KR20050010756A - 피험자 간 약물 혈청 농도의 변동성을 감소시키기 위한펩티드-약물 접합체의 용도 - Google Patents

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토마스 피카리엘로
란달 제이. 키르크
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뉴 리버 파마슈티칼스, 인크.
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Abstract

본 발명은 특히 약물의 전신 농도와 관련하여 환자 간 변동성을 감소시키는 조성물 및 방법을 제공한다. 더 구체적으로는 본 발명은 유사한 유리 약물과 비교하여 방출 특성을 변화시키는 펩티드 또는 관련 캐리어와 결합한 경구용 약물에 관한 것이다.

Description

피험자 간 약물 혈청 농도의 변동성을 감소시키기 위한 펩티드-약물 접합체의 용도{USE OF PEPTIDE-DRUG CONJUGATION TO REDUCE INTER-SUBJECT VARIABILITY OF DRUG SERUM LEVELS}
<교차 관련 출원>
본 출원은 2002년 2월 22일 출원된 미국 가출원 60/358,382호와 2002년 3월 7일 출원된 미국 가출원 60/362,083호에 대한 우선권을 주장한다. 이들 양 출원은 본원에 전체가 참조로 포함된다.
경구로 투여된 약물의 흡수 정도는 전신 순환계에서 약물 농도 또는 혈청 중 농도를 결정하는데 중요하다. 일단 혈류 내에서 약물 분자는 혈청 단백질에의 결합, 그 작용 위치 (목적한 운명) 및 조직 저장소로의 분배, 생체내변환 또는 물질 대사 및 마지막으로는 배설을 포함하는 다양한 운명을 겪을 것이다. 이들 운명에 앞서 초기 흡수 과정이 있다. 경구적 경로가 일반적으로 가장 안전하고 편리한 경로로 생각되기는 하지만, 상대적으로 고도의 변동성을 가지고 있다. 경구적 경로가 안전한 이유 중 하나는 약물이 위장(GI)관 내에서 일반 순환계로 약물이 도달하기 전에 효소 (장 플로라, 점막 및 간으로부터의 효소)에 의해 대사될 수 있기 때문이다. 흡수와 전신 순환 사이에 발생하는 약물의 물질 대사를 "1차 통과 효과"라고 부른다.
몇 가지 예에서, 한 세트의 투여량 후에 혈청 중 농도를 측정하고 관련 매개변수를 계산하는 것이 가능하기는 하지만 일상적으로 행해지는 것은 아니다. 투여 요법의 최적화는 보다 일반적으로는 약물의 치료 효과를 측정하고 원하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 조정하는 좀더 실제적인 방법에 의해 결정된다. 정신질환의 치료에 일반적으로 사용되는 많은 약물과 같이 치료법의 효과가 좀더 주관적인 경우에는 투여량은 메스꺼움 또는 현기증과 같은 부작용을 피하도록 조정될 수 있다. 어떤 경우에는 약물 투여량 최적화가 매일의 임상 실습에서의 그것의 가치보다는 적은 관심을 받는다고 이야기 할 수 있을 것이다. 어쨌든 병원 밖에서는 약물 치료의 관찰이 종종 어렵기 때문에 환자 간 변동성을 감소시키는 임의의 도움은 투여 용법을 결정하는데 실질적으로 중요할 것이다. 이는 특정 환자에게 방금 개시된 새로운 약물치료에 대해 특히 해당될 것이다.
<발명의 요약>
본 발명은 펩티드와 같은 생중합체에 공유 결합된 약물 분자를 포함한다. 경구 투여 후에, 췌장 프로테아제와 같은 소화 효소는 펩티드의 가수분해를 촉진시켜 약물이 흡수되도록 한다. 이 흡수는 약물 단독일 때보다 환자 간에 덜 변동적인 혈청 중 약물 농도를 제공하는 방식으로 일어난다.
활성제가, 원하는 효능 특성을 제공하기 위하여 다양한 아미노산 함량의 펩티드와 조합되어 분자량, 크기, 관능기, pH 민감도, 용해도, 3차원 구조 및 소화성을 비롯한 특정한 물리화학적 성질을 접합체에 부여할 수 있는 것이 본 발명의 또 다른 실시태양이다. 유사하게, 다수의 활성제를 바람직한 특정 펩티드와 함께 사용함으로써 또한 특정 효능 특성을 부여할 수 있다. 20개의 천연 아미노산 중 하나 이상을 사용하여 부여된 활성제의 안정성, 방출 및(또는) 흡착 특성에 대한 상당한 이점은, 활성제와 함께 형성된 접합체에 특정한 안정성, 소화성 및 방출 특성을 부여하는 펩티드의 물리화학적 특성에 있어서 명백하다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서는, 캐리어 펩티드를 이루는 아미노산이, 상기 캐리어 펩티드가 조성물의 최대 안정성과 최적 효능이 달성되도록 하는 활성제의 화학 구조와 제약학적 요구에 적합하도록 하는 도구 세트라는 개념이 있다.
또 다른 바람직한 실시태양에서는, 아미노산 사슬 길이를 변화시킴으로써 서로 다른 전달 기준에 맞출 수 있다. 증가된 생체이용률로 전달하기 위해, 활성제는 1 내지 8개, 바람직하게는 2 내지 5개의 아미노산에 부착될 수 있다. 활성제의 증가된 생체이용률 또는 변조된 전달을 위해, 올리고펩티드의 바람직한 길이는 2 내지 50 개의 아미노산이다. 구조 형태의 보호, 연장된 소화 시간 및 서방형 방출을 위해 바람직한 아미노산 길이는 8 내지 400 개의 아미노산일 수 있다. 또 다른 실시태양에서, 본 발명의 접합체는 또한 대형 및 소형 분자 활성제 모두에 대해 적합하다. 본 발명의 또 다른 실시태양에서, 캐리어 펩티드는 활성제-펩티드 접합체의 용해도를 조절하며, 활성제의 용해도에 좌우되지 않는다. 따라서, 접합체-약물조성물에 의해 제공되는 지속된 또는 0차 동력학 메커니즘은, 통상적인 용해-제어에 의한 서방형 방출법에서 마주치게 되는 방출의 불균일성과 제제화의 어려움을 피하게 할 수 있다.
또 다른 바람직한 실시태양에서, 활성제 접합체는, 조성물이 특정 수용체와 상호작용하여 목표한 전달이 달성되도록 선택된 보조제를 포함할 수 있다. 이들 조성물은 장의 벽을 따라 특정 위치 및 창자의 모든 구역에서 목표한 전달을 제공한다. 또 다른 바람직한 실시태양에서 활성제는, 목표 세포로 들어가기 전에 펩티드 접합체로부터 대조 활성제로서 방출된다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, 사용된 특정한 아미노산 서열은 특정 세포 수용체를 목표로 하지 않거나, 또는 특정 유전자 서열에 의해 인식되도록 디자인되지 않는다. 더 바람직한 실시태양에서는, 펩티드 캐리어는 종양 촉진 세포에 의해 인식되지 않고(않거나) 인식되도록 디자인된다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, 활성제 전달 시스템은 활성제가 특성 세포 안에 또는 세포 내로 방출되는 것을 요구하지 않는다. 바람직한 실시태양에서, 캐리어 및(또는) 접합체의 결과는 신체에서의 특이적인 인식이다 (예를 들면 주화성 활성을 개선시키기 위해 암세포, 프라이머에 의한 인식; 혈청 단백질 (예를 들어, 키닌 또는 아이코사이드)에 대한 특정 결합 부위에 대한 서열에 의한 인식).
또 다른 실시태양에서, 활성제는 능동 수송자에 의해 인식되고 포착되는 보조제에 부착될 수 있다. 더 바람직한 실시예에서, 능동 수송자는 담즙산 능동 수송자가 아니다. 또 다른 실시태양에서, 본 발명은 전달을 위한 능동 수송자에 의해 인식되고 포착되는 보조제에 활성제의 부착을 필요로 하지 않는다. 또 다른 실시태양에서 보조제는 수동형 확산의 한계를 극복하는 대체 수송 메커니즘을 제공한다. 추가로 능동 수송의 촉진은 펩티드 캐리어, 보조수단 또는 그 조합에 의해 촉진될 수 있다.
