13762Е);
—о— представляет восприимчивость одной внутривенной дозе РС (0,3 г/кг);
—А— представляет восприимчивость паклитакселу (40 мг/кг);
θ представляет восприимчивость к РС-паклитакселу (60 мг эквив. паклитаксела/кг);
фиг. 7В - антиопухолевое действие РСпаклитаксела и паклитаксела на мышей, имеющих опухоли ОСа-1;
О представляет восприимчивость одной внутривенной дозе РС(0,8 г/кг);
—Δ— представляет восприимчивость паклитакселу (80 мг/кг);
представляет восприимчивость к РС-паклитакселу (80 мг эквив. паклитаксела/кг); О представляет восприимчивость к РС-паклитакселу (160 мг эквив. паклитаксела/кг);
фиг. 7С - антиопухолевое действие РСпаклитаксела на мышей, имеющих карциному МСа-4 молочной железы;
—□— представляет восприимчивость одной внутривенной дозе солевого раствора;
—А— представляет восприимчивость одной внутривенной дозе РС (0,6 г/кг);
♦ представляет восприимчивость РС-паклитакселу (40 мг/кг);
—0— представляет восприимчивость
РС-паклитакселу (60 мг эквив. паклитаксела/кг); представляет восприимчивость к РС-паклитакселу (120 мг/кг);
фиг. 7Ό - антиопухолевое действие РСпаклитаксела против саркомы (Ε8Α-ΙΙ) мягких тканей у мышей;
—□— представляет восприимчивость одной внутривенной дозе солевого раствора;
—0— представляет восприимчивость одной внутривенной дозе РС (0,8 мг/кг);
—О— представляет восприимчивость паклитакселу (80 мг/кг);
—А— представляет восприимчивость к конъюгату РС-паклитаксел (160 мг эквив. паклитаксела/кг);
фиг. 7Е - антиопухолевое действие РСпаклитаксела против сингенной гепатокарциномы (НСа-Ι) у мышей;
о— представляет восприимчивость одной внутривенной дозе солевого раствора;
—А— представляет восприимчивость одной внутривенной дозе РС (0,8 г/кг);
о представляет восприимчивость РС-паклитакселу (80 мг/кг);
—А— представляет восприимчивость к РС-паклитакселу (160 мг эквив. паклитаксела/кг);
фиг. 8 - профиль высвобождения паклитаксела из РЕС-паклитаксела в фосфатном буфере (рН 7,4);
—х— паклитаксел;
—о— РЕС-паклитаксел;
фиг. 9 - антиопухолевое действие РСпаклитаксела на опухоли молочной железы МСа-4;
—о— представляет восприимчивость к одной внутривенной инъекции солевого раствора РЕС (60 мг/кг);
—II— представляет восприимчивость к наполнителю кремофор/спирт;
—о— представляет одну дозу паклитаксела, 40 мг/кг тела;
—·— представляет РЕС-паклитаксел при дозе 40 мг эквив. паклитаксела/кг массы тела.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение возникает из открытия новых, растворимых в воде готовых препаративных форм паклитаксела и доцетаксела и неожиданной эффективности этих готовых препаративных форм против опухолевых клеток ίη νίνο. Конъюгированный с поли-(1глутаминовой кислотой) паклитаксел (РСпаклитаксел), введенный мышам, имеющим карциному яичников (ОСа-Ι), вызывал значительное замедление роста опухоли по сравнению с такой же дозой паклитаксела без РС. Мыши, обработанные только паклитакселом или комбинацией свободного паклитаксела и РС, обнаруживали сначала замедленный рост опухоли, но опухоли снова вырастали до величин, сравнимых с необработанной контрольной группой, через десять суток. Кроме того, при максимально толерантной дозе (МТД) конъюгата РС-паклитаксел (160 мг эквив. паклитаксела/кг) рост опухолей полностью подавляли, опухоли сжимались, и мыши, наблюдаемые в течение двух месяцев после обработки, оставались без опухоли (МТД: определяется как максимальная доза, которая вызывает 15% или менее потерю массы тела в течение двух недель после одной внутривенной инъекции). В параллельном исследовании изучали антиопухолевую активность конъюгата РС-паклитаксел у крыс с аденокарциномой молочной железы (13762Е) крыс. И снова полную ликвидацию опухоли наблюдали при дозе 40-60 мг эквив. паклитаксела/кг конъюгата РС-паклитаксел. Эти неожиданные результаты показывают, что конъюгат полимер-лекарственное средство, РС-паклитаксел, успешно ликвидирует вполне установленные твердые опухоли как у мышей, так и у крыс, после одной внутривенной инъекции. Кроме того, с периодом полупревращения 40 суток при рН 7,4 РС-паклитаксел представляет собой одно из наиболее стабильных, растворимых в воде известных производных паклитаксела (ЭеШ5с11 е! а1., 1989; Макете е! а1., 1992; Ζΐιηο апб КшдДоп. 1991).
Показано также, что ЭТРА-паклитаксел эффективен так же, как и паклитаксел, в анализе антиопухолевой активности ίη νίίτο с использованием клеточной линии меланомы В16. ЭТРАпаклитаксел не проявляет никакого значитель11 ного отличия в антиопухолевой активности при сравнении с паклитакселом в действии против опухоли молочной железы при дозе 40 мг/кг массы тела в виде одной инъекции. Кроме того, было показано, что меченый 1Пиндием ΌΤΡΆпаклитаксел аккумулируется в опухоли МСа-4, что показала гамма-сцинтиграфия, демонстрируя, что конъюгированные с хелатообразователем антиопухолевые лекарственные средства настоящего изобретения пригодны и эффективны для получения изображения опухолей.
Новые соединения и способы настоящего изобретения обеспечивают значительный прогресс, по сравнению с предшествующими, так как предполагается, что растворимые в воде паклитакселы повышают эффективность антираковой терапии на основе паклитаксела путем получения водорастворимых композиций с регулируемым высвобождением, полученных из паклитаксела. Такие композиции исключают необходимость использования растворителей, которые ассоциируются с побочными действиями, наблюдаемыми для предыдущих композиций паклитаксела. Кроме того, паклитаксел, меченый радиоактивным изотопом, который, как показано, сохраняет антиопухолевую активность, можно также использовать для получения изображения опухолей. Кроме того, настоящее изобретение позволяет определить, будет ли паклитаксел поглощаться конкретной опухолью, посредством сцинтиграфии, однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (8РЕСТ) или позитронной эмиссионной томографии (РЕТ). Это определение можно затем использовать для принятия решения об эффективности антиракового лечения. Эта информация может быть полезной при проведении практикующим врачом отбора пациентов, которых нужно подвергать терапии паклитакселом.
Паклитаксел можно сделать водорастворимым двумя путями: путем конъюгирования паклитаксела с водорастворимыми полимерами, которые служат в качестве носителей лекарственных средств, и путем превращения антиопухолевого средства в его производные с помощью водорастворимых хелатирующих агентов. Последний подход предоставляет также возможность для мечения радионуклидами (например, 111Ιη, 90Υ, 166Но, 68Са. 99тТс) для нуклеарного изображения и/или радиотерапии. Структуры паклитаксела, конъюгата полиэтиленгликольпаклитаксел (ΡΕΟ-паклитаксел), полиглутаминовая кислота-паклитаксел (ΡΟ-паклитаксел) и диэтилентриаминпентауксусная кислота-паклитаксел (ΌΤΡΆ-паклитаксел) приводятся на фиг. 1.
В некоторых осуществлениях настоящего изобретения ΌΤΡΆ-паклитаксел или другие конъюгаты паклитаксел-хелатирующий агент, такие как, например, ЕЭТА-паклитаксел, ЭТТРпаклитаксел или ЭОТА-паклитаксел, можно получить, например, в форме растворимых в воде солей (натриевой, калиевой соли, тетрабутиламмониевой и кальциевой соли, соли железа (III) и так далее). Эти соли можно будет использовать в качестве терапевтических средств для лечения опухолей. Во-вторых, ΌΤΡΆпаклитаксел или другие конъюгаты паклитаксел-хелатирующие агенты можно будет использовать в качестве диагностических средств, которые, когда их метят радионуклидами, такими как 111Ιη или 99тТс, можно использовать в качестве радиоактивных меток для обнаружения некоторых опухолей в сочетании с нуклеарными методиками получения изображения. Понятно, что кроме паклитаксела (таксола) и доцетаксела (таксотера) для использования в композициях и способах настоящего изобретения можно приспособить другие производные таксана и что все такие композиции и способы должны включаться в прилагаемую формулу изобретения.
Изучения токсичности, фармакокинетика и распределение в тканях ΌΤΡΆ-паклитаксела показало, что у мышей значение ΌΌ50 (50% летальная доза) ΌΤΡΆ-паклитаксела, наблюдаемое с внутривенной (ίν) инъекцией одной дозы, составляет около 110 мг/кг массы тела. Прямое сравнение с паклитакселом трудно провести изза ограничений доза-объем, налагаемых ограниченной растворимостью паклитаксела и токсичностью наполнителя, связанными с внутривенным введением. Однако в свете раскрытия настоящего изобретения специалист в области химиотерапии может определить эффективные и максимально переносимые дозы в клинических исследованиях для использования при лечении людей.
В некоторых осуществлениях данного изобретения стент с покрытием из конъюгатов полимер-паклитаксел можно использовать для профилактики рестеноза, непроходимости артерий после баллонной ангиопластики. Недавние результаты клинических испытаний, использующих расширяемые стенты в пластической операции на коронарных сосудах, показали существенную пользу такого стента в раскрытии просвета сосудов и снижении рестеноза по сравнению со стандартной баллонной ангиопластикой (8еггиук с1 а1., 1994). В соответствии с гипотезой восприимчивости к повреждению, образование неоинтима связывается с повышенной пролиферацией клеток. В настоящее время популярное мнение заключается в том, что критическим процессом, приводящим к повреждениям сосудов, как при самопроизвольном, так и ускоренном атеросклерозе, является пролиферация клеток гладких мышц (8МС)(РЫШр5-Нидйе5 апб Капбагра, 1996). Поскольку фенотипическая пролиферация 8МС после артериального повреждения имитирует фенотипическую пролиферацию опухолевых клеток, возможно, что антираковые лекарственные средства можно использовать для профи лактики аккумуляции неоинтимальных 8МС. Стенты, покрытые связанными с полимером антипролиферативными средствами, которые способны высвобождать эти средства в течение пролонгированного периода времени с достаточной концентрацией, будут, таким образом, предупреждать прорастание гиперпластичной интимы и среды внутрь просвета, тем самым снижая рестеноз.
Поскольку было показано, что паклитаксел подавляет индуцированный коллагеном артрит на модели мыши (Οΐίνβτ с1 а1., 1994), предполагается, что готовые препаративные формы по настоящему изобретению можно также использовать при лечении аутоиммунных и/или воспалительных болезней, таких как ревматоидный артрит. Паклитаксел, связанный с тубулином, смещает равновесие в сторону стабильных микротрубчатых полимеров и делает это лекарственное средство сильным ингибитором репликации эукариотных клеток путем блокирования клеток в поздней мистической стадии С2. В подавлении артрита паклитакселом могут принимать участие несколько механизмов. Например, фазово-специфическое цитотоксическое действие паклитаксела может воздействовать на быстро пролиферирующие воспалительные клетки, и, кроме того, паклитаксел ингибирует митоз, миграцию, хемотаксис, внутриклеточный перенос клеток и продуцирование Н2О2 нейтрофилами. Кроме того, паклитаксел может иметь антиангиогенную активность (активность, направленную против развития кровеносных сосудов), осуществляемую путем блокирования миграции координированных эндотелиальных клеток (Οΐίνβτ с1 а1, 1994). Следовательно, предполагается, что конъюгированные с полимерами пролекарства настоящего изобретения так же полезны, как свободный паклитаксел, при лечении ревматоидного артрита. Описанная здесь готовая препаративная форма конъюгированного с полимером паклитаксела будет иметь также преимущество, заключающееся в замедленном или длительном высвобождении этого лекарственного средства и более высокой растворимости. Аспект лечения артрита заключается также в том, что готовую препаративную форму можно инъецировать или имплантировать непосредственно в участки пораженных суставов.
Фармацевтические композиции паклитаксела или доцетаксела, пригодные для инъекционного использования, включают стерильные водные растворы или дисперсии и стерильные порошки для приготовления стерильных инъецируемых растворов или дисперсий. Во всех случаях форма должна быть стерильна и должна быть жидкой для инъекции. Она должна быть стабильной в условиях производства и хранения и должна предохраняться от загрязняющего воздействия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. Носителем может быть растворитель или дисперсионная среда, содержащая, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль и тому подобное), пригодные смеси их и растительные масла. Предохранение от действия микроорганизмов можно осуществить при помощи различных антибактериальных и антигрибковых средств, например парабенов, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты, тимерозала и тому подобное. Во многих случаях может быть предпочтительно включение изотонических агентов, например сахаров или хлорида натрия.
Стерильные инъецируемые растворы получают введением активных соединений в требуемом количестве в подходящий растворитель, когда требуется, с различными другими ингредиентами, перечисленными выше, с последующей стерилизацией фильтрованием. Обычно дисперсии получают введением различных стерилизованных активных ингредиентов в стерильный наполнитель, который содержит основную дисперсионную среду и требуемые другие ингредиенты из ингредиентов, перечисленных выше. В случае стерильных порошков для получения стерильных инъецируемых растворов предпочтительные способы получения представляют методики сушки в вакууме и сушки распылением, которые дают порошок активного ингредиента плюс любого дополнительного требуемого ингредиента из их предварительно фильтрованного для стерилизации раствора.
Используемый здесь термин фармацевтически приемлемый носитель включает любой и все растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и антигрибковые средства и изотонические агенты и тому подобное. Использование таких сред и агентов для фармацевтически активных веществ хорошо известно в данной области. В терапевтических композициях предполагается использование любой общепринятой среды или агента, за исключением среды или агента, не совместимого с активным ингредиентом. В композиции можно также ввести дополнительные активные ингредиенты.
Термин фармацевтически приемлемый относится также к молекулярным частицам и композициям, которые не вызывают аллергическую или похожую неблагоприятную реакцию при введении животному или человеку.
Для парентерального введения, например в водном растворе, раствор следует, если необходимо, подходящим образом забуферить и жидкий разбавитель сначала сделать изотоническим при помощи достаточного количества солевого раствора или глюкозы. Эти определенные водные растворы особенно подходят для внутривенного и внутрибрюшинного введения. В связи с этим, стерильные водные среды, которые можно применять, должны быть хорошо из вестны специалисту данной области в свете раскрытия настоящего изобретения.
Следующие примеры включаются для иллюстрации предпочтительных примеров осуществления изобретения. Специалистам должно быть понятно, что методики, описанные в примерах, которые следуют далее, представляют описанные автором изобретения методики для нормального функционирования на практике изобретения и, следовательно, могут рассматриваться как предпочтительные методики для его применения на практике. Однако специалистам данной области в свете настоящего описания должно быть понятно, что можно сделать много изменений в конкретных описанных осуществлениях и все же получить такой же или сходный результат без отступления от сущности и объема изобретения.
Пример 1. ΌΤΡΑ-Паклитаксел.
Синтез конъюгата ОТРА-паклитаксел.
К раствору паклитаксела (100 мг, 0,117 ммоль) в сухом ДМФ (2,2 мл) добавляли ангидрид диэтилентриаминпентауксусной кислоты (ΌΤΡΑ А) (210 мг, 0,585 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 4°С в течение ночи. Суспензию фильтровали (фильтр М11Ироте 0,2 мкм) для удаления непрореагировавшего ангидрида ΌΤΡΑ. Фильтрат выливали в дистиллированную воду, перемешивали при 4°С в течение 20 мин и собирали осадок. Сырой продукт очищали препаративной ТСХ на пластинках с С18-силикагель и проявляли в смеси ацетонитрил/вода (1:1). Паклитаксел имел величину Я£ 0,34. Полосу, выше полосы паклитаксела, с величиной Я£ от 0,65 до 0,75 удаляли соскабливанием и элюировали смесью ацетонитрил/вода (1:1), и удаляли растворитель, получая 15 мг ΌΤΡΑ-паклитаксела в качестве продукта (выход 10,4%): т.пл. >226°С (разложение). УФспектр (натриевая соль в воде) имел максимальное поглощение у 228 нм, которое характеристично также для паклитаксела. Масс-спектр: (РАВ) т/е 1229 (М+Н)+, 1251 (М+Ыа), 1267 (М+К). В 'Н ЯМР-спектре (ΌΜ8Ο-ά6) резонанс групп ЫСН2СН2Ы и СН2СООН у ΌΤΡΑ появлялся в виде сложного ряда сигналов у δ 2,712,96 м.д. и в виде мультиплета у δ 3,42 м.д., соответственно. Резонанс С7-Н у 4,10 м.д. в паклитакселе смещается к 5,51 м.д., что позволяет предполагать этерификацию в 7 положении. Остальная часть спектра была в согласии со структурой паклитаксела.
Натриевую соль ΌΤΡΑ-паклитаксела также получают добавлением раствора ΌΤΡΑпаклитаксела в этаноле в эквивалентное количество 0,05М ЫаНСО3 с последующей лиофилизацией. Соль получают в виде растворимого в воде твердого порошка (растворимость >20 мг эквивалентного паклитаксела/мл).
Гидролитическая стабильность конъюгата ОТРА-паклитаксел.
Г идролитическую стабильность ΌΤΡ Αпаклитаксела изучали в ускоренных условиях. Говоря кратко, 1 мг ΌΤΡΑ-паклитаксела растворяли в 1 мл 0,5М водного раствора ЫаНСО3 (рН 9,3) и анализировали ВЭЖХ. Система для ВЭЖХ состояла из колонки Νονα-Ρ;·ι1< 150 х 3,9 (внутренний диаметр) мм \Уа1ег5. заполненной С18-силикагелем 4 мкм, изократного насоса ЬС Ρе^к^η-Ε1те^, интерфейса РЕ ЫеГоп серии 900, УФ/Вид-детектора и системы данных. Элюент (ацетонитрил/метанол/0,02М ацетат аммония = 4:1:5) пропускали со скоростью 1,0 мл/мин с УФ-детектированием у 228 нм. Время удерживания ΌΤΡΑ-паклитаксела и паклитаксела было 1,38 и 8,83 мин, соответственно. Площади пиков определяли количественно и сравнивали со стандартными кривыми для определения концентраций ΌΤΡΑ-паклитаксела и паклитаксела. Оцененный период полупревращения в 0,5М растворе №1НСО3 составляет около 16 дней при комнатной температуре.
Влияние ΌΤΡΑ-паклитаксела на рост клеток меланомы мышей.
В16 ίη νίΐτο.
Клетки засевали в планшетах на 24 лунки при концентрации 2,5 х 104 клеток/мл и выращивали в смеси 50:50 минимальной поддерживающей среды (ΌΕΜ), модифицированной Дульбекко, и среды Р1 2, содержащей 10% телячьей сыворотки, при 37°С в течение 24 ч в имеющей влажность 97% атмосфере с 5,5% СО2. Среду затем заменяли свежей средой, содержащей паклитаксел или ΌΤΡΑ-паклитаксел в диапазоне концентраций от 5 х 10-9М до 75 х 10-9М. Через 40 ч клетки высвобождали обработкой трипсином и подсчитывали в счетчике Сои11ег. Конечные концентрации ДМСО (использовали для растворения паклитаксела) и 0,05М раствора бикарбоната натрия (использовали для растворения ΌΤΡΑ-паклитаксела) в клеточной среде были меньше, чем 0,01%. Это количество растворителя не оказывало какоелибо влияние на рост клеток, как определено контрольными исследованиями.
Влияние ΌΤΡΑ-паклитаксела на рост клеток меланомы В16 представлено на фиг. 2. После 40 ч инкубации с различными концентрациями ΌΤΡΑ-паклитаксел и паклитаксел сравнивали в отношении цитотоксичности. 1С50 для паклитаксела и ОТРА-паклитаксела составляют 15 и 7,5 нМ соответственно.
Антиопухолевое действие на модель карциномы молочной железы (МСа-4).
Самок мышей С3Н£/Кат инокулировали карциномой молочной железы (МСа-4) в мышцы правого бедра (5 х 105 клеток/мышь). Когда опухоли вырастали до 8 мм (приблизительно через 2 недели), давали одну дозу паклитаксела или ΌΤΡΑ-паклитаксела с 10, 20 и 40 мг эквивалентного паклитаксела/кг массы тела. В контрольных исследованиях использовали солевой раствор и смесь абсолютный спирт/кремофор, 50/50, разбавленную солевым раствором (1:4). Рост опухоли определяли ежедневно путем измерения трех ортогональных диаметров опухоли. Когда размер опухоли достигал 12 мм в диаметре, вычисляли задержку роста опухоли. Мышей умерщвляли, когда размер опухолей был приблизительно 15 мм.
Кривая роста опухоли приводится на фиг. 3. По сравнению с контрольными экспериментами как паклитаксел, так и ΌΤΡΑ-паклитаксел, проявляли антиопухолевое действие при дозе 40 мг/кг. Эти данные анализировали также для определения среднего числа дней, необходимых для того, чтобы опухоль достигла в диаметре 12 мм. Статистический анализ показал, что ΌΤΡΆпаклитаксел значительно задерживал рост опухоли по сравнению с контролем, где обрабатывали солевым раствором при дозах 40 мг/кг (р <0,01). Среднее время для достижения диаметра опухоли 12 мм было 12,1 дня для ΌΤΡΆпаклитаксел по сравнению с 9,4 дня для паклитаксела (фиг. 4).
Радиомечение конъюгата ЭТРА-паклитаксел ш1и.
В У-склянку на 2 мл добавляли последовательно 40 мкл применяемого в качестве буфера 0,6М ацетата натрия (рН 5,3), 40 мкл как буфера 0,06М цитрата натрия (рН 5,5), 20 мкл раствора ΌΤΡΆ-паклитаксела в этаноле (2% мас./об.) и 20 мкл раствора 1П1иС13 (1,0 мКи) в буфере ацетат натрия (рН 5,5). После периода инкубации 30 мин при комнатной температуре меченый 1ΠΙη конъюгат ΌΤΡΆ-паклитаксела очищали пропусканием смеси через картридж С18 8ер-Рас с использованием солевого раствора и затем этанола в качестве подвижной фазы. Свободный 1ΠΙηΌΤΡΆ (<3%) удаляли солевым раствором, тогда как 1111и-ОТРА-паклитаксел собирали в промывке этанолом. Этанол выпаривали в атмосфере газообразного азота и меченый продукт пересоздавали в солевом растворе. Выход радиоактивного химического продукта: 84%.
Анализ 1111и-ОТРА-паклитаксела.
Для анализа реакционной смеси и чистоты конъюгата 1111п-ОТРА-паклитаксел использовали ВЭЖХ. Система состояла из бинарного насоса ЬОС, колонки \Уа1егз 100 х 8,0 мм (внутренний диаметр), заполненной силикагелем ΟΌ8 5 мкм. Колонку элюировали при скорости потока 1 мл/мин градиентной смесью воды и метанола (градиент от 0 до 85% метанола в течение 15 мин). Градиентную систему контролировали детектором с кристаллом ΝαΙ и УФ/Виддетектором Зресйа-РНумсз. Как доказано анализом ВЭЖХ, очистка картриджем 8ер-Рак удалила часть 111Ιη-ΌΤΡΆ, который имел время удерживания 2,7 мин. 111Ιη-ΌΤΡΆ, вероятно, было образован из следов загрязняющего ΌΤΡΆ в конъюгате ΌΤΡΑ-паклитаксел. Радиохроматограмма 111Ιη-ΌΤΡΑ-паклитаксела коррелировала с его УФ-хроматограммой, указывая, что пик у
12,3 мин действительно был целевым соединением. В тех же самых хроматографических условиях паклитаксел имел время удерживания 17,1 мин. Радиохимическая чистота конечного препарата была 90%, как определено анализом ВЭЖХ.
Сцинтиграфия всего тела.
Самок мышей СЗНГ/Кат инокулировали карциномой молочной железы в мышцы правого бедра (5 х 105 клеток). Когда опухоли вырастали до 12 мм в диаметре, мышей делили на две группы. В группе Ι мышей анестезировали внутрибрюшинной инъекцией пентабарбитала натрия, затем вводили 1111п-ОТРА-паклитаксел (100-200 мКи) через хвостовую вену. Над мышами (3 на группу) помещали γ-камеру, снабженную коллиматором средней энергии. Ряд 5минутных данных собирали через 5, 30, 60, 120, 240 мин и 24 ч после инъекции. В группе ΙΙ применяли те же самые методики за исключением того, что мышей инъецировали 111Ιη-ΌΤΡΆ в качестве контроля. На фиг. 5 приводятся гамма-сцинтиграфии животных, инъецированных 111Ιη-ΌΤΡΆ и 1111п-ОТРА-паклитаксел. 111ΙηΌΤΡΆ характеризовался быстрым удалением из плазмы, быстрой и высокой экскрецией в моче с минимальным удерживанием в почках и незначительным удерживанием в опухоли, печени, кишечнике и других органах или частях тела. В противоположность этому, 111Iη-^ΤΡΑ-паклитаксел проявлял фармакологический профиль, сходный с профилем паклитаксела (Екетао е! а1., 1994). Радиоактивность головного мозга была незначительной. Печень и почки имели самые высокие отношения ткань:плазма. Гепатобилиарная экскреция радиомеченого ΌΤΡΆпаклитаксел или его метаболитов была одним из главных путей освобождения крови от этого лекарственного средства. В отличие от паклитаксела значительное количество 1111п-ОТРАпаклитаксела экскретировалось также через почки, которые играли только небольшую роль в освобождении от паклитаксела. Опухоль существенно поглощала 'Ш-ОТРА-паклитаксел. Эти результаты показывают, что 1111п-ОТРАпаклитаксел способен обнаруживать некоторые опухоли и количественно определять поглощение 1111п-ОТРА-паклитаксела в опухолях, что, в свою очередь, может помочь в выборе пациентов для лечения паклитакселом.
Пример 2. Полиглутаминовая кислотапаклитаксел.
Настоящий пример демонстрирует конъюгирование паклитаксела с растворимым в воде полимером, поли-(1-глутаминовой кислотой) (ΡΟ). Потенциал растворимых в воде полимеров, используемых в качестве носителей лекарственных средств, хорошо определен (Коресек, 1990; Маеба αη6 Макитига, 1989). Помимо его способности придавать растворимость в противном случае нерастворимым лекарственным средствам, конъюгат лекарственное средствополимер действует также в качестве депо медленного высвобождения для регулируемого высвобождения лекарственного средства.
Синтез РС-паклитаксела.
РС выбрали в качестве носителя для паклитаксела, поскольку он может легко разрушаться лизосомными ферментами, стабилен в плазме и содержит достаточно функциональных групп для присоединения лекарственного средства. С РС было конъюгировано несколько антиопухолевых лекарственных средств, включая адриамицин (Уап Неек\\1|к е! а1., 1985; Ноек е! а1., 1985), циклофосфамид (Нпапо е! а1., 1979) и Ага-С (Ка!о е! а1., 1984).
Натриевую соль РС (МА 34 К, 81дша, 0,35 г) растворяли в воде. рН водного раствора устанавливали до 2 с использованием 0,2М НС1. Осадок собирали, диализовали против дистиллированной воды и лиофилизовали, получая 0,29 г РС.
К раствору РС (75 мг, повторяемое звено ЕА 170, 0,44 ммоль) в сухом ДМФ (1,5 мл) добавляли 20 мг паклитаксела (0,023 ммоль, молярное соотношение РС/паклитаксел=19), 15 мг дициклогексилкарбодиимида (БСС) (0,073 ммоль) и следовое количество диметиламинопиридина (БМАР). Реакции давали проходить при комнатной температуре в течение 4 ч. Тонкослойная хроматография (ТСХ, диоксид кремния) показала полное превращение паклитаксела (К.(=0,55) в конъюгате с полимером (К.(=0. подвижная фаза СНС13/-МеОН=10:1). Реакционную смесь выливали в хлороформ. Получаемый осадок собирали и сушили в вакууме, получая 65 мг конъюгата полимер-лекарственное средство. Путем изменения массового отношения паклитаксела к РС в исходных материалах можно синтезировать полимерные конъюгаты с различными концентрациями паклитаксела.
Натриевую соль конъюгата РСпаклитаксел получали растворением продукта в 0,5М ЫаНСО3. Водный раствор РС-паклитаксела диализовали против дистиллированной воды (МАСО 1000) для удаления загрязняющих примесей с низкой молекулярной массой и избытка соли МаНСО3. Лиофилизация диализата давала 88,6 мг белого порошка. Содержание паклитаксела в этом полимерном конъюгате определяли УФ (описана ниже) как 21% (мас./мас.). Выход (превращение в связанный с полимером паклитаксел, УФ): 93%. РСпаклитаксел с более высоким содержанием паклитаксела (вплоть до 35%) можно синтезировать этим способом простым повышением используемого отношения паклитаксела к РС.
'Н ЯМР (спектрометр СЫ 500, модель СЕ, 500 МГц, в Б2О): δ = от 7.75 до 7.36 м.д. (ароматические компоненты паклитаксела); δ = 6.38 м.д. (С10-Н), 5.97 м.д. (С13-Н), 5.63 и 4.78 м.д. (С'2-Н), 5.55-5.36 м.д. (С'3-Н и С2-Нм), 5.10 м.д.
(С5-Н), 4.39 м.д. (С7-Н), 4.10 (С20-Н), 1.97 м.д. (ОСОСН3) и 1.18-1.20 м.д. (С-СН3) относят к алифатическим компонентам паклитаксела. Другие резонансные сигналы паклитаксела были скрыты резонансными сигналами РС. Резонансные сигналы РС у 4.27 м.д. (Н-α), 2.21 м.д. (Н-γ) и 2.04 м.д. (Н-β) находятся в соответствии со спектром чистого РС. Связи конъюгированного с полимером паклитаксела слишком плохо разрешаются, чтобы измеряться с достаточной точностью. Растворимость в воде была >20 мг паклитаксела/мл.
Характеристика РС-паклитаксела.
Ультрафиолетовый спектр (УФ) получали на спектрометре Весктап Όυ-640 (Еи11ет1оп, СА). Содержание паклитаксела, конъюгированного с РС, устанавливали УФ на основе стандартной кривой, полученной с известными концентрациями паклитаксела в метаноле (λ = 228 нм), при предположении, что конъюгат полимера в воде и свободное лекарственное средство в метаноле имеют те же самые коэффициенты молярной экстинкции и что оба подчиняются закону ЬатЬеп Веег. Как показал его УФспектр, РС-паклитаксел имеет характеристическое поглощение паклитаксела со сдвигами λ от 228 до 230 нм. Концентрацию паклитаксела в РС-паклитакселе оценивали на основе стандартной кривой, полученной с известными концентрациями паклитаксела в метаноле при поглощении 228 нм, при предположении, что конъюгат полимера в воде при 230 нм и свободное лекарственное средство в метаноле при 228 нм имеют те же самые коэффициенты молярной экстинкции и что оба подчиняются закону ЬатЬег! Веег.
Изучение РС-паклитаксела гельпроникающей хроматографией.
Относительную молекулярную массу РСпаклитаксела характеризовали гельпроникающей хроматографией (ГПХ). Система для ГПХ состояла из двух насосов III модели ЬБС, соединенных с моделью градиента ЬБС, колонки для ГПХ с гелем РЬ и фотоиодидного детектора Аа1етк 990. Элюент (ДМФ) пропускали со скоростью 1,0 мл/мин с УФ-детектированием при 270 нм. Конъюгирование паклитаксела с РС приводило к повышению в молекулярной массе РС-паклитаксел, на что указывает смещение времени удерживания от 6,4 мин РС до 5,0 мин конъюгата РС-паклитаксела при анализе ГПХ. Вычисленная молекулярная масса РСпаклитаксела, содержащего 15-25% паклитаксела (мас./мас.) находится в диапазоне 45-55 кДа. Сырой продукт содержал загрязняющую примесь с низкой молекулярной массой (время удерживания от 8,0 до 10,0 и 11,3 мин), которую можно эффективно удалить превращением РСпаклитаксела в его натриевую соль с последующим диализом.
Гидролитическое разложение конъюгата РС-паклитаксел.
РС-паклитаксел растворяли в забуференных фосфатом растворах (ΡΒδ, 0,01М) при рН 6,0, рН 7,4 и рН 9,6 при концентрации эквивалентного паклитаксела 0,4 мМ. Раствор инкубировали при 37°С с легким встряхиванием. При выбранных интервалах времени отбирали аликвоты (100 мкл), смешивали с равным объемом метанола и анализировали высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ). Система ВЭЖХ состояла из колонки с диоксидом кремния с обращенной фазой (Νονα-Рас. \Уа1сг5. СА), подвижной фазы метанол-вода (2:1, об./об.), подаваемой со скоростью потока 1,0 мл/мин, и фотоиодидного детектора. Концентрацию связанного с ΡΟ паклитаксела, свободного паклитаксела и других продуктов разрушения в каждом образце вычисляли путем сравнения площадей пиков с отдельно полученной стандартной кривой для паклитаксела, при предположении, что коэффициент молярной экстинкции каждого пика при 228 нм тот же, что и коэффициент экстинкции паклитаксела. Период полуразложения конъюгата, составляющий 132, 40 и 4 дня при рН 6,0, 7,4 и 9,6 соответственно, определяли линейным регрессионным анализом методом наименьших квадратов. Анализ ВЭЖХ показал, что инкубация РС-паклитаксела в ΡΒδрастворах продуцировала паклитаксел и несколько других соединений, включая соединение, которое более гидрофобно, чем паклитаксел (метаболит-1). На самом деле, количество метаболита-1, который, как очень вероятно, был 7-эпипаклитакселом, выделенного в ΡΒδ при рН 7,4, превышало количество паклитаксела после 100 часов инкубации (фиг. 6).
Исследования ίη νίίτο.
Аликвоты, полученные из РВ δ-раствора при рН 7,4, подвергали анализу по методу полимеризации тубулина. Реакцию сборки тубулина проводили при 32°С в РЕМ-буфере (рН 6,9) при концентрации тубулина (бычий головной мозг, Су1о5кс1с1оп 1пс., ВоиИет, СО) 1 мг/мл (10 мкМ) в присутствии испытываемых образцов (1,0 мкМ эквив. паклитаксела) и 1,0 мМ ГТФ. За полимеризацией тубулина следовало измерение поглощения раствора при 340 нм на протяжении времени. Через 15 мин для измерения СаС12-индуцированной деполимеризации микротрубочек добавляли хлорид кальция (125 мМ) . Хотя РС-паклитаксел, свежерастворенный в ΡΒδ, был неактивен в продуцировании микротрубочек, аликвоты РС-паклитаксела, инкубированные в течение трех дней, приводили к полимеризации тубулина. Образованные микротрубочки были стабильны против СаС12индуцированной деполимеризации.
Влияние РС-паклитаксела на рост клеток исследовали также путем анализа с солью тетразолия (МТТ) (Моктапп, 1983). Клетки МСГ-7 или клетки 13762Г засевали при концентрации 2 х 104 клеток/мл в микротитрационном планшете на 96 лунок, обрабатывали через 24 ч различными концентрациями РС-паклитаксела, паклитаксела или ΡΟ и инкубировали в течение дополнительных 72 ч. Затем к каждой лунке добавляли раствор МТТ (20 мкл, 5 мг/мл) и инкубировали в течение 4 ч. Супернатант отсасывали, и формазан МТТ, образованный метаболически жизнеспособными клетками, измеряли флуоресцентным ридером для прочтения микропланшетов при длине волны 590 нм. На протяжении периода трех дней РС-паклитаксел ингибировал пролиферацию опухолевых клеток до степени, схожей со степенью свободного паклитаксела. Для клеточной линии опухоли молочной железы человека МСГ-7 получающиеся в результате величины 1С50 были 0,59 мкМ для паклитаксела и 0,82 мкМ для ΡΟпаклитаксела (измерено в эквивалентных единицах паклитаксела). По отношению к клеточной линии 13762Г чувствительность для ΡΟпаклитаксела (1С50 = 1,86 мкМ) сравнима с чувствительностью паклитаксела (1С50 = 6,79 мкМ). Для обоих клеточных линий 1С50 только одного ΡΟ была выше, чем 100 мкМ.