바람직한 실시태양에서, 활성제 접합체는 고정된 캐리어에 결합되지 않고, 오히려 소화계를 통해 수송 및 전이되도록 디자인된다.
활성제에 대해 펩티드가 가지는 보호 효과에 의해 약물 접합체의 증가된 안정성으로 인하여 변동성을 감소시키는 것이 본 발명의 추가 실시태양이다. 이 보호 효과는 산 불안정성이어서 보호 효과 없이는 위에서 분되는 활성제에 부여될 수 있다. 추가로, 캐리어 펩티드는 활성제를 위 또는 췌장에서 분비되는 효소로부터 보호할 수 있으며, 여기서 활성제는 흡수될 때까지 보호된 후 장의 상피 세포에서의 펩티다아제에 의해 방출된다.
미세구/캡슐이 본 발명의 조성물과 함께 사용될 수 있지만, 본 발명의 조성물은 바람직하게는 미세구/캡슐을 포함하지 않으며, 서방형 방출을 개선하기 위한, 또는 흡착을 조절하기 위한 추가의 첨가제도 요구되지 않는다.
바람직한 실시태양에서, 활성제는 호르몬, 글루타민, 메토트렉세이트, 다우노루비신, 트립신-칼리크레인 억제제, 인슐린, 칼모듈린, 칼시토닌, L-도파, 인터루킨, 고나돌리버린, 노르에틴드론, 톨메틴, 발라시클로버, 탁솔, 또는 은 술파디아진이 아니다. 활성제가 펩티드 활성제인 바람직한 실시태양에서는, 활성제가 변형되지 않은 것이 바람직하다 (즉 아미노산 구조가 치환되지 않음).
바람직한 실시태양에서, 본 발명은 서로 결합된 것 이외에는 변형되지 않은구조인 캐리어 및 활성제를 제공한다. 더 바람직한 실시태양에서, 캐리어는, 단일 아미노산, 디펩티드, 트리펩티드, 올리고펩티드 또는 폴리펩티드인 것에 관계없이 천연 아미노산만을 포함한다.
바람직한 실시태양에서, 캐리어는 단백질 수송자 (예를 들어, 히스톤, 인슐린, 트랜스페린, IGF, 알부민 또는 프로락틴), Ala, Gly, Phe-Gly, 또는 Phe-Phe이 아니다. 바람직한 실시태양에서, 캐리어는 또한 PVP, 폴리 (알킬렌 옥시드) 아미노산 공중합체, 또는 알킬옥시카르보닐 (폴리아스파르테이트/폴리글루타메이트) 또는 아릴옥시카르보닐메틸 (폴리아스파르테이트/폴리글루타메이트)와 같은 비-아미노산 치환체와 공중합된 아미노산이 아니다.
바람직한 실시태양에서, 캐리어 또는 접합체 어떤 것도 분석물 정제, 결합 연구 또는 효소 분석 용으로 사용되지 않는다.
또 다른 실시태양에서, 캐리어 펩티드는 다수의 활성제가 부착 가능하다. 접합체는 단지 활성제뿐만이 아니라 다른 활성제와 조합된 활성제, 또는 전달의 변형, 방출의 향상, 목표한 전달 및(또는) 흡착의 향상을 위한 다른 변형 분자의 다중 부착을 가능하게 하는 추가 이점을 제공한다. 추가적인 실시태양에서, 접합체는 또한 보조수단과 결합될 수 있고, 마이크로캡슐화될 수 있다.
바람직한 실시태양에서, 본 발명은 서로 결합된 것 이외에는 변형되지 않은 구조인 캐리어 및 활성제를 제공한다. 이 실시태양은 추가로 활성제를 위한 부착 위치 이외에는 유리 카르복시 및(또는) 아민 말단 및(또는) 측쇄기를 가지는 캐리어로 기술될 수 있다. 더 바람직한 실시태양에서, 캐리어는 단일 아미노산, 디펩티드, 트리펩티드, 올리고펩티드 또는 폴리펩티드인 것에 관계없이 천연 아미노산만을 포함한다.
본 발명은 약물 분자와 접합된 아미노산 중합체의 합성 및 개인 간 변동성이 약물이 단위체로 주어졌을 때 보여지는 것보다 적어지도록 혈청 내로 약물을 전달하기 위한 이들 접합체의 용도에 관한 것이다.
도 1은 대조 약물과 본 발명의 펩티드 접합체 약물의 통상적인 방출 프로파일을 도시한다.
도 2는 아미돈 (Amidon) 등으로부터 얻은 생체이용률에 영향을 미치는 요인의 그래프를 도시한다.
도 3은 T4 단독 및 대조군과 비교한 기저부 T4-접합체 농도를 도시한다.
도 4는 첨단부 및 기저부 농도에 대한 T4-접합체 농도를 도시한다
도 5은 폴리 T4 (T4-접합체) 대 T4 나트륨 평균 총 T4 (TT4) 혈청 농도 및 델타 (TT4)를 도시한다.
도 6은 폴리 T3 대 T3 나트륨 평균 총 T3 (TT3) 혈청 농도 및 델타 (TT3)를 도시한다.
도 7은 폴리트로이드 대 나트륨 플러스 T3 나트륨 대 T3 나트륨 총 T3의 혈청 농도 곡선을 도시한다.
도 8은 AZT 및 티미딘의 화학 구조를 도시한다.
도 9는 AZT 대 LeuGlu/AZT 접합체의 혈청 농도 곡선을 도시한다.
도 10은 인간에서의 폴리T3 대 T3 단위체의 임상 시험을 도시한다.
약물 흡수를 정량화하기 위해, 용어 "생체이용률"을 사용하는 것이 유용하다. 이는 전신 순환계에 도달하는 투여량의 분율 (F)으로서 정의된다. 따라서, 극단적인 경우에 위장관에서 전혀 흡수되지 않는 약물에서는 F =0인 반면에, 완전히 흡수된 약물 (그리고 1차 통과 효과에 의해 대사되지 않은)에 대해서는 F=1이다. 생체이용률은 혈청 중 농도 대 시간 플롯의 곡선 하 면적 (AUC)으로부터 계산될 수 있다. 이는 많은 요인에 좌우되며, 이들 요인 중 몇 가지는 정상적인 개인 간에도 다르다. 변동성 계수 (CV)는 통상적으로 생체이용률에서 변동성을 표현하기 위해 사용된다. 이 값은 표준 편차를 산술 평균의 퍼센트로서 표현함으로써 얻어진다.
예를 들어, 항-발작 약물인 가바펜틴의 연구에서, 기달 (Gidal) 등은 경구 투여 후에 AUC에 대한 피험자 간 CV가 22.5 %였다는 것을 발견하였다. 유사하게, 콜레스테롤 저하제제, 세리바스타틴에 대해서는 AUC에서의 개인간 변동성이 30 % 내지 40 %이다. 모르핀에 대한 CV는 암 환자의 연구에서 50 %인 것이 알려졌다. 모르핀의 높은 CV 값은 1차 통과 효과에 관련된 고도의 변동성 때문이다. 일반적으로 많은 약물의 생체이용률에 대한 CV는 약 20 %이다. 이는, 다른 매개 변수가 보다 크게 변할 수 있기 때문에 약물동력학에서 비정상적인 것이 아니다. 예를 들어, CV는 정상 상태의 분배 부피 (Vss)에 대해 약 30 %이고, 제거율 (CL)에 대해서는 50 %이다. 그러나 생체이용률의 변동성을 최소화하는 약물 전달에서의 변형은 치료법적으로 중요할 것이다. 이론적으로 약물치료가 처방된 개인에 대한 이들 약물동력학 매개변수 모두에 관한 값은 의사에 의해 알려지지만 이는 대부분 참이지 않다.