Антиопухолевая активность ίη νίνο.
Всю работу с животными проводили при благоприятных для животных условиях в Раковом центре М.И.Апбеткоп в соответствии с установленными руководствами. Мышей С3Н/Кат разводили и выдерживали в отсутствие патогенов в благоприятных условиях в ЭераПашет о! Ехрептеп1а1 ВаФа11оп Опсо1оду. Одиночные опухоли были продуцированы в мышце правого бедра самки мыши С3Н/Кат (25-30 г) посредством инъекции 5 х 105 клеток мышиной карциномы яичников (Оса-1), карциномы молочной железы (МСа-4), гепатокарциномы (НСа-Ι) или волокнистой саркомы (ΓδαII). В параллельном исследовании самкам крыс Г18сйет 344 (125-150 г) инъекцией вводили 1,0 х 105 жизнеспособных опухолевых клеток 13762Г в 0,1 мл ΡΒδ. Обработки начинали, когда опухоли у мышей вырастали до 500 мм3 (10 мм в диаметре), или когда опухоли у крыс вырастали до 2400 мм3 (средний диаметр 17 мм). Одну дозу РС-паклитаксела в солевом растворе или паклитаксела в наполнителе кремофоре давали в количествах, варьируемых от 40 до 160 мг эквив. паклитаксела/кг массы тела. В контрольных экспериментах использовали солевой раствор, наполнитель кремофор [смесь кремофор/этанол, 50/50, разбавленная солевым раствором (1:4)], раствор ΡΟ (М^ 38К) в солевом растворе и смесь паклитаксел/РС. Рост опухоли определяли ежедневно (фиг. 7А, 7В, 7С, 7Ό и 7Е) измерением трех ортогональных диаметров. Объем опухоли вычисляли по формуле (АхВхС)/2. Абсолютная задержка роста (АЭС) у мышей определяется как время в днях для опухолей, обработанных различными лекарственными средст вами, необходимое для роста от 500 до 2000 мм3 в мышах минус время в днях для опухолей, обработанных солевым контролем, необходимое для роста от 500 до 2000 мм3. В табл. 1 суммирована острая токсичность РС-паклитаксела у крыс по сравнению с системой паклитаксел/кремофор. В табл. 2 суммированы данные, относящиеся к действию РС-паклитаксела против опухолей МСа-4, Р8а-П и НСа-Ι у мышей. Эти данные суммированы также на фиг. 7А-7Е.
Таблица 1
Острая токсичность РС-паклитаксела для крыс Р18сЬег*
Группа Доза, мг/кг Число токсических смертей Потеря массы тела, % Время у надира, дни Время полного выздоровления, дни
РС-паклитаксела 60 1/4 15,7 7 14
РС-паклитаксела 40 0/4 11,1 6 11
Паклитаксел0 60 1/4 16,7 6 15
Паклитаксел0 40 0/3 17,9 6 16
Солевой раствор 1,0 мл 0/2 5,2 1 7
РОс 0,3 г/кг 0/2 4,3 2 8
Наполнитель кремофор4 2,0 мл 0/2 6,9 1 9
* Лекарственные средства вводили внутривенно имеющим опухоль 13762Р крысам Р18сйег (самки, 130 г) в виде одной инъекции.
а Раствор РС-паклитаксела получали растворением конъюгата в солевом растворе (8 мг эквив.паклитаксела/мл). Объем инъекции при дозе 60 мг/кг составлял 0,975 мл на крысу.
4 Раствор паклитаксел-кремофор получали растворением паклитаксела в смеси 1:1 этилового спирта и кремофора (30 мг/мл). Этот исходный раствор далее разбавляли солевым раствором (1:4) перед инъекцией. Конечная концентрация паклитаксела в растворе была 6 мг/мл. Инъецируемый объем при дозе 60 мг/кг составил 1,3 мл на крысу.
с Раствор РО получали растворением полимера в солевом растворе (22 мг/мл). Инъецируемая доза составила 0,3 г/кг (1,8 мл на крысу), которая была эквивалентна дозе паклитаксела 60 мг/кг.
4 Наполнитель кремофор получали разбавлением смеси этилового спирта и кремофора (1:1) солевым раствором (1:4).
Таблица 2 Антиопухолевое действие РС-паклитаксела против различных типов мышиных опухолей ίη νίνο
Опухоль Лекарственное средствоа Время до роста4 500-2000 мм3 АОИс 1-критерий4
МСа-4 Солевой раствор 4,8±0,8(5) - -
РО (0,6 г/кг) 9,3±1,1(4) 4,5 0,0114
Наполнитель кремофор 6,1±0,7(5) 1,3 0,265
РС-паклитаксел (40 мг/кг) 8,6±1,2(4) 3,8 0,026
РС-паклитаксел (60 мг/кг) 14,2±1,1(5) 9,4 0,0001
РС-паклитаксел (120 мг/кг) 44,4±2,9(5) 39,6 <0,0001
Паклитаксел (40 мг/кг) 9,0±0,6(4) 4,2 0,0044
Паклитаксел (60 мг/кг) 9,3±0,3(5) 4,5 0,0006
Р8а-П Солевой раствор 1,9±0,1(5) - -
РО (0,8 г/кг) 2,8±0,2(6) 0,9 0,0043
Наполнитель кремофор 2,2±0,2(6) 0,3 0,122
РС-паклитаксел (80 мг/кг) 3,8±0,4(6) 1,9 0,0016
РС-паклитаксел (160 мг/кг) 5,1±0,3(13) 3,2 <0,0001
Паклитаксел (80 мг/кг) 4,2±0,3(6) 2,3 0,0002
РС+паклитаксел 3,0±0,2(6) 1,1 0,0008
НСа-1 Солевой раствор 7,3±0,3(5) - -
РО (0,8 г/кг) 7,7±0,4(4) 0,4 0,417
Наполнитель кремофор 6,8±0,8(5) -0,5 0,539
РС-паклитаксел (40 мг/кг) 8,2±0,7(5) 0,9 0,218
РС-паклитаксел (80 мг/кг) 8,6±0,2(5) 1,3 0,0053
РС-паклитаксел (160 мг/кг) 11,0±0,8(4) 3,7 0,0023
Паклитаксел (80 мг/кг) 6,4±0,5(5) -0,9 0,138
РС+паклитаксел 6,7±0,4(5) -0,6 0,294
а Мышей, имеющих опухоли 500 мм3 в левом бедре, обрабатывали различными дозами РСпаклитаксела (40-120 мг эквив. паклитаксела/кг) в солевом растворе или паклитаксела в наполнителе кремофоре внутривенно в виде одной инъекции. Контрольных животных обрабатывали солевым раствором (0,6 мл), наполнителем кремофором (0,5 мл), раствором РС в солевом растворе или РС (г/кг) плюс паклитаксел (80 мг/кг).
Ь Рост опухоли определяли ежедневным измерением трех ортогональных диаметров циркулями и объем вычисляли как (ахЬхс)/2. В скобках указывается число мышей, используемых в каждой группе. Время в днях для роста от 500 до 2000 мм3 представляет среднее значение ± стандартное отклонение.
с Абсолютная задержка роста (АСЭ). определенная как время в днях для опухолей, обработанных различными лекарственными средствами, необходимое для роста от 500 до 2000 мм3, минус время в днях для опухолей, обработанных солевым контролем, необходимое для роста от 500 до 2000 мм3.
0 Время в днях для роста от 500 до 2000 мм3 сравнивали для групп обработки и группы солевого раствора с использованием 1-критерия Стьюдента. р-величины получали по двухстороннему критерию, считается, что они значимые, когда ниже чем 0,05 или равны 0,05.
Пример 3. Полиэтиленгликоль-паклитаксел.
Синтез конъюгата полиэтиленгликольпаклитаксел (РЕС-паклитаксел).
Синтез выполняли в две стадии. Сначала 2'-сукцинилпаклитаксел получали по описанной методике (ОеиБсй е1 а1, 1989). Паклитакселу (200 мг, 0,23 ммоль) и янтарному ангидриду (288 мг, 2,22 ммоль) давали реагировать в безводном пиридине (6 мл) при комнатной температуре в течение 3 ч. Пиридин затем выпаривали и остаток обрабатывали водой, перемешивали в течение 20 мин и фильтровали. Осадок растворяли в ацетоне, медленно добавляли воду и собирали чистые кристаллы, получая 180 мг 2'сукцинилпаклитаксела. РЕС-паклитаксел синтезировали реакцией сочетания, медиированной Ы-этоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидрохинолином (ΈΕΌΟ). К раствору 2'-сукцинилпаклитаксела (160 мг, 0,18 ммоль) и метоксиполиоксиэтиленамина (РЕС-ПН2, мол. масса 5000, 900 мг, 0,18 ммоль) в метиленхлориде добавляли ЕЕЭО (180 мг, 0,72 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Сырой продукт хроматографировали на силикагеле с элюированием этилацетатом, затем смесью хлороформ-метанол (10:1). Это давало 350 мг продукта. 'Н ЯМР (СЭС13) δ 2.76 (м, янтарная кислота, СОСН2СН2СО2), δ 3.63 (РЕС, ОСН2СН2О), δ 4.42 (С7-Н) и δ 5.51 (С2'-Н). Максимальное УФ-поглощение было у 288 нм, которое характеристично для паклитаксела. Присоединение к РЕС в значительной степени повышает водную растворимость паклитаксела (> 20 мг эквивалентного паклитаксела/мл воды).
Гидролитическая стабильность РЕСпаклитаксела.
РЕС-паклитаксел растворяли в фосфатном буфере (0,01М) при различных значениях рН и концентрации 0,4 мМ и растворы инкубировали при 37°С с легким встряхиванием. Через выбранные интервалы времени отбирали аликвоты (200 мкл) и лиофилизовали. Получаемые сухие порошки снова растворяли в метиленхлориде для гельпроникающей хроматографии (анализ ГПХ). Система для ГПХ состояла из колонки со смешанным слоем геля РБ Регкш-Е1шег, изократного насоса БС Регкш-Е1шег, интерфейса серии 900 РЕ №кои, УФ/Вид-детектора 8рес1таРйу81С8 и блок данных. Элюент (метиленхлорид) пропускали со скоростью 1,0 мл/мин с УФдетектором, установленным у 228 нм. Время удерживания РЕС-паклитаксела и паклитаксела было 6,1 и 8,2 мин, соответственно. Количественно определяли площади пиков и вычисляли процентное содержание оставшегося РЕСпаклитаксела и процентное содержание высвобожденного паклитаксела. Период полураспада РЕС-паклитаксела, определенный линейным анализом методом наименьших квадратов при рН 7,4, был 54 мин. Период полураспада при рН 9,0 был 7,6 мин. Профили высвобождения паклитаксела из РЕС-паклитаксела при рН 7,4 приводятся на фиг. 8.
Изучение цитотоксичности РЕСпаклитаксела с использованием клеток мышиной меланомы В16 ίη νίΐτο.
По методике, описанной при изучении цитотоксичности ЭТРА-паклитаксела, клетки меланомы засевали в планшетах на 24 лунки при концентрации 2,5 х 104 клеток/мл и выращивали в смеси 50:50 минимальной поддерживающей среды, модифицированной Дульбекко (ЭМЕ), и среды Г12, содержащей 10% сыворотки телят, при 37°С в течение 24 ч в атмосфере с влажностью 97%, содержащей 5,5% СО2. Эту среду затем заменяли свежей средой, содержащей паклитаксел или его производные с концентрациями, составляющими от 5 х 10-9 до 75 х 10-9 М. Через 40 ч клетки высвобождали обработкой трипсином и подсчитывали в счетном устройстве Сои11ег. Конечные концентрации ЭМ8О (использовали для растворения паклитаксела) и 0,05М раствора бикарбоната натрия (использовали для растворения РЕС-паклитаксела) в среде клеток были ниже, чем 0,01%. Это количество растворителя не оказывает какого-либо влияния на рост клеток, как определено контрольными экспериментами. Кроме того, РЕС в диапазоне концентраций, используемых для генерирования эквивалентной концентрации пакли таксела от 5 х 10-9 М до 75 х 10-9 М, также не влияет на пролиферацию клеток.
Антиопухолевое действие РЕС-паклитаксела на опухоли МСа-4 у мышей.
Для оценки антиопухолевой активности РЕС-паклитаксела против твердых опухолей молочной железы клетки МСа-4 (5 х 105 клеток) инъецировали в мышцу правого бедра самки мыши С3НГ/Кат. Как написано в примере 1 с РЕС-паклитакселом, когда опухоли вырастали до 8 мм (приблизительно 2 недели), давали одну дозу паклитаксела или РЕС-паклитаксела с 10, 20 и 40 мг эквивалентного паклитаксела/кг массы тела. Паклитаксел сначала растворяли в абсолютном этаноле с равным объемом кремофора. Этот исходный раствор далее разбавляли (1:4 по объему) стерильным физиологическим раствором в пределах 15 мин до инъекции. РЕСпаклитаксел растворяли в солевом растворе (6 мг эквив. паклитаксела/мл) и фильтровали через стерильный фильтр (М1Шроте, 4,5 мкм). В контрольных экспериментах использовали солевой раствор, наполнитель паклитаксела, смесь абсолютный спирт:кремофор (1:1), разбавленную солевым раствором (1:4), и раствор РЕС в солевом растворе (600 мг/кг массы тела). Рост опухоли определяли ежедневно путем измерения трех ортогональных диаметров опухоли. Когда размер опухоли достигал 12 мм в диаметре, вычисляли задержку роста опухоли.
Кривая роста опухоли приводится на фиг.
9. При дозе 40 мг/кг, как РЕС-паклитаксел, так и паклитаксел, эффективно задерживали рост опухоли. Паклитаксел был более эффективным, чем РЕС-паклитаксел, хотя разница не была статистически значимой. Обработанным паклитакселом опухолям требовалось 9,4 дня для достижения 12 мм в диаметре, тогда как обработанным РЕС-паклитакселом опухолям требовалось 8,5 дней. Статистически эти величины были значимыми (р >0,05) по сравнению с их соответствующими контрольными величинами, которые были 6,7 дней для наполнителя паклитаксела и 6,5 дней для солевого раствора РЕС (фиг. 4).
Несмотря на то, что заявленные композиции и способы представлены в описании, исходя из предпочтительных примеров осуществления изобретения, для специалистов данной области должны быть очевидны возможные изменения в композициях и способах без отступления от идеи, сущности и объема изобретения. Должно быть очевидно, что описанные здесь агенты можно заменить на некоторые другие им родственные как по химической, так и по физиологической природе, и получить при этом те же самые или аналогичные результаты. Все эти подобные замены и изменения, очевидные для специалистов данной области, находятся в пределах объема изобретения, определенного следующей формулой изобретения.
Литература
Вайош апй Войатй, Ιη уйго апй ίη νίνο апШитога1 ηοίίνίΐν оГ Ггее, апй епсарки1а1ей 1ахо1.
I. Мютоепсарки1а1юп, 7:191-197, 1990.
Сопек, ЕЕ. апй Рахйнг В., Эосе1ахе1, .Тоигпа1 оГ С1шюа1 Опсо1оду, 13:2643-2655,1995.
ЭегПксБ е! а1., 8уп1Бек1к оГ сопдепегк апй ргойгидк. 3. \уа1ег-ко1иЬ1е ргойгидк оГ 1ахо1 \уйБ ро1еп1 апШитог асйу11у, ί. Мей. СБет., 32:788792,1989.
Е1кетап е! а1., Р1акта рЫтасокшейск апй Пккие й1к!г1Ьи11оп оГ рас1йахе1 ш СЭ2Е1 тке, Сапсег СБетоШег. РБагтасо1., 34:465-471,1994.
Е1й1ег, е! а1., ТБе Ью1оду оГ сапсег йчуакюп апй те!ак1ак1к, Айу. Сапсег Век., 28:149250,1987.
Со1йкр1е1, Тахо1 рБаттасеи1тса1 1ккиек: ртерагайоп, айт1И1к1та11оп, к1аЬП11у, апй сотрайЬг114у \уйБ о!Бег тей1са11опк, Апп. РБаттасо1Бегару, 28:823-26, 1994.
Сгеепуа1й е! а1., Н1дБ1у \ха1ег ко1иЬ1е Тахо1 йе^^νаί^νек, 7-ро1уе!Бу1епе д1усо1 ек!егк ак ро!епПа1 ртойиск, I. Огд. СБет.. 60:331-336, 1995.
Сгеепуа1й е1 а1., Н1дБ1у \ха1ег ко1иЬ1е 1ахо1 йепуаБуе: 2'-ро1уе!Бу1епе д1усо1 ек!егк ак ро!еп11а1 ргойисК Вюотдашс & Мейюша1 СБепйкЦу Бе1!егк, 4:2465-2470, 1994.
Н1гапо е! а1., Ро1ушепс йег^а^ек оГ ас!1νаΐей сус1орБокрБат1йе ак йгид йе1^νе^у куйетк ш апШитог !Бегару, Макгото1. СБет., 180:1125-1130, 1979.
Ноек е! а1., ОриийхаЦоп оГ шас^οшο1еси1а^ ргойгидк оГ 1йе агИйитог апйЬюБс ай^атус^ ί. Соп!го11ей Ве1еаке. 2:205-213,1985.
НоДе е! а1., ЭЕ38942.
Нопуйх е! а1., Тахо1, тесБашктк оГ асйоп апй гек1к1апсе, ί. Май. Сапсег 1пк1. МоподгарБк Ыо. 15, рр. 55-61, 1993.
Ка!о е! а1., АпШитог асШ'йу оГ 1-ЬагаЫпоГпгапоку1су1ок1пе сопщда1ей \уйБ ро1уд1и1атю ас1й апй 11к йе^аЩе. Сапсег Век., 44:25,1984.
Коресек, ТБе ро!еп(1а1 оГ \уа1ег-ко1иЬ1е ро1утепс сатегк ш 1агде1ей апй кйе-креаПс йгид йе1^νе^у, I. Соп1го11ей Ве1еаке, 11:279-290, 1990.
Коресек апй Кοрескονа, Тагде!аЬ1е \уа1егко1иЬ1е ро1утепс апБсапсег йгидк: асБ^еνешепΐк апй ипкокей ргоЫетк, Ргосеей. 1п1егп 8утр. Соп!го1. Ве1. Вюаск Ма!ег., 20:190-191, 1993.
Маейа апй Макитите, Тишойторю апй (утрБойорю рппар1ек оГ шас^οшο1еси1а^ йгидк. Сг1(1са1 Веν^еу ш ТБегареиБс Эгид Сатег 8ук!етк, 6:193-210,1989.
Мадп апй Кшдйоп, МойШей 1ахо1к. 2. Ох|йа1юп ргойисй оГ !ахо1, ί. Огд. СБет., 51:797-802, 1986.
Ма1Бе\у е! а1., 8уп1Бек1к апй еνа1иаί^οп оГ коте \уа1ег-ко1иЬ1е ргойгидк апй йе^^νаΐ^νек оГ !ахо1 \уйБ агИйитог η^ίνίΐν, ί. Мей. СБет.,
35:145-151,1992.
Моктапп, Т. Вар1й со1огте1пс аккау Гог се11и1аг дго\\1Б апй ки^Ва!: аррБсайоп !о рто11Е29 егабоп апб ονίοίοχίο аззау, 1. 1ттипо1. Ме1йобз, 65:55-63, 1983.
Ойуег. 8.1. е1 а1., 8ирргеззюп о£ со11адепшбисеб аг(Нг1(1з изтд ап апд1одепез1з тЫЬНог, АОМ-1470, апб а т1сго1иЬи1е зМЫй/ег, Тахо1, Се11и1аг 1ттипо1оду, 157:291-299, 1994.
Рйййрз-Нидйез апб Капбагра. Кез1епоз1з: ра1йорйуз1о1оду апб ргеуепйуе з1га1ед1ез, 1У1К, 7:321-333, 1996.
Кеупо1бз, Т.. Ро1утегз йе1р дшбе сапсег бгидз 1о 1итог !агде1з- апб кеер 1йет 1йеге, 1. №111. Сапсег 1пз1йи1е, 87:1582-1584, 1995.
8сиб1его е1 а1. Еуа1иабоп о£ а 8о1иЬ1е Те1гахойит/Рогтахап Аззау Гог Се11 Ого\\Й1 апб Эгид 8епзй1УЙу т СиЙиге Изтд Нитап апб О1йег Титог Се11 Ьтез, Сапсег Кезеагсй, 48:4827-4833, 1988.
8еггиуз е1 а1., А сотрапзоп о Г Ьа11оопехрапбаЬ1е-з1еп! 1тр1ап!айоп χνίΐΐι Ьа11ооп апдюр1аз1у т райеп!з χνίΐΐι согопагу аПегу б1зеазе, N. Епд1. 1. Меб., 331:489-495, 1994.
8йагта апб 81гаиЬтдег, №ус1 1ахо1 £огти1айопз: Ртерагайоп апб С11агас1епха1юп о Г 1ахо1-соп1а1шпд йрозотез, Рйагт. Кез., 11:889896,1994.
И8 Ра1еп! 5.583,153 уап Неез\\рк е1 а1., Тйе зуп1йез1з апб сйагас1епхабоп оГ ройрерббе-абпатуст соп)ида1е апб йз сотр1ехез χνίΐΐι абпатуст. Рай 1, 1. Соп1го11еб Ке1еазе, 1:301-315,1985.
Ае1зз е1 а1., НурегзепзШуйу геасбопз 1гот Тахо1, 1. С1ш. Опсо1., 8:1263-1268, 1990.
АО 96/25176
2йао, Ζ. апб Ктдз1оп. Ό.Ο.Ι., МобШеб 1ахо1з. 6. Ргерагабоп оГ \\<11ег-зо1иЫе 1ахо1 рйозрйа!ез, 1. N31. Ргоб, 54:1607-1611,1991.