1998년에 스타프찬스키 및 페이드에 의해, 연구된 많은 약물이 푸로세마이드를 제외하고는 인간에 흡수된 퍼센트와 투과도 사이에 선형 관계를 가진다는 것이 보고되었다. 흥미있게는, 푸로세마이드와 구조적으로 밀접하게 관련된 클로로티아지드는 다른 약물과 잘 연관된, 인간에서의 저 투과도 및 저 흡수도를 가진다 (문헌[Link between Drug Absorption Solubility and Permeability Measurements in Caco-2 cells; J. of Pharm. Sci. Vol. 87, No. 12: 160407 (1998)] 참조). 푸로세마이드의 흡수는 플롯에 의해 예측한 것보다 높았는데, 실제로 그 투과도는 클로로티아지드보다 낮았다. 이는 푸로세마이드가 클로로티아지드와 매우 화학적으로 유사하지만, 다른 메커니즘으로 수송될 수 있다는 것이 사리에 맞는다. 추가로, 이 연구는 또한 푸로세마이드, 클로로티아지드 및 시메티딘이 수동형 흡수에 반대인 능동 유출 메커니즘을 가질 수 있다는 것을 보였다. 따라서 낮은 투과도 및 용해도를 극복하기 위해 클로로티아지드의 흡수를 개선시키기 위한 연구는 그 전체 효능에 상당한 발전으로 작용하며, 또한 이뇨성과 함께 알려진 흡수 변동성을 감소시킬 수 있다.
변동성은 낮은 표준 편차 또는 이상치 수에서의 감소로 정의될 수 있다. 이는 주어진 약제의 사용과 함께 일어나는 바람직하지 않은 경우의 수의 감소로 직접 해석된다. 피험자 간 변동성의 감소가 흡수에 대한 이상치 수를 감소시킴으로써 달성되는 것이 본 발명의 실시태양이다.
주어진 투여량의 약물에 개별 환자의 생물학적 반응에서의 변동성은 다수의 원인을 가진다. 보통의 환자의 집단은 혈액에 특정 농도로 존재하는 약물에 다양한 정도로 반응할 것이다. 본 발명은 환자 간 차이의 원인에 관계하지는 않는다. 여기서의 초점은 주어진 투여량의 경구 투여 후에 대한 결과로서의 혈액 중 농도에서의 환자 간 변동성이다. 구체적으로는, 위장관으로부터의 약물의 흡수이다. 이 과정에서 중요한 것은 확산 및 수송의 개념이다. 신체내 한 장소에서 다른 곳으로 약물의 이동은 수송 (transport)으로 나타낸다. 이 과정은 통상적으로 생물학적 막을 가로지르는 이동을 필요로 하며, 다음 확산 유형 중 임의의 하나 또는 그 조합에 의해 일어날 수 있다.
단순 비이온성 확산 및 수동형 수송 - 이 이동 유형은 전기적 구배가 없는 필드를 통해 대전되지 않은 분자의 무작위적 이동을 기술하기 위해 사용된다. 막을 가로질러 수송된 약물의 순수량 (Q)의 시간에 대한 변화는 픽 (Fick)의 확산 법칙에 의해 주어진다: dQ/dT = DA (C1-C2)/x, 여기서 D= 확산 계수, A = 넓이; C1및 C2는 막의 양측의 한쪽 측에서의 농도; 및 x는 막의 두께이다. 막 인자는 통상적으로 P(투과도 상수 또는 계수라고도 함)라 불리는 단일 상수로 결합된다. 따라서, 수동형 확산은 다음 식에 의해 기술될 수 있다: dQ/dt = P(C1-C2), 농도 구배를 따른 약물의 이동은 막을 가로지른 농도가 동일할 때까지 1차 과정(first order process)으로 지속된다.
이온 또는 전기화학적인 확산 - 이온화된 약물 분자는 높은 농도에서 낮은 농도로 이동하는 것에 부가하여 전기화학적인 구배를 따라 분배될 것이다. 따라서 음으로 대전된 약물은 양으로 대전된 약물과는 달리 확산할 것이다.
촉진 확산 - 이는 단순 확산에 비해 가속화된 생물학적 막을 가로지르는 이동을 기술한다. 막 내의 특별한 캐리어 분자가 한 측 상에 약물과 결합하고, 그것을 다른 측으로 전기화학적인 구배를 따라 이동시키는 것으로 생각된다. 거기에서 약물은 캐리어로부터 해리되며, 이후 캐리어는 유리되어 상기 과정을 반복한다.
능동 수송 - 촉진된 확산에 대비하여, 본 과정은 전기화학적인 구배에 거슬러 생물학적 막을 통해 약물의 에너지-의존성 이동과 관련된다. 수송 시스템은 통상적으로 수송된 분자의 특정 화학구조를 요구하며, 중요한 화학 구조 요소에 대해 밀접하게 관련된 분자와 경쟁한다. 수송된 기질의 물리적 성질에 따라 분류된 7가지의 알려진 장 수송 시스템이 있다. 이는 아미노산, 올리고펩티드, 글루코오스, 모노카르복실산, 인산염, 담즙산 및 P-당단백질 수송 시스템을 포함하며, 각각은 그 자신과 관련된 수송 메커니즘을 가진다. 메커니즘은 수소 이온, 나트륨 이온, 결합 위치, 또는 다른 조요인에 좌우될 수 있다.
음세포 작용 및 세포방출작용 - 이 과정은 일종의 식작용을 통해 세포의 안쪽으로 및 바깥쪽으로 물질의 이동을 기술한다. 세포 막은 여윈 소포 안으로 약물을 포함시키기 위해 함입하고, 막을 가로질러 약물을 수송한다. 이 수송 유형은, 일정한 단백질과 같은 큰 입자 및 거대분자의 흡수에 연관될 수 있는 창자에서 중요할 것으로 생각된다.
개선된 흡수 - 위장 (GI) 관으로부터 약물 흡수의 정도에 영향을 주는 물리 화학적 및 생물학적 요인은 용매화, 수소 결합, 구조형태적 변화, pH, pKa, log P, 물질 대사, 및 외부 및 고유의 요인을 포함한다. 특정 흡수 메커니즘을 지시하는이들 요인의 조합은 각 약물에 고유하다. 대부분의 경우 약물은 수동형 수송, 이온 확산, 촉진된 확산, 능동 수송 또는 음세포 작용에 의해 흡수된다. 추가로 약물이 투과도가 낮을 경우, 고도로 변동적인 생체이용률이 빈번히 관찰된다. 투과도를 개선시키거나 또는 능동 수송 메커니즘을 촉진시키거나 하는 것은 이 종류의 약물의 생체이용률을 개선시킨다. 주로 능동 수송에 의존하는 약물 (예를 들어 DOPA, 레보디록신 및 리오티로닌)을 위해서는 약물의 용해도를 증가시키거나 또는 대체 수송 경로를 약물에 제공하는 것이 또한 흡수를 개선시킨다.
낮은 피크 값 - 약물 요법에서 기본적으로 고려할 것 중 하나는 혈중 농도와 치료 활성 간의 관계를 포함한다. 대부분의 약물에 있어서, 혈청 농도가 최소 효과 농도와 가능한 독성 농도 사이에 있는 것이 첫째로 중요하다. 약력학적 관점에서, 약물의 혈중 농도의 피크와 골 (though)은 이상적으로 혈청 농도의 치료 범위 내에 잘 맞는다.
특정 치료 제제에 있어서 낮은 피크 값 때문에, 이 영역은 너무 좁아서, 용량 설계가 중요하다. 심부전을 치료하는데 사용되는 디곡신이 상기 경우이다. 치료적 혈중 농도는 0.8 ng/mL (미만은 효과가 관찰될 수 없다) 내지 2 ng/mL (초과는 독성이 일어난다) 사이의 범위를 포함한다. 임상적 독성이 관찰되는 성인 중에서, 3 분의 2는 혈청 디곡신 농도가 2 ng/mL를 넘는다. 더욱이, 이 최고 농도를 넘어 약간의 증가에 따라서 부작용은 급격하게 증가할 수 있다. 예를 들어, 디곡신-유도된 부정맥은 각각 1.7, 2.5 및 3.3 ng/mL 혈청 약물 농도에서 10%, 50% 및 90% 발생빈도로 일어난다.
디곡신의 경구 투여 후에, 효과는 보통 1-2 시간에서 명백해지고 4 내지 6 시간 사이에서 피크 효과가 관찰된다. 충분한 시간 후에, 혈장 및 전신 저장 농도는 단일 유지 일일량에 좌우된다. 이 용량은 각 환자에 대하여 개인화하는 것이 중요하다. 그러므로 복용 사이에서 보다 일관된 혈청 농도를 제공하는 디곡신의 투여 형태를 갖는 것이 유용하다.