Claims (10)

1. Композиция, включающая противоопухолевое лекарственное средство, конъюгированное с водорастворимым полимером или сополимером, причем указанный водорастворимый полимер или сополимер выбирают из группы, включающей поли-(б-глутаминовую кислоту), поли-(1-глутаминовую кислоту), поли-(б1глутаминовую кислоту), поли-(б-аспарагиновую кислоту), поли-(1-аспарагиновую кислоту) и поли-(б1-аспарагиновую кислоту) и их сополимеры, где используемое противоопухолевое лекарственное средство представляет собой паклитаксел, доцетаксел, этопзид, тенипозид, камптотецин или эпотилон.
2. Композиция по п.1, где противоопухолевое лекарственное средство выбирают из паклитаксела, доцетаксела и камптотецина.
3. Композиция по п.2, где сополимер дополнительно определяют как сополимер с поликапролактоном, полигликолевой кислотой и полимолочной кислотой.
4. Композиция по любому из предшествующих пунктов, где полимер/сополимер имеет молекулярный вес от 5000 до около 100000, предпочтительно от 20000 до 80000.
5. Композиция по любому из предшествующих пунктов, где водорастворимый полимер/сополимер конъюгирован с 2'- или 7гидроксилом паклитаксела или доцетаксела.
6. Композиция по любому из предшествующих пунктов, включающая от 2 до 35 вес.% противоопухолевого лекарственного средства.
7. Композиция по п. 1, где паклитаксел конъюгирован с полиглутаминовой кислотой.
8. Применение композиции по любому из пп.1-7 для лечения рака, для уменьшения, по меньшей мере, одного симптома системной аутоиммунной болезни или для ингибирования артериального рестеноза или артериальной окклюзии после сосудистой травмы.
9. Применение по п.8, где рак представляет собой рак молочной железы, яичников, злокачественную меланому, рак легких, желудка, простаты, ободочной кишки, головы и шеи, лейкемию или саркому Капоши.
10. Имплантируемое медицинское устройство, в частности стент, с покрытием в виде композиции, включающей паклитаксел, конъюгированный с водорастворимыми полиаминокислотами, в количестве, эффективном для ингибирования пролиферации клеток гладких мышц.
EA199800817A 1996-03-12 1997-03-11 Водорастворимые пролекарства противоракового действия EA002400B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1318496P 1996-03-12 1996-03-12
PCT/US1997/003687 WO1997033552A1 (en) 1996-03-12 1997-03-11 Water soluble paclitaxel prodrugs