β-차단제 아테놀올에 의하여 다른 예가 제공된다. 일반적으로 이용되는 이 약물의 효과 지속 시간은 보통 24 시간으로 추정된다. 그러나, 하루 1회 25-100 mg 범위의 정상 용량에서, 다음 용량이 효력을 시작하기 수 시간 전에 효과를 상실할 수 있다. 협심증, 고혈압의 치료 또는 심장 마비의 예방을 위한 환자에 있어서, 이는 특히 위험할 수 있다. 대안은, 혈청 농도가 최저일 때 바람직한 효과의 농도를 얻기 위하여 필요보다 많은 용량을 주는 것이다. 이는 투여 간격의 초기 시간에 과도한 농도와 관련된 부작용의 위험이 있다. 이러한 높은 농도에서, 아테놀올은 그것의 효능 β-선택성의 장점을 상실하고, β-2 수용체의 차단과 관련된 부작용이 보다 현저해진다. 이는 폴리아테놀올 투여를 통한 보다 일정한 아테놀올 농도로 피할 수 있다.
감소된 변동성 - 위장관을 통한 약물의 생체이용률을 예측하기 위하여 제시된 몇몇 모델이 있다. 아미돈 (Amidon) 등에 의하여 제시된 모델은 시각화된 알고리즘을 형성하는 편리한 방법을 제공한다 (문헌 [Amidon, GL, Lennernas, H; Shah, VP, Crison, JR (1995). "A Theoretical Basis for a Biopharmaceutic Drug Classification: The Correlation of In Vitro and In Vivo Bioavailability."Pharm. Res., 12 (3), 413-20]; 문헌 [Amidon, GL, Oh, D-M, Curl, RL (1993). "Estimating the Fraction Dose Absorbed from Suspensions of Poorly Soluble Compounds in Humans: A Mathematical Model." Pharm. Res., 10 (2), 264- 70]). 아미돈 모델은 3 개의 주요 무차원 변수를 사용하여 약물 흡수 또는 흡수된 약물의 분획 (F)을 예측한다. 첫번째 변수인 흡수 수 (An)는 약물의 효과적 투과성 (Peff) 및 장의 부피 유속 (tres/R)에 비례하고, 다음 식에 의하여 결정된다: An =(Peffㆍtres)/R. 두번째 변수인 용량 수 (Do)는 용량 (M0), 약물 용해도 (Cs) 및 약물이 있는 물의 부피 (V0)의 함수이고, 다음 식에 의하여 결정된다: Do=M0/(CsㆍV0). 세번째 변수인 용해 수 (Dn)는 확산도(D), 용해도 (Cs), 장관 통과 시간(tres), 입자 크기 (r) 및 밀도 (ρ)를 포함하고, 다음 식에 의하여 결정된다: Dn=(3DㆍCsㆍtres)/(r2ㆍρ).
F는 동시에 이들 및 다른 식을 풀어서 추산할 수 있고, 그것의 기술은 본원에서 논의하지 않을 것이다. 주어진 An에 대해 Dn 및 Do 대 F의 등고선도가 형성될 수 있다고 말하는 것으로 충분하다. 도 2는 An=10인 고투과성 약물의 통상적 프로파일을 나타낸다 (도 2는 문헌 [Pharm. Res., 12 (3), 416]에서 얻었다). 나타난 바와 같이, 곡선의 경사는 Do (10-100) 및 Dn (0.2-2)의 임계 영역에서 최대이다. 이 임계 영역은 가장 가변적인 약물의 흡수의 범위에 해당한다. 10 미만의An 값에서, 임계 영역의 경사는 보다 급하고, Fmax의 넓이는 보다 작다. 그러므로, 약물의 생체이용률은 An을 증가시킴으로써 증진될 수 있고, 이는 능동 수송 메커니즘을 촉진하여 달성할 수 있다.
이 점을 예시하기 위하여, 표 1은 90 % 흡수 또는 F=90 %를 얻기 위하여 유도된 An, Do 및 Dn의 상이한 값을 나타낸다. 표로 만들어진 데이타는 An이 증가하면 Do 값의 범위와 교차하는 Dn의 변화가 감소된다는 것을 나타낸다. 예를 들어, An=2.0에서, Do가 0.1 내지 0.5 범위에서 Dn의 변화는 2.06-1.87=0.19이다. 비교하여, An=7.0에서, 동일 범위의 Do에서 Dn의 변화는 1.32-1.28=0.04이다. 이는 주어진 Dn 값을 갖는 약물이, An 수가 증가하면 보다 넓은 범위의 Do 값에서 그것의 Fmax가 유지될 수 있다는 것을 의미한다. 즉, 약물의 An 값이 클수록, 약물의 투여가 보다 융통성이 있고, 흡수된 분획의 변동성이 낮다.
90 %의 흡수된 용량 분획에 대한 흡수 수 (An), 용량 수 ( Dn ) 및 용해 수 (Dn) 값
aDo 한계가 추정되지 않음
bDn 한계가 추정되지 않음
갑상선 호르몬 T4는 약물의 Dn의 증가가 어떻게 약물흡수력의 변동을 줄일 수 있는가의 예로서 작용한다 (임계 Do값을 가지는 약물에 대해서는 같은 경향으로 Do를 줄이면 또한 변동성이 감소한다). T4의 Cs를 6.9 ㎍/ml으로 추정하고 V0를 250 ml으로 가정하고 100 ㎍의 통상 용량을 사용하면, T4의 Do는 0.057로 추정될 수 있다. 구강으로 복용되는 갑상선 호르몬은 거의 대부분 능동적으로 장 상피를 통하여 수송되기 때문에, T4의 An은 대략 10으로 가정할 수 있다. 이것은 능동 수송되는 것으로 알려진 글루코스의 실험적으로 결정된 An이다. 도 2의 등고선도 및 T4의 보고된 생체이용률로부터, T4의 Dn은 0.2와 2 사이로 추정될 수 있다. Dn = 1, Cs = 6.9 ㎍/ml, tres= 240 분, r= 25 ㎛, ρ = 1000 mg/ml에 있어서, T4의 Dn는 1.21 x 10-3cm2/분으로 추정되고, 이것은 상대적으로 큰 수이므로 Cs가 증가하지 않으면 T4의 D는 1 보다 크지 않을 것이다. 모든 다른 변수들을 같게 고정시키고, T4의 Cs를 69 ㎍/ml로 증가시키면 Dn은 10으로 증가하고 Do는 0.0057로 감소할 것이다. 이것은 T4의 F가 흡수가 최대가 되고 변동성이 최소인 등고선도의 상부 평탄선 (즉, Fmax)근처에 있게 한다.
T4의 An이 7과 같다고 가정한다. 그러면, T4가 90 % 흡수되기 위해서 그것의 Dn이 대략 1.3이 될 것이 요구되는데, 이것은 얻기가 어렵다. 그러므로 T4가 An=7, Dn=1 및 Do=0.057이면, T4의 F는 48 % 미만으로 보고될 것이다. 어떤 경우에라도, Dn 또는 An의 증가 또는 Do의 감소에 의한 약물의 생체이용률의 증가는 그것의 흡수의 변동성을 감소시킨다.
이러한 유형의 수송 및 상기 기준을 인지하면, 이하의 각 인자들이 약물의 흡수에 영향을 미치는 원인이 명확해진다: 농도, 약물의 물리적 상태, 용해 속도, 흡수표면적, 혈관 및 혈류, 위의 유동성 및 위배출 및 용해도. 세포로의 흡수를 증진하는 한 방법은 약물을 펩티드에 부착하는 것이다. 이전의 논의의 관점에서,펩티드-약물 접합체는, 다른 경우에 약물 흡수에서 관찰될 수 없는 촉진 수송 및 능동 수송 및 음세포작용의 역할을 할 수 있다.
특정 화합물은 특수한 수송자들에 의해서 효과적으로 장 상피를 통해 흡수된다는 증거가 있다. 수송되는 기질의 물리적 특성에 따라 분류된 7 종의 장 내 수송 시스템들이 공지되어 있다. 그것들은 아미노산, 올리고펩티드, 글루코스, 모노카르복시산, 포스페이트, 담즙산 및 P-글리코단백질의 수송 시스템을 포함하고, 각각은 그 자체의 관련 수송 메커니즘을 갖는다. 메커니즘은 수소 이온, 나트륨 이온, 결합 부위 또는 다른 보조인자들에 좌우될 수 있다. 본 발명은 또한 장 상피 수송 시스템의 메커니즘을 표적으로 하여 활성제의 흡수를 촉진한다.
전체 막 전달시스템은 원래 비대칭이고 아미노산과 같이 키랄 화합물에 비대칭적으로 반응한다. 그러므로, 막 수송 시스템의 흥분은 생체막을 통과하는 활성제의 수송 향상을 유발하는 몇 종류의 특수한 보조제를 포함할 것이라고 예측할 수 있다. 적합한 보조제는 예를 들어 이하를 포함한다: 아미노펩티다제-N의 효소 영역을 세포간극으로 방출하는 강력한 효소인 파파인, 미세 융털 막의 효소를 활성화하는 글리코인식자; 및 펩티드의 흡수를 증진하기 위하여 펩티드에 부착된 담즙산.
카코-2 (Caco-2) 또는 장 상피 모델 시스템들 (예를 들어, 배양 중의 HT29-H 배상세포 (goblet cell))은 장의 약물 흡수를 예측하는데 사용될 수 있다. 이 모델 시스템을 이용한 이전의 연구들은 수동적 세포간 흡수 경로를 통하여 흡수된 약물들은, (광범위하게 접혀진 장의 내막에 비하여 배양 모델에서 발견되는) 상대적으로 낮은 흡수 표면적에 대한 그것의 필요성 때문에 이 모델 시스템들에서 용이하게 연구된다는 것을 보여주었다. 또한, 카코-2 세포 모델은 종양 세포의 재분화 및, 그러므로 중요 상피 표지 (이는 콜라겐 원섬유 스캐폴드 상에 세포를 깔고 한정된 사이토카인 칵테일에 영양 공급함으로써 이루어진다)의 재발현을 위하여 최적화되었다. 그러나, HT29 세포들은 점액을 생성하지만 상피 세포에 대한 다른 분화표지를 발현할 수 없고, 일반적으로 생체흡수를 위한 모델로서는 덜 신뢰적인 모델로 생각된다.
수동적 세포주위 (paracellular) 경로 (일반적으로 분자 크기에 의해 제한됨)를 통해 흡수되는 약물들은, 카코-2 모델의 폐쇄 연접 (tight junction)에 있는 비교적 적은 수의 공극 때문에 카코-2 모델에서 효과적으로 흡수되지 않는다. 그러나 이 분자들의 시험관 내 흡수 간의 상관관계는 정량적으로 세포 내 흡수와 동일하다.
능동 운반 과정으로 흡수되는 약물들은, 임의의 시험관 내/세포 내 상관관계를 완전히 이해하기 위하여, 수송 과정의 특징화가 필요한 것으로 나타난다. 예를 들어, 카코-2 세포는 큰 중성 아미노산 캐리어를 통한 빠르고 효과적인 세포 내 흡수와는 달리 L-도파를 잘 운송하지 않는다. 이는 배양에서 이 캐리어의 낮은 발현 때문이다. 능동 수송 메커니즘을 이용하는 다른 화합물들은 세포 내 흡수와 더 잘 연관되는 것으로 나타나고, 이는 수송 메커니즘이 상관관계 전에 정의되어야 한다는 것을 제시한다.
그러므로, 바람직하게는 활성제 접합체는 세포주위 또는 능동 수송 메커니즘을 통하여 흡수된다. 카코-2 모델은 전구 약물 (접합체)의 방출 가능성이 높아지도록 세포 연관 프로테아제의 재발현을 위하여 최적화되었다. 접합체는 디-, 트리-삼중 펩티드 수송자와 같은 세포 표면 수용체 또는 일관된 투여를 위한 메커니즘을 제공하는 알려지지 않은 특이적 수용체를 통하여 세포 표면에의 결합을 촉진할 수도 있다. 추가로, 재분화된 카코-2 세포들은 세포 표면 분자들의 정확한 레퍼토리를 재발현할 수 있다. 이하에 일관된 흡수를 나타내는 방출/흡수를 위한 세가지 가능 메커니즘들이 있다.
(1) 전구약물 부분을 통한 세포에의 촉진된 결합 및 세포 표면 연관 프로테아제에 의한 방출.
(2) 전구약물 부분을 통한 세포 표면에의 촉진된 결합 및 엔도시토틱 소포의 리소좀 환경에서의 엔도시토시스.
(3) 작은 이량체/삼량체에 기초하는 전구약물의 능동 수송 및 리소좀 구획에서의 또는 혈청 프로테아제에 의한 방출.
발명의 한 실시태양은 약물의 단일 아미노산, 디펩티드, 트리펩티드, 올리고펩티드 및(또한) 펩티드로의 접합이 흡수를 변화시키는 방법을 결정하는 방법들을 제공한다. 한 바람직한 실시태양에서, 활성제가 단백질 합성에 이용되는 20 개의 공통 아미노산 각각에 푸로세마이드를 접합하여 합성되는 푸로세마이드였다. 한 바람직한 실시태양에서, 푸로세마이드 디펩티드 세린 접합체는 IIe-Ser(푸로세마이드)-Ome; Glu-Ser(푸로세마이드)-Ome 및 Phe-Ser(푸로세마이드)-OH에서 선택된다. 그 후 각 아미노산 접합체의 첨가는 카코-2 세포를 통한 푸로세마이드의 흡수에 미치는 임의의 영향에 대하여 시험될 수도 있다. 촉진 수송이 관찰될 때, 그 후 추가 실험을 수행하여 촉진이 일어나는 과정을 평가할 수도 있다. 아미노산 접합체의 영향을 추가로 변화시키기 추가의 아미노산이 약력학적 파라미터를 변화시키도록 접합될 수 있다.
본 발명은 또한 조성물로부터의 활성제의 방출을 조절하는 방법을 제공하는데, 여기서 조성물은 펩티드를 포함하고, 본 방법은 펩티드로 조절되는 방출에 민감한 활성제를 펩티드에 공유결합으로 부착하는 것을 포함한다. 본 발명의 추가의 실시태양은 각종 화학적이고 치료적인 분류들로부터의 활성제 성능의 증진이 치료 범위 내에서 혈중 농도가 지속되는 시간을 연장하여 달성되는 것이다. 기준 제제가 우수한 생체이용률을 제공하는 약물에 있어서, 혈청 농도가 도 1에서 예시된 바와 같이 최적의 임상 효과를 주기에는 너무 빠르고 너무 급하게 피크에 도달할 수 있다. 장내 효소에 의한 소화 이에 활성제를 방출하는 특이적 펩티드 접합체를 고안하고 합성하는 것은 방출 및 흡수 프로파일을 매개하여 곡선 하의 일정한 면적을 유지하고 시간에 따른 활성제의 흡수를 원만하게 한다.
본 발명의 접합체 전구약물은 모 화합물의 서방형 또는 연장 방출을 유발한다. 서방형 방출은 통상적으로 느린 1-차 동력학 쪽으로 흡수를 이동시키는 것을 말한다. 연장 방출은 통상적으로 화합물의 흡수가 0-차 동력학이 되도록 하는 것을 말한다. 생체이용률은 흡수 속도 이외의 인자, 예를 들어 장세포 및 간에 의한 초회 통과 대사 및 신장에 의한 제거율에 의해 영향받을 수도 있다. 이러한 인자들을 포함하는 메커니즘들은 흡수 후에 약물-접합체가 손상되지 않을 것을 요구한다. 때에 알맞는 방출의 메커니즘은 많은 인자의 일부나 전부에 의한 것일 수 있다. 이 인자들은 이하를 포함한다. 1) 내강 소화 효소들에 의한 모 약물의 점진적 방출, 2) 장 점막의 표면 연관 효소에 의한 점진적 방출, 3) 장 점막세포의 세포내 효소에 의한 점진적 방출, 4) 혈청 효소에 의한 점진적 방출, 5) 약물 흡수를 수용체 결합 및 수용체 밀도에 대한 Km에 의존하도록 하는, 수동 흡수 메커니즘에서 능동 흡수 메커니즘으로의 전환, 6) 보다 점진적인 용해를 야기하는 모 약물의 용해도의 감소, 7) 보다 많은 양의 용해된 약물을 야기하는 용해도의 증가 및, 그로 인한 이용가능한 증가량으로 인한 장시간의 흡수.
효소 매개 방출 기술의 잠재적 장점은 상기 예들 이외에도 많다. 흡수의 증가가 유익한 활성제들에 대하여, 이 효과가 그 활성제들을 펩티드의 1 종 이상의 아미노산에 공유 결합시키고, 전에 기술한 바와 같이 환자에게 약물을 투여하여 달성되는 것이 본 발명의 실시태양이다. 본 발명은 또한 활성제의 흡수를 촉진하기 하기 위하여 장 상피 전달 시스템을 표적할 수 있게 해준다. 또한, 보다 우수한 생체이용률은 보다 낮은 필요 용량에 기여할 수도 있다. 그러므로, 본원에 기재한 방식으로 방출을 조절하고 활성제의 생체이용률을 증진시킴으로써 활성제의 독성이 줄어들 수 있게 한 것은 본 발명의 하나의 추가 실시태양이다.
아미노산-전구약물이 아미노산 수용체 및(또는) 디-, 트리-펩티드 수용체 (PEPT 수송자)에 의하여 흡수될 수도 있도록 모 약물의 중합체-약물 접합체로의 전환을 포함하는 다양한 메커니즘에 의하여 아미노산, 올리고펩티드 또한 폴리펩티드의 부착이 모 약물의 흡수/생체이용률을 증진할 수 있다는 것이 본 발명의 또 하나의 실시태양이다. 이는 장에서의 효소 활성의 산물들이 1-3 개의 아미노산이 부착된 전구약물을 형성시킬 수 있기 때문에, 중합체 약물 접합체에 대해서 또한 유효할 수 있다. 더욱이, 다른 수용체가 전구약물의 결합과 흡수에 활성이 있을 수도 있다. 약물 흡수에 추가의 메커니즘을 더하는 것은, 특히 추가의 메커니즘이 모 약물 흡수의 메커니즘보다 효과적일 경우에, 그것의 생체이용률을 증진시킬 수도 있다. 많은 약물들은 수동 확산에 의하여 흡수된다. 그러므로, 아미노산을 화합물에 부착하는 것은 흡수 메커니즘을 수동에서 능동으로 또는 일부 경우에는 능동 및 수동 흡수의 조합으로 전환시킬 수 있는데, 이는 전구약물이 장 내강에서 효소 활성에 의하여 점진적으로 모 약물로 전환될 수도 있기 때문이다.
본 발명의 다른 실시태양은 낮은 활성제 혈청 농도에 의하여 활성제 효능이 증가하는 것이다. 본 발명의 또 다른 실시태양은, 각종 활성제를 캐리어 펩티드에 접합하는 것 및, 그로써 활성제의 방출 및 흡수를 지속하는 것이 진정한 1일-1회-약력학을 달성하는 것을 돕는다는 것이다. 본 발명의 또 다른 실시태양에서, 예를 들어 펩티드-아테놀올 접합체의 투여에 후 보다 일정한 아테놀올 농도가 얻어질 수 있는 것처럼, 피크 및 골은 개선될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서, 사용된 아미노산들이 필요한 전달에 좌우되는 특정 pH 또는 온도에서 접합체를 더 또는 덜 불안정하게 만들 수 있다. 추가로, 또 다른 실시태양에는, 아미노산의 선택이 원하는 물리적 특성에 의존할 것이다. 예를 들어, 부피 또는 친유성의 증가를 원하면, 캐리어 펩티드는 글리신, 알라닌, 발린, 루신, 이소루신, 페닐알라닌 및 티로신을 포함할 것이다. 한편, 펩티드의 친수성을 증가시키기 위하여 극성 아미노산을 선택할 수 있다. 다른 실시태양에서, 활성 측쇄를 갖는 아미노산들 (예를 들어, 글루타민, 아스파라긴, 글루탐산, 리신, 아스파르트산, 세린, 트레오닌 및 시스테인)이 동일 캐리어 펩티드에 다수의 활성제 또는 보조제가 부착되는 점들에 대해 혼입될 수 있다. 이 실시태양은 2 종 이상의 활성제 간에서 상승 효과를 제공할 때 특히 유용하다.
다른 실시태양에서, 펩티드는 장 내강에서 발견되거나 미세 융털 막에 연관되어 있는 여러개의 아미노펩티다제 중 임의의 하나에 의하여 가수분해되므로, 활성제의 방출과 그에 따른 흡수는 공장이나 회장에서 일어날 수 있다. 또 다른 실시태양에서, 캐리어 분자의 분자량을 신뢰성 있고, 재현가능하고(하거나) 증가된 활성제의 충진을 제공하도록 조절할 수 있다.
조절은 대조 약물 단독과 비교하여, 적어도 변화의 영향, 아니면 총 흡수, 흡수 및/또는 표적 전달 속도를 변화시키는 것을 포함하는 의미이다. 서방형 방출은 단독으로 전달되는 대조 약물과 비교하여, 적어도 캐리어 펩티드 활성제 조성물의 전달 후 36 시간까지의 기간 동안 혈류 내의 대조 약물 양이 감소하는 것을 포함한다. 서방형 방출은 추가로, 유사한 전달 경로를 통한 통상적인 제제에서의 활성제 방출에 비해 지연된 기간에 걸쳐 전신 혈액 순환계로 활성제가 방출되는 것으로 정의 될 수 있다.
활성제는 캐리어 펩티드의 pH-의존성 중첩 풀림에 의해 조성물로부터 방출되거나 또는 효소-촉매 작용에 의해 조성물로부터 방출된다. 바람직한 실시태양으로, 활성제는 캐리어 펩티드의 pH-의존성 중첩 풀림 및 시간-의존성 방식의 효소-촉매 반응의 조합에 의해 조성물로부터 방출된다. 활성제는 서방형 방출 방식으로조성물로부터 방출된다. 또 다른 바람직한 실시태양으로, 조성물로부터의 활성제의 서방형 방출은 0차, 또는 거의 0차의 약력학을 갖는다.
본 발명은 활성제 전달에 있어서 몇 가지 장점을 제공한다. 먼저, 본 발명은 활성제를 안정화하고 위에서의 소화를 방지할 수 있다. 또한, 약리적 효과가 활성제의 지연형 또는 서방형 방출에 의해 연장될 수 있다. 서방형 방출은 펩티드에 공유결합으로 부착되는 활성제에 의해, 그리고/또는 장 점막에 생체 접착하는 보조제의 추가적 공유 부착을 통해 일어날 수 있다. 더욱이 활성제는 시너지 효과를 나타내도록 결합될 수 있다. 또한, 장관 내에서 활성제의 흡수는 펩티드에 공유결합으로 부착하는 것에 의해, 또는 첨가된 보조제의 시너지 효과를 통해 향상될 수 있다. 본 발명은 또한 활성제가 특정 작용 부위에 표적 전달되는 것을 가능하게 한다.
본 출원에서 통해 "펩티드"는 단일 아미노산, 디펩티드, 트리펩티드, 올리고펩티드, 폴리펩티드, 또는 캐리어 펩티드를 포함하는 의미이다. 올리고펩티드는 2 아미노산 내지 70 아미노산을 포함한다. 더욱이, 때때로 본 발명은 활성제 접합체에 대한 특정 실시태양을 설명하기 위해, 아미노산, 디펩티드, 트리펩티드, 올리고펩티드 또는 폴리펩티드에 부착된 활성제인 것으로 기술된다. 접합체 및 기타 바람직한 실시태양의 바람직한 길이가 본원에 기술된다. 또 다른 실시태양에서 아미노산의 길이는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7 아미노산으로부터 선택된다. 또 다른 본 발명의 실시태양에서, 접합체의 캐리어 부분의 분자량은 약 2500 미만, 더욱 바람직하게는 약 1000 미만, 가장 바람직하게는 약 500 미만이다.
본 발명의 다른 실시태양은 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아닌 실시예 및 설명에서 더 서술된다.
실시예 1: 폴리트로이드는 카코 -2 단층을 통과하는 T4의 흡수를 향상시켰다
T4의 흡수를 카코-2 트랜스웰 시스템 (n=4)에서 관찰하였다. 폴리트로이드 (10 마이크로그램)를 트랜스웰의 첨단부 면에 첨가하였다. T4를 폴리트로이드의 T4 함량과 동일한 농도로 첨단부 면에 첨가하였다. 4 시간 동안 37 ℃에서 인큐베이션한 후 시판되는 ELISA 분석을 이용하여 기저 챔버에서 T4의 수치를 측정하였다 (도 3). 중합체에 함유된 것과 동일한 양의 T4를 갖고 인큐베이션된 카코-2 세포와 비교하여 매우 높은 양의 T4가 폴리트로이드로부터 흡수되었다.
폴리트로이드 자체가 카코-2 단층을 통과하는지 측정하기 위해, 고농도 (100 마이크로그램)에서 폴리트로이드와 인큐베이션한 후에 폴리트로이드 특이 ELISA를 이용하여 기저 챔버 내의 중합체의 양을 측정하였다. 4 시간 인큐베이션 후에, 기저부 면으로부터의 샘플 (n=4)은 ELISA에서 반응성을 나타내지 않았다 (도 4). 폴리트로이드에 대한 검출 한계는 10 ng이고, 따라서, 1/10,000 미만의 폴리트로이드가 흡수되었다. 결론적으로, ELISA 검출의 한계 이내에서 폴리트로이드는 카코-2 단층을 통과하지 않았다.
우리의 연구는 시험관 내 실험을 통해 환자에서의 변동성 감소에 대한 가능성을 설명하였다. 이러한 유형의 시험관 내 실험을 통해 환자에서의 변동성 감소를 형성하는 세 가지 방법은 세 가지 선택을 제시한다. (1) 카코-2 막 간 웰에서의 조건을 변화시키는 것, (2) 카코-2의 세포 종류를 변화시키는 것 및/또는 (3) 활성제에 부착된 펩티드를 변화시키는 것이 그것이다. 카코-2 세포가 약하다면, 첫 번째 선택 번호는 시험에 이용할 수 있는 실험 조건의 한계로 인해 그럴듯한 설명을 제공하지 못한다. 두 번째 선택은 새로운 세포 종류의 선택이 흡수에 필요한 모든 세포 수송 메커니즘을 발현하지 않을 수 있기 때문에 환자 간 변동성을 설명하는 것이 어려울 수 있다. 따라서, 세 번째 선택인 펩티드 캐리어의 변화만이 필수적인 조건을 제공한다. 그러면 카코-2 세포에서 발현되는 상이한 수송자 및 전달 메커니즘의 효율 및 변동성을 시험하는 것이 가능할 것이다. 카코-2 세포가 통계적으로 양호한 변동성을 제공한다면, 세 번째 선택은 또한 카코-2 세포에서 발현되는 펩티드 수송자를 확인시키고 확인된 펩티드에 활성제를 부착함으로써 피험자 변동성이 카코-2 세포를 통한 흡수에 의해 감소될 수 있다는 것을 설명할 수 있게 한다.
실시예 2: 폴리 T4 TM ( 레보티록신 ) 및 폴리 T3 TM ( 리오티로닌 )
정상 갑상선 기능 상태에서는 갑상샘이 두 요오드티로닌 호르몬, 즉 테트라요오드티로닌 (T4) 및 트리요오드티로닌 (T3)의 근원이다. T4 및 T3 모두 두되 발달과 다른 기관계의 성장 및 발달에 있어 중요한 역할을 한다. 요오드-호르몬은 또한 심장, 간, 신장 및 골격근이 더 많은 산소를 소비하도록 자극하고, 직간접적으로 심장 기능에 영향을 주며, 콜레스테롤을 담즙산으로 대사작용을 촉진하고, 지방 세포에 대한 지질 분해 반응을 향상시킨다. 갑상선 기능 저하증은 갑상선의가장 흔한 질환으로 갑상샘의 불충분한 갑상선 호르몬을 생산 능력으로 나타난다.
현재, 갑상선 기능 저하증에 대한 가장 흔한 치료는 레보티록신 나트륨 (또는 T4, 나트륨)의 투여이다. 레보트로이드 (Levothroid)(등록상표) (포레스트 (Forest)), 유니트로이드 (Unithroid)(등록상표) (왓슨 (Watson)), 레복실 (Levoxyl)(등록상표) (존스 (Jones)) 및 신트로이드 (Synthroid)(등록상표) (애봇 (Abbott))을 비롯한 몇몇 T4, 나트륨 함유 제품이 오늘날 시판된다. 연구들은 T4 나트륨에서 T4의 생체이용률이 48% 내지 80%로 다양하고, 따라서 적합한 투약이 어렵고 종종 시간이 걸리는 긴 적정 기간이 필요하다는 것을 나타낸다. 경구로 투여된 T4 나트륨의 흡수를 증가시키는 것이 단지 과투약의 가능성을 감소시키는 것이어서는 안되고 또한 환자에 대한 적정시간도 줄이는 것이어야 한다.
티록신은 아미노산이고, 그러한 것으로서 캐리어 펩티드의 C-말단, N-말단 또는 양쪽 (산재됨)에 부착될 수 있다. 개념적으로, 특정 아미노산을 T4에 공유결합으로 부착시킴으로써, 동일 역가 용량의 T4, 나트륨과 폴리T4가 비교된 쥐 사육 및 채혈 연구에서 증명되었듯이 T4의 흡수가 향상되었다. 8회의 개별적 연구를 평균하였는데, T4의 쥐 혈청 농도 대 시간의 도표가 두 화합물 간에 유사한 약력학을 나타내었다 (도 5). 그러나, 폴리T4에 대한 Cmax가 T4, 나트륨에 대한 것보다 컸다. 또한, 두 화합물로부터의 상대적 AUC의 분석은 T4, 나트륨보다 폴리T4가 37% 더 흡수되었음을 나타낸다 (표 2).
T4 성능 지수 (PI)
T4 나트륨*의 퍼센트
접합체 연구 수* AUC Cmax 델타max
폴리T4 8 137 122 141
*기술된 퍼센티지는 평균값이다.
흡수 향상은 펩티드 수송자 중 하나와 같은 추가적인 수송 메커니즘을 이용해 설명할 수 있었다. 또는, 흡수 향상은 T4, 나트륨 (pH 7.4에서 6.9㎍/ml)에 비해 폴리T4 (pH 7.4에서 70.5㎍/ml)의 용해도가 증가했기 때문일 수도 있다.
폴리T3으로 유사한 결과를 갖는 폴리T4에서와 동일한 일련의 쥐 사육 및 채혈 시험을 하였다. 도 6은 쥐 모델에서의 폴리T3 과 T3, 나트륨 사이의 상대적 약력학을 나타낸다. 표 3에서 보는 바와 같이, T3, 나트륨에 비해 폴리T3으로부터 T3이 150% 흡수되었다.
T3 성능 지수 (PI)
T3 나트륨*의 퍼센트
접합체 연구 수* AUC Cmax 델타max
폴리T3 5 160 148 162
*기술된 퍼센티지는 평균값이다.
T4/T3 혼합 산물을 정상 갑상선 기능 개체에서의 천연 갑상선 기능을 흉내내기 위해 고안하였다. 표준 쥐 사육 및 채혈 연구는 T3의 Cmax가 T4/T3로부터보다 폴리트로이드로부터 약간 더 낮다는 것을 입증하였다 (AUC는 더 컸다). 더욱이, 폴리트로이드 T3 용량을 대조군 혼합물의 T3 용량의 2/3로 조절함으로써, 상응하는 AUC의 감소를 수반하는 Cmax의 극적인 감소를 관찰하였다 (도 7).DOPA 및 카르비도파 (Carbidopa) 모두 아미노산이고 T4 및 T3와 비슷한 화학적 특성을 갖는다. DOPA-글루탐산 공중합체 및 카르비도파-글루탐산 공중합체가 합성되었다.
실시예 1 및 2에서 논의한 T3 및 T4 접합체는
(i) 변동성을 감소시키는 T3 및 T4 모두의 흡수 향상,
(ii) T3의 급격한 상승 가능성을 감소시키는 T3의 Cmax감소,
(iii) T3 혈청 수치의 더 긴 지속을 가져오는 T3의 지연형 방출
을 입증하였다.
실시예 3: 폴리 AZT
브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBrop)에 의해 활성화된 글루탐산 잔기를 함유하는 펩티드에 AZT를 첨가하여 폴리 AZT를 합성하였다. 기타 다른 알콜 약물은 유사한 방법을 이용하여 부착할 수 있었다. 예컨대, 이 과정을 통해 부착된 기타 약물은 퀘티아핀 (Quetiapine), 톨테리딘 (Tolteridine), 아세트아미노펜 (Acetaminophen) 및 트라마돌 (Tramadol)을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
AZT의 펩티드 접합체는 모 약물에 비해 분명한 임상적 장점을 갖는다. 예를 들어, 아미노산 에스테르 전구약물로 투여되는 뉴클레오시드 유사체에 있어, 향상된 장내 흡수가 일어나는 것으로 알려져 있는데 이것은 모 뉴클레오시드 유사체의 3 내지 10 배 증가된 장내 투과성을 갖는다 (문헌 [Han H, de Vrueh RL, Rhie JK, Covitz KM, Smith PL, Lee CP, Oh DM, Sadee W., Amidon GL (1998). "5'-Aminoacid esters of antiviral nucleosides, acyclovir, and AZT are absorbed by the intestinal PEPT1 peptide transporter." Pharm Res 15(8): 1154-9.] 참조). 가능한 또 다른 장점은 이전에 세포 내에 있던 약물의 활성화에 관한 것이다. 그들의 뉴클레오시드 모체와 비슷하게, AZT와 같은 유사체는 5'-OH기 위치에서의 세포 내 인산화에 의존한다 (도 8). 이들이 역 전사 효소를 억제할 수 있기 전에, 뉴클레오시드 유사체는 특이적인 키나아제에 의해 촉매화되는 연속적인 인산화를 겪어야 한다. 인산화가 일어나는 속도는 기질, 이 경우는 AZT의 농도에 의존한다. AZT의 접합체는 점차적인 표적 세포 내의 약물 농도의 변화를 가능하게 하는데, 이것은 부분적으로는 접합체는 흡수되기 전에 소화되기 때문일 것이다. 세포에 전달되는 약물의 양은 장시간에 걸쳐 퍼진다. 그러므로 펩티드 접합체는, 최적으로 뉴클레오시드를 인산화하고 투약 시간 간격에 걸쳐 주어진 용량의 효능 향상을 가져오기 위해 키나아제에 의해 요구되는 수치에 더 가깝게 근접하는 농도에서 약물을 세포에 전달할 수 있다.
기타 뉴클레오시드 유사체는 또한, 더 낮은 최고 혈청 농도 (따라서 키나아제의 포화를 막는다) 및 더 지속적인 보통 농도 (인산화 속도를 최적화하는 수치에 더 근접)를 유지하는 서서히 소화되는 펩티드 접합체로서 주어질 수 있다. 동일한 효소가 상이한 유클레오시드 유사체의 인산화를 촉매화하기 때문에, 이것은 뉴클레오시드 역전사 억제제로 특히 유용하다. 둘 또는 세 종류의 뉴클레오시드 유사체가 동시에 주어지는 경우, 이들은 종종 동시에 투여되는 "칵테일" 내에 존재하므로 최적 기질 수치의 유지가 더욱 더 중요해진다. 따라서 본 발명의 접합체 역시 치료 효능을 개선하기 위해 펩티드 접합체로서 다수의 뉴클레오시드 유사체의 투여가 가능하게 한다.
AZT의 펩티드 접합체는 35%가 넘게 Cmax를 감소시키는 동시에, 동일 몰 용량으로 주어진 모 약물보다 2 배 이상 증가된 채 유지되는 AZT의 혈장 수치를 나타내는 쥐에 대한 약력학을 갖는다 (도 9). 따라서, 폴리 AZT의 PK는 약물의 인산화 효율을 증가시키고 부작용을 감소시킨다.
실시예 4: 폴리 -T3 (갑상선 호르몬)
리오티로닌 (T3)은 다양한 내분비 질환을 치료하는 약물로서 투약되는, 갑상샘에서 천연적으로 생산되는 호르몬이다.
합성 중합체인 폴리-T3는 T3분자에 결합된 폴리-L-글루탐산으로 구성된다. 이것은 표준 펩티드 화학으로 제조하고 T3효능에 대해 총 %I 함량에 의해 분석한다. 가능한 한가지 유형의 폴리T3의 화학적 구조가 위에 나타나있다.
인간에 대한 폴리T3 대 T3 단위체의 임상 시험 데이터가 도 10에 나타나 있다. 이 연구에서, 20 명의 건강한 남자 피험자들에게 전날 밤 10 시간 금식시킨 후 약물들 중 하나를 투약하였다. 피험자를 나이, 키 및 몸무게에 따라 가능한 밀접하게 짝 지었다. 17 시점에서 총 T3 혈청 수치에 대해 시험된 각 그룹의 10 명의 피험자로부터의 미처리 데이터를 이용하였다. 표준편차에서와 같이 각 시점에서의 10 개 값에 대해 평균값을 계산하였다. 동일 시점에서의 두 그룹의 변동성을 비교하기 위해 표준편차를 평균값으로 나누었다. 막대는 더 큰 막대가 더 큰 변동성을 나타내도록 얻어진 값을 표시한다.
이 데이터에서, 흡수가 최대인 시점 (0.5-4 시간)에 있어서 피험자 간의 변동성이 폴리T3에 대한 것 보다 T3 단위체에 대한 것이 더 크다는 것을 볼 수 있다. 대부분의 흡수가 일어나는 기간인 투약 후 1, 1.5 및 2 시간에서 편차가 최대였다. 그러나, T3을 정제로 투여한 반면, 폴리T3은 용액으로 투여하였음을 주목해야 한다.
실시예 5: 접합체의 기타 실시예
다음의 푸로세마이드의 디펩티드 접합체를 본 발명의 방법을 이용하여 합성하였는데, Boc-Ala-Ser(Furo)-Ome, Boc-Gly-Ser(Furo)-Ome, Boc-Leu-Ser(Furo)-Ome, Boc-Val-Ser(Furo)-Ome, Boc-Trp-Ser(Furo)-Ome, Boc-Cys-Ser(Furo)-Ome, Boc-Ile-Ser(Furo)-Ome, Boc-Met-Ser(Furo)-Ome, Boc-Phe-Ser(Furo)-Ome, Boc-Pro-Ser(Furo)-Ome, Boc-Arg-Ser(Furo)-Ome, Boc-Asp-Ser(Furo)-Ome, Boc-Glu-Ser(Furo)-Ome, Boc-His-Ser(Furo)-Ome, Boc-Lys-Ser(Furo)-Ome, Boc-Asn-Ser(Furo)-Ome, Boc-Gln-Ser(Furo)-Ome,Boc-Ser-Ser(Furo)-Ome, Boc-Thr-Ser(Furo)-Ome, Boc-Tyr-Ser(Furo)-Ome를 포함한다.

Claims (11)

  1. 대조 약물과 비교하여 도 1에 기술된 혈청 프로파일을 생성하도록 환자 집단의 생체이용률을 변화시키는 방법.
  2. 경구적 활성의 펩티드-활성제 조성물을 투여함으로써 환자 간 변동성을 감소시키는 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 조성물이 AUC를 개선시키는 방법.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 조성물이 단독으로 전달되는 대조 약물과 비교하여 활성제의 촉진 확산 속도를 개선시키는 방법.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 조성물이 단독으로 전달되는 대조 약물과 비교하여 활성제의 능동 수송을 개선시키는 방법.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 조성물이 단독으로 전달되는 대조 약물과 비교하여 활성제의 흡수를 개선시키는 방법.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 조성물이 단독으로 전달되는 대조 약물과 비교하여활성제의 피크 값을 개선시키는 방법.
  8. 도 1의 혈청 프로파일을 제공하는 조성물.
  9. (ⅰ) 제약학적으로 유효한 약제, 및
    (ⅱ) 상기 제약학적 활성제에 공유 결합된 펩티드
    를 포함하며, 여기서 상기 제약학적으로 유효한 약제는 도 1에서와 실질적으로 동일한 혈청 프로파일에 따라 방출되는, 피험자 간 변동성을 감소시키는 약물의 제제화 방법.
  10. 환자군에 제 1항에 의한 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자군 사이의 피험자 간 변동성을 감소시키기 위해 제약학적 활성제의 방출을 조절하는 방법.
  11. (ⅰ) 제약학적으로 유효한 약제, 및
    (ⅱ) 상기 제약학적 활성제에 공유 결합된 펩티드
    를 포함하며, 여기서 상기 제약학적으로 유효한 약제는 도 1에서와 실질적으로 동일한 혈청 프로파일에 따라 방출되는 조성물.
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