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199800817A1 EA199800817A1 (ru) 1999-04-29
EA002400B1 true EA002400B1 (ru) 2002-04-25

Family

ID=21758713

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199800817A EA002400B1 (ru) 1996-03-12 1997-03-11 Водорастворимые пролекарства противоракового действия

Country Status (23)

Country Link
US (2) US5977163A (ru)
EP (2) EP0932399B1 (ru)
JP (2) JP3737518B2 (ru)
KR (1) KR100561788B1 (ru)
CN (2) CN101028259A (ru)
AT (1) ATE314843T1 (ru)
AU (1) AU735900B2 (ru)
BR (1) BR9710646A (ru)
CA (1) CA2250295C (ru)
CZ (1) CZ297979B6 (ru)
DE (1) DE69735057T2 (ru)
DK (1) DK0932399T3 (ru)
EA (1) EA002400B1 (ru)
ES (2) ES2258790T3 (ru)
HU (1) HU226646B1 (ru)
IL (1) IL126179A (ru)
NO (2) NO324461B1 (ru)
NZ (1) NZ332234A (ru)
PL (1) PL189698B1 (ru)
PT (1) PT932399E (ru)
SI (1) SI0932399T1 (ru)
UA (1) UA68330C2 (ru)
WO (1) WO1997033552A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2451510C2 (ru) * 2005-08-31 2012-05-27 АБРАКСИС БАЙОСАЙЕНС, ЭлЭлСи Композиции и способы получения слаборастворимых в воде лекарственных средств с увеличенной стабильностью

Families Citing this family (370)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030133955A1 (en) * 1993-02-22 2003-07-17 American Bioscience, Inc. Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents
US6537579B1 (en) 1993-02-22 2003-03-25 American Bioscience, Inc. Compositions and methods for administration of pharmacologically active compounds
US6096331A (en) * 1993-02-22 2000-08-01 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents
US20030068362A1 (en) * 1993-02-22 2003-04-10 American Bioscience, Inc. Methods and formulations for the delivery of pharmacologically active agents
US6753006B1 (en) 1993-02-22 2004-06-22 American Bioscience, Inc. Paclitaxel-containing formulations
US6749868B1 (en) 1993-02-22 2004-06-15 American Bioscience, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US6179817B1 (en) 1995-02-22 2001-01-30 Boston Scientific Corporation Hybrid coating for medical devices
US6774278B1 (en) 1995-06-07 2004-08-10 Cook Incorporated Coated implantable medical device
US6441025B2 (en) * 1996-03-12 2002-08-27 Pg-Txl Company, L.P. Water soluble paclitaxel derivatives
JP3737518B2 (ja) * 1996-03-12 2006-01-18 ピージー−ティーエックスエル カンパニー， エル．ピー． 水溶性パクリタキセルプロドラッグ
EP0895784B1 (en) * 1996-04-15 2005-11-23 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Drug complexes comprising taxane compounds or steroids
JP2000509394A (ja) * 1996-05-01 2000-07-25 アンティバイラルズ インコーポレイテッド 細胞膜を横切って物質を輸送するためのポリペプチド結合体
US6030941A (en) * 1996-05-01 2000-02-29 Avi Biopharma, Inc. Polymer composition for delivering substances in living organisms
DE69734060T2 (de) * 1996-05-24 2006-06-29 Angiotech Pharmaceuticals, Inc., Vancouver Zubereitungen und verfahren zur behandlung oder prävention von krankheiten der körperpassagewege
US20070092563A1 (en) * 1996-10-01 2007-04-26 Abraxis Bioscience, Inc. Novel formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
GB9708265D0 (en) * 1997-04-24 1997-06-18 Nycomed Imaging As Contrast agents
US20030157187A1 (en) * 1996-12-02 2003-08-21 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing inflammatory diseases
US6515016B2 (en) 1996-12-02 2003-02-04 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis
US6495579B1 (en) 1996-12-02 2002-12-17 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Method for treating multiple sclerosis
US6242469B1 (en) 1996-12-03 2001-06-05 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6204388B1 (en) 1996-12-03 2001-03-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6458373B1 (en) 1997-01-07 2002-10-01 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
US7112338B2 (en) * 1997-03-12 2006-09-26 The Regents Of The University Of California Cationic liposome delivery of taxanes to angiogenic blood vessels
DE19718339A1 (de) * 1997-04-30 1998-11-12 Schering Ag Polymer beschichtete Stents, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Restenoseprophylaxe
BR9809138A (pt) 1997-05-21 2001-08-28 Trustees For The Leland Stanfo Conjugado e método para aumentar o transporte de um composto selecionado atravessando uma membrana biológica
US8853260B2 (en) * 1997-06-27 2014-10-07 Abraxis Bioscience, Llc Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US20030199425A1 (en) * 1997-06-27 2003-10-23 Desai Neil P. Compositions and methods for treatment of hyperplasia
US6306166B1 (en) * 1997-08-13 2001-10-23 Scimed Life Systems, Inc. Loading and release of water-insoluble drugs
DE19744135C1 (de) * 1997-09-29 1999-03-25 Schering Ag Beschichtete medizinische Implantate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Restenoseprophylaxe
US20040170563A1 (en) * 1997-10-27 2004-09-02 Meade Thomas J. Magnetic resonance imaging agents for the delivery of therapeutic agents
US6485514B1 (en) * 1997-12-12 2002-11-26 Supergen, Inc. Local delivery of therapeutic agents
MY137303A (en) * 1997-12-22 2009-01-30 Schering Corp Methods for treating proliferative diseases
US6394945B1 (en) * 1997-12-22 2002-05-28 Mds (Canada), Inc. Radioactively coated devices
KR100228187B1 (ko) * 1997-12-24 1999-11-01 김성년 풍선도자 기구에 사용되는 방사성 밸룬 및 그의 제조방법
WO1999033473A1 (fr) * 1997-12-25 1999-07-08 Toray Industries, Inc. Remedes contre les maladies intramedullaires
GB9802451D0 (en) * 1998-02-05 1998-04-01 Ciba Geigy Ag Organic compounds
US6683100B2 (en) * 1999-01-19 2004-01-27 Novartis Ag Organic compounds
AU753519B2 (en) * 1998-02-05 2002-10-17 Novartis Ag Compositions containing organic compounds
US7030155B2 (en) 1998-06-05 2006-04-18 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
ATE211931T1 (de) * 1998-06-26 2002-02-15 Quanam Medical Corp Topoisomerase inhibitoren zur restenose- prevention
US5981564A (en) * 1998-07-01 1999-11-09 Universite Laval Water-soluble derivatives of paclitaxel, method for producing same and uses thereof
US7314637B1 (en) 1999-06-29 2008-01-01 Neopharm, Inc. Method of administering liposomal encapsulated taxane
US7008645B2 (en) 1998-07-14 2006-03-07 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Method of inhibiting restenosis using bisphosphonates
IL125336A0 (en) * 1998-07-14 1999-03-12 Yissum Res Dev Co Compositions for inhibition and treatment of restinosis
US6984400B2 (en) 1998-07-14 2006-01-10 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Method of treating restenosis using bisphosphonate nanoparticles
EP1105169A1 (en) 1998-08-20 2001-06-13 Cook Incorporated Coated implantable medical device
US6350786B1 (en) 1998-09-22 2002-02-26 Hoffmann-La Roche Inc. Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers
DE19845798A1 (de) * 1998-09-29 2000-04-13 Schering Ag Verwendung von Neoangiogenese-Markern für Diagnose und Therapie von Tumoren, diese enthaltende Mittel, sowie Verfahren zu deren Herstellung
CA2358638A1 (en) * 1999-01-12 2000-07-20 Quanam Medical Corporation Composition and methods for administration of water-insoluble paclitaxel derivatives
US6333347B1 (en) 1999-01-29 2001-12-25 Angiotech Pharmaceuticals & Advanced Research Tech Intrapericardial delivery of anti-microtubule agents
IL145069A0 (en) * 1999-02-23 2002-06-30 Angiotech Pharm Inc Pharmaceutical compositions for delivery to an external wall of a body passageway or cavity
US7018654B2 (en) * 1999-03-05 2006-03-28 New River Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical composition containing an active agent in an amino acid copolymer structure
US7060708B2 (en) 1999-03-10 2006-06-13 New River Pharmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US6716452B1 (en) 2000-08-22 2004-04-06 New River Pharmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US20040121954A1 (en) * 1999-04-13 2004-06-24 Xu Wuhan Jingya Poly(dipeptide) as a drug carrier
US20010041189A1 (en) * 1999-04-13 2001-11-15 Jingya Xu Poly(dipeptide) as a drug carrier
US6317615B1 (en) 1999-04-19 2001-11-13 Cardiac Pacemakers, Inc. Method and system for reducing arterial restenosis in the presence of an intravascular stent
US6368658B1 (en) * 1999-04-19 2002-04-09 Scimed Life Systems, Inc. Coating medical devices using air suspension
US7029653B1 (en) * 1999-06-21 2006-04-18 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. Method of the administration of drugs having binding affinity with plasma protein and preparation to be used in the method
US6258121B1 (en) * 1999-07-02 2001-07-10 Scimed Life Systems, Inc. Stent coating
US6273901B1 (en) 1999-08-10 2001-08-14 Scimed Life Systems, Inc. Thrombosis filter having a surface treatment
US6669951B2 (en) * 1999-08-24 2003-12-30 Cellgate, Inc. Compositions and methods for enhancing drug delivery across and into epithelial tissues
US7229961B2 (en) 1999-08-24 2007-06-12 Cellgate, Inc. Compositions and methods for enhancing drug delivery across and into ocular tissues
US6593292B1 (en) 1999-08-24 2003-07-15 Cellgate, Inc. Compositions and methods for enhancing drug delivery across and into epithelial tissues
US6730293B1 (en) 1999-08-24 2004-05-04 Cellgate, Inc. Compositions and methods for treating inflammatory diseases of the skin
JP4848113B2 (ja) * 1999-09-09 2011-12-28 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 血管新生血管に対するタキサンの陽イオン性リポソーム送達
CN1111166C (zh) * 1999-09-10 2003-06-11 云南汉德生物技术有限公司 水溶性三尖杉磷碱聚氨基酸酯或其盐,含它们的药物组合物及其医药用途
US6713454B1 (en) 1999-09-13 2004-03-30 Nobex Corporation Prodrugs of etoposide and etoposide analogs
US6541508B2 (en) 1999-09-13 2003-04-01 Nobex Corporation Taxane prodrugs
US6380405B1 (en) 1999-09-13 2002-04-30 Nobex Corporation Taxane prodrugs
EP2289549A3 (en) 1999-10-01 2011-06-15 Immunogen, Inc. Immunoconjugates for treating cancer
PL354623A1 (en) * 1999-10-12 2004-02-09 Cell Therapeutics, Inc. Manufacture of polyglutamate-therapeutic agent conjugates
US20030054977A1 (en) * 1999-10-12 2003-03-20 Cell Therapeutics, Inc. Manufacture of polyglutamate-therapeutic agent conjugates
US7067111B1 (en) * 1999-10-25 2006-06-27 Board Of Regents, University Of Texas System Ethylenedicysteine (EC)-drug conjugates, compositions and methods for tissue specific disease imaging
US6692724B1 (en) 1999-10-25 2004-02-17 Board Of Regents, The University Of Texas System Ethylenedicysteine (EC)-drug conjugates, compositions and methods for tissue specific disease imaging
US6638906B1 (en) 1999-12-13 2003-10-28 Nobex Corporation Amphiphilic polymers and polypeptide conjugates comprising same
US6313143B1 (en) * 1999-12-16 2001-11-06 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted pyrroles
US6362217B2 (en) * 2000-03-17 2002-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Taxane anticancer agents
US20020077290A1 (en) * 2000-03-17 2002-06-20 Rama Bhatt Polyglutamic acid-camptothecin conjugates and methods of preparation
RU2002128610A (ru) * 2000-03-17 2004-03-27 Селл Терапьютикс, Инк. (Us) Композиция конъюгатов полиглутаминовой кислоты с камптотецином (варианты) и способ ее получения (варианты), фармацевтическая композиция (варианты) и способ лечения лейкоза или плотной опухоли
AU2001253479A1 (en) 2000-04-13 2001-10-30 Sts Biopolymers, Inc. Targeted therapeutic agent release devices and methods of making and using the same
US6776796B2 (en) 2000-05-12 2004-08-17 Cordis Corportation Antiinflammatory drug and delivery device
US8236048B2 (en) 2000-05-12 2012-08-07 Cordis Corporation Drug/drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular disease
JP5448284B2 (ja) * 2000-06-02 2014-03-19 ボード・オブ・リージエンツ，ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム エチレンジシステイン（ｅｃ）−薬物結合体
JP2004501143A (ja) 2000-06-22 2004-01-15 ニトロメド　インコーポレーテッド ニトロソ化およびニトロシル化タキサン、組成物および使用方法
CN1125097C (zh) * 2000-07-05 2003-10-22 天津大学 聚乙二醇支载的紫杉醇或多烯紫杉醇的前药
US20020099013A1 (en) * 2000-11-14 2002-07-25 Thomas Piccariello Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US7163918B2 (en) 2000-08-22 2007-01-16 New River Pharmaceuticals Inc. Iodothyronine compositions
US20060177416A1 (en) 2003-10-14 2006-08-10 Medivas, Llc Polymer particle delivery compositions and methods of use
CA2424029C (en) 2000-09-29 2008-01-29 Cordis Corporation Coated medical devices
US6616592B1 (en) * 2000-11-13 2003-09-09 Isotech, L.L.C. Radioactive medical devices for inhibiting a hyperplastic response and method of making radioactive medical devices
US6612976B2 (en) * 2000-11-13 2003-09-02 Isotech, L.L.C. Radioactive medical devices and methods of making radioactive medical devices
JP2006516948A (ja) * 2000-11-14 2006-07-13 ニュー リバー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 硫酸アバカビルを含有する新規な薬剤化合物および同化合物の製造ならびに使用方法
US20090306228A1 (en) * 2000-11-14 2009-12-10 Shire Llc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US8394813B2 (en) 2000-11-14 2013-03-12 Shire Llc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
EP1347794A2 (en) * 2000-11-27 2003-10-01 Medtronic, Inc. Stents and methods for preparing stents from wires having hydrogel coating layers thereon
DK1355566T3 (da) * 2000-12-18 2013-03-04 Univ Texas Lokal regional kemoterapi og radioterapi ved anvendelse af hydrogel in situ
EP1353693B1 (en) * 2001-01-16 2005-03-16 Glaxo Group Limited Pharmaceutical combination containing a 4-quinazolineamine and paclitaxel, carboplatin or vinorelbine for the treatment of cancer
JP2004521112A (ja) * 2001-01-24 2004-07-15 メステックス アクチエンゲゼルシャフト 関節痛治療薬を製造することへの神経毒性物質の使用
EP1353667A1 (en) * 2001-01-25 2003-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Parenteral formulations containing epothilone analogs
WO2002058699A1 (en) * 2001-01-25 2002-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical forms of epothilones for oral administration
US7771468B2 (en) * 2001-03-16 2010-08-10 Angiotech Biocoatings Corp. Medicated stent having multi-layer polymer coating
SI1372650T1 (sl) * 2001-03-19 2009-04-30 Novartis Ag Kombinacije, ki obsegajo antidiaroično sredstvo in epotilon ali epotilonski derivat
US20020169125A1 (en) * 2001-03-21 2002-11-14 Cell Therapeutics, Inc. Recombinant production of polyanionic polymers and uses thereof
DE10115740A1 (de) * 2001-03-26 2002-10-02 Ulrich Speck Zubereitung für die Restenoseprophylaxe
EP1389090A2 (en) * 2001-04-26 2004-02-18 Board of Regents, The University of Texas System Diagnostic imaging compositions, their methods of synthesis and use
US20040234497A1 (en) * 2001-05-04 2004-11-25 Yi Luo Hyaluronic acid containing bioconjugates:targeted delivery of anti-cancer drugs to cancer cells
US7338939B2 (en) * 2003-09-30 2008-03-04 New River Pharmaceuticals Inc. Abuse-resistant hydrocodone compounds
US20070066537A1 (en) * 2002-02-22 2007-03-22 New River Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone
US7375082B2 (en) * 2002-02-22 2008-05-20 Shire Llc Abuse-resistant hydrocodone compounds
US20060014697A1 (en) 2001-08-22 2006-01-19 Travis Mickle Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse
US7169752B2 (en) * 2003-09-30 2007-01-30 New River Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone
US7708712B2 (en) * 2001-09-04 2010-05-04 Broncus Technologies, Inc. Methods and devices for maintaining patency of surgically created channels in a body organ
EP1429819B1 (en) * 2001-09-24 2010-11-24 Boston Scientific Limited Optimized dosing for paclitaxel coated stents
EP1453545B1 (en) * 2001-10-30 2007-04-18 Nektar Therapeutics Al, Corporation Water-soluble polymer conjugates of retinoic acid
US7488313B2 (en) * 2001-11-29 2009-02-10 Boston Scientific Scimed, Inc. Mechanical apparatus and method for dilating and delivering a therapeutic agent to a site of treatment
DE10158904A1 (de) * 2001-11-30 2003-06-12 Roche Diagnostics Gmbh Verfahren zur Herstellung von linearen DNA Fragmenten für die in vitro Expression von Proteinen
KR20030049023A (ko) * 2001-12-13 2003-06-25 주식회사 코오롱 방사선 감작제용 파클리탁셀 유도체
KR20040066921A (ko) * 2001-12-20 2004-07-27 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니 생체이용률이 향상된 경구 활성 탁산 유도체의 제약조성물
US7261875B2 (en) * 2001-12-21 2007-08-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Dendritic poly (amino acid) carriers and methods of use
DE60323936D1 (de) 2002-01-14 2008-11-20 Gen Hospital Corp Bioabbaubare polyketale, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung
KR20030068955A (ko) * 2002-02-19 2003-08-25 주식회사 코오롱 새로운 중간 결합체(ｓｅｌｆ-ｉｍｍｏｌａｔｉｎｇｌｉｎｋｅｒ) 화합물과 그 제조방법, 이를 이용한파클리탁셀 또는 이의 유도체의 잔기를 포함하는 수용성프로드럭 화합물, 그의 제조방법 및 이를 유효성분으로포함하는 약제 조성물
US7700561B2 (en) * 2002-02-22 2010-04-20 Shire Llc Abuse-resistant amphetamine prodrugs
JP4625637B2 (ja) 2002-02-22 2011-02-02 シャイア エルエルシー 活性物質送達系及び活性物質を保護し投与する方法
AU2003219863C1 (en) * 2002-02-22 2009-03-05 Shire Llc Novel sustained release pharmaceutical compounds to prevent abuse of controlled substances
US7105486B2 (en) * 2002-02-22 2006-09-12 New River Pharmaceuticals Inc. Abuse-resistant amphetamine compounds
US7659253B2 (en) 2002-02-22 2010-02-09 Shire Llc Abuse-resistant amphetamine prodrugs
KR20050010756A (ko) * 2002-02-22 2005-01-28 뉴 리버 파마슈티칼스, 인크. 피험자 간 약물 혈청 농도의 변동성을 감소시키기 위한펩티드-약물 접합체의 용도
US7635463B2 (en) 2002-02-27 2009-12-22 Pharmain Corporation Compositions for delivery of therapeutics and other materials
US7138105B2 (en) 2002-02-27 2006-11-21 Pharmain Compositions for delivery of therapeutics and other materials, and methods of making and using the same
CN100475269C (zh) * 2002-03-05 2009-04-08 北京键凯科技有限公司 亲水性聚合物-谷氨酸寡肽与药物分子的结合物、包含该结合物的组合物及用途
DE10209821A1 (de) 2002-03-06 2003-09-25 Biotechnologie Ges Mittelhesse Kopplung von Proteinen an ein modifiziertes Polysaccharid
DE10209822A1 (de) * 2002-03-06 2003-09-25 Biotechnologie Ges Mittelhesse Kopplung niedermolekularer Substanzen an ein modifiziertes Polysaccharid
ES2291620T3 (es) * 2002-03-13 2008-03-01 Beijing Jiankai Technology Co., Ltd. Derivado de polimeros hidrfilicos con rama tipo y y metodo de preparacion de compuesto metodo que comprende el compuesto anterior.
AU2003236076A1 (en) * 2002-03-22 2003-10-08 Beijing Jiankai Technology Co., Ltd. Hydrophilic polymers-flavonoids conjugates and pharmaceutical compositions comprising them
US7264822B2 (en) * 2002-04-03 2007-09-04 Poly-Med, Inc. Conjugated drug-polymer coated stent
JP2006514681A (ja) * 2002-05-20 2006-05-11 コーザン バイオサイエンシス インコーポレイテッド エポチロンｄの投与方法
EP1521603B1 (en) 2002-07-12 2011-01-19 Cook Incorporated Coated medical device
US7649006B2 (en) 2002-08-23 2010-01-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
NZ538522A (en) 2002-08-23 2008-03-28 Sloan Kettering Inst Cancer Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US20040047835A1 (en) * 2002-09-06 2004-03-11 Cell Therapeutics, Inc. Combinatorial drug therapy using polymer drug conjugates
ATE533513T1 (de) 2002-09-06 2011-12-15 Cerulean Pharma Inc Polymere auf basis von cyclodextrin zur verabreichung von an diese kovalent gebundene arzneimittel
CA2495242A1 (en) * 2002-09-11 2004-03-25 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Hasylated polypeptides, especially hasylated erythropoietin
DE10244847A1 (de) * 2002-09-20 2004-04-01 Ulrich Prof. Dr. Speck Medizinische Vorrichtung zur Arzneimittelabgabe
ITPD20020271A1 (it) * 2002-10-18 2004-04-19 Fidia Farmaceutici Composti chimico-farmaceutici costituiti da derivati dei taxani legati covalentemente all'acido ialuronico o ai suoi derivati.
WO2004037311A2 (en) * 2002-10-21 2004-05-06 Kensey Nash Corporation Device and methods for sequential, regional delivery of multiple cytotoxic agents
CN1723042B (zh) * 2002-11-07 2010-12-01 得克萨斯大学体系董事会 乙二半胱氨酸(ec)-药物结合物、组合物及用于组织特异性疾病显像的方法
PT1562941E (pt) 2002-11-07 2010-01-25 Kosan Biosciences Inc Trans-9,10-desidroepotilona c e d, seus análogos e métodos de fabrico dos mesmos
AU2003299590B8 (en) 2002-12-09 2010-04-08 Abraxis Bioscience, Llc Compositions and methods of delivery of pharmacological agents
US20050009849A1 (en) * 2003-01-03 2005-01-13 Veach Darren R. Pyridopyrimidine kinase inhibitors
WO2004069224A2 (en) 2003-02-03 2004-08-19 Neopharm, Inc. Stable sterile filterable liposomal encapsulated taxane and other antineoplastic drugs
US7311727B2 (en) * 2003-02-05 2007-12-25 Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Encased stent
PL1604687T3 (pl) * 2003-03-20 2011-04-29 Nippon Kayaku Kk Preparat micelarny zawierający słabo rozpuszczalny w wodzie lek przeciwnowotworowy oraz nowy kopolimer blokowy
US7306580B2 (en) * 2003-04-16 2007-12-11 Cook Incorporated Medical device with therapeutic agents
KR100512483B1 (ko) 2003-05-07 2005-09-05 선바이오(주) 신규한 폴리에틸렌글리콜-말레이미드 유도체의 합성방법
EP1475105A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-10 Schering AG Bone localising radiopharmaceutical and tubulin-interacting compound combinatorial radiotherapy
TW200427503A (en) * 2003-05-27 2004-12-16 Kureha Chemical Ind Co Ltd Process for producing thermoplastic resin molding
AU2004251647B2 (en) 2003-05-29 2010-01-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Abuse resistant amphetamine compounds
US20050020534A1 (en) * 2003-05-30 2005-01-27 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with antimetabolites
US20050020556A1 (en) * 2003-05-30 2005-01-27 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with platinum coordination complexes
US20050054589A1 (en) * 2003-05-30 2005-03-10 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with antibiotics
US20050026893A1 (en) * 2003-05-30 2005-02-03 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with immunosuppressants
DE10324710A1 (de) 2003-05-30 2004-12-16 Supramol Parenteral Colloids Gmbh Stärkederivatkomplexe
US20050054625A1 (en) * 2003-05-30 2005-03-10 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with nuclear export inhibitors
US7691838B2 (en) 2003-05-30 2010-04-06 Kosan Biosciences Incorporated Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with antimitotics
US20050020557A1 (en) * 2003-05-30 2005-01-27 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with enzyme inhibitors
US10517883B2 (en) 2003-06-27 2019-12-31 Zuli Holdings Ltd. Method of treating acute myocardial infarction
US20080274948A1 (en) * 2003-08-08 2008-11-06 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Conjugates of Hydroxyalkyl Starch and G-Csf
WO2005014655A2 (en) * 2003-08-08 2005-02-17 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Conjugates of hydroxyalkyl starch and a protein
DE602004032553D1 (de) * 2003-09-05 2011-06-16 Gen Hospital Corp Polyacetal-arzneimittelkonjugate als freisetzungssystem
US20050152979A1 (en) * 2003-09-05 2005-07-14 Cell Therapeutics, Inc. Hydrophobic drug compositions containing reconstitution enhancer
US8394365B2 (en) 2003-09-17 2013-03-12 Nektar Therapeutics Multi-arm polymer prodrugs
US7744861B2 (en) 2003-09-17 2010-06-29 Nektar Therapeutics Multi-arm polymer prodrugs
EA008864B1 (ru) * 2003-09-30 2007-08-31 Нью Ривер Фармасьютикалз Инк. Фармацевтические композиции для предотвращения передозировки или неправильного употребления лекарственных средств
WO2005056636A2 (en) 2003-12-03 2005-06-23 Nektar Therapeutics Al, Corporation Method of preparing maleimide functionalized polymers
US9050378B2 (en) * 2003-12-10 2015-06-09 Board Of Regents, The University Of Texas System N2S2 chelate-targeting ligand conjugates
ITTO20040056A1 (it) * 2004-02-05 2004-05-05 Sorin Biomedica Cardio Spa Stent per l'erogazione endoliminale di principi o agenti attivi
WO2005092928A1 (en) 2004-03-11 2005-10-06 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Conjugates of hydroxyalkyl starch and a protein, prepared by reductive amination
EP1732609B1 (en) * 2004-03-11 2012-07-11 Fresenius Kabi Deutschland GmbH Conjugates of hydroxyalkyl starch and a protein
GB0406445D0 (en) * 2004-03-23 2004-04-28 Astrazeneca Ab Combination therapy
US7754897B2 (en) 2005-06-15 2010-07-13 Cardiome Pharma Corp. Synthetic processes for the preparation of aminocyclohexyl ether compounds
US7705036B2 (en) 2004-04-01 2010-04-27 Cardiome Pharma Corp. Deuterated aminocyclohexyl ether compounds and processes for preparing same
WO2005094897A2 (en) * 2004-04-01 2005-10-13 Cardiome Pharma Corp. Pegylated ion channel modulating compounds
KR20050099311A (ko) * 2004-04-09 2005-10-13 에이엔에이치 케어연구소(주) 주사제용 항암제 조성물
WO2006004429A2 (en) * 2004-07-02 2006-01-12 Ge Healthcare As Imaging agents comprising a non- peptidic vector linked to a fluorophore via a polyethylene glycol linker
EP1877097B1 (en) 2004-08-11 2012-06-20 Arqule, Inc. Aminoacid conjugates of beta-lapachone for tumor targeting
US8614228B2 (en) 2004-08-11 2013-12-24 Arqule, Inc. Quinone prodrug compositions and methods of use
KR101203475B1 (ko) * 2004-09-22 2012-11-21 니폰 가야꾸 가부시끼가이샤 신규 블록 공중합체, 미셀 제제물 및 이를 유효성분으로함유하는 항암제
JP5159314B2 (ja) 2004-11-18 2013-03-06 カーディオム ファーマ コーポレイション アミノシクロヘキシルエーテル化合物の合成方法
SI2727583T1 (sl) 2004-12-22 2022-01-31 Nitto Denko Corporation Nosilec učinkovine in komplet nosilca učinkovine za zaviranje fibroze
US20120269886A1 (en) 2004-12-22 2012-10-25 Nitto Denko Corporation Therapeutic agent for pulmonary fibrosis
PL1853250T3 (pl) * 2005-02-18 2012-03-30 Abraxis Bioscience Llc Kombinacje i sposoby podawania środków terapeutycznych oraz terapia skojarzona
US20100062973A1 (en) * 2005-03-11 2010-03-11 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Production of bioactive glycoproteins from inactive starting material
KR20080008364A (ko) * 2005-05-05 2008-01-23 헤모텍 아게 관 스텐트의 전면 코팅
US8574259B2 (en) 2005-05-10 2013-11-05 Lifescreen Sciences Llc Intravascular filter with drug reservoir
EP1883627B1 (en) 2005-05-18 2018-04-18 Pharmascience Inc. Bir domain binding compounds
WO2007012059A2 (en) * 2005-07-19 2007-01-25 Nektar Therapeutics Al, Corporation Method for preparing polymer maleimides
JP2009513182A (ja) * 2005-07-21 2009-04-02 エフエムシー バイオポリマー エイエス 急速溶解する生体適合性被覆物で被覆した医療用部材
ITPD20050242A1 (it) 2005-08-03 2007-02-04 Fidia Farmaceutici Bioconiugati antitumorali dell'acido ialuronico o dei suoi derivati, ottenibili per coniugazione chimica diretta o indiretta, e loro impiego in campo farmaceutico
WO2007027941A2 (en) * 2005-08-31 2007-03-08 Abraxis Bioscience, Llc. Compositions and methods for preparation of poorly water soluble drugs with increased stability
EP1762250A1 (en) * 2005-09-12 2007-03-14 Fresenius Kabi Deutschland GmbH Conjugates of hydroxyalkyl starch and an active substance, prepared by chemical ligation via thiazolidine
CA2623198C (en) 2005-09-22 2014-08-05 Medivas, Llc Bis-(a-amino)-diol-diester-containing poly(ester amide) and poly(ester urethane) compositions and methods of use
US8652504B2 (en) 2005-09-22 2014-02-18 Medivas, Llc Solid polymer delivery compositions and methods for use thereof
US7846445B2 (en) 2005-09-27 2010-12-07 Amunix Operating, Inc. Methods for production of unstructured recombinant polymers and uses thereof
US7855279B2 (en) 2005-09-27 2010-12-21 Amunix Operating, Inc. Unstructured recombinant polymers and uses thereof
CN100384419C (zh) * 2005-12-02 2008-04-30 菏泽睿鹰制药集团有限公司 一种埃坡霉素缓释植入组合物及应用
DE602006007177D1 (de) 2005-12-05 2009-07-16 Nitto Denko Corp Polyglutamat-aminosäure-konjugate und verfahren
RU2008127309A (ru) * 2005-12-06 2010-01-20 Селл Терапьютикс, Инк. (Us) Лечение эстроген-зависимого рака
KR20150125732A (ko) 2005-12-19 2015-11-09 파마인 코포레이션 치료제를 전달하기 위한 소수성 코어 담체 조성물, 이 조성물의 제조 방법 및 그 조성물의 이용 방법
US9572886B2 (en) 2005-12-22 2017-02-21 Nitto Denko Corporation Agent for treating myelofibrosis
US8834912B2 (en) * 2005-12-30 2014-09-16 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices having multiple charged layers
US7910152B2 (en) * 2006-02-28 2011-03-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Poly(ester amide)-based drug delivery systems with controlled release rate and morphology
US8323669B2 (en) * 2006-03-28 2012-12-04 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymer conjugate of taxane
US8758723B2 (en) 2006-04-19 2014-06-24 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions and methods for cellular imaging and therapy
RU2398578C2 (ru) * 2006-05-03 2010-09-10 И.К.А., А.С. Фармацевтическая композиция, содержащая производное таксана, которая предназначена для приготовления инфузионного раствора, способ его приготовления и использование
AU2007250443B2 (en) 2006-05-16 2013-06-13 Pharmascience Inc. IAP BIR domain binding compounds
JP5181347B2 (ja) * 2006-05-18 2013-04-10 日本化薬株式会社 ポドフィロトキシン類の高分子結合体
CA2656077C (en) 2006-06-15 2014-12-09 Marc Mckennon A process for the preparation of poly-alpha-glutamic acid and derivatives thereof
EP1867657A1 (en) 2006-06-15 2007-12-19 Cell Therapeutics Europe S.R.L. Process for the preparation of poly-a-glutamic acid and derivatives thereof
US20080051603A1 (en) 2006-06-15 2008-02-28 Cell Therapeutics, Inc. Process for the preparation of poly-alpha-glutamic acid and derivatives thereof
US20070298069A1 (en) * 2006-06-26 2007-12-27 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices for release of low solubility therapeutic agents
CA2656290A1 (en) * 2006-07-05 2008-01-10 Exelixis, Inc. Methods of using igf1r and abl kinase modulators
WO2008026048A2 (en) * 2006-08-31 2008-03-06 Wockhardt Research Centre Stable injectable pharmaceutical compositions of docetaxel
JP5548364B2 (ja) * 2006-10-03 2014-07-16 日本化薬株式会社 レゾルシノール誘導体の高分子結合体
US10925977B2 (en) 2006-10-05 2021-02-23 Ceil>Point, LLC Efficient synthesis of chelators for nuclear imaging and radiotherapy: compositions and applications
WO2008045184A1 (en) * 2006-10-05 2008-04-17 Boston Scientific Limited Polymer-free coatings for medical devices formed by plasma electrolytic deposition
WO2008056596A1 (en) * 2006-11-06 2008-05-15 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymeric derivative of nucleic acid metabolic antagonist
WO2008056654A1 (en) * 2006-11-08 2008-05-15 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymeric derivative of nucleic acid metabolic antagonist
US20080276935A1 (en) 2006-11-20 2008-11-13 Lixiao Wang Treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease with anti-proliferate and anti-inflammatory drugs
US9700704B2 (en) 2006-11-20 2017-07-11 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for balloon catheters
US8430055B2 (en) 2008-08-29 2013-04-30 Lutonix, Inc. Methods and apparatuses for coating balloon catheters
US8414525B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US8414910B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US20080175887A1 (en) 2006-11-20 2008-07-24 Lixiao Wang Treatment of Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease With Anti-proliferate and Anti-inflammatory Drugs
US8425459B2 (en) * 2006-11-20 2013-04-23 Lutonix, Inc. Medical device rapid drug releasing coatings comprising a therapeutic agent and a contrast agent
US9737640B2 (en) 2006-11-20 2017-08-22 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US8414526B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Medical device rapid drug releasing coatings comprising oils, fatty acids, and/or lipids
US8998846B2 (en) 2006-11-20 2015-04-07 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for balloon catheters
KR100847123B1 (ko) * 2006-11-22 2008-07-18 주식회사 스텐다드싸이텍 스텐트
AU2007325631B9 (en) 2006-11-30 2014-01-30 Nektar Therapeutics Method for preparing a polymer conjugate
CN101209350B (zh) 2006-12-30 2011-09-07 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 以氨基酸为连接子的多聚谷氨酸-药物偶合物
DE112008000881A5 (de) 2007-01-21 2010-01-21 Hemoteq Ag Medizinprodukt zur Behandlung von Verschlüssen von Körperdurchgängen und zur Prävention drohender Wiederverschlüsse
US20080176958A1 (en) 2007-01-24 2008-07-24 Insert Therapeutics, Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery
US20080181852A1 (en) * 2007-01-29 2008-07-31 Nitto Denko Corporation Multi-functional Drug Carriers
ATE487134T1 (de) * 2007-03-06 2010-11-15 Cell Therapeutics Europe Srl Verfahren zur bestimmung der menge konjugierten taxans in polyglutaminsäure-taxan-konjugaten
US8784866B2 (en) 2007-03-26 2014-07-22 William Marsh Rice University Water-soluble carbon nanotube compositions for drug delivery and medicinal applications
TWI407971B (zh) 2007-03-30 2013-09-11 Nitto Denko Corp Cancer cells and tumor-related fibroblasts
EP2144631A2 (en) * 2007-04-10 2010-01-20 Nitto Denko Corporation Multi-functional polyglutamate drug carriers
WO2008134528A1 (en) * 2007-04-25 2008-11-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Anti-cancer agent-hyaluronic acid conjugate compositions and methods
ES2532656T3 (es) 2007-04-30 2015-03-30 Arqule, Inc. Compuestos de hidroxi sulfonato de quinona y sus usos
CN101707869A (zh) * 2007-05-09 2010-05-12 日东电工株式会社 具有多种药物的聚谷氨酸盐结合物和聚谷氨酸盐-氨基酸结合物
CN101730549B (zh) * 2007-05-09 2015-12-09 日东电工株式会社 与铂类药物结合的聚合物
EP2155255B1 (en) * 2007-05-09 2013-08-14 Nitto Denko Corporation Compositions that include a hydrophobic compound and a polyamino acid conjugate
US8252361B2 (en) * 2007-06-05 2012-08-28 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Implantable medical devices for local and regional treatment
NZ599430A (en) 2007-06-11 2014-03-28 Loch Macdonald R A drug delivery system for the prevention of cerebral vasospasm
US10092524B2 (en) 2008-06-11 2018-10-09 Edge Therapeutics, Inc. Compositions and their use to treat complications of aneurysmal subarachnoid hemorrhage
US9192697B2 (en) 2007-07-03 2015-11-24 Hemoteq Ag Balloon catheter for treating stenosis of body passages and for preventing threatening restenosis
US7960336B2 (en) 2007-08-03 2011-06-14 Pharmain Corporation Composition for long-acting peptide analogs
AU2008287340A1 (en) 2007-08-15 2009-02-19 Amunix, Inc. Compositions and methods for modifying properties of biologically active polypeptides
US8563527B2 (en) 2007-08-20 2013-10-22 Pharmain Corporation Oligonucleotide core carrier compositions for delivery of nucleic acid-containing therapeutic agents, methods of making and using the same
AU2008298592A1 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 Nitto Denko Corporation Drug carriers
EP2206502B1 (en) 2007-09-28 2018-09-12 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymer conjugate of steroid
WO2009070380A2 (en) * 2007-10-03 2009-06-04 William Marsh Rice University Water-soluble carbon nanotube compositions for drug delivery and medical applications
EP2070951A1 (en) * 2007-12-14 2009-06-17 Fresenius Kabi Deutschland GmbH Method for producing a hydroxyalkyl starch derivatives with two linkers
US20090169480A1 (en) * 2007-12-31 2009-07-02 Industrial Technology Research Institute Dendritic polymers and magnetic resonance imaging contrast agent employing the same
US20090176892A1 (en) 2008-01-09 2009-07-09 Pharmain Corporation Soluble Hydrophobic Core Carrier Compositions for Delivery of Therapeutic Agents, Methods of Making and Using the Same
US8101706B2 (en) 2008-01-11 2012-01-24 Serina Therapeutics, Inc. Multifunctional forms of polyoxazoline copolymers and drug compositions comprising the same
CN104096236A (zh) * 2008-03-06 2014-10-15 日东电工株式会社 用于治疗癌症的聚合物紫杉醇结合物和方法
CN101977631A (zh) * 2008-03-18 2011-02-16 日本化药株式会社 生理活性物质的高分子量偶联物
CN101569747B (zh) * 2008-04-30 2012-08-22 宁波大学 一种聚乙二醇为载体的紫杉醇的前药制备方法
CN101569748B (zh) * 2008-04-30 2012-08-22 宁波大学 一种水溶性的紫杉醇的前药制备方法
EP2285443B1 (en) * 2008-05-01 2016-11-23 Bayer Intellectual Property GmbH Catheter balloon drug adherence techniques and methods
EP2284209B1 (en) 2008-05-08 2016-08-31 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymer conjugate of folic acid or folic acid derivative
JP2011162569A (ja) * 2008-05-23 2011-08-25 Nano Career Kk カンプトテシン高分子誘導体及びその用途
ES2657214T3 (es) * 2008-07-30 2018-03-02 Nitto Denko Corporation Vehículos de fármacos
AU2009282413B2 (en) 2008-08-11 2014-07-17 Nektar Therapeutics Multi-arm polymeric alkanoate conjugates
RS59607B1 (sr) 2008-09-23 2020-01-31 Nektar Therapeutics Metod metronomskog doziranja kamptotecinskih prolekova (npr. peg-irinotekan)
US8076529B2 (en) 2008-09-26 2011-12-13 Abbott Cardiovascular Systems, Inc. Expandable member formed of a fibrous matrix for intraluminal drug delivery
US8049061B2 (en) 2008-09-25 2011-11-01 Abbott Cardiovascular Systems, Inc. Expandable member formed of a fibrous matrix having hydrogel polymer for intraluminal drug delivery
US8226603B2 (en) 2008-09-25 2012-07-24 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Expandable member having a covering formed of a fibrous matrix for intraluminal drug delivery
US8788211B2 (en) 2008-10-31 2014-07-22 The Invention Science Fund I, Llc Method and system for comparing tissue ablation or abrasion data to data related to administration of a frozen particle composition
US8731840B2 (en) 2008-10-31 2014-05-20 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles
US9060934B2 (en) 2008-10-31 2015-06-23 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles
US9072799B2 (en) 2008-10-31 2015-07-07 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles
US8731841B2 (en) 2008-10-31 2014-05-20 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles
US9050070B2 (en) 2008-10-31 2015-06-09 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles
US9060931B2 (en) 2008-10-31 2015-06-23 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for delivery of frozen particle adhesives
US9050317B2 (en) 2008-10-31 2015-06-09 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles
US8518031B2 (en) 2008-10-31 2013-08-27 The Invention Science Fund I, Llc Systems, devices and methods for making or administering frozen particles
US8603496B2 (en) 2008-10-31 2013-12-10 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for biological remodeling with frozen particle compositions
US8793075B2 (en) 2008-10-31 2014-07-29 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles
US9040087B2 (en) 2008-10-31 2015-05-26 The Invention Science Fund I, Llc Frozen compositions and methods for piercing a substrate
US9060926B2 (en) 2008-10-31 2015-06-23 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles
US20100111857A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Boyden Edward S Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles
US8725420B2 (en) 2008-10-31 2014-05-13 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles
US8762067B2 (en) 2008-10-31 2014-06-24 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems for ablation or abrasion with frozen particles and comparing tissue surface ablation or abrasion data to clinical outcome data
US9072688B2 (en) 2008-10-31 2015-07-07 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles
US20100111841A1 (en) * 2008-10-31 2010-05-06 Searete Llc Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles
US8545856B2 (en) 2008-10-31 2013-10-01 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for delivery of frozen particle adhesives
US8721583B2 (en) 2008-10-31 2014-05-13 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles
CL2009002167A1 (es) 2008-12-10 2010-10-15 Mersana Therapeutics Inc Formulacion farmaceutica para administracion endovenosa que comprende un compuesto derivado de conjugados de camptotecina-polimero biocompatibles y biodegradables, un agente de estabilizacion, uno o varios tampones y un tensoactivo, util para el tratamiento del cancer.
US8703717B2 (en) 2009-02-03 2014-04-22 Amunix Operating Inc. Growth hormone polypeptides and methods of making and using same
WO2010091122A1 (en) 2009-02-03 2010-08-12 Amunix, Inc. Extended recombinant polypeptides and compositions comprising same
US8680050B2 (en) 2009-02-03 2014-03-25 Amunix Operating Inc. Growth hormone polypeptides fused to extended recombinant polypeptides and methods of making and using same
US8808749B2 (en) 2009-05-15 2014-08-19 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymer conjugate of bioactive substance having hydroxy group
US9849188B2 (en) 2009-06-08 2017-12-26 Amunix Operating Inc. Growth hormone polypeptides and methods of making and using same
ES2705249T3 (es) 2009-06-08 2019-03-22 Amunix Operating Inc Polipéptidos reguladores de glucosa y métodos para su producción y uso
ES2550634T3 (es) 2009-07-10 2015-11-11 Boston Scientific Scimed, Inc. Uso de nanocristales para un balón de suministro de fármaco
JP5933434B2 (ja) 2009-07-17 2016-06-08 ボストン サイエンティフィック サイムド，インコーポレイテッドＢｏｓｔｏｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｓｃｉｍｅｄ，Ｉｎｃ． 薬剤送達バルーンの製造方法
US20120263701A1 (en) 2009-08-24 2012-10-18 Volker Schellenberger Coagulation factor vii compositions and methods of making and using same
EP2503888A4 (en) * 2009-11-23 2015-07-29 Cerulean Pharma Inc POLYMERS ON CYCLODEXTRINBASIS FOR THERAPEUTIC ADMINISTRATION
WO2011081712A1 (en) * 2009-12-31 2011-07-07 Boston Scientific Scimed, Inc. Cryo activated drug delivery and cutting balloons
ES2625637T3 (es) 2010-02-12 2017-07-20 Pharmascience Inc. Compuestos de unión al dominio BIR IAP
WO2011119536A1 (en) 2010-03-22 2011-09-29 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Stent delivery system having a fibrous matrix covering with improved stent retention
WO2011123393A1 (en) 2010-03-29 2011-10-06 Abraxis Bioscience, Llc Methods of enhancing drug delivery and effectiveness of therapeutic agents
KR20130028728A (ko) 2010-03-29 2013-03-19 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 암의 치료 방법
US8557961B2 (en) 2010-04-02 2013-10-15 Amunix Operating Inc. Alpha 1-antitrypsin compositions and methods of making and using same
DE102010022588A1 (de) 2010-05-27 2011-12-01 Hemoteq Ag Ballonkatheter mit einer partikelfrei Wirkstoff-abgebenden Beschichtung
MX347225B (es) 2010-06-04 2017-04-19 Abraxis Bioscience Llc * Metodos de tratamiento contra el cancer pancreatico.
EP2590680A1 (en) 2010-07-09 2013-05-15 Fresenius Kabi Deutschland GmbH Conjugates comprising hydroxyalkyl starch and a cytotoxic agent and process for their preparation
US20140073778A9 (en) 2010-07-09 2014-03-13 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Conjugates comprising hydroxyalkyl starch and a cytotoxic agent and process for their preparation
EP2590681A1 (en) 2010-07-09 2013-05-15 Fresenius Kabi Deutschland GmbH Conjugates comprising hydroxyalkyl starch and a cytotoxic agent and process for their preparation
US20130217871A1 (en) 2010-07-09 2013-08-22 Helmut Knoller Conjugates comprising hydroxyalkyl starch and a cytotoxic agent and process for their preparation
CN102339813A (zh) 2010-07-14 2012-02-01 中国科学院微电子研究所 半导体结构及其制造方法
WO2012031236A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Boston Scientific Scimed, Inc. Coating process for drug delivery balloons using heat-induced rewrap memory
WO2012067138A1 (ja) 2010-11-17 2012-05-24 日本化薬株式会社 新規なシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体
WO2012088422A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Nektar Therapeutics Multi-arm polymeric prodrug conjugates of taxane-based compounds
US10894087B2 (en) 2010-12-22 2021-01-19 Nektar Therapeutics Multi-arm polymeric prodrug conjugates of cabazitaxel-based compounds
KR20140063513A (ko) 2011-02-11 2014-05-27 에쥐 세라피틱스, 인코포레이티드 거미막밑 출혈을 갖는 인간의 예후를 개선시키기 위한 조성물 및 방법
KR101328660B1 (ko) * 2011-02-28 2013-11-14 부산대학교 산학협력단 항암제 소라페닙을 담지한 폴리카프로락톤 고분자담지체 및 이를 이용한 약물조절 방출형 스텐트
KR101302698B1 (ko) * 2011-02-28 2013-09-03 부산대학교 산학협력단 폴리하이드록시옥타노에이트와 생분해성 고분자의 블락공중합체 합성에 의한 약물담지체와 이를 이용한 비혈관계 약물방출형 치료용 스텐트.
KR101302703B1 (ko) 2011-02-28 2013-09-03 부산대학교 산학협력단 폴리하이드록시옥타노에이트와 생분해성 고분자의 그라프트공중합체 합성에 의한 약물담지체와 이를 이용한 비혈관계 약물방출형 치료용 스텐트
JP6336899B2 (ja) 2011-04-05 2018-06-06 エッジ セラピューティクス インコーポレイテッド 脳血流に影響する脳損傷後の結果を改善するための脳室内ドラッグデリバリーシステム
US9873765B2 (en) 2011-06-23 2018-01-23 Dsm Ip Assets, B.V. Biodegradable polyesteramide copolymers for drug delivery
CA2839841C (en) 2011-06-23 2019-11-05 Dsm Ip Assets B.V. New biodegradable polyesteramide copolymers for drug delivery
CN102850301A (zh) * 2011-06-28 2013-01-02 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 水溶性紫杉醇衍生物及其药物组合物及其医药用途
US8669360B2 (en) 2011-08-05 2014-03-11 Boston Scientific Scimed, Inc. Methods of converting amorphous drug substance into crystalline form
US9056152B2 (en) 2011-08-25 2015-06-16 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical device with crystalline drug coating
JP5711378B2 (ja) 2011-09-11 2015-04-30 日本化薬株式会社 ブロック共重合体の製造方法
CN103083680B (zh) 2011-11-07 2014-12-24 北京键凯科技有限公司 聚乙二醇-氨基酸寡肽-依诺替康药物结合物及其药物组合物
PL3564260T3 (pl) 2012-02-15 2023-03-06 Bioverativ Therapeutics Inc. Kompozycje czynnika viii oraz sposoby ich wytwarzania i stosowania
AU2013204636B2 (en) 2012-02-15 2016-04-14 Bioverativ Therapeutics Inc. Recombinant Factor VIII proteins
MX366864B (es) 2012-02-27 2019-07-26 Amunix Operating Inc Composiciones de conjugados de xten y métodos para realizarlas.
WO2013146381A1 (ja) * 2012-03-27 2013-10-03 テルモ株式会社 薬剤コート層およびこれを有する医療機器
CA3152081A1 (en) 2012-04-04 2013-10-10 Halozyme, Inc. Combination therapy with an anti-hyaluronan agent and a tumor-targeted taxane
CN102614110B (zh) * 2012-04-27 2013-12-25 北京大学 稳定的聚乙二醇化药物型胶束组合物及其制备方法
US9399019B2 (en) 2012-05-09 2016-07-26 Evonik Corporation Polymorph compositions, methods of making, and uses thereof
CN102702140B (zh) * 2012-06-19 2014-05-14 中国医学科学院生物医学工程研究所 一种水溶性紫杉醇化合物的制备方法及用途
CN102731442B (zh) * 2012-07-18 2014-06-11 中国医学科学院生物医学工程研究所 一种水溶性多烯紫杉醇化合物的制备方法及用途
US20140094432A1 (en) 2012-10-02 2014-04-03 Cerulean Pharma Inc. Methods and systems for polymer precipitation and generation of particles
CN107698470A (zh) 2012-11-30 2018-02-16 诺沃梅迪科斯有限公司 取代的二芳基磺酰胺及其用途
US9993427B2 (en) 2013-03-14 2018-06-12 Biorest Ltd. Liposome formulation and manufacture
WO2014182542A1 (en) 2013-05-06 2014-11-13 Abbott Cardiovascular Systems Inc. A hollow stent filled with a therapeutic agent formulation
CN103263675B (zh) * 2013-05-16 2015-02-11 湘潭大学 一种聚ε-己内酯负载的抗肿瘤前药及其制备方法
TW202003554A (zh) 2013-08-14 2020-01-16 美商百歐維拉提夫治療公司 因子ｖｉｉｉ－ｘｔｅｎ融合物及其用途
CN104721830A (zh) * 2013-12-20 2015-06-24 北京蓝贝望生物医药科技股份有限公司 Top肽
EP3233067B1 (en) 2014-12-18 2019-11-06 DSM IP Assets B.V. Drug delivery system for delivery of acid sensitive drugs
US10500285B2 (en) * 2015-05-15 2019-12-10 Zhuhai Beihai Biotech Co., Ltd. Docetaxel and human serum albumin complexes
KR101726728B1 (ko) * 2015-07-28 2017-04-14 주식회사 삼양바이오팜 고분자 담체 함유 약학 조성물의 유연물질 분석 방법
CN108472337B (zh) 2015-08-03 2022-11-25 比奥贝拉蒂治疗公司 因子ix融合蛋白以及其制备和使用方法
PE20181275A1 (es) 2015-08-28 2018-08-03 Amunix Operating Inc Ensamble de polipeptido quimerico y metodos para hacer y usar el mismo
CN106554329B (zh) * 2015-09-26 2019-07-05 南京友怡医药科技有限公司 水溶性紫杉醇抗癌药物化合物及其制备方法和应用
CN106554330B (zh) * 2015-09-26 2019-07-05 南京友怡医药科技有限公司 水溶性多西他赛抗癌药物化合物及其制备方法和应用
CN109415378B (zh) * 2016-05-10 2021-11-09 浙江海正药业股份有限公司 水溶性Epothilone衍生物及其制备方法
WO2017193757A1 (zh) * 2016-05-10 2017-11-16 浙江海正药业股份有限公司 水溶性Epothilone衍生物及其制备方法
CN108478804B (zh) * 2018-05-08 2020-09-22 辽宁大学 一种聚丙烯酸-s-s-药物共聚物及其制备方法
WO2019222435A1 (en) 2018-05-16 2019-11-21 Halozyme, Inc. Methods of selecting subjects for combination cancer therapy with a polymer-conjugated soluble ph20
WO2020159987A1 (en) * 2019-01-28 2020-08-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Metal chelator combination therapy for the treatment of cancer
CN112604002A (zh) * 2020-07-12 2021-04-06 苏州裕泰医药科技有限公司 二硫键桥连的多西他赛-脂肪酸前药及其自组装纳米粒
WO2022026867A1 (en) * 2020-07-31 2022-02-03 Cedars-Sinai Medical Center Glutamine as an anticancer therapy in solid tumors

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5169933A (en) * 1988-08-15 1992-12-08 Neorx Corporation Covalently-linked complexes and methods for enhanced cytotoxicity and imaging
US5362831A (en) * 1992-06-19 1994-11-08 Farmitalia Carlo Erba S.R.L. Polymer-bound paclitaxel derivatives
US5489525A (en) * 1992-10-08 1996-02-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Monoclonal antibodies to prostate cells
US5626862A (en) * 1994-08-02 1997-05-06 Massachusetts Institute Of Technology Controlled local delivery of chemotherapeutic agents for treating solid tumors

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4356166A (en) 1978-12-08 1982-10-26 University Of Utah Time-release chemical delivery system
IN165717B (ru) 1986-08-07 1989-12-23 Battelle Memorial Institute
US4942184A (en) 1988-03-07 1990-07-17 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Water soluble, antineoplastic derivatives of taxol
US4960790A (en) * 1989-03-09 1990-10-02 University Of Kansas Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof
US5219564A (en) * 1990-07-06 1993-06-15 Enzon, Inc. Poly(alkylene oxide) amino acid copolymers and drug carriers and charged copolymers based thereon
US5059699A (en) 1990-08-28 1991-10-22 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Water soluble derivatives of taxol
US6515009B1 (en) * 1991-09-27 2003-02-04 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5811447A (en) 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5272171A (en) 1992-02-13 1993-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol
JPH05286868A (ja) 1992-04-03 1993-11-02 Kiyoshi Okawa 制がん剤複合体およびそのスクリーニング法
JPH069600A (ja) 1992-05-06 1994-01-18 Bristol Myers Squibb Co タクソールのベンゾエート誘導体
AU4406793A (en) * 1992-06-04 1993-12-30 Clover Consolidated, Limited Water-soluble polymeric carriers for drug delivery
CA2086874E (en) 1992-08-03 2000-01-04 Renzo Mauro Canetta Methods for administration of taxol
US5614549A (en) * 1992-08-21 1997-03-25 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
WO1994005282A1 (en) 1992-09-04 1994-03-17 The Scripps Research Institute Water soluble taxol derivatives
US5380751A (en) 1992-12-04 1995-01-10 Bristol-Myers Squibb Company 6,7-modified paclitaxels
NO310238B1 (no) 1992-12-24 2001-06-11 Bristol Myers Squibb Co Kjemiske forbindelser og farmasöytisk preparat samt anvendelse av slike preparater
US5981568A (en) 1993-01-28 1999-11-09 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
EP0683676A4 (en) * 1993-02-02 1998-09-30 Neorx Corp BIODISTRIBUTION DIRECTED FROM SMALL MOLECULES.
AU6361294A (en) * 1993-03-09 1994-09-26 Enzon, Inc. Taxol-based compositions with enhanced bioactivity
AU6400094A (en) * 1993-03-09 1994-09-26 Enzon, Inc. Taxol polyalkylene oxide conjugates of taxol and taxol intermediates
US5468769A (en) 1993-07-15 1995-11-21 Abbott Laboratories Paclitaxel derivatives
EP0706376B2 (en) * 1993-07-19 2007-08-08 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
US5994341A (en) 1993-07-19 1999-11-30 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic Compositions and methods for the treatment of arthritis
CA2174350A1 (en) * 1993-10-20 1995-04-27 Richard B. Greenwald 2'- and/or 7- substituted taxoids
US5880131A (en) * 1993-10-20 1999-03-09 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5840900A (en) * 1993-10-20 1998-11-24 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5643575A (en) * 1993-10-27 1997-07-01 Enzon, Inc. Non-antigenic branched polymer conjugates
US5415869A (en) * 1993-11-12 1995-05-16 The Research Foundation Of State University Of New York Taxol formulation
US5730968A (en) * 1994-03-31 1998-03-24 Sterling Winthrop Inc. Segmented chelating polymers as imaging and therapeutic agents
US5583153A (en) * 1994-10-06 1996-12-10 Regents Of The University Of California Use of taxol in the treatment of rheumatoid arthritis
US5489589A (en) 1994-12-07 1996-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid derivatives of paclitaxel
CA2178541C (en) 1995-06-07 2009-11-24 Neal E. Fearnot Implantable medical device
US5762909A (en) 1995-08-31 1998-06-09 General Electric Company Tumor targeting with polymeric molecules having extended conformation
JP3737518B2 (ja) * 1996-03-12 2006-01-18 ピージー−ティーエックスエル カンパニー， エル．ピー． 水溶性パクリタキセルプロドラッグ
US5854382A (en) 1997-08-18 1998-12-29 Meadox Medicals, Inc. Bioresorbable compositions for implantable prostheses

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5169933A (en) * 1988-08-15 1992-12-08 Neorx Corporation Covalently-linked complexes and methods for enhanced cytotoxicity and imaging
US5362831A (en) * 1992-06-19 1994-11-08 Farmitalia Carlo Erba S.R.L. Polymer-bound paclitaxel derivatives
US5489525A (en) * 1992-10-08 1996-02-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Monoclonal antibodies to prostate cells
US5626862A (en) * 1994-08-02 1997-05-06 Massachusetts Institute Of Technology Controlled local delivery of chemotherapeutic agents for treating solid tumors

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2451510C2 (ru) * 2005-08-31 2012-05-27 АБРАКСИС БАЙОСАЙЕНС, ЭлЭлСи Композиции и способы получения слаборастворимых в воде лекарственных средств с увеличенной стабильностью

Also Published As

Publication number Publication date
NO20072562L (no) 1998-11-11
EA199800817A1 (ru) 1999-04-29
CN101028259A (zh) 2007-09-05
US6262107B1 (en) 2001-07-17
ES2448467T3 (es) 2014-03-14
EP0932399B1 (en) 2006-01-04
CZ290898A3 (cs) 1999-07-14
DK0932399T3 (da) 2006-05-15
EP1683520B1 (en) 2013-11-20
JP2003063960A (ja) 2003-03-05
PL328807A1 (en) 1999-02-15
NO324461B1 (no) 2007-10-22
CZ297979B6 (cs) 2007-05-16
AU2580697A (en) 1997-10-01
UA68330C2 (en) 2004-08-16
ATE314843T1 (de) 2006-02-15
HU226646B1 (en) 2009-05-28
US5977163A (en) 1999-11-02
PL189698B1 (pl) 2005-09-30
NO332539B1 (no) 2012-10-15
NO984210D0 (no) 1998-09-11
JP3737518B2 (ja) 2006-01-18
NO984210L (no) 1998-11-11
DE69735057T2 (de) 2006-08-31
HUP9903952A3 (en) 2001-06-28
JP2000507930A (ja) 2000-06-27
PT932399E (pt) 2006-05-31
SI0932399T1 (sl) 2006-10-31
KR100561788B1 (ko) 2006-09-20
WO1997033552A1 (en) 1997-09-18
DE69735057D1 (de) 2006-03-30
CA2250295A1 (en) 1997-09-18
CA2250295C (en) 2008-12-30
HUP9903952A2 (hu) 2001-05-28
IL126179A0 (en) 1999-05-09
EP0932399A4 (en) 2002-10-24
KR20000067033A (ko) 2000-11-15
EP1683520A2 (en) 2006-07-26
CN1304058C (zh) 2007-03-14
BR9710646A (pt) 2000-01-11
IL126179A (en) 2003-04-10
NZ332234A (en) 2000-06-23
ES2258790T3 (es) 2006-09-01
EP1683520A3 (en) 2009-11-18
AU735900B2 (en) 2001-07-19
EP0932399A1 (en) 1999-08-04
CN1217662A (zh) 1999-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA002400B1 (ru) Водорастворимые пролекарства противоракового действия
US7135496B2 (en) Water soluble paclitaxel derivatives
JP2001288097A (ja) 水溶性パクリタキセル誘導体
KR100547931B1 (ko) 수용성 파클리탁셀 전구약물을 포함하는 조성물 및 이러한조성물을 포함하는 이식가능한 의료장치
Copie et al. Water soluble paclitaxel prodrugs
MXPA98007442A (en) Soluble paclitaxel profarmacos in a

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU