KR102626976B1 - 항체 약물 컨쥬게이트 조성물의 제형화 방법 - Google Patents
항체 약물 컨쥬게이트 조성물의 제형화 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR102626976B1 KR102626976B1 KR1020177008946A KR20177008946A KR102626976B1 KR 102626976 B1 KR102626976 B1 KR 102626976B1 KR 1020177008946 A KR1020177008946 A KR 1020177008946A KR 20177008946 A KR20177008946 A KR 20177008946A KR 102626976 B1 KR102626976 B1 KR 102626976B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- ser
- antibody
- val
- thr
- leu
- Prior art date
Links
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 title claims abstract description 184
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 title claims abstract description 180
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 102
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 94
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 32
- -1 4-mercapto-1-oxopentyl Chemical group 0.000 claims description 25
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 claims description 21
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 21
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 20
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 19
- ANZJBCHSOXCCRQ-FKUXLPTCSA-N mertansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@H](OC(=O)N1)[C@@H](C)[C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)CCS)CC(=O)N1C)\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 ANZJBCHSOXCCRQ-FKUXLPTCSA-N 0.000 claims description 14
- JJAHTWIKCUJRDK-UHFFFAOYSA-N succinimidyl 4-(N-maleimidomethyl)cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1CC(CN2C(C=CC2=O)=O)CCC1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O JJAHTWIKCUJRDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- JSHOVKSMJRQOGY-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-(pyridin-2-yldisulfanyl)butanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCSSC1=CC=CC=N1 JSHOVKSMJRQOGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 claims description 9
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 claims description 9
- JWDFQMWEFLOOED-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-(pyridin-2-yldisulfanyl)propanoate Chemical group O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCSSC1=CC=CC=N1 JWDFQMWEFLOOED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NNPUPCNWEHWRPW-UHFFFAOYSA-N 4-(pyridin-2-yldisulfanyl)-2-sulfobutanoic acid Chemical compound OC(=O)C(S(O)(=O)=O)CCSSC1=CC=CC=N1 NNPUPCNWEHWRPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 claims description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- AGAYQLZJBWFZQV-UHFFFAOYSA-N 3-acetyloxolane-2,5-dione Chemical compound CC(=O)C1CC(=O)OC1=O AGAYQLZJBWFZQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CNHYKKNIIGEXAY-UHFFFAOYSA-N thiolan-2-imine Chemical compound N=C1CCCS1 CNHYKKNIIGEXAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FUHCFUVCWLZEDQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)oxy-1-oxo-4-(pyridin-2-yldisulfanyl)butane-2-sulfonic acid Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)C(S(=O)(=O)O)CCSSC1=CC=CC=N1 FUHCFUVCWLZEDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 claims description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 3
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 12
- MFWQTSHISAKOJX-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-2-yldisulfanyl)pentanoic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)SSC1=CC=CC=N1 MFWQTSHISAKOJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101000945318 Homo sapiens Calponin-1 Proteins 0.000 claims 1
- 101000652736 Homo sapiens Transgelin Proteins 0.000 claims 1
- 102100031013 Transgelin Human genes 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 203
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 202
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 abstract description 39
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 abstract description 39
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 16
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 49
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 46
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 36
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 33
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 33
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 32
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 30
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 30
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 28
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 27
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 27
- DOKWDOLZCMETIJ-ZAQUEYBZSA-N (12as)-9-[[3-[[(12as)-8-methoxy-6-oxo-11,12,12a,13-tetrahydroindolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-9-yl]oxymethyl]-5-[2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethyl-(2-methyl-2-sulfanylpropyl)amino]phenyl]methoxy]-8-methoxy-12a,13-dihydroindolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-6-o Chemical compound N1=C[C@@H]2CC3=CC=CC=C3N2C(=O)C(C=C2OC)=C1C=C2OCC1=CC(N(CC(C)(C)S)CCOCCOCCOC)=CC(COC=2C(=CC=3C(=O)N4C5=CC=CC=C5C[C@H]4CNC=3C=2)OC)=C1 DOKWDOLZCMETIJ-ZAQUEYBZSA-N 0.000 description 25
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 25
- 230000008859 change Effects 0.000 description 24
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 23
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 21
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 108010044540 auristatin Proteins 0.000 description 19
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 19
- IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N Pro-Arg-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 18
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 18
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 18
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 18
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 17
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 15
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 15
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 15
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 14
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 13
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 13
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 13
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 12
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 12
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 12
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 12
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 12
- 206010061137 Ocular toxicity Diseases 0.000 description 11
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 11
- 206010044245 Toxic optic neuropathy Diseases 0.000 description 11
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 11
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 11
- 231100000327 ocular toxicity Toxicity 0.000 description 11
- FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 10
- HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N Ser-Val-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 10
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 10
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 10
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 10
- 102100035139 Folate receptor alpha Human genes 0.000 description 9
- 101001023230 Homo sapiens Folate receptor alpha Proteins 0.000 description 9
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 9
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 9
- MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N Ser-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N 0.000 description 9
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 9
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 9
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 9
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 9
- 108010069117 seryl-lysyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 9
- XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 8
- BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N Gly-Gln-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 8
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 8
- PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N Lys-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 8
- JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N Phe-Phe-Leu-Tyr Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N Pro-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 8
- BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 8
- BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N Val-Asp-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 8
- HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 8
- 108010009111 arginyl-glycyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 8
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 8
- 108010044311 leucyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 8
- 108010024654 phenylalanyl-prolyl-alanine Proteins 0.000 description 8
- YUOCYTRGANSSRY-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[2,3-i][1,2]benzodiazepine Chemical compound C1=CN=NC2=C3C=CN=C3C=CC2=C1 YUOCYTRGANSSRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 8
- 108010048397 seryl-lysyl-leucine Proteins 0.000 description 8
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 8
- 101100505161 Caenorhabditis elegans mel-32 gene Proteins 0.000 description 7
- OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N Cys-Leu-Val Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 7
- 239000012624 DNA alkylating agent Substances 0.000 description 7
- ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N Gln-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 7
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 7
- BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 7
- RFQATBGBLDAKGI-VHSXEESVSA-N Lys-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O RFQATBGBLDAKGI-VHSXEESVSA-N 0.000 description 7
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 7
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N Pro-Gln-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 7
- KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N Val-Ser-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 7
- ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N Val-Val-Asp Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 7
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 7
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 7
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 7
- 108010071635 tyrosyl-prolyl-arginine Proteins 0.000 description 7
- QWPXBEHQFHACTK-KZVYIGENSA-N (10e,12e)-86-chloro-12,14,4-trihydroxy-85,14-dimethoxy-33,2,7,10-tetramethyl-15,16-dihydro-14h-7-aza-1(6,4)-oxazina-3(2,3)-oxirana-8(1,3)-benzenacyclotetradecaphane-10,12-dien-6-one Chemical compound CN1C(=O)CC(O)C2(C)OC2C(C)C(OC(=O)N2)CC2(O)C(OC)\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 QWPXBEHQFHACTK-KZVYIGENSA-N 0.000 description 6
- GTBCXYYVWHFQRS-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-(pyridin-2-yldisulfanyl)pentanoate Chemical compound C=1C=CC=NC=1SSC(C)CCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O GTBCXYYVWHFQRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HSWYMWGDMPLTTH-FXQIFTODSA-N Asp-Glu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HSWYMWGDMPLTTH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 6
- XCLCVBYNGXEVDU-WHFBIAKZSA-N Gly-Asn-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XCLCVBYNGXEVDU-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 6
- FFJQHWKSGAWSTJ-BFHQHQDPSA-N Gly-Thr-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FFJQHWKSGAWSTJ-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 6
- TVMNTHXFRSXZGR-IHRRRGAJSA-N His-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O TVMNTHXFRSXZGR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 6
- CSTDQOOBZBAJKE-BWAGICSOSA-N His-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)O CSTDQOOBZBAJKE-BWAGICSOSA-N 0.000 description 6
- 101000777628 Homo sapiens Leukocyte antigen CD37 Proteins 0.000 description 6
- GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 6
- FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N Leu-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 6
- VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 6
- LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N Leu-Thr-Gln Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 6
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 6
- PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 6
- YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N Thr-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N 0.000 description 6
- SGAOHNPSEPVAFP-ZDLURKLDSA-N Thr-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SGAOHNPSEPVAFP-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 6
- OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N Thr-Val-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N 0.000 description 6
- GVNLOVJNNDZUHS-RHYQMDGZSA-N Val-Thr-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O GVNLOVJNNDZUHS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 6
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 6
- 108010050025 alpha-glutamyltryptophan Proteins 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 6
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 6
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 6
- 108010052670 arginyl-glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 6
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 6
- 108010060199 cysteinylproline Proteins 0.000 description 6
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical class CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N duocarmycin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C4=CC(=O)C5=C([C@@]64C[C@@H]6C3)C=C(N5)C(=O)OC)=CC2=C1 VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N 0.000 description 6
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 6
- 108010000434 glycyl-alanyl-leucine Proteins 0.000 description 6
- 108010050475 glycyl-leucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 6
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 6
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 6
- 108010044374 isoleucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 6
- UOWVMDUEMSNCAV-WYENRQIDSA-N rachelmycin Chemical compound C1([C@]23C[C@@H]2CN1C(=O)C=1NC=2C(OC)=C(O)C4=C(C=2C=1)CCN4C(=O)C1=CC=2C=4CCN(C=4C(O)=C(C=2N1)OC)C(N)=O)=CC(=O)C1=C3C(C)=CN1 UOWVMDUEMSNCAV-WYENRQIDSA-N 0.000 description 6
- 241000894007 species Species 0.000 description 6
- 108010052774 valyl-lysyl-glycyl-phenylalanyl-tyrosine Proteins 0.000 description 6
- MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N Ala-Leu-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 5
- WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N Ala-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 5
- ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N Ala-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 5
- AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N Arg-Phe-Ser Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 5
- RBOBTTLFPRSXKZ-BZSNNMDCSA-N Asn-Phe-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O RBOBTTLFPRSXKZ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 5
- HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N Asn-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 5
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 5
- XSBGUANSZDGULP-IUCAKERBSA-N Gln-Gly-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O XSBGUANSZDGULP-IUCAKERBSA-N 0.000 description 5
- JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N Gln-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 5
- DYFJZDDQPNIPAB-NHCYSSNCSA-N Glu-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DYFJZDDQPNIPAB-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 5
- CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N Glu-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 5
- HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N Glu-Gln-Tyr Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 5
- UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N Gly-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 5
- SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N Gly-Ser-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- GBYYQVBXFVDJPJ-WLTAIBSBSA-N Gly-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)CN)O GBYYQVBXFVDJPJ-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 5
- MKWSZEHGHSLNPF-NAKRPEOUSA-N Ile-Ala-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N MKWSZEHGHSLNPF-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 5
- IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 5
- XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 5
- YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N Leu-Val-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 5
- SKRGVGLIRUGANF-AVGNSLFASA-N Lys-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SKRGVGLIRUGANF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 5
- SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N Phe-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=CC=C3)N)C(=O)O SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N 0.000 description 5
- GMJDSFYVTAMIBF-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GMJDSFYVTAMIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 5
- YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N Pro-Val-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 5
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 5
- UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 5
- UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 5
- GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- FPCGZYMRFFIYIH-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FPCGZYMRFFIYIH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N Ser-Pro-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 5
- SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N Ser-Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 5
- NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N Ser-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N 0.000 description 5
- SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N Ser-Thr-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 5
- LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N Thr-Val-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 5
- QYSBJAUCUKHSLU-JYJNAYRXSA-N Tyr-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QYSBJAUCUKHSLU-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 5
- PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N Tyr-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 5
- HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N Val-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 5
- SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N Val-Pro-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 5
- PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 5
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 5
- 108010013768 glutamyl-aspartyl-proline Proteins 0.000 description 5
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 5
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 5
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- 108010038745 tryptophylglycine Proteins 0.000 description 5
- 108010003137 tyrosyltyrosine Proteins 0.000 description 5
- SUHLZMHFRALVSY-YUMQZZPRSA-N Ala-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)NCC(O)=O SUHLZMHFRALVSY-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- MDNAVFBZPROEHO-UHFFFAOYSA-N Ala-Lys-Val Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(C)N)CCCCN MDNAVFBZPROEHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N Ala-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C)N IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 4
- CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N Ala-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N 0.000 description 4
- OZNSCVPYWZRQPY-CIUDSAMLSA-N Arg-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O OZNSCVPYWZRQPY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- SRUUBQBAVNQZGJ-LAEOZQHASA-N Asn-Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N SRUUBQBAVNQZGJ-LAEOZQHASA-N 0.000 description 4
- QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N Asn-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 4
- MJIJBEYEHBKTIM-BYULHYEWSA-N Asn-Val-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N MJIJBEYEHBKTIM-BYULHYEWSA-N 0.000 description 4
- YNQIDCRRTWGHJD-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asn-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O YNQIDCRRTWGHJD-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 4
- SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 4
- VNXQRBXEQXLERQ-CIUDSAMLSA-N Asp-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N VNXQRBXEQXLERQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- YIDFBWRHIYOYAA-LKXGYXEUSA-N Asp-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O YIDFBWRHIYOYAA-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 4
- JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N Asp-Thr-Leu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 4
- YMBAVNPKBWHDAW-CIUDSAMLSA-N Cys-Asp-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N YMBAVNPKBWHDAW-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N Cys-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- XKBASPWPBXNVLQ-WDSKDSINSA-N Gln-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XKBASPWPBXNVLQ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N Gln-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N 0.000 description 4
- ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N Gln-Lys-Ser Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- INGJLBQKTRJLFO-UKJIMTQDSA-N Glu-Ile-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O INGJLBQKTRJLFO-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 4
- MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N Glu-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 4
- ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 4
- SOYWRINXUSUWEQ-DLOVCJGASA-N Glu-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O SOYWRINXUSUWEQ-DLOVCJGASA-N 0.000 description 4
- BIRKKBCSAIHDDF-WDSKDSINSA-N Gly-Glu-Cys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O BIRKKBCSAIHDDF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N Gly-Gly-Pro zwitterion Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N 0.000 description 4
- GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N Gly-Lys-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N 0.000 description 4
- SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N Gly-Val-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 4
- FULZDMOZUZKGQU-ONGXEEELSA-N Gly-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)CN FULZDMOZUZKGQU-ONGXEEELSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYVHHKMHFPMBBG-GUBZILKMSA-N His-Gln-Asp Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N FYVHHKMHFPMBBG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- TTYKEFZRLKQTHH-MELADBBJSA-N His-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)C(=O)O TTYKEFZRLKQTHH-MELADBBJSA-N 0.000 description 4
- 101000998120 Homo sapiens Interleukin-3 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 4
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 description 4
- DFJJAVZIHDFOGQ-MNXVOIDGSA-N Ile-Glu-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N DFJJAVZIHDFOGQ-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 4
- NZGTYCMLUGYMCV-XUXIUFHCSA-N Ile-Lys-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N NZGTYCMLUGYMCV-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 4
- PXKACEXYLPBMAD-JBDRJPRFSA-N Ile-Ser-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PXKACEXYLPBMAD-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 4
- TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N L-tryptophan-L-tyrosine Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HXWALXSAVBLTPK-NUTKFTJISA-N Leu-Ala-Trp Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N HXWALXSAVBLTPK-NUTKFTJISA-N 0.000 description 4
- PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- DAYQSYGBCUKVKT-VOAKCMCISA-N Leu-Thr-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O DAYQSYGBCUKVKT-VOAKCMCISA-N 0.000 description 4
- ILDSIMPXNFWKLH-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ILDSIMPXNFWKLH-KATARQTJSA-N 0.000 description 4
- AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 4
- MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 4
- 102100031586 Leukocyte antigen CD37 Human genes 0.000 description 4
- MPGHETGWWWUHPY-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN MPGHETGWWWUHPY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- NTBFKPBULZGXQL-KKUMJFAQSA-N Lys-Asp-Tyr Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NTBFKPBULZGXQL-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 4
- OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N Lys-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N 0.000 description 4
- LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N Lys-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- QLFAPXUXEBAWEK-NHCYSSNCSA-N Lys-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QLFAPXUXEBAWEK-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 4
- UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N Lys-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- RKIIYGUHIQJCBW-SRVKXCTJSA-N Met-His-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O RKIIYGUHIQJCBW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- FWAHLGXNBLWIKB-NAKRPEOUSA-N Met-Ile-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCSC FWAHLGXNBLWIKB-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 4
- JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N Phe-Asn-Trp Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N 0.000 description 4
- BWTKUQPNOMMKMA-FIRPJDEBSA-N Phe-Ile-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BWTKUQPNOMMKMA-FIRPJDEBSA-N 0.000 description 4
- QARPMYDMYVLFMW-KKUMJFAQSA-N Phe-Pro-Glu Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 QARPMYDMYVLFMW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 4
- ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N Phe-Pro-Pro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 4
- GNRMAQSIROFNMI-IXOXFDKPSA-N Phe-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GNRMAQSIROFNMI-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 4
- KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N Pro-Glu-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 4
- MHHQQZIFLWFZGR-DCAQKATOSA-N Pro-Lys-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MHHQQZIFLWFZGR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- HWLKHNDRXWTFTN-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Cys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O HWLKHNDRXWTFTN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- FUMGHWDRRFCKEP-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FUMGHWDRRFCKEP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- RRVFEDGUXSYWOW-BZSNNMDCSA-N Ser-Phe-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O RRVFEDGUXSYWOW-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 4
- AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- OZPDGESCTGGNAD-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CO OZPDGESCTGGNAD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N Ser-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 4
- SIEBDTCABMZCLF-XGEHTFHBSA-N Ser-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SIEBDTCABMZCLF-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 4
- KGKWKSSSQGGYAU-SUSMZKCASA-N Thr-Gln-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N)O KGKWKSSSQGGYAU-SUSMZKCASA-N 0.000 description 4
- GKWNLDNXMMLRMC-GLLZPBPUSA-N Thr-Glu-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)O GKWNLDNXMMLRMC-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 4
- GXUWHVZYDAHFSV-FLBSBUHZSA-N Thr-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GXUWHVZYDAHFSV-FLBSBUHZSA-N 0.000 description 4
- JMBRNXUOLJFURW-BEAPCOKYSA-N Thr-Phe-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N)O JMBRNXUOLJFURW-BEAPCOKYSA-N 0.000 description 4
- ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N Thr-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N 0.000 description 4
- YOPQYBJJNSIQGZ-JNPHEJMOSA-N Thr-Tyr-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 YOPQYBJJNSIQGZ-JNPHEJMOSA-N 0.000 description 4
- BKVICMPZWRNWOC-RHYQMDGZSA-N Thr-Val-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O BKVICMPZWRNWOC-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 4
- XGFGVFMXDXALEV-XIRDDKMYSA-N Trp-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N XGFGVFMXDXALEV-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 4
- NLWCSMOXNKBRLC-WDSOQIARSA-N Trp-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NLWCSMOXNKBRLC-WDSOQIARSA-N 0.000 description 4
- UOXPLPBMEPLZBW-WDSOQIARSA-N Trp-Val-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 UOXPLPBMEPLZBW-WDSOQIARSA-N 0.000 description 4
- SLCSPPCQWUHPPO-JYJNAYRXSA-N Tyr-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 SLCSPPCQWUHPPO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 4
- JJNXZIPLIXIGBX-HJPIBITLSA-N Tyr-Ile-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N JJNXZIPLIXIGBX-HJPIBITLSA-N 0.000 description 4
- SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N Tyr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 4
- OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N Val-His-Asn Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 4
- KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N Val-Phe-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- KSFXWENSJABBFI-ZKWXMUAHSA-N Val-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KSFXWENSJABBFI-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- SDHZOOIGIUEPDY-JYJNAYRXSA-N Val-Ser-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 SDHZOOIGIUEPDY-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 4
- NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N Val-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- BZDGLJPROOOUOZ-XGEHTFHBSA-N Val-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O BZDGLJPROOOUOZ-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 4
- TVGWMCTYUFBXAP-QTKMDUPCSA-N Val-Thr-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O TVGWMCTYUFBXAP-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 4
- OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 4
- ZHWZDZFWBXWPDW-GUBZILKMSA-N Val-Val-Cys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O ZHWZDZFWBXWPDW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- JVGDAEKKZKKZFO-RCWTZXSCSA-N Val-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O JVGDAEKKZKKZFO-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 4
- 108010068265 aspartyltyrosine Proteins 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-tyrosine hemihydrate Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 4
- 108010091871 leucylmethionine Proteins 0.000 description 4
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 4
- 108010038320 lysylphenylalanine Proteins 0.000 description 4
- 108010053725 prolylvaline Proteins 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 108010079202 tyrosyl-alanyl-cysteine Proteins 0.000 description 4
- IESDGNYHXIOKRW-YXMSTPNBSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s,3r)-2-amino-3-hydroxybutanoyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IESDGNYHXIOKRW-YXMSTPNBSA-N 0.000 description 3
- DIBLBAURNYJYBF-XLXZRNDBSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]hexanoyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 DIBLBAURNYJYBF-XLXZRNDBSA-N 0.000 description 3
- INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N (7s,9s)-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-7-[(2r,4s,5s,6s)-5-hydroxy-6-methyl-4-morpholin-4-yloxan-2-yl]oxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1 INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CXRCVCURMBFFOL-FXQIFTODSA-N Ala-Ala-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O CXRCVCURMBFFOL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- JBGSZRYCXBPWGX-BQBZGAKWSA-N Ala-Arg-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CCCN=C(N)N JBGSZRYCXBPWGX-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- KUDREHRZRIVKHS-UWJYBYFXSA-N Ala-Asp-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O KUDREHRZRIVKHS-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 3
- WCBVQNZTOKJWJS-ACZMJKKPSA-N Ala-Cys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O WCBVQNZTOKJWJS-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 3
- DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N Ala-Leu-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N 0.000 description 3
- OYJCVIGKMXUVKB-GARJFASQSA-N Ala-Leu-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N OYJCVIGKMXUVKB-GARJFASQSA-N 0.000 description 3
- OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N Ala-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 3
- MDNAVFBZPROEHO-DCAQKATOSA-N Ala-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MDNAVFBZPROEHO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- IORKCNUBHNIMKY-CIUDSAMLSA-N Ala-Pro-Glu Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IORKCNUBHNIMKY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- WQLDNOCHHRISMS-NAKRPEOUSA-N Ala-Pro-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WQLDNOCHHRISMS-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 3
- NZGRHTKZFSVPAN-BIIVOSGPSA-N Ala-Ser-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N NZGRHTKZFSVPAN-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 3
- YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N Ala-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N 0.000 description 3
- ZJBUILVYSXQNSW-YTWAJWBKSA-N Arg-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O ZJBUILVYSXQNSW-YTWAJWBKSA-N 0.000 description 3
- XYOVHPDDWCEUDY-CIUDSAMLSA-N Asn-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XYOVHPDDWCEUDY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- GXMSVVBIAMWMKO-BQBZGAKWSA-N Asn-Arg-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CCCN=C(N)N GXMSVVBIAMWMKO-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- QNJIRRVTOXNGMH-GUBZILKMSA-N Asn-Gln-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O QNJIRRVTOXNGMH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- HPBNLFLSSQDFQW-WHFBIAKZSA-N Asn-Ser-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O HPBNLFLSSQDFQW-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- LGCVSPFCFXWUEY-IHPCNDPISA-N Asn-Trp-Tyr Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N LGCVSPFCFXWUEY-IHPCNDPISA-N 0.000 description 3
- KRXIWXCXOARFNT-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O KRXIWXCXOARFNT-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- PDECQIHABNQRHN-GUBZILKMSA-N Asp-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O PDECQIHABNQRHN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- QNFRBNZGVVKBNJ-PEFMBERDSA-N Asp-Ile-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N QNFRBNZGVVKBNJ-PEFMBERDSA-N 0.000 description 3
- NVFSJIXJZCDICF-SRVKXCTJSA-N Asp-Lys-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N NVFSJIXJZCDICF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- WMLFFCRUSPNENW-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WMLFFCRUSPNENW-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- SQIARYGNVQWOSB-BZSNNMDCSA-N Asp-Tyr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O SQIARYGNVQWOSB-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 3
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 3
- VIRYODQIWJNWNU-NRPADANISA-N Cys-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N VIRYODQIWJNWNU-NRPADANISA-N 0.000 description 3
- OZHXXYOHPLLLMI-CIUDSAMLSA-N Cys-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OZHXXYOHPLLLMI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- ZXCAQANTQWBICD-DCAQKATOSA-N Cys-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CS)N ZXCAQANTQWBICD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- CMYVIUWVYHOLRD-ZLUOBGJFSA-N Cys-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CMYVIUWVYHOLRD-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 3
- 102000010451 Folate receptor alpha Human genes 0.000 description 3
- 108050001931 Folate receptor alpha Proteins 0.000 description 3
- DHNWZLGBTPUTQQ-QEJZJMRPSA-N Gln-Asp-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N DHNWZLGBTPUTQQ-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 3
- MADFVRSKEIEZHZ-DCAQKATOSA-N Gln-Gln-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N MADFVRSKEIEZHZ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- ZNZPKVQURDQFFS-FXQIFTODSA-N Gln-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZNZPKVQURDQFFS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- IULKWYSYZSURJK-AVGNSLFASA-N Gln-Leu-Lys Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O IULKWYSYZSURJK-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- XKPACHRGOWQHFH-IRIUXVKKSA-N Gln-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O XKPACHRGOWQHFH-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 3
- FITIQFSXXBKFFM-NRPADANISA-N Gln-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FITIQFSXXBKFFM-NRPADANISA-N 0.000 description 3
- GLWXKFRTOHKGIT-ACZMJKKPSA-N Glu-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GLWXKFRTOHKGIT-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 3
- CLROYXHHUZELFX-FXQIFTODSA-N Glu-Gln-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CLROYXHHUZELFX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N Glu-Glu-Gln Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- DMYACXMQUABZIQ-NRPADANISA-N Glu-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DMYACXMQUABZIQ-NRPADANISA-N 0.000 description 3
- BPCLDCNZBUYGOD-BPUTZDHNSA-N Glu-Trp-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 BPCLDCNZBUYGOD-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 3
- WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N Glu-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 3
- VSVZIEVNUYDAFR-YUMQZZPRSA-N Gly-Ala-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN VSVZIEVNUYDAFR-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- GRIRDMVMJJDZKV-RCOVLWMOSA-N Gly-Asn-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GRIRDMVMJJDZKV-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 3
- PABFFPWEJMEVEC-JGVFFNPUSA-N Gly-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)CN)C(=O)O PABFFPWEJMEVEC-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 3
- NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N Gly-Pro-Ser Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Lys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 3
- FFALDIDGPLUDKV-ZDLURKLDSA-N Gly-Thr-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FFALDIDGPLUDKV-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 3
- ZVXMEWXHFBYJPI-LSJOCFKGSA-N Gly-Val-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O ZVXMEWXHFBYJPI-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 3
- WMKXFMUJRCEGRP-SRVKXCTJSA-N His-Asn-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N WMKXFMUJRCEGRP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 3
- FADXGVVLSPPEQY-GHCJXIJMSA-N Ile-Cys-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N FADXGVVLSPPEQY-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 3
- QQFSKBMCAKWHLG-UHFFFAOYSA-N Ile-Phe-Pro-Pro Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(NC(=O)C(N)C(C)CC)CC1=CC=CC=C1 QQFSKBMCAKWHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100033493 Interleukin-3 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 3
- RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N L-isoleucyl-L-alanine Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(C)C(O)=O RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- DBVWMYGBVFCRBE-CIUDSAMLSA-N Leu-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O DBVWMYGBVFCRBE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- OIARJGNVARWKFP-YUMQZZPRSA-N Leu-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O OIARJGNVARWKFP-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- HYMLKESRWLZDBR-WEDXCCLWSA-N Leu-Gly-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O HYMLKESRWLZDBR-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 3
- YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N Leu-Leu-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- AMSSKPUHBUQBOQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N AMSSKPUHBUQBOQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- XNKDCYABMBBEKN-IUCAKERBSA-N Lys-Gly-Gln Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O XNKDCYABMBBEKN-IUCAKERBSA-N 0.000 description 3
- AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N Lys-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- WQDKIVRHTQYJSN-DCAQKATOSA-N Lys-Ser-Arg Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N WQDKIVRHTQYJSN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- CTJUSALVKAWFFU-CIUDSAMLSA-N Lys-Ser-Cys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N CTJUSALVKAWFFU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N Lys-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- DIBZLYZXTSVGLN-CIUDSAMLSA-N Lys-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DIBZLYZXTSVGLN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- XABXVVSWUVCZST-GVXVVHGQSA-N Lys-Val-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN XABXVVSWUVCZST-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 3
- QWPXBEHQFHACTK-UHFFFAOYSA-N Maytansinol Natural products CN1C(=O)CC(O)C2(C)OC2C(C)C(OC(=O)N2)CC2(O)C(OC)C=CC=C(C)CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 QWPXBEHQFHACTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N Met-Thr-Gln Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 description 3
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 3
- 101100068676 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) gln-1 gene Proteins 0.000 description 3
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 3
- HXSUFWQYLPKEHF-IHRRRGAJSA-N Phe-Asn-Arg Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N HXSUFWQYLPKEHF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- MSHZERMPZKCODG-ACRUOGEOSA-N Phe-Leu-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 MSHZERMPZKCODG-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 3
- JLLJTMHNXQTMCK-UBHSHLNASA-N Phe-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 JLLJTMHNXQTMCK-UBHSHLNASA-N 0.000 description 3
- WWPAHTZOWURIMR-ULQDDVLXSA-N Phe-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 WWPAHTZOWURIMR-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 3
- IIEOLPMQYRBZCN-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Cys Chemical compound N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O IIEOLPMQYRBZCN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- VXCHGLYSIOOZIS-GUBZILKMSA-N Pro-Ala-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 VXCHGLYSIOOZIS-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- TUYWCHPXKQTISF-LPEHRKFASA-N Pro-Cys-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O TUYWCHPXKQTISF-LPEHRKFASA-N 0.000 description 3
- LGSANCBHSMDFDY-GARJFASQSA-N Pro-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O LGSANCBHSMDFDY-GARJFASQSA-N 0.000 description 3
- FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N Pro-Leu-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- ZLXKLMHAMDENIO-DCAQKATOSA-N Pro-Lys-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLXKLMHAMDENIO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- PCWLNNZTBJTZRN-AVGNSLFASA-N Pro-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 PCWLNNZTBJTZRN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- GOMUXSCOIWIJFP-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GOMUXSCOIWIJFP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N Pro-Val-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- OYEDZGNMSBZCIM-XGEHTFHBSA-N Ser-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OYEDZGNMSBZCIM-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 3
- HZWAHWQZPSXNCB-BPUTZDHNSA-N Ser-Arg-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O HZWAHWQZPSXNCB-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 3
- VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N Ser-Asn-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- VGNYHOBZJKWRGI-CIUDSAMLSA-N Ser-Asn-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO VGNYHOBZJKWRGI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- UGJRQLURDVGULT-LKXGYXEUSA-N Ser-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O UGJRQLURDVGULT-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 3
- FTVRVZNYIYWJGB-ACZMJKKPSA-N Ser-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FTVRVZNYIYWJGB-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 3
- QPFJSHSJFIYDJZ-GHCJXIJMSA-N Ser-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO QPFJSHSJFIYDJZ-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 3
- FMDHKPRACUXATF-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FMDHKPRACUXATF-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 3
- GZFAWAQTEYDKII-YUMQZZPRSA-N Ser-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO GZFAWAQTEYDKII-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- KDGARKCAKHBEDB-NKWVEPMBSA-N Ser-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O KDGARKCAKHBEDB-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 3
- SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N Ser-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 3
- XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N Ser-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 3
- PPNPDKGQRFSCAC-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Asp Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PPNPDKGQRFSCAC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- GDUZTEQRAOXYJS-SRVKXCTJSA-N Ser-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N GDUZTEQRAOXYJS-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- ADJDNJCSPNFFPI-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO ADJDNJCSPNFFPI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- PYTKULIABVRXSC-BWBBJGPYSA-N Ser-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PYTKULIABVRXSC-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 3
- VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N Ser-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N Ser-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 3
- RCOUFINCYASMDN-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O RCOUFINCYASMDN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- NJEMRSFGDNECGF-GCJQMDKQSA-N Thr-Ala-Asp Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O NJEMRSFGDNECGF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 3
- DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N Thr-Ala-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 3
- KWQBJOUOSNJDRR-XAVMHZPKSA-N Thr-Cys-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O KWQBJOUOSNJDRR-XAVMHZPKSA-N 0.000 description 3
- DSLHSTIUAPKERR-XGEHTFHBSA-N Thr-Cys-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DSLHSTIUAPKERR-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 3
- CYVQBKQYQGEELV-NKIYYHGXSA-N Thr-His-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)O CYVQBKQYQGEELV-NKIYYHGXSA-N 0.000 description 3
- SXAGUVRFGJSFKC-ZEILLAHLSA-N Thr-His-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SXAGUVRFGJSFKC-ZEILLAHLSA-N 0.000 description 3
- FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N Thr-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 3
- FIFDDJFLNVAVMS-RHYQMDGZSA-N Thr-Leu-Met Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O FIFDDJFLNVAVMS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 3
- VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N Thr-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 3
- KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N Thr-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 3
- BDGBHYCAZJPLHX-HJGDQZAQSA-N Thr-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BDGBHYCAZJPLHX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 3
- DXPURPNJDFCKKO-RHYQMDGZSA-N Thr-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C(O)=O DXPURPNJDFCKKO-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 3
- WRUWXBBEFUTJOU-XGEHTFHBSA-N Thr-Met-Ser Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)O WRUWXBBEFUTJOU-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 3
- BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N Thr-Phe-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N 0.000 description 3
- MROIJTGJGIDEEJ-RCWTZXSCSA-N Thr-Pro-Pro Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 MROIJTGJGIDEEJ-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 3
- XHWCDRUPDNSDAZ-XKBZYTNZSA-N Thr-Ser-Glu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N)O XHWCDRUPDNSDAZ-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 3
- BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N Thr-Tyr-Arg Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N)O BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 3
- FYBFTPLPAXZBOY-KKHAAJSZSA-N Thr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O FYBFTPLPAXZBOY-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 3
- DQDXHYIEITXNJY-BPUTZDHNSA-N Trp-Gln-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N DQDXHYIEITXNJY-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 3
- QJBWZNTWJSZUOY-UWJYBYFXSA-N Tyr-Ala-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N QJBWZNTWJSZUOY-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 3
- SCCKSNREWHMKOJ-SRVKXCTJSA-N Tyr-Asn-Ser Chemical compound N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SCCKSNREWHMKOJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- GZUIDWDVMWZSMI-KKUMJFAQSA-N Tyr-Lys-Cys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 GZUIDWDVMWZSMI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- SINRIKQYQJRGDQ-MEYUZBJRSA-N Tyr-Lys-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 SINRIKQYQJRGDQ-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 3
- SZEIFUXUTBBQFQ-STQMWFEESA-N Tyr-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O SZEIFUXUTBBQFQ-STQMWFEESA-N 0.000 description 3
- NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- RIVVDNTUSRVTQT-IRIUXVKKSA-N Tyr-Thr-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N)O RIVVDNTUSRVTQT-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 3
- LDKDSFQSEUOCOO-RPTUDFQQSA-N Tyr-Thr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O LDKDSFQSEUOCOO-RPTUDFQQSA-N 0.000 description 3
- GNWUWQAVVJQREM-NHCYSSNCSA-N Val-Asn-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N GNWUWQAVVJQREM-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 3
- QHDXUYOYTPWCSK-RCOVLWMOSA-N Val-Asp-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)NCC(=O)O)N QHDXUYOYTPWCSK-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 3
- LHADRQBREKTRLR-DCAQKATOSA-N Val-Cys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C(C)C)N LHADRQBREKTRLR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- OXVPMZVGCAPFIG-BQFCYCMXSA-N Val-Gln-Trp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N OXVPMZVGCAPFIG-BQFCYCMXSA-N 0.000 description 3
- WDIGUPHXPBMODF-UMNHJUIQSA-N Val-Glu-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N WDIGUPHXPBMODF-UMNHJUIQSA-N 0.000 description 3
- UEHRGZCNLSWGHK-DLOVCJGASA-N Val-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UEHRGZCNLSWGHK-DLOVCJGASA-N 0.000 description 3
- ZIGZPYJXIWLQFC-QTKMDUPCSA-N Val-His-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O ZIGZPYJXIWLQFC-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 3
- XTDDIVQWDXMRJL-IHRRRGAJSA-N Val-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N XTDDIVQWDXMRJL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N Val-Leu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 3
- HPANGHISDXDUQY-ULQDDVLXSA-N Val-Lys-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N HPANGHISDXDUQY-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 3
- VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N Val-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- QZKVWWIUSQGWMY-IHRRRGAJSA-N Val-Ser-Phe Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 QZKVWWIUSQGWMY-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N Val-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 3
- 108010081404 acein-2 Proteins 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N calicheamicin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 description 3
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 3
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 3
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 3
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 3
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 3
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 3
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 3
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 3
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 description 3
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 3
- 229960005501 duocarmycin Drugs 0.000 description 3
- 229930184221 duocarmycin Natural products 0.000 description 3
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 3
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 3
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 108010087823 glycyltyrosine Proteins 0.000 description 3
- 108010018006 histidylserine Proteins 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- YACHGFWEQXFSBS-RJXCBBHPSA-N leptomycin Chemical class OC(=O)/C=C(C)/C[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)[C@H](C)/C=C(\C)/C=C/C[C@@H](C)\C=C(/CC)\C=C\[C@@H]1OC(=O)C=C[C@@H]1C YACHGFWEQXFSBS-RJXCBBHPSA-N 0.000 description 3
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 3
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 3
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 108010070409 phenylalanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 3
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 3
- 108010071207 serylmethionine Proteins 0.000 description 3
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 3
- 108010071097 threonyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 3
- 108010080629 tryptophan-leucine Proteins 0.000 description 3
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 3
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 3
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010027345 wheylin-1 peptide Proteins 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGMPJGJMRWGOAE-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)-2H-pyridin-2-yl]butanedithioic acid Chemical compound SC(=S)CCCC1C=CC=CN1N1C(=O)CCC1=O LGMPJGJMRWGOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- JBVSSSZFNTXJDX-YTLHQDLWSA-N Ala-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)N JBVSSSZFNTXJDX-YTLHQDLWSA-N 0.000 description 2
- BTYTYHBSJKQBQA-GCJQMDKQSA-N Ala-Asp-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N)O BTYTYHBSJKQBQA-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 2
- KXEVYGKATAMXJJ-ACZMJKKPSA-N Ala-Glu-Asp Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O KXEVYGKATAMXJJ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- GRIFPSOFWFIICX-GOPGUHFVSA-N Ala-His-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O GRIFPSOFWFIICX-GOPGUHFVSA-N 0.000 description 2
- SUMYEVXWCAYLLJ-GUBZILKMSA-N Ala-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O SUMYEVXWCAYLLJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- KLALXKYLOMZDQT-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ser-Asn Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O KLALXKYLOMZDQT-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- 108010083359 Antigen Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000006306 Antigen Receptors Human genes 0.000 description 2
- HPKSHFSEXICTLI-CIUDSAMLSA-N Arg-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HPKSHFSEXICTLI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- AUFHLLPVPSMEOG-YUMQZZPRSA-N Arg-Gly-Glu Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AUFHLLPVPSMEOG-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- JEXPNDORFYHJTM-IHRRRGAJSA-N Arg-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N JEXPNDORFYHJTM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- ZUVMUOOHJYNJPP-XIRDDKMYSA-N Arg-Trp-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZUVMUOOHJYNJPP-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 2
- POZKLUIXMHIULG-FDARSICLSA-N Arg-Trp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N POZKLUIXMHIULG-FDARSICLSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N Asn-Ala-Lys Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- WONGRTVAMHFGBE-WDSKDSINSA-N Asn-Gly-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N WONGRTVAMHFGBE-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- GLWFAWNYGWBMOC-SRVKXCTJSA-N Asn-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O GLWFAWNYGWBMOC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- JWQWPRCDYWNVNM-ACZMJKKPSA-N Asn-Ser-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N JWQWPRCDYWNVNM-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- PUUPMDXIHCOPJU-HJGDQZAQSA-N Asn-Thr-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O PUUPMDXIHCOPJU-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- KTDWFWNZLLFEFU-KKUMJFAQSA-N Asn-Tyr-His Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O KTDWFWNZLLFEFU-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N Asp-Arg-Val Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 2
- WBDWQKRLTVCDSY-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O WBDWQKRLTVCDSY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- KYQNAIMCTRZLNP-QSFUFRPTSA-N Asp-Ile-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KYQNAIMCTRZLNP-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 2
- USNJAPJZSGTTPX-XVSYOHENSA-N Asp-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O USNJAPJZSGTTPX-XVSYOHENSA-N 0.000 description 2
- AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N Asp-Pro-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N Asp-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 2
- GCACQYDBDHRVGE-LKXGYXEUSA-N Asp-Thr-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@H](O)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O GCACQYDBDHRVGE-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 2
- KNDCWFXCFKSEBM-AVGNSLFASA-N Asp-Tyr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KNDCWFXCFKSEBM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- HTSSXFASOUSJQG-IHPCNDPISA-N Asp-Tyr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O HTSSXFASOUSJQG-IHPCNDPISA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- SZQCDCKIGWQAQN-FXQIFTODSA-N Cys-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SZQCDCKIGWQAQN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- BPHKULHWEIUDOB-FXQIFTODSA-N Cys-Gln-Gln Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O BPHKULHWEIUDOB-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- 229940126161 DNA alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000012623 DNA damaging agent Substances 0.000 description 2
- WLODHVXYKYHLJD-ACZMJKKPSA-N Gln-Asp-Ser Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N WLODHVXYKYHLJD-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- RBWKVOSARCFSQQ-FXQIFTODSA-N Gln-Gln-Ser Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RBWKVOSARCFSQQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- XZLLTYBONVKGLO-SDDRHHMPSA-N Gln-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O XZLLTYBONVKGLO-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 2
- FNAJNWPDTIXYJN-CIUDSAMLSA-N Gln-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O FNAJNWPDTIXYJN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- WLRYGVYQFXRJDA-DCAQKATOSA-N Gln-Pro-Pro Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 WLRYGVYQFXRJDA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- OSCLNNWLKKIQJM-WDSKDSINSA-N Gln-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O OSCLNNWLKKIQJM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- VLOLPWWCNKWRNB-LOKLDPHHSA-N Gln-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O VLOLPWWCNKWRNB-LOKLDPHHSA-N 0.000 description 2
- BETSEXMYBWCDAE-SZMVWBNQSA-N Gln-Trp-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N BETSEXMYBWCDAE-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 2
- OACQOWPRWGNKTP-AVGNSLFASA-N Gln-Tyr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O OACQOWPRWGNKTP-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- ZMXZGYLINVNTKH-DZKIICNBSA-N Gln-Val-Phe Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZMXZGYLINVNTKH-DZKIICNBSA-N 0.000 description 2
- ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N Glu-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- IESFZVCAVACGPH-PEFMBERDSA-N Glu-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O IESFZVCAVACGPH-PEFMBERDSA-N 0.000 description 2
- XTZDZAXYPDISRR-MNXVOIDGSA-N Glu-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N XTZDZAXYPDISRR-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 2
- YGLCLCMAYUYZSG-AVGNSLFASA-N Glu-Lys-His Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 YGLCLCMAYUYZSG-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- ALMBZBOCGSVSAI-ACZMJKKPSA-N Glu-Ser-Asn Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N ALMBZBOCGSVSAI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- MFYLRRCYBBJYPI-JYJNAYRXSA-N Glu-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O MFYLRRCYBBJYPI-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- KXRORHJIRAOQPG-SOUVJXGZSA-N Glu-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O KXRORHJIRAOQPG-SOUVJXGZSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- CLODWIOAKCSBAN-BQBZGAKWSA-N Gly-Arg-Asp Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CLODWIOAKCSBAN-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- XLFHCWHXKSFVIB-BQBZGAKWSA-N Gly-Gln-Gln Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O XLFHCWHXKSFVIB-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N Gly-Leu-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N 0.000 description 2
- PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N Gly-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)NCC(O)=O PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- GGAPHLIUUTVYMX-QWRGUYRKSA-N Gly-Phe-Ser Chemical compound OC[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)C[NH3+])CC1=CC=CC=C1 GGAPHLIUUTVYMX-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- QAMMIGULQSIRCD-IRXDYDNUSA-N Gly-Phe-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)C[NH3+])C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 QAMMIGULQSIRCD-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 2
- LCRDMSSAKLTKBU-ZDLURKLDSA-N Gly-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN LCRDMSSAKLTKBU-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 2
- NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N Gly-Thr-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N 0.000 description 2
- YGHSQRJSHKYUJY-SCZZXKLOSA-N Gly-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN YGHSQRJSHKYUJY-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 2
- SBVMXEZQJVUARN-XPUUQOCRSA-N Gly-Val-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SBVMXEZQJVUARN-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- HVCRQRQPIIRNLY-IUCAKERBSA-N His-Gln-Gly Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)NCC(=O)O)N HVCRQRQPIIRNLY-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- QCBYAHHNOHBXIH-UWVGGRQHSA-N His-Pro-Gly Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(O)=O)C1=CN=CN1 QCBYAHHNOHBXIH-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- HZWWOGWOBQBETJ-CUJWVEQBSA-N His-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N)O HZWWOGWOBQBETJ-CUJWVEQBSA-N 0.000 description 2
- FOCSWPCHUDVNLP-PMVMPFDFSA-N His-Trp-Tyr Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC4=CN=CN4)N FOCSWPCHUDVNLP-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 2
- QYZYJFXHXYUZMZ-UGYAYLCHSA-N Ile-Asn-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N QYZYJFXHXYUZMZ-UGYAYLCHSA-N 0.000 description 2
- PFPUFNLHBXKPHY-HTFCKZLJSA-N Ile-Ile-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PFPUFNLHBXKPHY-HTFCKZLJSA-N 0.000 description 2
- CAHCWMVNBZJVAW-NAKRPEOUSA-N Ile-Pro-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N CAHCWMVNBZJVAW-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 2
- VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N Ile-Ser-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 2
- RKQAYOWLSFLJEE-SVSWQMSJSA-N Ile-Thr-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N RKQAYOWLSFLJEE-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 2
- HQLSBZFLOUHQJK-STECZYCISA-N Ile-Tyr-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N HQLSBZFLOUHQJK-STECZYCISA-N 0.000 description 2
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 2
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 2
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- WSGXUIQTEZDVHJ-GARJFASQSA-N Leu-Ala-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O WSGXUIQTEZDVHJ-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- DZQMXBALGUHGJT-GUBZILKMSA-N Leu-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DZQMXBALGUHGJT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- HPBCTWSUJOGJSH-MNXVOIDGSA-N Leu-Glu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O HPBCTWSUJOGJSH-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 2
- QJUWBDPGGYVRHY-YUMQZZPRSA-N Leu-Gly-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N QJUWBDPGGYVRHY-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- BTNXKBVLWJBTNR-SRVKXCTJSA-N Leu-His-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BTNXKBVLWJBTNR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- POMXSEDNUXYPGK-IHRRRGAJSA-N Leu-Met-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N POMXSEDNUXYPGK-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N)O LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- QWWPYKKLXWOITQ-VOAKCMCISA-N Leu-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C QWWPYKKLXWOITQ-VOAKCMCISA-N 0.000 description 2
- GZRABTMNWJXFMH-UVOCVTCTSA-N Leu-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GZRABTMNWJXFMH-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 2
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- SWWCDAGDQHTKIE-RHYQMDGZSA-N Lys-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SWWCDAGDQHTKIE-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- IBQMEXQYZMVIFU-SRVKXCTJSA-N Lys-Asp-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N IBQMEXQYZMVIFU-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- NRQRKMYZONPCTM-CIUDSAMLSA-N Lys-Asp-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NRQRKMYZONPCTM-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- MWVUEPNEPWMFBD-SRVKXCTJSA-N Lys-Cys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN MWVUEPNEPWMFBD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- ISHNZELVUVPCHY-ZETCQYMHSA-N Lys-Gly-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O ISHNZELVUVPCHY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- NJNRBRKHOWSGMN-SRVKXCTJSA-N Lys-Leu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NJNRBRKHOWSGMN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- YTJFXEDRUOQGSP-DCAQKATOSA-N Lys-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YTJFXEDRUOQGSP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- MIFFFXHMAHFACR-KATARQTJSA-N Lys-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN MIFFFXHMAHFACR-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- IEVXCWPVBYCJRZ-IXOXFDKPSA-N Lys-Thr-His Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 IEVXCWPVBYCJRZ-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 2
- DLCAXBGXGOVUCD-PPCPHDFISA-N Lys-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O DLCAXBGXGOVUCD-PPCPHDFISA-N 0.000 description 2
- YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N Lys-Thr-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N 0.000 description 2
- HMZPYMSEAALNAE-ULQDDVLXSA-N Lys-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O HMZPYMSEAALNAE-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- VOOINLQYUZOREH-SRVKXCTJSA-N Met-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCSC)N VOOINLQYUZOREH-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- UYAKZHGIPRCGPF-CIUDSAMLSA-N Met-Glu-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)N UYAKZHGIPRCGPF-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- WRXOPYNEKGZWAZ-FXQIFTODSA-N Met-Ser-Cys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O WRXOPYNEKGZWAZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 2
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-proline Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- YYKZDTVQHTUKDW-RYUDHWBXSA-N Phe-Gly-Gln Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N YYKZDTVQHTUKDW-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- BPCLGWHVPVTTFM-QWRGUYRKSA-N Phe-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O BPCLGWHVPVTTFM-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- BSKMOCNNLNDIMU-CDMKHQONSA-N Phe-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O BSKMOCNNLNDIMU-CDMKHQONSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- CLNJSLSHKJECME-BQBZGAKWSA-N Pro-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 CLNJSLSHKJECME-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- AFXCXDQNRXTSBD-FJXKBIBVSA-N Pro-Gly-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O AFXCXDQNRXTSBD-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 2
- KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- OWQXAJQZLWHPBH-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OWQXAJQZLWHPBH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- IMNVAOPEMFDAQD-NHCYSSNCSA-N Pro-Val-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IMNVAOPEMFDAQD-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- ZUGXSSFMTXKHJS-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZUGXSSFMTXKHJS-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N Ser-Arg-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)CCCN=C(N)N WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- BNFVPSRLHHPQKS-WHFBIAKZSA-N Ser-Asp-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O BNFVPSRLHHPQKS-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- ULVMNZOKDBHKKI-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ULVMNZOKDBHKKI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- JIPVNVNKXJLFJF-BJDJZHNGSA-N Ser-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N JIPVNVNKXJLFJF-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 2
- UIPXCLNLUUAMJU-JBDRJPRFSA-N Ser-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIPXCLNLUUAMJU-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 2
- ZIFYDQAFEMIZII-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZIFYDQAFEMIZII-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N Ser-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- LRZLZIUXQBIWTB-KATARQTJSA-N Ser-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LRZLZIUXQBIWTB-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- NUEHQDHDLDXCRU-GUBZILKMSA-N Ser-Pro-Arg Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O NUEHQDHDLDXCRU-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- FKYWFUYPVKLJLP-DCAQKATOSA-N Ser-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO FKYWFUYPVKLJLP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- NMZXJDSKEGFDLJ-DCAQKATOSA-N Ser-Pro-Lys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O NMZXJDSKEGFDLJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- CKDXFSPMIDSMGV-GUBZILKMSA-N Ser-Pro-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O CKDXFSPMIDSMGV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- PCJLFYBAQZQOFE-KATARQTJSA-N Ser-Thr-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O PCJLFYBAQZQOFE-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- ZKOKTQPHFMRSJP-YJRXYDGGSA-N Ser-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZKOKTQPHFMRSJP-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 2
- YEDSOSIKVUMIJE-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O YEDSOSIKVUMIJE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- HSWXBJCBYSWBPT-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)C(O)=O HSWXBJCBYSWBPT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- IGROJMCBGRFRGI-YTLHQDLWSA-N Thr-Ala-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IGROJMCBGRFRGI-YTLHQDLWSA-N 0.000 description 2
- JVTHIXKSVYEWNI-JRQIVUDYSA-N Thr-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O JVTHIXKSVYEWNI-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 2
- ASJDFGOPDCVXTG-KATARQTJSA-N Thr-Cys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ASJDFGOPDCVXTG-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- LAFLAXHTDVNVEL-WDCWCFNPSA-N Thr-Gln-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O LAFLAXHTDVNVEL-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 2
- NCXVJIQMWSGRHY-KXNHARMFSA-N Thr-Leu-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O NCXVJIQMWSGRHY-KXNHARMFSA-N 0.000 description 2
- SPVHQURZJCUDQC-VOAKCMCISA-N Thr-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SPVHQURZJCUDQC-VOAKCMCISA-N 0.000 description 2
- XSEPSRUDSPHMPX-KATARQTJSA-N Thr-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XSEPSRUDSPHMPX-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- KPNSNVTUVKSBFL-ZJDVBMNYSA-N Thr-Met-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N)O KPNSNVTUVKSBFL-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 2
- XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N Thr-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- WPSKTVVMQCXPRO-BWBBJGPYSA-N Thr-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WPSKTVVMQCXPRO-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 2
- HUPLKEHTTQBXSC-YJRXYDGGSA-N Thr-Ser-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HUPLKEHTTQBXSC-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 2
- KZTLZZQTJMCGIP-ZJDVBMNYSA-N Thr-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KZTLZZQTJMCGIP-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 2
- UKINEYBQXPMOJO-UBHSHLNASA-N Trp-Asn-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N UKINEYBQXPMOJO-UBHSHLNASA-N 0.000 description 2
- UDCHKDYNMRJYMI-QEJZJMRPSA-N Trp-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UDCHKDYNMRJYMI-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 2
- BEWOXKJJMBKRQL-AAEUAGOBSA-N Trp-Gly-Asp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N BEWOXKJJMBKRQL-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 2
- SJWLQICJOBMOGG-PMVMPFDFSA-N Trp-Tyr-His Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)N[C@@H](CC4=CN=CN4)C(=O)O)N SJWLQICJOBMOGG-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 2
- MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N Trp-Val-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 2
- SMLCYZYQFRTLCO-UWJYBYFXSA-N Tyr-Cys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SMLCYZYQFRTLCO-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 2
- YLRLHDFMMWDYTK-KKUMJFAQSA-N Tyr-Cys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 YLRLHDFMMWDYTK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N Tyr-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- RIJPHPUJRLEOAK-JYJNAYRXSA-N Tyr-Gln-His Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N)O RIJPHPUJRLEOAK-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- HRHYJNLMIJWGLF-BZSNNMDCSA-N Tyr-Ser-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 HRHYJNLMIJWGLF-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- NUQZCPSZHGIYTA-HKUYNNGSSA-N Tyr-Trp-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N NUQZCPSZHGIYTA-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 2
- ANHVRCNNGJMJNG-BZSNNMDCSA-N Tyr-Tyr-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O ANHVRCNNGJMJNG-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- ZLFHAAGHGQBQQN-GUBZILKMSA-N Val-Ala-Pro Natural products CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O ZLFHAAGHGQBQQN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- CGGVNFJRZJUVAE-BYULHYEWSA-N Val-Asp-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N CGGVNFJRZJUVAE-BYULHYEWSA-N 0.000 description 2
- QHFQQRKNGCXTHL-AUTRQRHGSA-N Val-Gln-Glu Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O QHFQQRKNGCXTHL-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 2
- FMQGYTMERWBMSI-HJWJTTGWSA-N Val-Phe-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N FMQGYTMERWBMSI-HJWJTTGWSA-N 0.000 description 2
- HJSLDXZAZGFPDK-ULQDDVLXSA-N Val-Phe-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N HJSLDXZAZGFPDK-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- UVHFONIHVHLDDQ-IFFSRLJSSA-N Val-Thr-Glu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O UVHFONIHVHLDDQ-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 2
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010041407 alanylaspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010005233 alanylglutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010070944 alanylhistidine Proteins 0.000 description 2
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 2
- 108010069926 arginyl-glycyl-serine Proteins 0.000 description 2
- 108010084758 arginyl-tyrosyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 2
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 2
- 102000006815 folate receptor Human genes 0.000 description 2
- 108020005243 folate receptor Proteins 0.000 description 2
- 239000012537 formulation buffer Substances 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 2
- 108010080575 glutamyl-aspartyl-alanine Proteins 0.000 description 2
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 108010085325 histidylproline Proteins 0.000 description 2
- 102000048426 human CD37 Human genes 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 108010054155 lysyllysine Proteins 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 2
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 2
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 2
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 2
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 2
- 108010087846 prolyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010029020 prolylglycine Proteins 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000000101 thioether group Chemical group 0.000 description 2
- 108010072986 threonyl-seryl-lysine Proteins 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003744 tubulin modulator Substances 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 2
- 108010020532 tyrosyl-proline Proteins 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UQVNRKBFAXNOGA-LWTNMJDUSA-N (E)-tomaymycin Chemical class CO[C@H]1NC2=CC(O)=C(OC)C=C2C(=O)N2C\C(=C\C)C[C@@H]12 UQVNRKBFAXNOGA-LWTNMJDUSA-N 0.000 description 1
- ZOHXWSHGANNQGO-DSIKUUPMSA-N 1-amino-4-[[5-[[(2S)-1-[[(1S,2R,3S,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl]oxy]-1-oxopropan-2-yl]-methylamino]-2-methyl-5-oxopentan-2-yl]disulfanyl]-1-oxobutane-2-sulfonic acid Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@H](OC(=O)N1)[C@@H](C)[C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)CCC(C)(C)SSCCC(C(N)=O)S(O)(=O)=O)CC(=O)N1C)\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 ZOHXWSHGANNQGO-DSIKUUPMSA-N 0.000 description 1
- LQILVUYCDHSGEU-UHFFFAOYSA-N 4-[(2,5-dioxopyrrol-1-yl)methyl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCC1CN1C(=O)C=CC1=O LQILVUYCDHSGEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000006409 Acacia auriculiformis Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010000871 Acute monocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- SVBXIUDNTRTKHE-CIUDSAMLSA-N Ala-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SVBXIUDNTRTKHE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- WYPUMLRSQMKIJU-BPNCWPANSA-N Ala-Arg-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O WYPUMLRSQMKIJU-BPNCWPANSA-N 0.000 description 1
- KIUYPHAMDKDICO-WHFBIAKZSA-N Ala-Asp-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O KIUYPHAMDKDICO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- QQACQIHVWCVBBR-GVARAGBVSA-N Ala-Ile-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O QQACQIHVWCVBBR-GVARAGBVSA-N 0.000 description 1
- MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N Ala-Leu-Thr Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- PMQXMXAASGFUDX-SRVKXCTJSA-N Ala-Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)N)CCCCN PMQXMXAASGFUDX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- REAQAWSENITKJL-DDWPSWQVSA-N Ala-Met-Asp-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O REAQAWSENITKJL-DDWPSWQVSA-N 0.000 description 1
- VYSRNGOMGHOJCK-GUBZILKMSA-N Arg-Ala-Met Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N VYSRNGOMGHOJCK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- RYRQZJVFDVWURI-SRVKXCTJSA-N Arg-Gln-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N RYRQZJVFDVWURI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- WVNFNPGXYADPPO-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Ser Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WVNFNPGXYADPPO-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- LVMUGODRNHFGRA-AVGNSLFASA-N Arg-Leu-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O LVMUGODRNHFGRA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- ADPACBMPYWJJCE-FXQIFTODSA-N Arg-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ADPACBMPYWJJCE-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- ISJWBVIYRBAXEB-CIUDSAMLSA-N Arg-Ser-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ISJWBVIYRBAXEB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- FRBAHXABMQXSJQ-FXQIFTODSA-N Arg-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FRBAHXABMQXSJQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- XRNXPIGJPQHCPC-RCWTZXSCSA-N Arg-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)[C@@H](C)O)C(O)=O XRNXPIGJPQHCPC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- NVGWESORMHFISY-SRVKXCTJSA-N Asn-Asn-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O NVGWESORMHFISY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- BVLIJXXSXBUGEC-SRVKXCTJSA-N Asn-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O BVLIJXXSXBUGEC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- XVVOVPFMILMHPX-ZLUOBGJFSA-N Asn-Asp-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O XVVOVPFMILMHPX-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- AYKKKGFJXIDYLX-ACZMJKKPSA-N Asn-Gln-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O AYKKKGFJXIDYLX-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- CTQIOCMSIJATNX-WHFBIAKZSA-N Asn-Gly-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CTQIOCMSIJATNX-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- OLVIPTLKNSAYRJ-YUMQZZPRSA-N Asn-Gly-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N OLVIPTLKNSAYRJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- QUAWOKPCAKCHQL-SRVKXCTJSA-N Asn-His-Lys Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N QUAWOKPCAKCHQL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- JGIAYNNXZKKKOW-KKUMJFAQSA-N Asn-His-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N JGIAYNNXZKKKOW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- WQLJRNRLHWJIRW-KKUMJFAQSA-N Asn-His-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O WQLJRNRLHWJIRW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- JLNFZLNDHONLND-GARJFASQSA-N Asn-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N JLNFZLNDHONLND-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- RCFGLXMZDYNRSC-CIUDSAMLSA-N Asn-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RCFGLXMZDYNRSC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- VOKWBBBXJONREA-DCAQKATOSA-N Asn-Met-His Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N VOKWBBBXJONREA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- VCJCPARXDBEGNE-GUBZILKMSA-N Asn-Pro-Pro Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 VCJCPARXDBEGNE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- NCXTYSVDWLAQGZ-ZKWXMUAHSA-N Asn-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O NCXTYSVDWLAQGZ-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- WLVLIYYBPPONRJ-GCJQMDKQSA-N Asn-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WLVLIYYBPPONRJ-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- CBWCQCANJSGUOH-ZKWXMUAHSA-N Asn-Val-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CBWCQCANJSGUOH-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- KBQOUDLMWYWXNP-YDHLFZDLSA-N Asn-Val-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N KBQOUDLMWYWXNP-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- XPGVTUBABLRGHY-BIIVOSGPSA-N Asp-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N XPGVTUBABLRGHY-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- WSGVTKZFVJSJOG-RCOVLWMOSA-N Asp-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O WSGVTKZFVJSJOG-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- DPNWSMBUYCLEDG-CIUDSAMLSA-N Asp-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DPNWSMBUYCLEDG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- DONWIPDSZZJHHK-HJGDQZAQSA-N Asp-Lys-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O DONWIPDSZZJHHK-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- GYWQGGUCMDCUJE-DLOVCJGASA-N Asp-Phe-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GYWQGGUCMDCUJE-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- FAUPLTGRUBTXNU-FXQIFTODSA-N Asp-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FAUPLTGRUBTXNU-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- XYPJXLLXNSAWHZ-SRVKXCTJSA-N Asp-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O XYPJXLLXNSAWHZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- JSHWXQIZOCVWIA-ZKWXMUAHSA-N Asp-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JSHWXQIZOCVWIA-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- YUELDQUPTAYEGM-XIRDDKMYSA-N Asp-Trp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N YUELDQUPTAYEGM-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031648 Body Weight Changes Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036369 Carbonic anhydrase 6 Human genes 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- NDUSUIGBMZCOIL-ZKWXMUAHSA-N Cys-Asn-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CS)N NDUSUIGBMZCOIL-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- VTJLJQGUMBWHBP-GUBZILKMSA-N Cys-His-Gln Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N VTJLJQGUMBWHBP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- WVLZTXGTNGHPBO-SRVKXCTJSA-N Cys-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O WVLZTXGTNGHPBO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- NIXHTNJAGGFBAW-CIUDSAMLSA-N Cys-Lys-Ser Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N NIXHTNJAGGFBAW-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- SMEYEQDCCBHTEF-FXQIFTODSA-N Cys-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SMEYEQDCCBHTEF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- KSMSFCBQBQPFAD-GUBZILKMSA-N Cys-Pro-Pro Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 KSMSFCBQBQPFAD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ALTQTAKGRFLRLR-GUBZILKMSA-N Cys-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N ALTQTAKGRFLRLR-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010014958 Eosinophilic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- NNQHEEQNPQYPGL-FXQIFTODSA-N Gln-Ala-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O NNQHEEQNPQYPGL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- XOKGKOQWADCLFQ-GARJFASQSA-N Gln-Arg-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O XOKGKOQWADCLFQ-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- NVEASDQHBRZPSU-BQBZGAKWSA-N Gln-Gln-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O NVEASDQHBRZPSU-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- HMIXCETWRYDVMO-GUBZILKMSA-N Gln-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HMIXCETWRYDVMO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- SYZZMPFLOLSMHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O SYZZMPFLOLSMHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- JILRMFFFCHUUTJ-ACZMJKKPSA-N Gln-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O JILRMFFFCHUUTJ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- JJKKWYQVHRUSDG-GUBZILKMSA-N Glu-Ala-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O JJKKWYQVHRUSDG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- JVSBYEDSSRZQGV-GUBZILKMSA-N Glu-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O JVSBYEDSSRZQGV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- PAQUJCSYVIBPLC-AVGNSLFASA-N Glu-Asp-Phe Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PAQUJCSYVIBPLC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- NJCALAAIGREHDR-WDCWCFNPSA-N Glu-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O NJCALAAIGREHDR-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N Glu-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- AAJHGGDRKHYSDH-GUBZILKMSA-N Glu-Pro-Gln Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O AAJHGGDRKHYSDH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- BFEZQZKEPRKKHV-SRVKXCTJSA-N Glu-Pro-Lys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O BFEZQZKEPRKKHV-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- NNQDRRUXFJYCCJ-NHCYSSNCSA-N Glu-Pro-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NNQDRRUXFJYCCJ-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- RFTVTKBHDXCEEX-WDSKDSINSA-N Glu-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O RFTVTKBHDXCEEX-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- KIEICAOUSNYOLM-NRPADANISA-N Glu-Val-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KIEICAOUSNYOLM-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- ZALGPUWUVHOGAE-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZALGPUWUVHOGAE-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- OCQUNKSFDYDXBG-QXEWZRGKSA-N Gly-Arg-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCN=C(N)N OCQUNKSFDYDXBG-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- IXKRSKPKSLXIHN-YUMQZZPRSA-N Gly-Cys-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IXKRSKPKSLXIHN-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- GNPVTZJUUBPZKW-WDSKDSINSA-N Gly-Gln-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GNPVTZJUUBPZKW-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- STVHDEHTKFXBJQ-LAEOZQHASA-N Gly-Glu-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O STVHDEHTKFXBJQ-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- UHPAZODVFFYEEL-QWRGUYRKSA-N Gly-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CN UHPAZODVFFYEEL-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- AFWYPMDMDYCKMD-KBPBESRZSA-N Gly-Leu-Tyr Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AFWYPMDMDYCKMD-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- IKAIKUBBJHFNBZ-LURJTMIESA-N Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CN IKAIKUBBJHFNBZ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N Gly-Ser-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- CQMFNTVQVLQRLT-JHEQGTHGSA-N Gly-Thr-Gln Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O CQMFNTVQVLQRLT-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 1
- HUFUVTYGPOUCBN-MBLNEYKQSA-N Gly-Thr-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O HUFUVTYGPOUCBN-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 1
- ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- TVTZEOHWHUVYCG-KYNKHSRBSA-N Gly-Thr-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O TVTZEOHWHUVYCG-KYNKHSRBSA-N 0.000 description 1
- FOKISINOENBSDM-WLTAIBSBSA-N Gly-Thr-Tyr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O FOKISINOENBSDM-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 1
- UIQGJYUEQDOODF-KWQFWETISA-N Gly-Tyr-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=C(O)C=C1 UIQGJYUEQDOODF-KWQFWETISA-N 0.000 description 1
- KOYUSMBPJOVSOO-XEGUGMAKSA-N Gly-Tyr-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KOYUSMBPJOVSOO-XEGUGMAKSA-N 0.000 description 1
- DNAZKGFYFRGZIH-QWRGUYRKSA-N Gly-Tyr-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=C(O)C=C1 DNAZKGFYFRGZIH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- MAABHGXCIBEYQR-XVYDVKMFSA-N His-Asn-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N MAABHGXCIBEYQR-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 1
- HIAHVKLTHNOENC-HGNGGELXSA-N His-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HIAHVKLTHNOENC-HGNGGELXSA-N 0.000 description 1
- CHIAUHSHDARFBD-ULQDDVLXSA-N His-Pro-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 CHIAUHSHDARFBD-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- VIJMRAIWYWRXSR-CIUDSAMLSA-N His-Ser-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 VIJMRAIWYWRXSR-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ALPXXNRQBMRCPZ-MEYUZBJRSA-N His-Thr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O ALPXXNRQBMRCPZ-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- CSRRMQFXMBPSIL-SIXJUCDHSA-N His-Trp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CC3=CN=CN3)N CSRRMQFXMBPSIL-SIXJUCDHSA-N 0.000 description 1
- KECFCPNPPYCGBL-PMVMPFDFSA-N His-Trp-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)NC(=O)[C@H](CC4=CN=CN4)N KECFCPNPPYCGBL-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 1
- MUENHEQLLUDKSC-PMVMPFDFSA-N His-Tyr-Trp Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)C1=CNC=N1 MUENHEQLLUDKSC-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101100383038 Homo sapiens CD19 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000714525 Homo sapiens Carbonic anhydrase 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000851181 Homo sapiens Epidermal growth factor receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001133056 Homo sapiens Mucin-1 Proteins 0.000 description 1
- 206010048643 Hypereosinophilic syndrome Diseases 0.000 description 1
- NULSANWBUWLTKN-NAKRPEOUSA-N Ile-Arg-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N NULSANWBUWLTKN-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- PWUMCBLVWPCKNO-MGHWNKPDSA-N Ile-Leu-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PWUMCBLVWPCKNO-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 1
- NPAYJTAXWXJKLO-NAKRPEOUSA-N Ile-Met-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N NPAYJTAXWXJKLO-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- KCTIFOCXAIUQQK-QXEWZRGKSA-N Ile-Pro-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O KCTIFOCXAIUQQK-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N Ile-Ser-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- FBGXMKUWQFPHFB-JBDRJPRFSA-N Ile-Ser-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N FBGXMKUWQFPHFB-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- AGGIYSLVUKVOPT-HTFCKZLJSA-N Ile-Ser-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)N AGGIYSLVUKVOPT-HTFCKZLJSA-N 0.000 description 1
- WLRJHVNFGAOYPS-HJPIBITLSA-N Ile-Ser-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N WLRJHVNFGAOYPS-HJPIBITLSA-N 0.000 description 1
- WCNWGAUZWWSYDG-SVSWQMSJSA-N Ile-Thr-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N WCNWGAUZWWSYDG-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 1
- 102000009786 Immunoglobulin Constant Regions Human genes 0.000 description 1
- 108010009817 Immunoglobulin Constant Regions Proteins 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- OXKYZSRZKBTVEY-ZPFDUUQYSA-N Leu-Asn-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O OXKYZSRZKBTVEY-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- KAFOIVJDVSZUMD-DCAQKATOSA-N Leu-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O KAFOIVJDVSZUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- KAFOIVJDVSZUMD-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Gln Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O KAFOIVJDVSZUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTLGVASZOIKNIX-DCAQKATOSA-N Leu-Gln-Glu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N ZTLGVASZOIKNIX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- LOLUPZNNADDTAA-AVGNSLFASA-N Leu-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LOLUPZNNADDTAA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)N1CCCC1C(O)=O CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMTOVWLLDGQGCV-GUBZILKMSA-N Leu-Glu-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N WMTOVWLLDGQGCV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- QVFGXCVIXXBFHO-AVGNSLFASA-N Leu-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O QVFGXCVIXXBFHO-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- VWHGTYCRDRBSFI-ZETCQYMHSA-N Leu-Gly-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O VWHGTYCRDRBSFI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- BKTXKJMNTSMJDQ-AVGNSLFASA-N Leu-His-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N BKTXKJMNTSMJDQ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- FAELBUXXFQLUAX-AJNGGQMLSA-N Leu-Leu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C FAELBUXXFQLUAX-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- AUNMOHYWTAPQLA-XUXIUFHCSA-N Leu-Met-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O AUNMOHYWTAPQLA-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N Leu-Phe-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N 0.000 description 1
- WMIOEVKKYIMVKI-DCAQKATOSA-N Leu-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WMIOEVKKYIMVKI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N Leu-Pro-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N Leu-Ser-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- LJBVRCDPWOJOEK-PPCPHDFISA-N Leu-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O LJBVRCDPWOJOEK-PPCPHDFISA-N 0.000 description 1
- YLMIDMSLKLRNHX-HSCHXYMDSA-N Leu-Trp-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O YLMIDMSLKLRNHX-HSCHXYMDSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- YKIRNDPUWONXQN-GUBZILKMSA-N Lys-Asn-Gln Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N YKIRNDPUWONXQN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- PXHCFKXNSBJSTQ-KKUMJFAQSA-N Lys-Asn-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O PXHCFKXNSBJSTQ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- KWUKZRFFKPLUPE-HJGDQZAQSA-N Lys-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KWUKZRFFKPLUPE-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- ODUQLUADRKMHOZ-JYJNAYRXSA-N Lys-Glu-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O ODUQLUADRKMHOZ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- FGMHXLULNHTPID-KKUMJFAQSA-N Lys-His-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)CC1=CN=CN1 FGMHXLULNHTPID-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- KYNNSEJZFVCDIV-ZPFDUUQYSA-N Lys-Ile-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KYNNSEJZFVCDIV-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- MYZMQWHPDAYKIE-SRVKXCTJSA-N Lys-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MYZMQWHPDAYKIE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- QQPSCXKFDSORFT-IHRRRGAJSA-N Lys-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN QQPSCXKFDSORFT-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- ODTZHNZPINULEU-KKUMJFAQSA-N Lys-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N ODTZHNZPINULEU-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- SQXZLVXQXWILKW-KKUMJFAQSA-N Lys-Ser-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O SQXZLVXQXWILKW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- WZVSHTFTCYOFPL-GARJFASQSA-N Lys-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O WZVSHTFTCYOFPL-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- RMOKGALPSPOYKE-KATARQTJSA-N Lys-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RMOKGALPSPOYKE-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- CAVRAQIDHUPECU-UVOCVTCTSA-N Lys-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CAVRAQIDHUPECU-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 1
- GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N Lys-Val-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AWOMRHGUWFBDNU-ZPFDUUQYSA-N Met-Gln-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCSC)N AWOMRHGUWFBDNU-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- SJDQOYTYNGZZJX-SRVKXCTJSA-N Met-Glu-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SJDQOYTYNGZZJX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- OGAZPKJHHZPYFK-GARJFASQSA-N Met-Glu-Pro Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N OGAZPKJHHZPYFK-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- OOSPRDCGTLQLBP-NHCYSSNCSA-N Met-Glu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OOSPRDCGTLQLBP-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- BCRQJDMZQUHQSV-STQMWFEESA-N Met-Gly-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O BCRQJDMZQUHQSV-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 208000035489 Monocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 108010008707 Mucin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000007298 Mucin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 101100346932 Mus musculus Muc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- WYBVBIHNJWOLCJ-UHFFFAOYSA-N N-L-arginyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCCN=C(N)N WYBVBIHNJWOLCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 108091005461 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 1
- 101710160107 Outer membrane protein A Proteins 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- NEHSHYOUIWBYSA-DCPHZVHLSA-N Phe-Ala-Trp Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=CC=C3)N NEHSHYOUIWBYSA-DCPHZVHLSA-N 0.000 description 1
- JJHVFCUWLSKADD-ONGXEEELSA-N Phe-Gly-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O JJHVFCUWLSKADD-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- NAXPHWZXEXNDIW-JTQLQIEISA-N Phe-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 NAXPHWZXEXNDIW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- YOFKMVUAZGPFCF-IHRRRGAJSA-N Phe-Met-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O YOFKMVUAZGPFCF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N Phe-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- OOLOTUZJUBOMAX-GUBZILKMSA-N Pro-Ala-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OOLOTUZJUBOMAX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- JARJPEMLQAWNBR-GUBZILKMSA-N Pro-Asp-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O JARJPEMLQAWNBR-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- NXEYSLRNNPWCRN-SRVKXCTJSA-N Pro-Glu-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NXEYSLRNNPWCRN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- UUHXBJHVTVGSKM-BQBZGAKWSA-N Pro-Gly-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O UUHXBJHVTVGSKM-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- JMVQDLDPDBXAAX-YUMQZZPRSA-N Pro-Gly-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 JMVQDLDPDBXAAX-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N Pro-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- KWMUAKQOVYCQJQ-ZPFDUUQYSA-N Pro-Ile-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KWMUAKQOVYCQJQ-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- ULWBBFKQBDNGOY-RWMBFGLXSA-N Pro-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O ULWBBFKQBDNGOY-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 1
- ZUZINZIJHJFJRN-UBHSHLNASA-N Pro-Phe-Ala Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NCCC1)C1=CC=CC=C1 ZUZINZIJHJFJRN-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- LNICFEXCAHIJOR-DCAQKATOSA-N Pro-Ser-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LNICFEXCAHIJOR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- UEJYSALTSUZXFV-SRVKXCTJSA-N Rigin Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O UEJYSALTSUZXFV-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- DKKGAAJTDKHWOD-BIIVOSGPSA-N Ser-Asn-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O DKKGAAJTDKHWOD-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- KNCJWSPMTFFJII-ZLUOBGJFSA-N Ser-Cys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O KNCJWSPMTFFJII-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- MOVJSUIKUNCVMG-ZLUOBGJFSA-N Ser-Cys-Ser Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)O MOVJSUIKUNCVMG-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- ZOHGLPQGEHSLPD-FXQIFTODSA-N Ser-Gln-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZOHGLPQGEHSLPD-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- SQBLRDDJTUJDMV-ACZMJKKPSA-N Ser-Glu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O SQBLRDDJTUJDMV-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- BPMRXBZYPGYPJN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BPMRXBZYPGYPJN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N Ser-Gly-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- HMRAQFJFTOLDKW-GUBZILKMSA-N Ser-His-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HMRAQFJFTOLDKW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- XUDRHBPSPAPDJP-SRVKXCTJSA-N Ser-Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CO XUDRHBPSPAPDJP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- FZXOPYUEQGDGMS-ACZMJKKPSA-N Ser-Ser-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O FZXOPYUEQGDGMS-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- RXUOAOOZIWABBW-XGEHTFHBSA-N Ser-Thr-Arg Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N RXUOAOOZIWABBW-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- AXKJPUBALUNJEO-UBHSHLNASA-N Ser-Trp-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O AXKJPUBALUNJEO-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- SGZVZUCRAVSPKQ-FXQIFTODSA-N Ser-Val-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N SGZVZUCRAVSPKQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 1
- GLQFKOVWXPPFTP-VEVYYDQMSA-N Thr-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GLQFKOVWXPPFTP-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 1
- UNURFMVMXLENAZ-KJEVXHAQSA-N Thr-Arg-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O UNURFMVMXLENAZ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- SKHPKKYKDYULDH-HJGDQZAQSA-N Thr-Asn-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SKHPKKYKDYULDH-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- DCLBXIWHLVEPMQ-JRQIVUDYSA-N Thr-Asp-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 DCLBXIWHLVEPMQ-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 1
- JLNMFGCJODTXDH-WEDXCCLWSA-N Thr-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O JLNMFGCJODTXDH-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- MEBDIIKMUUNBSB-RPTUDFQQSA-N Thr-Phe-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O MEBDIIKMUUNBSB-RPTUDFQQSA-N 0.000 description 1
- IQPWNQRRAJHOKV-KATARQTJSA-N Thr-Ser-Lys Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN IQPWNQRRAJHOKV-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- NDZYTIMDOZMECO-SHGPDSBTSA-N Thr-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O NDZYTIMDOZMECO-SHGPDSBTSA-N 0.000 description 1
- GRIUMVXCJDKVPI-IZPVPAKOSA-N Thr-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O GRIUMVXCJDKVPI-IZPVPAKOSA-N 0.000 description 1
- RPECVQBNONKZAT-WZLNRYEVSA-N Thr-Tyr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N RPECVQBNONKZAT-WZLNRYEVSA-N 0.000 description 1
- CYCGARJWIQWPQM-YJRXYDGGSA-N Thr-Tyr-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CYCGARJWIQWPQM-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- QNXZCKMXHPULME-ZNSHCXBVSA-N Thr-Val-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O QNXZCKMXHPULME-ZNSHCXBVSA-N 0.000 description 1
- BPGDJSUFQKWUBK-KJEVXHAQSA-N Thr-Val-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 BPGDJSUFQKWUBK-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N Trp-Gly-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- ILDJYIDXESUBOE-HSCHXYMDSA-N Trp-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N ILDJYIDXESUBOE-HSCHXYMDSA-N 0.000 description 1
- VOCHZIJXPRBVSI-XIRDDKMYSA-N Trp-Met-Gln Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N VOCHZIJXPRBVSI-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- KCZGSXPFPNKGLE-WDSOQIARSA-N Trp-Met-His Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)N KCZGSXPFPNKGLE-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- BGWSLEYVITZIQP-DCPHZVHLSA-N Trp-Phe-Ala Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@@H](N)Cc1c[nH]c2ccccc12)C(O)=O BGWSLEYVITZIQP-DCPHZVHLSA-N 0.000 description 1
- RNDWCRUOGGQDKN-UBHSHLNASA-N Trp-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O RNDWCRUOGGQDKN-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- SSSDKJMQMZTMJP-BVSLBCMMSA-N Trp-Tyr-Val Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C1=CC=C(O)C=C1 SSSDKJMQMZTMJP-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 229940122429 Tubulin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N Tyr-Cys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- BVOCLAPFOBSJHR-KKUMJFAQSA-N Tyr-Cys-His Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N)O BVOCLAPFOBSJHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- CNLKDWSAORJEMW-KWQFWETISA-N Tyr-Gly-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CNLKDWSAORJEMW-KWQFWETISA-N 0.000 description 1
- CTDPLKMBVALCGN-JSGCOSHPSA-N Tyr-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O CTDPLKMBVALCGN-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- DZKFGCNKEVMXFA-JUKXBJQTSA-N Tyr-Ile-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O DZKFGCNKEVMXFA-JUKXBJQTSA-N 0.000 description 1
- NSGZILIDHCIZAM-KKUMJFAQSA-N Tyr-Leu-Ser Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N NSGZILIDHCIZAM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- LMKKMCGTDANZTR-BZSNNMDCSA-N Tyr-Phe-Asp Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 LMKKMCGTDANZTR-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- WURLIFOWSMBUAR-SLFFLAALSA-N Tyr-Phe-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N)C(=O)O WURLIFOWSMBUAR-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- AUZADXNWQMBZOO-JYJNAYRXSA-N Tyr-Pro-Arg Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AUZADXNWQMBZOO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- ZYVAAYAOTVJBSS-GMVOTWDCSA-N Tyr-Trp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZYVAAYAOTVJBSS-GMVOTWDCSA-N 0.000 description 1
- WYOBRXPIZVKNMF-IRXDYDNUSA-N Tyr-Tyr-Gly Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 WYOBRXPIZVKNMF-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- RMRFSFXLFWWAJZ-HJOGWXRNSA-N Tyr-Tyr-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 RMRFSFXLFWWAJZ-HJOGWXRNSA-N 0.000 description 1
- IQQYYFPCWKWUHW-YDHLFZDLSA-N Val-Asn-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N IQQYYFPCWKWUHW-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- SCBITHMBEJNRHC-LSJOCFKGSA-N Val-Asp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N SCBITHMBEJNRHC-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- AGKDVLSDNSTLFA-UMNHJUIQSA-N Val-Gln-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N AGKDVLSDNSTLFA-UMNHJUIQSA-N 0.000 description 1
- KTEZUXISLQTDDQ-NHCYSSNCSA-N Val-Lys-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N KTEZUXISLQTDDQ-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- SBJCTAZFSZXWSR-AVGNSLFASA-N Val-Met-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N SBJCTAZFSZXWSR-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- BCBFMJYTNKDALA-UFYCRDLUSA-N Val-Phe-Phe Chemical compound N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O BCBFMJYTNKDALA-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- VCIYTVOBLZHFSC-XHSDSOJGSA-N Val-Phe-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N VCIYTVOBLZHFSC-XHSDSOJGSA-N 0.000 description 1
- GBIUHAYJGWVNLN-AEJSXWLSSA-N Val-Ser-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N GBIUHAYJGWVNLN-AEJSXWLSSA-N 0.000 description 1
- GBIUHAYJGWVNLN-UHFFFAOYSA-N Val-Ser-Pro Natural products CC(C)C(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O GBIUHAYJGWVNLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLBNZCJFSVJDRJ-KJEVXHAQSA-N Val-Thr-Tyr Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(O)=O YLBNZCJFSVJDRJ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- QHSSPPHOHJSTML-HOCLYGCPSA-N Val-Trp-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)NCC(=O)O)N QHSSPPHOHJSTML-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- QPJSIBAOZBVELU-BPNCWPANSA-N Val-Tyr-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N QPJSIBAOZBVELU-BPNCWPANSA-N 0.000 description 1
- PGBMPFKFKXYROZ-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=CC=C2)C(=O)O)N PGBMPFKFKXYROZ-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- BGTDGENDNWGMDQ-KJEVXHAQSA-N Val-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O BGTDGENDNWGMDQ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000009830 antibody antigen interaction Effects 0.000 description 1
- 230000005888 antibody-dependent cellular phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 108010013835 arginine glutamate Proteins 0.000 description 1
- 108010089975 arginyl-glycyl-aspartyl-serine Proteins 0.000 description 1
- 108010059459 arginyl-threonyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010068380 arginylarginine Proteins 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 108010040443 aspartyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000004579 body weight change Effects 0.000 description 1
- 238000010504 bond cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 239000012094 cell viability reagent Substances 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000006612 cervical squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000012707 chemical precursor Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000021668 chronic eosinophilic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000011217 control strategy Methods 0.000 description 1
- 238000009295 crossflow filtration Methods 0.000 description 1
- 238000012866 crystallographic experiment Methods 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N dipeptide phenylalanyl-tyrosine Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 125000005414 dithiopyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 108010045126 glycyl-tyrosyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000056982 human CD33 Human genes 0.000 description 1
- 102000045108 human EGFR Human genes 0.000 description 1
- 102000052088 human IL3RA Human genes 0.000 description 1
- 210000004754 hybrid cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010027338 isoleucylcysteine Proteins 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 108010090333 leucyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- SVVGCFZPFZGWRG-OTKBOCOUSA-N maytansinoid dm4 Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@H](OC(=O)N1)C(C)(C)[C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)CCC(C)(C)S)CC(=O)N1C)\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 SVVGCFZPFZGWRG-OTKBOCOUSA-N 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 238000000302 molecular modelling Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000002515 oligonucleotide synthesis Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000002628 peritoneum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010073101 phenylalanylleucine Proteins 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 231100001271 preclinical toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 108010090894 prolylleucine Proteins 0.000 description 1
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 1
- 230000004845 protein aggregation Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000002723 toxicity assay Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 108010029384 tryptophyl-histidine Proteins 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010035534 tyrosyl-leucyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
- A61K47/68033—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a maytansine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
- A61K47/68035—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a pyrrolobenzodiazepine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
본 발명은 ADC의 배취 사이의 효능 가변성을 감소시키는 항체 약물 컨쥬게이트("ADC")를 포함하는 치료적 조성물을 제형화하는 개선된 방법을 제공하며, 좁은 범위내에서 이러한 치료적 조성물의 투여를 제공한다. 본 발명은 약물 농도에 기반하여 항체 약물 컨쥬게이트("ADC")를 포함하는 치료적 조성물을 제형화함으로써, ADC의 배취 사이의 효능의 가변성을 좁히고, 독성을 최소화하며, 본 방법에 따라 제형화된 약물의 효능을 증가시키는 신규한 방법을 제공한다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2014년 9월 2일자로 출원된 미국 가출원 특허 제62/044,592호에 대한 우선권 및 유익을 주장하며, 이 기초출원은 본 명세서에 그의 전문이 참고로 포함된다.
종양 표면 항원에 특이적으로 결합하는 항체는 항체 약물 컨쥬게이트(antibody drug conjugate: ADC)의 형태로 세포독성 약물을 전달하기 위해 사용된다. 세포독성 약물은 전형적으로 시스테인 또는 라이신 잔기에서 항체에 컨쥬게이팅된다. 약물-대-항체 비(drug-to-antibody ratio: "DAR")로도 지칭되는 항체 당 컨쥬게이팅된 약물 분자의 수는 전형적으로 종 분포가 0 내지 8의 범위에 있다. ADC의 배취(batch)를 제조하기 위한 DAR은 분광광도 측정을 이용하여 경험적으로 결정되고, ADC 치료적 조성물은 전형적으로 약물 부하가 상이한 ADC 종의 혼합물을 함유한다. 따라서, ADC 배취에 대한 DAR은 배취 내에서 ADC 종의 평균 DAR을 나타낸다.
ADC 암 치료제 및 항체 암 치료제는 둘 다 명목상의 항체 단백질 농도에 기반하여 제형화되며, 규격(specification)을 따라야 한다. 약물 제품 라벨은 "명목상의" 또는 표적 단백질 농도에 관한 정보를 제공하지만, 바이알 내 약물 농도는 허용 기준에 따를 때 조차도, DAR의 허용되는 변화 때문에 표적 항체 농도에 대해 변할 수 있다. ADC의 효능은 일반적으로 농도에 대해 선형이다. 항체와 달리, ADC는 DAR에 기인하는 가변적 효능에 대한 추가적인 가능성을 가지며, 항체 농도 및 DAR에 대한 전형적인 규격은 환자 투약이 명목상의 항체 농도를 기준으로 할 때 ADC 제품 바이알 내 세포독성 약물 농도가 배취에 따라 다소 변하는 것을 허용한다.
환자는 안전하고 효과적인 ADC 용량을 받는 것이 중요하다. ADC 조성물을 제형화하는 개선된 방법은 배취 간의 효능, 효험 및/또는 독성의 가변성을 유리하게 감소시키고, 의도된 치료 범위 내에서 환자가 ADC를 받는 것을 보장한다.
본 방법은 약물 농도에 기반하여 항체 약물 컨쥬게이트("ADC")를 포함하는 치료적 조성물을 제형화함으로써, ADC의 배취 사이의 효능에서 가변성을 좁히고, 독성을 최소화하며, 본 방법에 따라 제형화된 약물의 효험을 증가시키는 신규한 방법을 제공한다.
본 발명은 일부 ADC의 효험 및 독성이 항체 농도에 의해서보다 투여된 약물 농도에 의해 전적으로 또는 대부분 유발된다는 발견에 적어도 부분적으로 기반한다. ADC 함유 약제학적 조성물을 포함하는 항체 기반 치료제를 제형화하는 통상적인 방법은 항체 농도에 기반하여 환자에게 투약하는 것에 의존하였다. 이는 항체만을 함유하는 조성물에 대해 유리할 수 있지만, 항체 농도를 이용하여 ADC를 제형화하는 것은 목적으로 하는 범위 밖으로 약물 농도가 변하고 잠재적으로 떨어지는 것을 야기할 수 있다. ADC의 효능은 식 [약물] = DAR * [항체]에 의해 설명되는 바와 같은 항체 농도와 DAR 둘 다에 의해 영향받을 수 있는 부착 약물의 농도에 대해 일반적으로 선형이다. DAR, 항체 및 약물은 각각 주어진 ADC 규격에 규정된 바와 같은 주어진 그리고 허용 가능한 범위 내에서 다르다. 그러나, 약물 및 항체가 부착되기 때문에, 하나의 성분의 가변성은 서로 영향을 미친다. 예를 들어, 산업 표준에 의해 허용 가능한 범위 내인 항체 농도 내 ±10 내지 20%의 가변성은 바이알 내 약물 제품의 효능의 ±20 내지 40% 가변성을 야기할 수 있는 약물 농도의 ±10 내지 20% 변화를 야기한다. DAR의 ±15% 변화는 15% 더 높은 또는 더 낮은 약물 농도를 허용하기 때문에 효능의 추가적인 변화가 더해진다. 이 효과는 ADC의 구체적 하위집단에 대해 특히 적절할 수 있으며, 여기서 약물의 농도가 독성 및 효험의 주된 유발자라는 것을 입증하였다.
ADC는 "약물" 분자로서도 알려진 세포독성제에 연결되며, 항체 분자 당 컨쥬게이팅된 약물 분자의 수는 용어 '약물-대-항체' 비("DAR")에 의해 나타낸다. ADC의 제조 배취에 대한 DAR은 약물의 농도 대 항체의 농도의 비를 얻음으로써 분광광도 측정을 이용하여 경험적으로 결정된다. ADC의 특정 배취에 대한 DAR은 해당 배취 내에서 각각의 항체 분자에 부착된 약물의 평균 수를 나타낸다. 임상 개발에 대한 전형적인 DAR 규격은 ±10 내지 15%의 범위에 있다. 통상적으로, ADC 제형의 초기 단계는 약물과 항체 둘 다에 대해 몰 농도를 결정하는 것 및 DAR을 계산하는 것이다. 이어서, ADC는 다음과 같이 약물 농도가 제조된 DAR 값에 따라 다르도록 표적 항체 농도에 대해 제형화된다:
[약물] = DAR * [항체],
대조적으로, 본 발명은 고정된 항체 농도 및 고정된 DAR에서 정해진 표적 약물 농도에 기반하여 ADC 조성물을 제형화함으로써, 효능 및 독성의 가변성이 최소화될 수 있다는 발견에 기반한다. 따라서, ADC의 효능, 효험 및/또는 독성은 투여된 약물의 양에 의해 주로 유발된다는 것이 입증된 경우에, 세포독성 약물 농도의 가변성을 감소시키기 위한 개선된 방법이 유리할 수 있다. 따라서, 이하에 기재되는 제형화 방법은 고정된 항체 농도 및 고정된 DAR에서 표적 약물 농도를 결정하는 단계 및 표적 약물 농도를 달성하도록 항체 약물 컨쥬게이트 조성물을 제형화하는 단계를 포함한다. 이러한 개선된 제형화 방법은 배취 실패의 추가적인 위험 없이 좁은 의도된 약물 범위 내에서 투약되는 것을 보장한다.
일 양상에서, 본 발명은 일반적으로 항체 약물 컨쥬게이트 조성물에서 (예를 들어, 적어도 약 5%, 10%, 20% 이상만큼) 효능 가변성을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 고정된 항체 농도 및 약물 항체 비로 표적 약물 농도를 결정하는 단계; 및 표적 약물 농도를 달성하도록 항체 약물 컨쥬게이트 조성물을 제형화함으로써, 조성물의 효능 가변성을 감소시키는 단계를 수반한다. 일 실시형태에서, 약물 농도의 가변성은 약 ±10%이다. 다양한 실시형태에서, 가변성은 약 ± 5, 6, 7, 8 또는 9% 미만이다. 일 실시형태에서, 상기 방법은 배취-대-배취 효능 변화(예를 들어, 적어도 약 5%, 10%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50% 이상만큼)를 감소시킨다. 변화를 ±로서 나타낼 때, 구체화된 값보다 특정 % 더 높거나 또는 더 낮은 변화를 설명하는 것으로 의도된다는 것을 주목하여야 한다. 변화를 단일의 전체 값(예를 들어, 적어도 10%)로서 나타낼 때, 최대의 가능한 값과 최소의 가능한 값 사이의 차이를 나타내는 것으로 의도된다. 다른 실시형태에서, 조성물은 완성된 약물 제품이다. 또 다른 실시형태에서, 약물 농도는 항체 규격 농도 내에서 변한다. 일 실시형태에서, 항체 농도는 표적 ± 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10% 미만의 표적 항체 농도와 동일하다. 다른 실시형태에서, 항체 농도는 ± 약 10%, 12%, 15% 또는 20% 미만의 표적 항체 농도와 동일하다.
다른 별도의 양상에서, 본 발명은 항체 약물 컨쥬게이트를 포함하는 조성물의 효능 가변성을 감소시키는 방법을 제공한다. 상기 방법은 항체 농도 규격 범위와 약물 농도 규격 범위가 중복되는 범위의 중간에 속하는 가변적 약물 농도를 표적화하여, 이에 의해 조성물의 효능 가변성을 감소시킴으로써 항체 약물 컨쥬게이트를 제형화하는 단계를 수반한다. 이와 관련하여, 본 발명은: (a) 항체 약물 컨쥬게이트 조성물에 대해 DAR을 측정하는 단계; (b) 항체 규격 상한 및 항체 규격 하한을 결정하는 단계, 여기서, 항체 규격 상한은 표적 항체 농도 + 규격에 의해 허용되는 최대 변화이고, 항체 규격 하한은 표적 항체 농도 - 규격에 의해 허용되는 최대 변화임; (c) 정해진 약물 규격 상한 및 정해진 약물 규격 하한을 결정하는 단계, 여기서 정해진 약물 규격 상한은 표적 약물 농도 + 규격에 의해 허용되는 최대 변화이고, 정해진 약물 규격 하한은 표적 약물 농도 - 규격에 의해 허용되는 최대 변화임; (d) 다음과 같이 계산된 약물 규격 상한(USL(약물))을 결정하는 단계를 수반하는 항체 약물 컨쥬게이트를 함유하는 조성물의 효능 가변성을 감소시키는 방법을 제공한다:
(e) 다음과 같이 계산된 약물 규격 하한(LSL(약물))을 결정하는 단계:
(f) 단계 (d)의 계산된 USL(약물)을 단계(c)의 정해진 약물 규격 상한과 비교하고, 두 값 중 더 낮은 것을 효과적인 약물 규격 상한으로서 선택하는 단계; (g) 단계 (e)의 계산된 LSL(약물)을 단계 (c)의 정해진 약물 규격 하한과 비교하고, 두 값 중 더 높은 것을 효과적인 약물 규격 하한으로서 선택하는 단계; 및 (h) 항체 약물 컨쥬게이트 조성물을 효과적인 약물 규격 상한과 효과적인 약물 규격 하한 사이의 중간지점인 표적 약물 농도로 제형화함으로써, 조성물의 효능 가변성을 감소시키는 단계. 일 실시형태에서, 상기 방법은 상기 약물 및 상기 항체에 대한 규격 상한과 하한의 범위를 약 ± 3 내지 9%로 좁힌다. 다른 실시형태에서, 상기 방법은 규격 상한과 하한의 범위를 약 ± 4%로 좁힌다. 일 실시형태에서, 단계 (b)에서 규격에 의해 허용되는 최대 변화는 약 ±15%이다. 다른 실시형태에서, 단계 (b)에서 규격에 의해 허용되는 최대 변화는 약 ±10, 11, 12, 13 또는 14% 미만이다. 일 실시형태에서, 단계 (c)에서 규격에 의해 허용되는 최대 변화는 약 ±15%이다. 다른 실시형태에서, 단계 (c)에서 규격에 의해 허용되는 최대 변화는 약 ±10, 11, 12, 13 또는 14% 미만이다. 다양한 실시형태에서, 항체는 비기능성 항체이다. 다양한 실시형태에서, DAR은 DAR 규격의 하한 또는 DAR 규격의 상한이다. 다양한 실시형태에서, DAR 규격의 하한은 2.3, 2.4 또는 2.5이다. 다양한 실시형태에서, DAR 규격의 상한은 2.9, 3.0 또는 3.1이다.
관련된 양상에서, 예를 들어, 항체가 기능성 항체인 경우, 본 발명은 또한 항체 농도 규격 범위와 약물 농도 규격 범위가 중복되는 범위의 중간지점에 속하는 가변 항체 농도를 표적화하고, 이에 의해 ADC가 제형화될 때 가장 적은 동요를 허용할 항체 농도를 표적화함으로써, 항체 약물 컨쥬게이트를 제형화하는 방법을 제공한다. 이는 ADC 제형화에서 항체 농도의 더 엄격한 조절을 허용한다.
다른 양상에서, 본 발명은 항체 약물 컨쥬게이트 조성물을 제형화하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 고정된 항체 농도 및 약물 항체비에서 표적 약물 농도를 결정하는 단계; 및 표적 약물 농도를 달성하도록 항체 약물 컨쥬게이트 조성물을 제형화하는 단계를 수반한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 항체 메이탄시노이드 컨쥬게이트를 포함하는 조성물의 효능 가변성을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 고정된 항체 농도 및 메이탄시노이드-대-항체비에서 표적 메이탄시노이드를 결정하는 단계; 및 메이탄시노이드 농도를 달성하도록 항체 메이탄시노이드 컨쥬게이트 조성물을 제형화함으로써, 조성물의 효능 가변성을 감소시키는 단계를 수반한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 항체 메이탄시노이드 컨쥬게이트 조성물을 제형화하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 고정된 항체 농도 및 메이탄시노이드-대-항체비에서 표적 메이탄시노이드 농도를 결정하는 단계; 및 표적 메이탄시노이드 농도를 달성하도록 항체 메이탄시노이드 컨쥬게이트 조성물을 제형화하는 단계를 수반한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 항체 벤조다이아제핀(예를 들어, 피롤로벤조다이아제핀 또는 인돌리노벤조다이아제핀) 컨쥬게이트 조성물을 제형화하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 고정된 항체 농도 및 벤조다이아제핀-대-항체비에서 표적 벤조다이아제핀 농도를 결정하는 단계; 및 표적 벤조다이아제핀 농도를 달성하도록 항체 벤조다이아제핀 컨쥬게이트 조성물을 제형화하는 단계를 수반한다.
다른 별도의 양상에서, 본 발명은 (a) 항체 벤조다이아제핀(예를 들어, 피롤로벤조다이아제핀 또는 인돌리노벤조다이아제핀) 컨쥬게이트 조성물에 대한 DAR을 측정하는 단계; (b) 항체 규격 상한 및 항체 규격 하한을 결정하는 단계, 여기서, 항체 규격 상한은 표적 항체 농도 + 규격에 의해 허용되는 최대 변화이고, 항체 규격 하한은 표적 항체 농도 - 규격에 의해 허용되는 최대 변화임; (c) 정해진 벤조다이아제핀 규격 상한 및 정해진 벤조다이아제핀 규격 하한을 결정하는 단계, 여기서, 정해진 벤조다이아제핀 규격 상한은 표적 벤조다이아제핀 농도 + 규격에 의해 허용되는 최대 변화이고, 정해진 벤조다이아제핀 규격 하한은 표적 벤조다이아제핀 농도 - 규격에 의해 허용되는 최대 변화임; (d) 다음과 같이 계산된 벤조다이아제핀 규격 상한(USL(약물))을 결정하는 단계를 수반하는, 항체 벤조다이아제핀(예를 들어, 피롤로벤조다이아제핀 또는 인돌리노벤조다이아제핀) 컨쥬게이트를 함유하는 조성물의 효능 가변성을 감소시키는 방법을 제공한다:
(e) 다음과 같이 계산된 벤조다이아제핀 규격 하한(LSL(약물))을 결정하는 단계:
(f) 단계 (d)의 계산된 USL(약물)을 단계(c)의 정해진 벤조다이아제핀 규격 상한과 비교하고, 두 값 중 더 낮은 것을 효과적인 벤조다이아제핀 규격 상한으로서 선택하는 단계; (g) 단계 (e)의 계산된 LSL(약물)을 단계 (c)의 정해진 벤조다이아제핀 규격 하한과 비교하고, 두 값 중 더 높은 것을 효과적인 벤조다이아제핀 규격 하한으로서 선택하는 단계; 및 (h) 항체 벤조다이아제핀 컨쥬게이트 조성물을 효과적인 벤조다이아제핀 규격 상한과 효과적인 벤조다이아제핀 규격 하한 사이의 중간지점인 표적 벤조다이아제핀 농도로 제형화함으로써, 조성물의 효능 가변성을 감소시키는 단계.
또 다른 양상에서, 본 발명은 좁은 의도된 범위 내에서 대상체에게 투약하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 임의의 이전의 양상에 따라 제형화된 항체 약물 컨쥬게이트 조성물을 제공하는 단계, 및 상기 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 수반한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 이전 양상의 방법에 따라 제형화된 항체 약물 컨쥬게이트를 함유하는 약제학적 조성물을 제공하며, 여기서 명목상의 약물(예를 들어, 메이탄시노이드, 벤조다이아제핀 화합물, 아우리스타틴) 농도는 라벨 상에서 제공된다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 임의의 이전의 양상 또는 임의의 다른 양상의 다양한 실시형태에서, 약물은 세포독성제이다. 세포독성제는 튜불린 저해제, DNA 손상제, DNA 가교 링커, DNA 알킬화제 및 세포 주기 또는 유사분열 교란물질을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 세포독성제의 비제한적 예는 메이탄시노이드; 벤조다이아제핀 화합물, 예컨대 피롤로벤조다이아제핀 및 인돌리노벤조다이아제핀; 및 아우리스타틴을 포함한다). 이전의 양상의 특정 실시형태에서, 상기 방법은 배취-대-배취 효능 변화를(예를 들어, 적어도 약 5%, 10%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50% 이상만큼) 감소시킨다. 다른 실시형태에서, 조성물은 완성된 약물 제품이다. 또 다른 실시형태에서, 항체 농도는 항체 규격 농도 내에서 변한다. 이전의 양상의 또 다른 실시형태에서, 상기 방법은 항체 메이탄시노이드 컨쥬게이트를 생성함에 있어서 배취-대-배취 효능 가변성을 감소시킨다. 이전의 양상의 다양한 실시형태에서, 조성물은 약 10 내지 40%(예를 들어, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40%)만큼 효능이 변하는 것이 허용된다. 이전의 양상의 다른 실시형태에서, 조성물은 약 10 내지 20%(예를 들어, 10, 12, 15, 18, 20%)만큼 효능이 변하는 것이 허용된다. 상기 양상의 또 다른 실시형태에서, 항체 농도 규격은 표적 ± 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10%>미만으로 동일하다. 다른 실시형태에서, 항체 농도 규격은 표적 ± 약 10%, 12%, 15% 또는 20% 미만으로 동일하다. 이전의 양상의 다양한 실시형태에서, 조성물 효능의 가변성은 항체 약물 컨쥬게이트 조성물이 항체 농도에 기반하여 제형화될 때에 비해 감소된다. 이전의 양상의 다양한 실시형태에서, 항체 농도 및 컨쥬게이팅된 약물(예를 들어, 메이탄시노이드, 벤조다이아제핀 화합물, 아우리스타틴) 농도는 분광광도 측정에 의해 결정된다. 이전의 양상의 다양한 실시형태에서, 약물 대 항체비 크기 배제 크로마토그래피(SEC)에 의해 또는 SEC-질량 분석법(SEC-MS)에 의해 결정된다. 이전의 양상의 다른 실시형태에서, 조성물의 효험 또는 독성은 약물 대 항체비 또는 항체 농도와 독립적이지만, 컨쥬게이팅된 약물(예를 들어, 메이탄시노이드, 벤조다이아제핀 화합물, 아우리스타틴)의 총 투여 용량에 의존적이다. 이전의 양상의 또 다른 실시형태에서, 조성물의 효험은 약물 대 항체비에 독립적이거나 또는 크게 독립적이다. 이전의 양상의 다양한 실시형태에서, 조성물의 독성은 약물 대 항체비에 독립적이거나 또는 크게 독립적이다. 이전의 양상의 다양한 실시형태에서, 효험 또는 독성은 컨쥬게이팅된 약물(예를 들어, 메이탄시노이드, 벤조다이아제핀 화합물, 아우리스타틴) 농도에 의존적하거나 또는 크게 의존한다. 이전의 양상의 다양한 실시형태에서, 효험은 컨쥬게이팅된 약물(예를 들어, 메이탄시노이드, 벤조다이아제핀 화합물, 아우리스타틴) 농도에 의존하거나, 실질적으로 의존하거나 또는 적어도 부분적으로 의존한다. 이전의 양상의 다양한 실시형태에서, 독성은 컨쥬게이팅된 약물(예를 들어, 메이탄시노이드, 벤조다이아제핀 화합물, 아우리스타틴) 농도에 의존하거나, 실질적으로 의존하거나 또는 적어도 부분적으로 의존한다. 이전의 양상의 다양한 실시형태에서, 효험은 항체 농도에 독립적이거나, 실질적으로 독립적이거나 또는 적어도 부분적으로 독립적이다. 이전의 양상의 다양한 실시형태에서, 독성은 항체 농도에 독립적이거나, 실질적으로 독립적이거나 또는 적어도 부분적으로 독립적이다. 이전의 양상의 다양한 실시형태에서, 효험 및 독성은 컨쥬게이팅된 약물(예를 들어, 메이탄시노이드, 벤조다이아제핀 화합물, 아우리스타틴) 농도에 그리고 항체 농도에 의존하거나, 실질적으로 의존하거나 또는 적어도 부분적으로 의존한다. 이전의 양상의 다양한 실시형태에서, 효험 및 독성은 컨쥬게이팅된 약물(예를 들어, 메이탄시노이드, 벤조다이아제핀 화합물, 아우리스타틴) 농도보다 항체 농도에 덜 의존한다. 이전의 양상의 다양한 실시형태에서, 효험은 컨쥬게이팅된 약물(예를 들어, 메이탄시노이드, 벤조다이아제핀 화합물, 아우리스타틴) 농도에 그리고 항체 농도에 의존하거나, 실질적으로 의존하거나 또는 적어도 부분적으로 의존한다. 이전의 양상의 다양한 실시형태에서, 독성은 컨쥬게이팅된 약물(예를 들어, 메이탄시노이드, 벤조다이아제핀 화합물, 아우리스타틴) 농도에 그리고 항체 농도에 의존하거나, 실질적으로 의존하거나 또는 적어도 부분적으로 의존한다. 이전의 양상의 다양한 실시형태에서, 효험은 컨쥬게이팅된 약물(예를 들어, 메이탄시노이드, 벤조다이아제핀 화합물, 아우리스타틴) 농도에 그리고 항체 농도에 의존하거나, 실질적으로 의존하거나 또는 적어도 부분적으로 의존하고, 독성은 컨쥬게이팅된 약물 농도에 의존하거나, 실질적으로 의존하거나, 또는 적어도 부분적으로 의존한다. 이전의 양상의 다양한 실시형태에서, 효험은 컨쥬게이팅된 약물(예를 들어, 메이탄시노이드, 벤조다이아제핀 화합물, 아우리스타틴) 농도에 그리고 항체 농도에 의존하거나, 실질적으로 의존하거나 또는 적어도 부분적으로 의존하고, 독성은 항체 농도에 의존하거나, 실질적으로 의존하거나, 또는 적어도 부분적으로 의존한다. 이전의 양상의 다양한 실시형태에서, 독성은 컨쥬게이팅된 약물(예를 들어, 메이탄시노이드, 벤조다이아제핀 화합물, 아우리스타틴) 농도에 그리고 항체 농도에 의존하거나, 실질적으로 의존하거나 또는 적어도 부분적으로 의존하고, 효능은 컨쥬게이팅된 약물(예를 들어, 메이탄시노이드, 벤조다이아제핀 화합물, 아우리스타틴) 농도에 실질적으로 의존하거나 또는 적어도 부분적으로 의존한다. 다양한 양상의 다양한 실시형태에서, 독성은 항체 농도에 의존하거나, 실질적으로 의존하거나 또는 적어도 부분적으로 의존하고, 효험은 컨쥬게이팅된 약물(예를 들어,메이탄시노이드, 벤조다이아제핀 화합물, 아우리스타틴) 농도에 의존하거나, 실질적으로 의존하거나 또는 적어도 부분적으로 의존한다. 이전의 양상의 다양한 실시형태에서, 항체 약물 컨쥬게이트 조성물은 주입을 위해 제형화된다. 이전의 양상의 다양한 실시형태에서, 항체 약물 컨쥬게이트는 약제학적으로 허용 가능한 비경구 비히클과 함께 제형화된다. 이전의 양상의 다양한 실시형태에서, 항체 약물 컨쥬게이트는 단위 투약량 주사 형태로 제형화된다.
본 명세서에 상술된 본 발명의 임의의 이전의 양상 또는 임의의 다른 양상의 다양한 실시형태에서, 상기 방법은 규격 상한(USL) 및 규격 하한(LSL)을 결정하는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 계산된 USL 및 LSL은 이하의 식을 이용하여 결정된다:
임의의 상기 양상의 다른 실시형태에서, 세포독성 화합물 또는 약물은 튜불린 저해제, DNA 손상제, DNA 가교 링커, DNA 알킬화제 또는 세포 주기 또는 유사분열 교란물질이다.
임의의 상기 양상의 또 다른 실시형태에서, 약물은 메이탄시노이드 및 메이탄시노이드 유사체, 벤조다이아제핀 화합물(예를 들어, 피롤로벤조다이아제핀 및 인돌리노벤조다이아제핀; 또한 표 1 참조: 화합물 D1 내지 D10 및 DGN462), 탁소이드, CC-1065 및 CC-1065 유사체, 듀오카르마이신 및 듀오카르마이신 유사체, 엔다이인, 예컨대 칼리케아마이신, 돌라스타틴 및 아우리스타틴을 포함하는 돌라스타틴 유사체, 토메이마이신 유도체, 렙토마이신 유도체, 메토트렉세이트, 시스플라틴, 카보플라틴, 다우노루비신, 독소루비신, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 멜팔란, 미토마이신 C, 클로람부실 및 몰폴리노-독소루비신을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
이전의 양상의 다양한 실시형태에서, 메이탄시노이드는 DM1, DM3 또는 DM4이다. 이전의 양상의 다양한 실시형태에서, 벤조다이아제핀 화합물은 이하의 표 1에 열거된 대표적인 세포독성제 D1 내지 D10 및 DGN462로부터 선택된다.
표 1에 열거된 화합물의 다른 변형(예를 들어, 설폰화된 변형)이 또한 상정되며, 당업자에게 용이하게 명확하다는 것을 주목한다.
이전의 양상의 다양한 실시형태에서, 항체는 기능성 항체 또는 비기능성 항체일 수 있다. 비기능성 항체는, 예를 들어, huDS6 및 효과기-매개 세포 사멸만을 지니는 항체, 예컨대 huMov19(M9346A), hu항 CD123, huMy9-6(Z4681A) 및 huB4를 포함한다. 기능성 항체는, 예를 들어, huEGFR-7R 및 huCD37-3을 포함한다. 특정 실시형태에서, 약물은 벤조다이아제핀 화합물이고, 항체는 비기능성 항체이다. 특정 실시형태에서, 약물은 메이탄시노이드이고, 항체는 비기능성 항체이다.
이전의 양상의 다양한 실시형태에서, 링커는 절단성 링커, 예컨대 N-숙신이미딜 3-(2-피리딜다이티오) 프로피오네이트(SPDP), N-숙신이미딜 4-(2-피리딜다이티오)부타노에이트(SPDB), N-숙신이미딜 4-(2-피리딜다이티오)2-설포부타노에이트(설포-SPDB) 또는 N-숙신이미딜 4-(2-피리딜다이티오)펜타노에이트(SPP)이다. 이전의 양상의 다양한 실시형태에서, 링커는 비절단성 링커, 예컨대 2-이미노티올란, 아세틸숙신산 무수물, 숙신이미딜 4-(말레이미도메틸)사이클로헥산카복실레이트(SMCC)이다. 일반명 링커 2-이미노티올란 및 아세틸숙신산 무수물은 절단성 또는 비절단성 링커로서 사용될 수 있다.
이전의 양상의 다양한 실시형태에서, 링커 항체 약물 컨쥬게이트는 huMov19-설포-SPDB-DM4, huMov19-설포-SPDB-D1, huMov19-D2, huMov19-설포-SPDB-D10, huMov19-설포-SPDB-DGN462, huMy9-6-설포-SPDB-D1, huMy9-6-D2, huMy9-6-설포-SPDB-D10, huMy9-6-설포-SPDB-DGN462, hu항-CD123-설포-SPDBDl, hu항-CD123-D2, hu항-CD123-설포-SPDB-D10, hu항-CD123-설포-SPDBDGN462, huB4-SPDB-DM4, huDS6-SPDB-DM4, huCD37-3-SMCC-DM1, huCD37-50-SMCC-DM1, 또는 huEGFR-7R-SMCC-DM1이다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 상세한 설명으로부터 그리고 청구범위로부터 명확하게 될 것이다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 가진다. 다음의 참고문헌은 본 발명에서 사용되는 다수의 용어의 일반적 정의를 당업자에게 제공한다: 문헌[Singleton et al., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology (2nd ed. 1994); The Cambridge Dictionary of Science and Technology (Walker ed., 1988); The Glossary of Genetics, 5th Ed., R. Rieger et al. (eds.), Springer Verlag (1991); 및 Hale & Marham, The Harper Collins Dictionary of Biology (1991)]. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은, 다음의 용어는 달리 구체화되지 않는 한, 이하에 주어진 의미를 가진다.
용어 "조절된 이상적 체중(adjusted ideal body weight: AIBW)"은 성별, 총 체중 및 신장을 고려하는 크기 설명어를 지칭한다. AIBW는, 예를 들어, 식 AIBW = IBW + 0.4(체중(kg) - IBW)을 이용하여 계산될 수 있으며, 여기서:
이상적 체중(IBW)
1. IBW1(남성) = 0.9H1-88
2. IBW1(여성) = 0.9H1-92.
(1H=신장(㎝); W=체중(㎏))
IBW, LBW 및 ADJ는 본 명세서에 전문이 참고로 포함된 문헌[Green and Duffull, British Journal of Clinical Pharmacology 58: 119-133 (2004)]에서 더욱 상세하게 논의된다.
"세포독성제"는 세포에 대해 독성인 소분자 화학물질 화합물, 펩타이드 또는 핵산 분자를 의미한다. 본 명세서에 기재된 일부 실시형태에서, 참고의 용이함을 위해, 용어 "약물"은 세포독성제를 지칭하기 위해 사용된다. 예를 들어, 항체 약물 컨쥬게이트(ADC)에서, 용어 "약물"은 용어 "세포독성제"와 상호호환적으로 사용된다. 특정 실시형태에서, 세포독성제(또는 "약물")은 항체에 컨쥬게이팅된다. 일 특정 실시형태에서, 세포독성제는 메이탄시노이드, 에컨대 DM1, DM3 또는 DM4이다. 다른 실시형태에서, 세포독성제는 벤조다이아제핀 화합물(예를 들어, 피롤로벤조다이아제핀 및 인돌리노벤조다이아제핀; 또한 표 1 참조: 화합물 D1 내지 D10 및 DGN462), 탁소이드, CC-1065 및 CC-1065 유사체, 듀오카르마이신 및 듀오카르마이신 유사체, 엔다이인, 예컨대 칼리케아마이신, 돌라스타틴 및 아우리스타틴을 포함하는 돌라스타틴 유사체, 토메이마이신 유도체, 렙토마이신 유도체, 메토트렉세이트, 시스플라틴, 카보플라틴, 다우노루비신, 독소루비신, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 멜팔란, 미토마이신 C, 클로람부실 및 몰폴리노-독소루비신을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
"약물-대-항체 비(DAR)"는 항체 당 컨쥬게이팅된 "약물"(즉, 세포독성제) 분자의 평균 수를 의미한다. DAR은 분광학, 동적광산란, 크기 배제 크로마토그래피(SEC), 질량분석법과 결합된 크기 배제 크로마토그래피(SEC-MS) 및 질량분석법을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 임의의 방법을 이용하여 특성규명된다.
"메이탄시노이드-대-항체비(MAR)"는 항체 당 컨쥬게이팅된 메이탄시노이드 분자의 평균 수를 의미한다.
"표적 항체 농도"는 목적으로 하는 항체 농도를 의미한다.
"표적 약물 농도" 또는 "표적 세포독성제 농도"는 약물 또는 세포독성제의 목적으로 하는 농도를 의미한다. 약물 또는 세포독성제의 농도는 약물의 컨쥬게이팅된 형태에 기반하여 주로 계산되지만, 샘플에서 발견된 소량의 유리 또는 비컨쥬게이팅 약물을 포함할 수 있다는 것을 주목하여야 한다.
"표적 메이탄시노이드 농도"는 메이탄시노이드의 목적으로 하는 농도를 의미한다.
"효능 가변성"은 약물 제품의 상이한 배취에서 존재하는 상이한 효능을 의미한다. 효능 가변성은 바람직하게는 적어도 약 5%, 10%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50% 이상만큼 감소된다.
"약물 제품"은 활성 약제학적 성분을 함유하는 완성된 제형을 의미한다. 일 실시형태에서, 완성된 약물 제품은 본 발명의 항체 약물 컨쥬게이트를 단독으로 또는 부형제와 조합하여 함유하는 용기(예를 들어, 바이알)이다.
"규격"은 약물 또는 약물 제품이 그의 의도된 용도를 위해 허용 가능하게 따라야 하는 설정 기준을 의미한다. 규격은 전형적으로 제조업자에 의해 제안되고 규제기관(예를 들어, FDA)에 의해 동의된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, "기능성 항체"는 직접적 세포 사멸 메커니즘, 예컨대 세포자멸사 또는 괴사에 의한 세포사에 영향을 미치는 항체를 지칭하는 것을 의미한다. 기능성 항체는 약물에 컨쥬게이팅되는 일 없이 생체내 직접적 세포사멸을 가진다("네이키드 항체(naked antibody)"). 기능성 항체의 비제한적 예는 huEGFR-7R 항체 및 huCD37-3 항체를 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같은, "비-기능성 항체"는 (i) 생체내에서 알려진 세포 사멸 활성이 없거나(예를 들어, 네이키드 항체, 예를 들어, huDS6로서 직접 또는 간접적 세포 사멸이 없음) 또는 (ii) 효과기 기능의 결과로서 간접적 세포 사멸활성, 예를 들어, 항체-의존적 세포 매개 세포독성(ADCC), 항체 의존적 세포의 식균작용(ADCP) 및 상보체 의존적 세포독성(CDC)을 가지거나, 또는 (iii) 효과기 기능이 증가될 때 생체내 컨쥬게이트 활성이 증가되거나 또는 (i), (ii) 및 (iii)의 임의의 조합인 항체를 지칭하는 것을 의미한다. 비기능성 항체는 항증식 활성, 예를 들어, 증식제(예를 들어, 성장 인자)의 결합을 차단함으로써 항증식 활성을 가질 수 있다. 간접적 세포 사멸 활성을 갖는 비기능성 항체의 비제한적 예는 huMov19, huMy9-6 및 huB4를 포함한다.
"huB4"는 CD19, 예컨대 인간 CD19에 특이적으로 결합하는 인간화된 항체 또는 에피토프 결합 단편을 의미한다. 본 발명의 예시적인 huB4 항체는 다음의 CDR(볼드체 및 밑줄로 나타냄) 또는 다음의 경쇄(LC) 및 중쇄(HC) 서열을 포함할 수 있다:
삭제
"huB4-SPDB-DM4"는 링커 N-숙신이미딜 4-(2-피리딜다이티오)부타노에이트(SPDB)룰 통해 세포독성 메이탄시노이드, N2-데아세틸-N2'-(4-머캅토-4-메틸-1-옥소펜틸) 메이탄신(DM4)에 컨쥬게이팅된 CD19에 특이적으로 결합하는 huB4 항체를 포함하는 항체 약물 컨쥬게이트를 의미한다. huB4-SPDB-DM4는, 예를 들어, 미국 특허 제8,435,528호 및 국제 특허 출원 공개 W02004/103272에 기재되며, 이들은 그들의 전문이 본 명세서에 참고로 포함된다.
"huMov19"(또한 "M9346A"로 지칭됨)는 엽산 수용체 알파에 특이적으로 결합하는 인간화된 항체 또는 에피토프 결합 단편(또한 본 명세서에서 엽산 수용체 1 또는 "FOLR1"로서 알려짐)을 의미한다. huMov19에 대한 상세한 서열은 미국 특허 제8,557,966호 및 제8,709,432호 및 국제 특허 출원 공개 W02011/106528에 기재되어 있으며, 이는 본 명세서에 그들의 전문이 참고로 포함된다. 본 발명의 예시적인 huMOV19 항체는 CDR(볼드체 및 밑줄로 나타냄) 또는 다음의 경쇄(LC) 및 중쇄(HC) 서열을 포함할 수 있다:
삭제
"huMov19-설포-SPDB-DM4"(또한 "IMGN853"으로 지칭됨)는 다이설파이드-함유 링커 N-숙신이미딜 4-(2- 피리딜다이티오)-2-설포부타노에이트(sSPDB)를 통해 세포독성 메이탄시노이드인 N2'-데아세틸-N2'-(4-머캅토-4-메틸-1-옥소펜틸) 메이탄신(DM4)에 컨쥬게이팅된 FOLRI에 특이적으로 결합하는 huMov19 항체를 포함하는 항체 약물 컨쥬게이트를 의미한다. ADC huMov19-설포-SPDB-DM4는, 예를 들어, 문헌[Ab et al., AACR; Cancer Res 2011;71(8 부록): 요약 번호 4576, 및 미국 특허 제8,557,966호 및 제8,709,432호 및 국제 특허 출원 공개 W02011/106528에 의해 기재되며, 이들 각각은 본 명세서에 그들의 전문이 참고로 포함된다.
삭제
"huDS6"은 암성 세포에 의해 발현된 Muc1 뮤신 수용체(예를 들어, 인간 Muc 1)에 대한 CA6 시알로글리코토프에 특이적으로 결합하는 인간화된 항체 또는 이의 에피토프 결합 단편을 의미한다. huDS6에 대한 예시적인 서열은 미국 특허 제7,834,155 및 국제 특허 출원 공개 W02005/009369 및 W02007/024222에 기재되어 있으며, 이는 본 명세서에 그들의 전문이 참고로 포함된다. 본 발명의 예시적인 huDS6 항체는 다음의 CDR(볼드체 및 밑줄로 나타냄) 또는 다음의 경쇄(LC) 및 중쇄(HC) 서열을 포함하거나 또는 이루어질 수 있다:
"huMy9-6"(또한 "Z4681A"로 지칭됨)은 백혈구 분화 항원 CD33, 예컨대 인간 CD33에 특이적으로 결합하는 인간화된 항체 또는 에피토프 결합 단편을 의미한다. huMy9-6 중쇄 가변 영역 부분에 대한 예시적인 서열은 미국 특허 공개 제20060177455호에 기재되어 있으며, 이는 그의 전문이 본 명세서에 참고로 포함된다. huMy9-6 경쇄 가변 영역 부분의 예시적인 서열은 당업계에 공지되어 있으며, 전문이 본 명세서에 참고로 포함된 미국 특허 제7,557,189호, 제7,342,110호, 제8,119,787호 및 제8,337,855호에 기재되어 있다. 본 발명의 예시적인 huMy9-6 항체는 다음의 CDR(볼드체 및 밑줄로 나타냄) 또는 다음의 경쇄(LC) 및 중쇄(HC) 서열을 포함하거나 또는 이루어질 수 있다:
삭제
삭제
"huMy9-6-설포-SPDB-DGN462"(또한 "IMGN779"로 지칭됨)는 절단성 다이설파이드 링커를 통해 DGN462로 칭해지는 모노-이민 모이어티를 포함하는 인돌리노 벤조다이아제핀 이량체에 컨쥬게이팅된 항-huCD33 항체를 의미한다.
"huEGFR-7R"(또한 "J2898A"로 지칭됨)은 EGFR, 예컨대 인간 EGFR에 특이적으로 결합하는 인간화된 항체 또는 이의 에피토프 결합 단편을 의미한다. 본 발명의 예시적인 huEGFR-7R 항체는 다음의 CDR(볼드체 및 밑줄로 나타냄) 또는 다음의 경쇄(LC) 및 중쇄(HC) 서열을 포함하거나 또는 이루어질 수 있다:
"huEGFR-7R-SMCC-DM1"(또한 "IMGN289"로 지칭됨)는 링커 N-숙신이미딜 4-(말레이미도메틸)사이클로헥산카복실레이트(SMCC)를 통해 메이탄시노이드 N(2')-데아세틸-N(2')-(3-머캅토-1-옥소프로필)-메이탄신(DM1)에 컨쥬게이팅된 EGFR에 특이적으로 결합하는 huEGFR-7R 항체를 포함하는 항체 약물 컨쥬게이트를 의미한다. ADC huEGFR-7R-SMCC-DM1는, 예를 들어, 미국 특허 제8,790,649호 및 국제 특허 출원 공개 W02012/058588에 기재되어 있으며, 이는 본 명세서에 그의 전문이 참고로 포함된다.
"huCD37-3"는 CD37, 예컨대 인간 CD37에 특이적으로 결합하는 인간화된 항체 또는 에피토프 결합 단편을 의미한다. huCD37-3에 대한 예시적인 서열은 미국 특허 제 8,765,917호 및 국제 특허 출원 공개 W02011/112978에 기재되어 있으며, 이들은 그들의 전문이 본 명세서에 참고로 포함된다. 본 발명의 예시적인 huCD37-3 항체는 CDR(볼드체 및 밑줄로 나타냄) 또는 다음의 경쇄(LC) 및 중쇄(HC) 서열을 포함하거나 또는 이루어질 수 있다:
"huCD37-3-SMCC-DM1"(또한 "IMGN529"로 지칭됨)은 메이탄시노이드 N(2')-데아세틸-N(2')-(3-머캅토-1-옥소프로필)-메이탄신(DM1)에 대한 비절단성, 말레이미드-유래 티오에터계 링커 숙신이미딜 4-[N-말레이미도메틸]사이클로헥산-1-카복실레이트(SMCC)를 통해 공유 결합된 CD37에 특이적으로 결합하는 인간화된 IgG1 항체 K7153A를 포함하는 항체 약물 컨쥬게이트를 의미한다.
"huCD37-50"는 CD37, 예컨대 인간 CD37에 특이적으로 결합하는 인간화된 항체 또는 에피토프 결합 단편을 의미한다. huCD37-50에 대한 예시적인 서열은 미국 특허 제8,765,917호 및 국제 특허 출원 공개 W02011/112978에 기재되어 있으며, 이는 본 명세서에 그들의 전문이 참고로 포함된다. 본 발명의 예시적인 huCD37-50 항체는 다음의 CDR(볼드체 및 밑줄로 나타냄) 또는 다음의 경쇄(LC) 및 중쇄(HC) 서열을 포함하거나 또는 이루어질 수 있다:
"hu항-CD123"는 CD123, 예컨대 인간 CD123에 특이적으로 결합하는 인간화된 항체 또는 에피토프 결합 단편을 의미한다. 예시적인 hu항-CD123 항체는 미국 가출원 특허 제62/186,161호에 기재되어 있으며, 이는 본 명세서에 그의 전문이 참고로 포함된다.
용어 "항체"는 면역글로불린 분자의 가변 영역 내에서 적어도 하나의 항원 인식 부위를 통해 표적, 예컨대 단백질, 폴리펩타이드, 펩타이드, 탄수화물, 폴리뉴클레오타이드, 지질 또는 앞서 언급한 것의 조합을 인식하고 특이적으로 결합하는 면역글로불린 분자를 의미한다. 본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "항체"는 무손상 다클론성 항체, 무손상 단클론성 항체, 에피토프 결합 항체 단편(예컨대 Fab, Fab', F(ab')2, 및 Fv 단편), 단일 쇄 Fv(scFv) 돌연변이체, 단일 가변 신규 항원 수용체 도메인 항체 단편(VNARs, 또는 VNAR 도메인)을 포함하는 면역글로불린 신규 항원 수용체 항체(IgNAR), 유니바디(이때 힌지 영역은 제거됨), 나노바디, 단일 단량체 가변 항체 도메인으로 이루어진 항체 단편(Ablynx), CH 도메인에 연결된 scFv를 포함하는 공학처리된 항체 단편인 미니바디(Hu et al., Cancer Res. 56:3055-3061, 1996), 듀오바디(DuoBodies)(등록상표)((i) 생체내 Fab 아암(arm) 교환에 대해 비허용적인 안정한 힌지 영역 및 (ii) 생체내 Fab 아암 교환에 대해 허용적으로 변형된 IgG4-유사 CH3 도메인을 포함하는 이중특이성 변형 IgG1 항체임)(예를 들어, W02008/119353 및 W02011/131746 참조), 다중 특이성 항체, 예컨대 적어도 2개의 무손상 항체로부터 생성된 이중특이성 항체, 재조합체인 프로바디, 건강한 조직에서 비활성으로 남아있지만, 질환 미세환경에서 특이적으로 활성화된(예를 들어, 질환 미세환경에서 풍부하거나 또는 특이적인 절단) 가리움된(masked) 단클론성 항체(문헌[Desnoyers et al., Sci Transl Med 5:207ral44, 2013] 참조), 키메라 항체, 인간화된 항체, 인간 항체, 항체의 항원 결정 부분을 포함하는 융합 단백질 및 항체가 목적으로 하는 생물학적 활성을 나타낸다면 항원 인식 부위를 포함하는 임의의 다른 변형된 면역글로불린 분자를 포함한다. 항체는 임의의 5가지 부류의 면역글로불린을 가질 수 있다: 알파, 델타, 엡실론, 감마 및 뮤로서 각각 지칭되는 그들의 중쇄 불변 도메인의 동일성에 기반하여 IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM, 또는 이의 하위부류(아이소타입)(예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2). 상이한 부류의 면역글로불린은 상이한 그리고 잘 공지된 서브유닛 구조 및 3차원 입체배치를 가진다. 항체의 "가변 영역"은 단독으로 또는 조합하여 항체 경쇄의 가변 영역 또는 항체 중쇄의 가변 영역을 지칭한다. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 각각 초가변 영역으로 공지된 3개의 상보성 결정 영역(CDR)에 의해 연결된 4개의 프레임워크 영역(FR)으로 이루어진다. 각각의 쇄에서 CDR은 FR에 의해 그리고, 다른 쇄로부터의 CDR과 아주 근접하게 보유되며, 항체의 항원-결합 부위의 형성에 기여한다. CDR을 결정하기 위한 적어도 2개의 기법이 있다: (1) 교차종 서열 가변성에 기반한 접근(즉, 카바트(Kabat) 등의 면역학적 관심대상의 단백질 서열, (5th ed., 1991, National Institutes of Health, Bethesda Md.)]); 및 (2) 항원 항체 복합체의 결정학적 연구에 기반한 접근(Al-lazikani et al (1997) J. Molec. Biol. 273:927-948)). 추가로, 이들 두 접근의 조합은 CDR을 결정하기 위해 당업계에서 사용된다.
용어 "항체 단편"은 무손상 항체의 일부를 지칭하며, 무손상 항체의 항원 결정 가변 영역을 지칭한다. 항체 단편의 예는 Fab, Fab', F(ab')2 및 Fv 단편, 선형 항체, 단일 쇄 항체 및 항체 단편으로부터 형성된 다중 특이성 항체를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
용어 "암" 및 "암성"은 세포 집단이 비조절 세포 성장을 특징으로 하는 포유류 내 생리학적 조건을 지칭하거나 또는 기재한다. 암은 혈액학적 암 또는 고형 종양을 포함할 수 있다. 더 구체적으로, 암은 백혈병 (예를 들어, 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 단핵구 백혈병, 전골수성 백혈병, 호산구성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병(ALL), 예컨대 급성 B 림프아구성 백혈병(B-ALL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 림프구 백혈병(CLL)) 또는 림프종(예를 들어, 비호지킨 림프종), 골수이형성 증후군(MDS), 흑색종, 폐암(예를 들어, 비소세포 폐암; NSCLC), 난소암, 자궁내막암, 복막암, 췌장암, 유방암, 전립선암, 두경부의 편평상피암 및 자긍경부암이다.
"유사체"는 동일하지는 않지만, 유사한 기능적 또는 구조적 특징을 갖는 분자를 의미한다. 예를 들어, 폴리펩타이드 유사체는 대응하는 천연 유래 폴리펩타이드의 생물학적 활성을 유지하는 한편, 천연 유래 폴리펩타이드에 비해 유사체의 기능을 향상시키는 특정 생화학적 변형을 가진다. 이러한 생화학적 변형은, 예를 들어, 리간드 결합을 변경시키는 일 없이 유사체의 프로테아제 내성, 막 침투성, 또는 반감기를 증가시킬 수 있었다. 유사체는 비천연 아미노산을 포함할 수 있다.
용어 "키메라 항체"는 면역글로불린 분자의 아미노산 서열이 2 이상의 종으로부터 유래된 항체를 지칭한다. 전형적으로, 경쇄와 중쇄 둘 다의 가변 영역은 목적으로 하는 특이성, 친화도 및 능력을 지니는 포유류의 한 가지 종(예를 들어, 마우스, 래트, 토끼 등)으로부터 유래된 항체의 가변 영역에 대응하는 반면, 불변 영역은 해당 종에서 면역 반응의 유발을 피하기 위해 다른 것(보통 인간)으로부터 유래된 항체에서의 서열에 대해 상동성이다.
본 개시내용에서, "포함하다(comprises)", "포함하는(comprising)", "함유하는(containing)" 및 "갖는(having)" 등은 미국 특허법에서 그들에 대해 주어진 의미를 가질 수 있고, "포함하다(includes)", "포함하는(including)" 등을 의미할 수 있고; "본질적으로 이루어진(consisting essentially of)' 또는 "본질적으로 이루어진(consists essentially)"은 마찬가지로 미국 특허법에 부여된 의미를 가지며, 용어는 한정되지 않고, 인용된 것의 기본적 또는 신규한 특징이 인용된 것보다 더 많은 존재에 의해 변화되지 않지만 선행 실시형태를 제한한다면, 인용된 것보다 더 많은 존재를 허용한다.
"검출하다"는 검출될 분석물의 존재, 부재 또는 양을 동정하는 것을 지칭한다.
"질환"은 세포, 조직 또는 기관의 정상 기능을 손상 또는 방해하는 임의의 질환 또는 장애를 의미한다. 질환의 예는 본 발명의 조성물로 처리될 신생물 및 암을 포함한다.
"유효량"은 비치료 환자에 대한 질환의 증상을 개선시키기 위해 필요한 제제의 양을 의미한다. 질환의 치료적 치료를 위해 본 발명을 실행하는 데 사용된 활성제(들)(예를 들어, 항체 약물 컨쥬게이트(ADC) 또는 약물)의 유효량은 투여 방식, 대상체의 연령, 체중 및 일반적 건강상태에 따라 다르다. 궁극적으로, 담당의사 또는 수의사는 적절한 양 및 투약 요법을 결정할 것이다. 이러한 양은 "유효"량으로서 지칭된다.
용어 "에피토프" 또는 "항원 결정소"는 본 명세서에서 상호 호환적으로 사용되고, 특정 항체에 의해 인식되고 특이적으로 결합될 수 있는 항원의 부분을 지칭한다. 항원이 폴리펩타이드일 때, 에피토프는 단백질의 3차 폴딩에 의해 병치되는 인접한 아미노산과 비인접 아미노산 둘 다로부터 형성될 수 있다. 인접한 아미노산으로부터 형성된 에피토프는 전형적으로 단백질 변성 시 보유되는 반면, 3차 폴딩에 의해 형성된 에피토프는 전형적으로 단백질 변성 시 상실된다. 에피토프는 전형적으로 독특한 공간적 입체구조에서 적어도 3, 및 더 보통으로는 적어도 5 또는 8 내지 10개의 아미노산을 포함한다.
"제형화하다"는 약물 제품을 생성하기 위해 사용된 공정을 의미한다.
용어 "인간화된 항체"는 최소 비인간(예를 들어, 뮤린) 서열을 포함하는 특이적 면역글로불린 쇄, 키메라 면역글로불린 또는 이의 단편인 비인간(예를 들어, 뮤린) 항체의 형태를 지칭한다. 전형적으로, 인간화된 항체는 상보성 결정 영역(CDR)으로부터의 잔기가 목적으로 하는 특이성, 친화도 및 능력을 갖는 비-인간 종(예를 들어 마우스, 래트, 토끼, 햄스터)의 CDR로부터의 잔기로 대체되는 인간 면역글로불린이다(Jones et al., 1986, Nature, 321:522-525; Riechmann et al., 1988, Nature, 332:323-327; Verhoeyen et al., 1988, Science, 239:1534-1536). 일부 예에서, 인간 면역글로불린의 Fv 프레임워크 영역(FR) 잔기는 목적으로 하는 특이성, 친화도 및 능력을 갖는 비인간 종으로부터의 항체 내 대응하는 잔기로 대체된다. 인간화된 항체는 항체 특이성, 친화도, 및/또는 능력을 개선하고 최적화하기 위해 Fv 프레임워크 영역에서 및/또는 대체된 비-인간 잔기 내에서 추가적인 잔기의 치환에 의해 추가로 변형될 수 있다. 일반적으로, 인간화된 항체는 비인간 면역글로불린에 대응하는 모든 또는 실질적으로 모든 CDR 영역을 포함하는 적어도 1, 및 전형적으로 2 또는 3개의 가변 도메인의 실질적으로 모두를 포함할 수 있는 반면, FR 영역의 모두 또는 실질적으로 모두는 인간 면역글로불린 공통 서열의 FR 영역이다. 인간화된 항체는 또한 면역글로불린 불변 영역 또는 도메인(Fc), 전형적으로 인간 면역글로불린의 면역글로불린 불변 영역 또는 도메인의 적어도 일부를 포함할 수 있다. 인간화된 항체를 생성하기 위해 사용되는 방법의 예는 미국 특허 제5,225,539호에 기재되어 있다.
인간화의 목표는 인간에 도입을 위한 이종성 항체, 예컨대 뮤린 항체의 면역원성의 감소인 반면, 항체의 전체 항원 결합 친화도 및 특이성을 유지하는 것이다.
인간화된 항체는 몇몇 기법, 예컨대 리서피싱(resurfacing) 및 CDR 접합을 이용하여 생성될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같은, 리서피싱 기법은 표적 숙주의 공지된 항체의 표면과 비슷한 항체 가변 영역의 비-CDR 표면을 변경하기 위해 분자 모델링, 통계학적 분석 및 돌연변이유발의 조합을 이용한다.
항체의 리서피싱을 위한 전략 및 방법, 및 상이한 숙주 내에서 항체의 면역원성을 감소시키기 위한 다른 방법은 본 명세서에 전문이 참고로 포함된 미국 특허 제5,639,641호(페더슨(Pedersen) 등)에 개시되어 있다. 간략하게, 바람직한 방법에서, (1) 항체 중쇄 및 경쇄 가변 영역 풀의 위치 정렬은 중쇄 및 경쇄 가변 영역 프레임워크 표면 노출 위치의 세트를 제공하기 위해 생성되되, 모든 가변 영역에 대한 정렬 위치는 적어도 약 98% 동일하고; (2) 중쇄 및 경쇄 가변 영역 프레임워크 표면 노출 아미노산 잔기의 세트는 설치류 항체(또는 이의 단편)에 대해 정해지며; (3) 설치류 표면 노출 아미노산 잔기의 세트와 가장 가깝게 동일한 중쇄 및 경쇄 가변 영역 프레임워크 표면 노출 아미노산 잔기의 세트는 동일하고; (4) 설치류 항체의 상보성 결정 영역의 임의의 잔기의 임의의 원자의 5 옹스트롬 내인 해당 아미노산 잔기를 제외하고, 단계 (2)에서 정해진 중쇄 및 경쇄 가변 영역 프레임워크 표면 노출 아미노산 잔기의 세트는 단계 (3)에서 동정된 중쇄 및 경쇄 가변 영역 프레임워크 표면 노출 아미노산 잔기의 세트로 치환되며; 그리고 (5) 결합 특이성을 갖는 인간화된 설치류 항체가 생성된다.
항체는 CDR-접합(유럽 특허 제0 239 400호; WO 91/09967; 미국 특허 제5,530,101호; 및 제5,585,089호), 베니어링(veneering) 또는 리서피싱(유럽 특허 제0 592 106호; 유럽 특허 제0 519 596호; 문헌[Padlan E. A., 1991, Molecular Immunology 28(4/5):489-498; Studnicka G. M. et al, 1994, Protein Engineering 7(6):805-814; Roguska M. A. et al., 1994, PNAS 91:969-973]), 및 쇄 셔플링(chain shuffling)(미국 특허 제5,565,332호)를 포함하는 다양한 다른 기법을 이용하여 인간화될 수 있다. 인간 항체는 파지 디스플레이 방법을 포함하는 공지된 다양한 방법에 의해 이루어질 수 있다. 또한 미국 특허 제4,444,887호, 제4,716,111호, 제5,545,806호 및 제5,814,318호; 및 국제 특허 출원 공개: WO 98/46645, WO 98/50433, WO 98/24893, WO 98/16654, WO 96/34096, WO 96/33735 및 WO 91/10741(상기 참고문헌은 그들의 전문이 참고로 포함됨).
용어 "인간 항체"는 인간에 의해 생성된 항체 또는 당업계에 공지된 임의의 기법을 이용하여 이루어진 인간에 의해 생성된 항체에 대응하는 아미노산 서열을 갖는 항체를 의미한다. 인간 항체의 정의는 무손상 또는 전장 항체, 이의 단편을 포함하고/하거나 적어도 하나의 인간 중쇄 및/또는 경쇄 폴리펩타이드, 예를 들어, 뮤린 경쇄 및 인간 중쇄 폴리펩타이드를 포함하는 항체를 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "항체 약물 컨쥬게이트" 또는 "ADC"는 세포 결합제(즉, 항체 또는 이의 단편)에 연결된 화합물을 지칭한다. 전형적으로, 세포 결합제(예를 들어, 항체)는 링커에 의해 약물에 공유적으로 결합된다.
용어 "단리된", "정제된" 또는 "생물학적으로 순수한"은 천연 상태에서 발견되는 바와 같이 정상적으로 수반하는 성분과 다른 정도로 없는 물질을 지칭한다. "단리하다"는 본래의 공급원 또는 주위로부터의 분리 정도를 의미한다. "정제하다"는 단리보다 더 높은 정도인 분리 정도를 의미한다. "정제된" 또는 "생물학적으로 순수한" 단백질은 임의의 불순물이 단백질의 생물학적 특성에 실질적으로 영향을 미치지 않거나 또는 다른 유해한 결과를 야기하지 않도록 다른 물질이 충분히 없다. 즉, 재조합 DNA 기법에 의해 생성될 때 세포 물질, 바이러스 물질 또는 배양 배지, 또는 화학적으로 합성될 때 화학적 전구체 또는 기타 화학물질이 실질적으로 없다면, 본 발명의 핵산 또는 펩타이드는 정제된다. 순도 및 동종성은 전형적으로, 예를 들어, 폴리아크릴아마이드 겔 전기영동 또는 고성능 액체 크로마토그래피를 이용하여 결정된다. 용어 "정제된"은 핵산 또는 단백질이 전기영동 겔에서 본질적으로 하나의 밴드를 생기게 한다는 것을 의미할 수 있다. 변형에 실시될 수 있는 단백질에 대해, 예를 들어, 인산화 또는 글리코실화, 상이한 변형은 별도로 정제될 수 있는 상이한 단리된 단백질이 생기게 할 수 있다.
"링커"는 단백질에 화합물을 연결할 수 있는 임의의 화학적 모이어티이다. 일 실시형태에서, 링커는 약물, 예컨대 메이탄시노이드를 세포 결합제, 예컨대 항체 또는 이의 단편에 안정한 공유적 방식으로 연결한다. 링커는 화합물 또는 항체가 활성으로 남아있는 조건에서 산 유도 절단, 광 유도 절단, 펩티다제 유도 절단, 에스터라제 유도 절단 및 다이설파이드 결합 절단에 민감하거나 또는 실질적으로 저항성일 수 있다. 적합한 링커는 당업계에 잘 공지되어 있고, 예를 들어, 다이설파이드 기, 티오에터 기, 산 불안정기, 광불안정기, 펩티다제 불안정기 및 에스터라제 불안정기를 포함한다. 링커는 또한 하전된 링커, 및 본 명세서에 기재되고 당업계에 공지된 이의 친수성 형태를 포함한다.
예시적인 절단성 링커는 하기를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다: N-숙신이미딜 3-(2-피리딜다이티오) 프로피오네이트(SPDP), N-숙신이미딜 4-(2-피리딜다이티오)부타노에이트(SPDB), N-숙신이미딜 4-(2-피리딜다이티오)2-설포부타노에이트(설포-SPDB), 및 다이설파이드 N-숙신이미딜 4-(2-피리딜다이티오)펜타노에이트(SPP). 예시적인 비절단성 링커는 하기를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다: 2-이미노티올란, 아세틸숙신산 무수물, 및 숙신이미딜 4-[N-말레이미도메틸] 사이클로헥산-1-카복실레이트(SMCC). 일반명 링커 2-이미노티올란 및 아세틸숙신산 무수물은 절단성 또는 비절단성 링커로서 사용될 수 있다.
"단클론성 항체"는 단일 항원 결정소 또는 에피토프의 고도로 특이적인 인식 및 결합에 수반된 동종 항체 집단을 지칭한다. 이는 전형적으로 상이한 항원 결정소와 관련된 상이한 항체를 포함하는 다클론성 항체와 대조적이다. 용어 "단클론성 항체"는 무손상과 전장 단클론성 항체뿐만 아니라 항체 단편(예컨대 Fab, Fab', F(ab')2, Fv), 단일 쇄(scFv) 돌연변이체, 항체 일부분을 포함하는 융합 단백질, 및 항원 인식 부위를 포함하는 임의의 다른 변형된 면역글로불린 분자를 포함한다. 더 나아가, "단클론성 항체"는 혼성세포, 파지 선택, 재조합체 발현 및 유전자이식 동물에 의하지만, 이들로 제한되지 않는 다수의 방식으로 이루어진 이러한 항체를 지칭한다.
"특이적으로 결합한다"는 관심 대상의 폴리펩타이드를 인식하고 결합하지만, 본 발명의 폴리펩타이드를 자연적으로 포함하는 샘플, 예를 들어 생물학적 샘플 내 다른 분자를 실질적으로 인식 및 결합하지 않는 화합물 또는 항체를 의미한다.
본 발명의 방법에서 유용한 핵산 분자는 관심 대상의 폴리펩타이드 또는 이의 단편을 암호화하는 임의의 핵산 분자를 포함한다. 이러한 핵산 분자는 내인성 핵산 서열과 100% 동일할 필요는 없지만, 전형적으로 실질적인 동일성을 나타낼 것이다. 내인성 서열에 대해 "실질적인 동일성"을 갖는 폴리펩타이드는 전형적으로 이중 가닥 핵산 분자의 적어도 하나의 가닥과 혼성화할 수 있다. 본 발명의 방법에서 유용한 핵산 분자는 본 발명의 폴리펩타이드 또는 이의 단편을 암호화하는 임의의 핵산 분자를 포함한다. 이러한 핵산 분자는 내인성 핵산 서열과 100% 동일할 필요는 없지만, 전형적으로 실질적인 동일성을 나타낼 것이다. 내인성 서열에 대해 "실질적인 동일성"을 갖는 폴리펩타이드는 전형적으로 이중 가닥 핵산 분자의 적어도 하나의 가닥과 혼성화할 수 있다.
"실질적으로 동일한"은 기준 아미노산 서열(예를 들어, 본 명세서에 기재된 아미노산 서열 중 임의의 하나) 또는 핵산 서열(예를 들어, 본 명세서에 기재된 핵산 서열 중 임의의 하나)에 대해 적어도 50% 동일성을 나타내는 폴리펩타이드 또는 핵산 분자를 의미한다. 바람직하게는, 이러한 서열은 비교를 위해 사용되는 서열에 대해 아미노산 수준 또는 핵산에서 적어도 60%, 더 바람직하게는 80% 또는 85%, 및 더 바람직하게는 90%, 95% 또는 심지어 99% 동일하다.
서열 동일성은 전형적으로 서열 분석 소프트웨어를 이용하여 측정된다(예를 들어, 위스콘신주 53705 매디슨 1710 유니버시티 애비뉴 유니버시티 오브 위스콘신 바이오테크놀로지 센터 제네틱 컴퓨터 그룹의 서열분석 소프트웨어 패키지, BLAST, BESTFIT, GAP 또는 PILEUP/PRETTYBOX 프로그램). 이러한 소프트웨어는 다양한 치환, 결실 및/또는 다른 변형에 대해 상동성 정도를 부여함으로써 동일 또는 유사한 서열을 매칭한다. 보존적 치환은 전형적으로 다음의 기 내의 치환을 포함한다: 글리신, 알라닌; 발린, 아이소류신, 류신; 아스팔트산, 글루탐산, 아스파라긴, 글루타민; 세린, 트레오닌; 라이신, 알기닌; 및 페닐알라닌, 타이로신. 동일성 정도를 결정하기 위한 예시적인 접근에서, BLAST 프로그램은 밀접하게 관련된 서열을 나타내는 e-3 내지 e-100의 확률 스코어로 사용될 수 있다.
"대상체"는 인간 또는 비인간 동물, 예컨대 소, 말, 개, 양 또는 고양이를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 포유류를 의미한다.
용어 "치료적 유효량"은 대상체 또는 포유류에서의 질환 또는 장애를 "치료하는 데" 효과적인 항체 또는 다른 약물의 양을 지칭한다. 암의 경우에, 약물의 치료적 유효량은 암 세포 수를 감소시키고/시키거나; 종양 크기를 감소시키고/시키거나; 주변 기관으로의 암 세포 침윤을 저해하고(즉, 일정한 정도로 늦추거나 또는 중단시키고)/하거나; 종양 전이를 저해하고(즉, 일정한 정도로 늦추거나 또는 중단시키고)/하거나; 일정한 정도로 종양 성장을 저해하고/하거나; 일정한 정도로 암과 관련된 증상 중 하나 이상을 완화시킨다. 본 명세서의 정의 "치료하는"을 참조한다. 약물이 존재하는 암세포의 성장을 방지하고/하거나 사멸시키는 정도로, 이는 세포증식억제성 및/또는 세포독성일 수 있다. "예방적 유효량"은 목적으로 하는 예방적 결과를 달성하기 위해 필요한 투약량 및 시간 기간 동안 효과적인 양을 지칭한다. 전형적으로(그러나 필수적으로는 아님), 예방적 용량은 질환의 초기 단계 전에 또는 초기 단계에서 사용되기 때문에, 예방적 유효량은 치료적 유효량 미만일 것이다.
본 명세서에 제공된 결과는 범위 내의 모든 값에 대해 약칭인 것으로 이해된다. 예를 들어, 범위 1 내지 50은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 또는 50으로 이루어진 군으로부터의 수 또는 하위 범위의 임의의 수, 조합을 포함하는 것으로 이해된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "치료하다", "치료하는", "치료" 등은 그와 관련된 장애 및/또는 증상을 감소시키거나 또는 개선시키는 것을 지칭한다. 불가능하지는 않지만, 장애 또는 병태를 치료하는 것은 그와 관련된 장애, 병태 또는 증상이 완전히 제거되는 것을 필요로 하지 않는 것으로 인식될 것이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 내용으로부터 명확하게 언급되거나 또는 분명하지 않다면, 용어 "또는"은 포괄적인 것으로 이해된다. 내용으로부터 구체적으로 언급되거나 또는 분명하지 않다면, 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 단수 의 용어는 단수 또는 복수인 것으로 이해된다.
내용으로부터 구체적으로 언급되거나 또는 분명하지 않다면, 본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "약"은 당업계의 정상적인 용인 범위 내, 예를 들어 평균의 2 표준 편차 내인 것으로 이해된다. "약"은 언급된 값의 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.1%, 0.05% 또는 0.01% 내인 것으로 이해될 수 있다. 내용으로부터 달리 분명하지 않다면, 본 명세서에 제공된 모든 수치 값은 용어 약에 의해 변형된다.
본 명세서의 변수의 임의의 정의에서 화학적 기의 목록의 열거는 임의의 단일기 또는 열거된 기의 조합으로서 해당 변수의 정의를 포함한다. 본 명세서의 변수 또는 양상의 실시형태의 인용은 임의의 단일 실시형태 또는 임의의 다른 실시형태 또는 이의 일부분으로서 해당 실시형태를 포함한다.
본 명세서에 제공된 임의의 조성물 또는 방법은 본 명세서에 제공된 임의의 다른 조성물 및 방법 중 하나 이상과 조합될 수 있다.
도 1은 설포-SPDB 링커를 통해 세포독성 메이탄시노이드 DM4에 컨쥬게이팅된 FOLR1에 대해 인간화된 단클론성 항체(huMov19)를 포함하는 면역컨쥬게이트인 huMov19-설포-SPDB-DM4에 대한 메이탄시노이드-대-항체비(MAR)에 대한 세포독성 효능의 의존도를 도시하는 그래프. 세포독성 효능은 MAR이 3.4인 huMov19-설포-SPDB-DM4 기준 표준에 대해 측정한다. 효능% = EC50 기준/EC50 시험 항목 *100%.
도 2는 huMov19-설포-SPDB-DM4의 농도에 대한 세포독성 효능의 의존도를 나타내는 그래프를 도시한 도면.
도 3은 눈 독성("눈 독성")에 대해 약물 대 항체비(DAR)의 효과를 가능하게 자극하는 2개의 산점도(scatter plot) 및 표를 제공하는 도면. AIBW는 조절된 이상적 체중(Adjusted Ideal Body Weight)을 지칭한다. DAR은 약물 투약 수준에 기반하여 계산하였다.
도 4는 눈 독성에 대한 약물-대-항체 비(DAR) 및 농도의 가능한 효과를 자극하는 산점도 및 표를 제공한 도면. DAR을 계산하고 대응하는 ADC를 환자에게 실제로 투여하지 않았다.
도 5는 huMov19-설포-SPDB-DM4 컨쥬게이트가 동일한 DM4 용량으로 투여될 때 KB 및 IGROV-1 이종이식 모델에서 중앙값 종양 용적에 대한 DAR 효과가 없음을 나타내는 두 그래프를 포함하는 도면. 마우스에 huMov19-Sspdb-DM4를 투약하였다. 모든 컨쥬게이트를 25㎍/kg의 DM4 및 가변 항체 용량으로 투약하였다(낮은 DAR 컨쥬게이트에 대해 더 높고, 높은 DAR 컨쥬게이트에 대해 더 낮음). 가변적 DAR 및 항체 용량과 상관없이 유사한 항종양 활성을 관찰하였다.
도 6은 투여된 DM4 용량이 동일할 때 3.6 DAR과 비교하여 9.0 DAR을 갖는 컨쥬게이트에 대한 뮤린 체중에 대한 DM4 용량의 유사한 효과를 나타내는 그래프를 도시한 도면. 모든 컨쥬게이트를 1.4㎎/㎏의 DM4 및 가변 항체 용량으로 투약하였다(낮은 DAR 컨쥬게이트에 대해 더 높고, 높은 DAR 컨쥬게이트에 대해 더 낮음).
도 7은 투여된 DM1 용량이 동일할 때 다양한 메이탄시노이드-대-항체비를 갖는 컨쥬게이트에 대한 평균 체중 변화에 대해 DM1 용량의 유사한 효과를 나타내는 그래프를 도시한 도면. 모든 컨쥬게이트를 3.0㎎/㎏의 DM1 및 가변 항체 용량으로 투약하였다(낮은 DAR 컨쥬게이트에 대해 더 높고, 높은 DAR 컨쥬게이트에 대해 더 낮음). 독성은 DAR과 상관없이 모든 컨쥬게이트에 대해 유사하였다.
도 8은 ADC huDS6-SPDB-DM4("huDS6-DM4"); huB4-SPDB-DM4("huB4-DM4"); 및 huMy9-6-SPDB-DM4("huMy9-6-DM4")를 포함하는 다양한 DAR의 항체-SPDB-DM4 컨쥬게이트를 받은 마우스에서 생체내 독성 연구를 나타내는 그래프를 도시한 도면.
도 9A 및 도 9B는 DM4 농도에 기반하여 ADC 조성물을 제조하는 것의 이점을 나타내는 표를 도시한 도면. 도 9A는 항체 약물 컨쥬게이트가 표적 항체 농도(5.0 ±1.0㎎/㎖) 및 DAR 3.4 ± 0.5(원)에서 제형화될 때 얻어진 허용 가능한 DM4 농도(㎍/㎖)를 나타낸다. DM4 농도는 5.0㎎/㎖ 표적 항체 농도 및 3.4 DAR 표적(박스)에서 91.1이다. 더 낮은 효능 변화(DM4 농도의 박스 면적)는 ±10% 규격으로 DM4 농도에 기반하여 제형화함으로써 허용된다. 표적 DAR, 항체 및 DM4 농도는 박스 표시되어 있다. 도 9B에서, 항체 농도 규격은 고-저 DAR 극단(박스 면적)에 합격하지 못한다. 표적 DAR, 항체 및 DM4 농도는 박스 표시되어 있다.
도 10a 내지 도 10c는 표적 약물(DGN462) 농도를 달성하기 위해 항체 농도를 달리함으로써 항체 약물 컨쥬게이트(ADC) 배취를 제형화하는 효과를 나타내는 그래프를 도시한 도면. "USL" 및 "LSL"은 항체 농도에 대한 상한 및 하한 규격을 나타낸다. DGN462는 예시적인 약물이다. 수직선(세장형의 "I")은 약물 농도의 상한 및 하한을 의미한다. "DAR"은 약물-대-항체 비를 의미한다.
도 11a 내지 도 11c는 항체 및 약물 농도(속이 빈 타원형)를 달리함으로써 ADC 조성물을 제형화하는 것은 표적 약물 농도(회색 다이아몬드)를 달성하기 위해 항체 규격만을 달리하는 것에 대해 항체와 약물 둘 다에 대해 허용되는 규격 범위를 좁힌다는 것을 나타내는 그래프를 도시한 도면.
도 2는 huMov19-설포-SPDB-DM4의 농도에 대한 세포독성 효능의 의존도를 나타내는 그래프를 도시한 도면.
도 3은 눈 독성("눈 독성")에 대해 약물 대 항체비(DAR)의 효과를 가능하게 자극하는 2개의 산점도(scatter plot) 및 표를 제공하는 도면. AIBW는 조절된 이상적 체중(Adjusted Ideal Body Weight)을 지칭한다. DAR은 약물 투약 수준에 기반하여 계산하였다.
도 4는 눈 독성에 대한 약물-대-항체 비(DAR) 및 농도의 가능한 효과를 자극하는 산점도 및 표를 제공한 도면. DAR을 계산하고 대응하는 ADC를 환자에게 실제로 투여하지 않았다.
도 5는 huMov19-설포-SPDB-DM4 컨쥬게이트가 동일한 DM4 용량으로 투여될 때 KB 및 IGROV-1 이종이식 모델에서 중앙값 종양 용적에 대한 DAR 효과가 없음을 나타내는 두 그래프를 포함하는 도면. 마우스에 huMov19-Sspdb-DM4를 투약하였다. 모든 컨쥬게이트를 25㎍/kg의 DM4 및 가변 항체 용량으로 투약하였다(낮은 DAR 컨쥬게이트에 대해 더 높고, 높은 DAR 컨쥬게이트에 대해 더 낮음). 가변적 DAR 및 항체 용량과 상관없이 유사한 항종양 활성을 관찰하였다.
도 6은 투여된 DM4 용량이 동일할 때 3.6 DAR과 비교하여 9.0 DAR을 갖는 컨쥬게이트에 대한 뮤린 체중에 대한 DM4 용량의 유사한 효과를 나타내는 그래프를 도시한 도면. 모든 컨쥬게이트를 1.4㎎/㎏의 DM4 및 가변 항체 용량으로 투약하였다(낮은 DAR 컨쥬게이트에 대해 더 높고, 높은 DAR 컨쥬게이트에 대해 더 낮음).
도 7은 투여된 DM1 용량이 동일할 때 다양한 메이탄시노이드-대-항체비를 갖는 컨쥬게이트에 대한 평균 체중 변화에 대해 DM1 용량의 유사한 효과를 나타내는 그래프를 도시한 도면. 모든 컨쥬게이트를 3.0㎎/㎏의 DM1 및 가변 항체 용량으로 투약하였다(낮은 DAR 컨쥬게이트에 대해 더 높고, 높은 DAR 컨쥬게이트에 대해 더 낮음). 독성은 DAR과 상관없이 모든 컨쥬게이트에 대해 유사하였다.
도 8은 ADC huDS6-SPDB-DM4("huDS6-DM4"); huB4-SPDB-DM4("huB4-DM4"); 및 huMy9-6-SPDB-DM4("huMy9-6-DM4")를 포함하는 다양한 DAR의 항체-SPDB-DM4 컨쥬게이트를 받은 마우스에서 생체내 독성 연구를 나타내는 그래프를 도시한 도면.
도 9A 및 도 9B는 DM4 농도에 기반하여 ADC 조성물을 제조하는 것의 이점을 나타내는 표를 도시한 도면. 도 9A는 항체 약물 컨쥬게이트가 표적 항체 농도(5.0 ±1.0㎎/㎖) 및 DAR 3.4 ± 0.5(원)에서 제형화될 때 얻어진 허용 가능한 DM4 농도(㎍/㎖)를 나타낸다. DM4 농도는 5.0㎎/㎖ 표적 항체 농도 및 3.4 DAR 표적(박스)에서 91.1이다. 더 낮은 효능 변화(DM4 농도의 박스 면적)는 ±10% 규격으로 DM4 농도에 기반하여 제형화함으로써 허용된다. 표적 DAR, 항체 및 DM4 농도는 박스 표시되어 있다. 도 9B에서, 항체 농도 규격은 고-저 DAR 극단(박스 면적)에 합격하지 못한다. 표적 DAR, 항체 및 DM4 농도는 박스 표시되어 있다.
도 10a 내지 도 10c는 표적 약물(DGN462) 농도를 달성하기 위해 항체 농도를 달리함으로써 항체 약물 컨쥬게이트(ADC) 배취를 제형화하는 효과를 나타내는 그래프를 도시한 도면. "USL" 및 "LSL"은 항체 농도에 대한 상한 및 하한 규격을 나타낸다. DGN462는 예시적인 약물이다. 수직선(세장형의 "I")은 약물 농도의 상한 및 하한을 의미한다. "DAR"은 약물-대-항체 비를 의미한다.
도 11a 내지 도 11c는 항체 및 약물 농도(속이 빈 타원형)를 달리함으로써 ADC 조성물을 제형화하는 것은 표적 약물 농도(회색 다이아몬드)를 달성하기 위해 항체 규격만을 달리하는 것에 대해 항체와 약물 둘 다에 대해 허용되는 규격 범위를 좁힌다는 것을 나타내는 그래프를 도시한 도면.
본 발명은 항체 약물 컨쥬게이트("ADC")를 포함하는 치료적 조성물을 제형화함으로써, ADC의 배취 사이의 효능의 가변성을 좁히고/좁히거나 더 넓은 약물 대 항체비(DAR) 범위 이상으로 약물 및 항체 규격을 좁히는 개선된 방법을 제공한다.
일 양상에서, 본 발명은 일부 ADC의 효험 및 독성은 항체의 용량보다 투여된 약물의 용량에 의해 전적으로 또는 부분적으로 유발된다는 발견에 적어도 부분적으로 기반한다. 표적 약물 농도에 기반하여 ADC 조성물을 제형화하는 것은 유리하게는 완성된 약물 제품에서 효능 변화를 최소화하고, 환자에게 좁은 의도된 범위 내에서 투약된다는 것을 보장한다.
통상적으로, 항체 약물 컨쥬게이트 치료적 조성물은 항체 농도에 기반하여 제형화되었다. 일부 가변성은 주어진 규격의 허용 가능한 범위 내에 남아있을 때 조차, 항체 농도에 기반하여 항체 약물 컨쥬게이트를 제형화함에 것에 있어서 고유하다. 특히, ADC 제조 공정의 마지막에, 컨쥬게이트에서 항체의 농도가 측정되며, 컨쥬게이트는 고정된 항체 농도에 기반하여 표적 약물 농도에 도달하도록 희석된다. 실행에서, 완성된 약물 제품 중의 항체 농도는 표적 농도로부터 변하도록 허용된다. 일 예에서, 제형 규격은 항체 기반 농도(예를 들어, 4.0 내지 6.0㎎/㎖는 표적 항체 농도 5.0㎎/㎖를 허용함)에서 ±20% 변화를 허용한다. 따라서, DAR에 따라서, 완성된 약물 제품에서 ADC 효능은 ±35%만큼 다르고, 잠재적으로 목적으로 하는 범위 밖에 속할 수 있다.
본 명세서에서 이하에 보고되는 제형화 방법은 고정된 항체 농도 및 고정된 약물-대-항체 비로 약물 농도를 결정하는 단계 및 목적으로 하는 약물 농도를 달성하도록 항체 약물 컨쥬게이트 조성물을 제형화하는 단계를 수반한다. 간략하게, 약물 농도에 기반하여 ADC 조성물을 제형화하는 단계 및, 예를 들어 ±10%의 약물 농도 규격을 첨가하는 단계는 표적 약물 농도의 ±10%(±10% 규격)로 완성된 약물 제품에서 존재하는 효능을 상당히 좁힌다. 약물 농도에 기반하여 ADC를 제형화하는 단계 및 약물 농도에서 10% 이하의 변화를 허용하는 단계에 의해, 효능은 단지 ±10%만큼 변하도록 허용된다. 따라서, 본 발명의 새로운 제형화 방법은 좁은 범위의 약물 농도로 제형화함으로써 DAR 효능 의존도를 제거한다. 이 제형화 전략은 항체 농도가 규격 밖에 있을 위험을 단지 약간 증가시키며, 따라서 배취가 규격에 따르지 않는 위험은 상당히 낮다. 이러한 개선된 제형화 방법은 ADC의 배취가 규격에 따르지 않을 위험에 대해 실질적으로 추가되는 일 없이 좁은 의도된 범위 내에서 투약된다는 것을 보장한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 항체 약물 컨쥬게이트를 포함하는 조성물의 효능 가변성을 감소시키는 방법을 제공한다. 상기 방법은 약물과 항체 둘 다의 가변적 농도를 표적화함으로써(즉, 규격이 둘 다 중복되는 범위 내에서 하나의 농도 내의 큰 변화(±10 내지 15%)보다는 농도 값 둘 다에서 작은 변화(±4 내지 9%)를 가짐으로써) 항체 약물 컨쥬게이트를 제형화하고, 이에 의해 조성물의 효능 가변성을 감소시키는 단계를 수반한다. 일 실시형태에서, 작은 변화는 약 4, 5, 6, 7, 8 또는 9%이다. 다른 실시형태에서, 큰 변화는 약 10, 11, 12, 13, 14 또는 15%이다.
다른 양상에서, 본 발명은 항체 약물 컨쥬게이트를 포함하는 조성물의 효능 가변성을 감소시키는 방법을 제공한다. 상기 방법은 규격이 둘 다 중복되는 범위 내에서 약물 또는 항체의 가변적 농도를 표적화함으로써 항체 약물 컨쥬게이트를 제형화하고, 이에 의해 조성물의 효능 가변성을 감소시키는 단계를 수반한다.
항체 약물
컨쥬게이트
제형
ADC 암 치료제는 항체 암 치료제와 유사하게; 즉, 항체 단백질 농도에 기반하여 제형화된다. 약물 제품 라벨이 투약을 위한 기준(예를 들어, ㎎/㎏ 또는 ㎎/㎡ 기준)인 "명목상의" 또는 표적 농도에 관한 정보를 제공하지만, 항체 농도에 대한 전형적인 규격은 표적 ±10 내지 20%이다. ADC의 효능은 일반적으로 농도에 대해 선형이며, 따라서 약물 제품의 효능은 ±20%만큼 다를 수 있다. 항체와 달리 ADC는 약물 대 항체 비(DAR)에 기인하여 가변적 효능을 위한 추가적인 가능성을 가진다. 초기 임상 연구를 위한 전형적인 DAR 규격은 표적±15%인데, 이는 관련된 세포독성의 양이 항체의 주어진 농도에 대해 변하게 한다. 대부분의 ADC에 대해, DAR과 효능 사이에 선형 상관관계가 있다는 것을 입증할 수 있는데, 이는 효능이 투여되는 컨쥬게이팅된 약물의 농도에 의해 부분적으로 또는 전체적으로 지시된다는 것을 나타낸다.
다수의 ADC에 대해, 독성이 항체 용량과 상관없이 투여된 항체의 컨쥬게이팅된 약물에 전적으로 의존한다는 것이 설치류에서 입증될 수 있다. 따라서, 컨쥬게이팅된 약물의 투여 용량이 동일하다면, 독성은 DAR과 독립적이다. 일부 ADC에 대해, 항체는 고유 항종양 활성을 갖지 않으며, 효험은 약물 용량에 전적으로 의존한다. 이러한 경우에, 컨쥬게이팅된 약물의 투여 용량이 동일하다면, 효험은 DAR과 상관없이 동일하다. 그러나, 항체 농도 및 DAR에 대한 전형적인 규격은 컨쥬게이팅된 약물의 농도가 다소 변하게 한다. 일부 ADC에 대해, 항체가 고유 항종양 활성을 갖거나 또는, 예를 들어 기능성 항체를 고려하는 경우조차, ADC 효험은 여전히 항체에 의해서보다 약물 용량에 의해 더 많이 유발될 수 있다.
ADC의 효험 및 독성이 투여된 컨쥬게이팅된 약물의 양에 의해 주로 유발된다는 것을 입증할 수 있는 경우에, 항체보다는 컨쥬게이팅된 약물 농도에 대한 규격을 좁히는 것이 유리하다는 것을 증명할 수 있다. 따라서, 본 발명은 항체의 농도보다는 약물 농도에 기반하여 치료적 조성물을 제형화하는 방법을 제공한다. 약물에 대한 표적 농도는 고정된 항체 농도 및 고정된 DAR에서 계산된 약물 농도일 것이다. 표적 컨쥬게이팅 약물 농도에 가깝게 설정된 규격은 제품 바이알에서 허용 가능한 효능 변화를 지시할 것이다. 따라서, ±10%의 약물 농도에 대한 규격은 허용 가능한 효능 변화를 ±10%로 좁힐 것이다.
다른 실시형태에서, 치료적 조성물은 약물과 항체 농도가 둘 다 중복되는 항체 및 약물 농도에 대한 효과적인 규격 범위 중심 내에 속하는 ADC 치료적 조성물을 달성하기 위해 DAR 및 항체 규격에 기반하여 가변적 약물 농도를 표적화함으로써 제형화될 수 있다. 표적의 ±5% 내의 DAR에서, 정적 약물 농도가 사용된다면, 가변적 약물 농도를 표적화함으로써 달성되는 효과적인 범위의 중심은 최종 제형화된 생성물과 실질적으로 유사할 수 있다. DAR이 표적 DAR의 ±5 내지 15%로 변할 때 개선이 실현된다. 이들 DAR 상한 및 하한에서, 가변적 약물 농도를 표적화함으로써 치료적 조성물을 제형화하는 것은 약 ±15%만큼 항체 농도가 변하는 정적 약물 농도를 표적화하는 것에 비해 약물(예를 들어, 약 ±4%)과 항체 농도(예를 들어, 약 ±10%) 둘 다에 대해 더 작은 가변성을 제공할 수 있다. 이러한 범위는 ADC 조성물을 제형화함에 있어서 유용한데, 이것의 예는 huMy9-6-설포-SPDB-DGN462를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 발명은 절단성 다이설파이드 링커인, s-SPDB를 통해 항-CD33 항체인 huMy9-6에 컨쥬게이팅되는 DGN462를 포함하는 항체 약물 컨쥬게이트인 huMy9-6-설포-SPDB-DGN462를 제형화하기 위해 본 명세서에 기재된 방법의 사용을 특징으로 한다. 본 발명에서 유용한 다른 약물은 벤조다이아제핀, 예컨대 표 1에, 그리고 다음의 구조식에 의해 나타낸 것 또는 이의 변형을 포함한다:
항체 약물
컨쥬게이트
본 발명은 세포독성제(예를 들어, 약물 또는 프로드러그)에 연결 또는 컨쥬게이팅된 항체(예를 들어, 종양 항원에 결합하는 항체) 또는 항체 단편, 및 본 명세서에 개시된 바와 같은 그들의 기능적 동등물을 포함하는 ADC를 제형화하기 위한 개선된 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법에서 다양한 항체가 사용될 수 있다. 특정 실시형태에서, 항체는 항원 또는 리간드, 예컨대 FOLR1(또한 FRα로서 알려짐), CD33, CD123, CD19, MUC1, CA6, CD37, EGFR 및 임의의 상기 열거한 폴리펩타이드의 단편에 특이적으로 결합한다. 특정 실시형태에서, 본 발명은 임의의 다음의 항체: huMov19, huMy9-6, hu항-CD123, huB4, huDS6, huCD37-50, huCD37-3, 및 huEGFR-7R을 포함하는 ADC를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
적합한 약물 또는 프로드러그는 당업계에 공지되어 있다. 약물 또는 프로드러그는 세포독성일 수 있다. 본 발명의 ADC에서 사용되는 세포독성 약물은 세포(예를 들어, 암세포)의 사멸을 초래하거나 또는 세포사를 유도하거나, 또는 일부 방식에서 세포 생존도를 감소시키고, 예를 들어, 튜불린 저해제, DNA 손상제, DNA 가교 링커, DNA 알킬화제, 및 세포 주기 교란물질을 포함하는 임의의 화합물일 수 있다. 특정 실시형태에서, 적합한 세포독성 약물은 메이탄시노이드 및 메이탄시노이드 유사체를 포함한다. 다른 적합한 세포독성 약물은, 예를 들어, 벤조다이아제핀(예를 들어, 피롤로벤조다이아제핀 및 인돌리노벤조다이아제핀; 또한 표 1: 화합물 D1 내지 D10 및 DGN462 참조), 탁소이드, CC-1065 및 CC-1065 유사체, 듀오카르마이신 및 듀오카르마이신 유사체, 엔다이인, 예컨대 칼리케아마이신, 돌라스타틴 및 아우리스타틴을 포함하는 돌라스타틴 유사체, 토메이마이신 유도체, 렙토마이신 유도체, 메토트렉세이트, 시스플라틴, 카보플라틴, 다우노루비신, 독소루비신, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 멜팔란, 미토마이신 C, 클로람부실 및 몰폴리노-독소루비신을 포함한다.
ADC는 항체 또는 기능적 동등물에 약물 또는 프로드러그를 연결하기 위해 연결기를 이용함으로써 제조될 수 있다. 적합한 연결기는 당업계에 잘 공지되어 있고, 예를 들어, 다이설파이드 기, 티오에터 기, 산 불안정기, 광불안정기, 펩티다제 불안정기 및 에스터라제 불안정기를 포함한다.
약물 또는 프로드러그는, 예를 들어, 이황화 결합을 통해 항체 또는 이의 단편에 연결될 수 있다. 링커 분자 또는 가교제는 항체 또는 이의 단편과 반응할 수 있는 반응성 화학기를 포함할 수 있다. 세포-결합제와 반응을 위한 반응성 화학기는, 예를 들어, N-숙신이미딜 에스터 및 N-설포숙신이미딜 에스터일 수 있다. 추가적으로, 링커 분자는 이황화 결합을 형성하기 위해 약물과 반응하는 반응성 화학기, 예컨대 다이티오피리딜기를 포함한다. 링커 분자는, 예를 들어, N-숙신이미딜 3-(2-피리딜다이티오) 프로피오네이트(SPDP)(예를 들어, 문헌[Carlsson et al., Biochem. J., 173: 723-737 (1978)] 참조), N-숙신이미딜 4-(2- 피리딜다이티오)부타노에이트(SPDB)(예를 들어, 미국 특허 제4,563,304호 참조), N-숙신이미딜 4-(2-피리딜다이티오)2-설포부타노에이트(설포-SPDB)(미국 특허 공개 제20090274713호 참조), N-숙신이미딜 4-(2-피리딜다이티오)펜타노에이트(SPP)(예를 들어, CAS 등록 번호 341498-08-6 참조), 2-이미노티올란, 또는 아세틸숙신산 무수물, 숙신이미딜 4-[N-말레이미도메틸]사이클로헥산-1-카복실레이트(SMCC)를 포함한다. 예를 들어, 항체 또는 세포 결합제는 가교 시약에 의해 변형될 수 있고, 이렇게 유래된 자유 또는 보호 티올기를 포함하는 항체 또는 세포 결합제는 이어서, 다이설파이드 또는 티올-함유 메이탄시노이드와 반응되어 컨쥬게이트를 생성한다. 컨쥬게이트는 HPLC, 크기 배제, 흡착, 이온 교환 및 친화도 포획, 투석 또는 접선 유동 여과를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다.
본 발명의 일 양상에서, 항체는 ADC의 효능, 용해도 또는 효험을 향상시킴에 있어서 이황화 결합 및 폴리에틸렌 글리콜 스페이서를 통해 세포독성 약물에 연결된다. 이러한 절단 가능한 친수성 링커는, 예를 들어, W02009/0134976에 기재되어 있다. 이 링커 설계의 추가적인 이점은 목적으로 하는 높은 단량체 비 및 항체-약물 컨쥬게이트의 최소 응집이다. 구체적으로 이 양상에서 세포결합제의 컨쥬게이트가 상정되며 약물 부하 2 내지 8의 좁은 범위로 폴리에틸렌 글리콜 스페이서((CH2CH2O)n-1-14)를 보유하는 다이설파이드기(-S-S-)를 통해 연결된 약물은 암세포에 대해 상대적으로 강한 생물학적 활성을 나타내고 최소 단백질 응집을 지니는 고 컨쥬게이션 수율 및 고 단량체 비의 목적으로 하는 생화학적 특성을 가진다는 것이 기재된다.
본 명세서에 개시된 다수의 링커는 미국 특허 제7,989,598호; 제8,163,888호; 제8,198,417호; 제8,236,319호; 제8,563,509호; 미국 특허 공개: 제20130029900호 및 국제 특허 출원 공개 W02009/0134976; W02009/134977; 및 W02012/177837에서 상세하게 기재되어 있으며; 각각의 앞서 언급한 특허 및 출원의 내용은 본 명세서에 전적으로 참고로 포함된다.
본 발명은 약 2 내지 약 8개의 약물 분자, 예를 들어, 메이탄시노이드, 벤조다이아제핀 화합물, 아우리스타틴, DNA 알킬화제 또는 관심 대상의 다른 화합물이 항체 또는 이의 단편에 연결되고, 컨쥬게이트의 항-종양 효과는 동일한 세포 결합제에 연결된 더 소수의 또는 더 다수의 약물의 약물 부하에 비해 훨씬 더 효능있는 양상을 포함한다.
일 양상에서, 약물 대 항체비는 평균이 약 2 내지 약 8이다(예를 들어, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8.0, 8.1). 사실상, 임의의 세포독성 약물이 ADC에서 사용될 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 발명에서 유용한 세포독성제는 메이탄시노이드 및 메이탄시노이드 유사체이다. 적합한 메이탄시노이드의 예는 메이탄시놀 및 메이탄시놀 유사체의 에스터를 포함한다. 미세소관 형성을 저해하고 메이탄시놀 및 메이탄시놀 유사체와 같이 포유류 세포에 대해 고도로 독성인 임의의 약물이 포함된다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 ADC는 메이탄시노이드를 포함한다. 본 발명에서 유용한 메이탄시노이드는 N2'-데아세틸-N2'-(3-머캅토-1-옥소프로필)-메이탄신 (DM1), N2'-데아세틸-N2'(4-머캅토-1-옥소펜틸)-메이탄신(DM3으로 지칭됨), 및 N2'-데아세틸-N2'-(4-머캅토-4-메틸-1-옥소펜틸) 메이탄신(DM4)를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
DM1은 다음의 구조식에 의해 나타낸다:
또한 미국 특허 공개 20130156796 참조.
DM4은 다음의 구조식에 의해 나타낸다:
또한 미국 특허 공개 20130156796 참조.
적합한 메이탄시놀 에스터의 예는 변형된 변형된 방향족 고리를 갖는 것 및 다른 위치에서 변형을 갖는 것을 포함한다. 이러한 적합한 메이탄시노이드는 미국 특허 제4,424,219호; 제4,256,746호; 제4,294,757호; 제4,307,016호; 제4,313,946호; 제4,315,929호; 제4,331,598호; 제4,361,650호; 제4,362,663호; 제4,364,866호; 제4,450,254호; 제4,322,348호; 제4,371,533; 제5,208,020호; 제5,416,064호; 제5,475,092호; 제5,585,499호; 제5,846,545호; 제6,333,410호; 제7,276,497호 및 제7,473,796호에 개시되어 있다.
입체 장애된 티올 결합을 포함하는 측쇄를 포함하는 다른 메이탄시노이드는 하기 화학식 (V)로 나타내는 N2'-데아세틸-N2'(4-머캅토-1-옥소펜틸)-메이탄신(DM3로 지칭됨)이다:
미국 특허 제5,208,020호 및 제7,276,497호에서 교시된 각각의 메이탄시노이드는 또한 본 발명의 컨쥬게이트에서 사용될 수 있다. 이와 관련하여, 미국 특허 제5,208,020호 및 미국 특허 제7,276,697호의 전체 개시내용은 본 명세서에 참고로 포함된다. 예시적인 메이탄시노이드 구조의 탄소 위치는 이하에 제공된다:
메이탄시노이드에 대한 다수의 위치는 연결 모이어티에 화학적으로 연결하기 위한 위치로서 작용할 수 있다. 예를 들어, 하이드록실기를 갖는 C-3 위치, 하이드록시메틸에 의해 변형된 C-14 위치, 하이드록시에 의해 변형된 C-15 위치 및 하이드록시기를 갖는 C-20 위치는 모두 유용한 것으로 예상된다. 일부 실시형태에서, C-3 위치는 연결 모이어티에 화학적으로 연결하기 위한 위치로서 작용하고, 일부 특정 실시형태에서, 메이탄시놀의 C-3 위치는 연결 모이어티에 화학적으로 연결하기 위한 위치로서 작용한다.
이러한 항체-메이탄시노이드 컨쥬게이트를 생성하기 위한 몇몇 설명은 미국 특허 제6,333,410호, 제6,441,163호, 제6,716,821호 및 7,368,565호에서 제공되며, 이들 각각은 그들의 전문이 본 명세서에 참고로 포함된다.
일반적으로, 수성 완충제 중의 항체 용액은 반응기를 보유하는 다이설파이드 모이어티를 갖는 몰 과량의 메이탄시노이드와 함께 인큐베이션될 수 있다. 반응 혼합물은 과량의 아민(예컨대, 에탄올아민, 타우린 등)의 첨가에 의해 중단될 수 있다. 이어서, 메이탄시노이드-항체 컨쥬게이트는 겔 여과에 의해 정제될 수 있다.
항체 분자 당 결합된 메이탄시노이드 분자의 평균 수는 흡광도를 252㎚ 및 280㎚에서 분광광도적으로 측정함으로써, 그리고 항체의 몰농도 및 약물의 몰농도를 결정함으로써 결정될 수 있다. 예시적인 계산을 huMov19-설포-SPDB-DM4에 대해 이하에 나타낸다. 이어서, 항체 당 메이탄시노이드 분자의 평균 수는 약물의 몰농도를 항체의 몰농도로 나눔으로써 계산된다. 메이탄시노이드 분자/항체의 평균 수는, 예를 들어, 1 내지 10 또는 2 내지 5일 수 있다. 일부 실시형태에서, 메이탄시노이드 분자/항체의 평균 수는 3.4이다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 ADC는 벤조다이아제핀을 포함한다. 본 발명에서 유용한 벤조다이아제핀은, 예를 들어, 피롤로벤조다이아제핀 및 인돌리노벤조다이아제핀을 포함한다(또한 표 1: 화합물 D1 내지 D10 및 DGN462 참조). 이전의 양상의 다양한 실시형태에서, 벤조다이아제핀 화합물은 표 1에 열거된 대표적인 세포독성제 D1 내지 D10 및 DGN462로부터 선택된다. DGN462는, 예를 들어, 본 명세서에 전문이 참고로 포함된 미국 특허 제8, 765,740호에 기재되어 있다. 화합물 D2는, 예를 들어, 미국 가출원 특허 제62/045,236호(발명의 명칭: "Antibody-Drug Conjugates(ADCs) of Indolino-Benzodiazepine DNA-Alkylating Agents"), 2015 AACR, 요약 번호 652에 기재되어 있다. 화합물 D2는, 예를 들어, 미국 가출원 특허 제62/045,248호(발명의 명칭: "Antibody-Drug Conjugates(ADCs) of Indolino-Benzodiazepine DNA-Alkylating Agents"), 2015 AACR, 요약 번호 652에 기재되어 있다.
약제학적 조성물
본 발명은 추가로 본 명세서에 기재된 ADC 중 하나 이상을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 추가로 약제학적으로 허용 가능한 비히클을 포함한다. 이들 약제학적 조성물은 인간 환자에서 종양 성장을 저해하고 암을 치료함에 있어서 용도를 발견한다.
본 발명의 약제학적 조성물에서 사용되는 예시적인 항체 약물 컨쥬게이트는 huMov19-설포-SPDB-DM4, huMov19-설포-SPDB-D1, huMov19-D2, huMov19-설포-SPDB-D10, huMov19-설포-SPDB-DGN462, huMy9-6-설포-SPDB-D1, huMy9-6-D2, huMy9-6-설포-SPDB-D10, huMy9-6-설포-SPDB-DGN462, hu항-CD123-설포-SPDB-D1, hu항-CD123-D2, hu항-CD123-설포-SPDB-D 10, hu항-CD123-설포-SPDB-DGN462, huB4-SPDB-DM4, huDS6-SPDB-DM4, huCD37-3- SMCC-DM1, huCD37-50-SMCC-DM1, 또는 huEGFR-7R-SMCC-DM1을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
특정 실시형태에서, 제형은 본 발명의 정제된 ADC를 약제학적으로 허용 가능한 비히클(예를 들어, 담체, 부형제)과 배합함으로써 저장 및 사용을 위해 제조된다(Remington, The Science and Practice of Pharmacy 20th Edition Mack Publishing, 2000). 본 발명은 약물 농도에 기반하여 이러한 조성물의 제형을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 ADC는 적합한 담체, 희석제 및/또는 부형제, 예컨대 0.9% 식염수(0.9% w/v NaCl), 5% (w/v) 덱스트로스 중에서 제공되고; 또한 안정제, 예컨대 트윈 20(Tween 20)을 함유할 수 있다. 특정 실시형태에서, ADC는 IV 백(bag)으로 또는 약물 바이알로 제공된다.
다른 적합한 약제학적으로 허용 가능한 비히클은 비독성 완충제, 예컨대 인산염, 시트르산염, 아세트산염, 숙신산염 및 기타 유기산; 염, 예컨대 아스코브산 및 메티오닌을 포함하는 염화나트륨 항산화제; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 알기닌 또는 라이신; 탄수화물, 예컨대 단당류, 이당류, 글루코스, 만노스 또는 덱스트린; 킬레이트제, 예컨대 EDTA; 당, 예컨대 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 솔비톨을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 발명의 약제학적 조성물은 국소 또는 전신 치료를 위한 다수의 방법으로 투여될 수 있다. 투여는 정맥내, 동맥내 또는 주입; 경구; 경피; 또는 두개내(예를 들어, 척추 강내 또는 심실내) 투여를 포함하는 비경구일 수 있다.
항체 약물
컨쥬게이트를
포함하는
키트
본 발명은 본 명세서에 기재된 방법을 수행하기 위해 사용될 수 있는 항체 약물 컨쥬게이트(ADC)를 포함하는 키트를 제공한다. 특정 실시형태에서, 키트는 하나 이상의 용기에서 ADC를 포함하며, 여기서 ADC의 양은 약물 농도를 기준으로 하고, ADC의 양은 규격으로부터 ±10% 이하만큼 다르다. 당업자는 개시된 ADC가 당업자에게 잘 공지된 확립된 키트 형식 중 하나에 용이하게 혼입될 수 있다는 것을 용이하게 인식할 것이다. 요망된다면, 키트는 환자 치료법을 위해 ADC의 사용을 위한 설명서를 포함할 수 있다. 설명서는 (존재한다면) 용기 상에 직접적으로, 또는 용기에 적용되는 라벨로서, 또는 별도의 시트, 팜플렛, 카드 또는 용기 내에 또는 용기와 함께 공급되는 폴더로서 인쇄될 수 있다.
본 발명의 실생은 달리 표시되지 않는 한, 당업자의 이해의 범위 내에 있는 분자 생물학(재조합 기법을 포함), 미생물학, 세포 생물학, 생화학 및 면역학의 통상적인 기법을 사용한다. 이러한 기법은, 예컨대 문헌["Molecular Cloning: A Laboratory Manual", second edition (Sambrook, 1989); "Oligonucleotide Synthesis" (Gait, 1984); "Animal Cell Culture" (Freshney, 1987); "Methods in Enzymology" "Handbook of Experimental Immunology" (Weir, 1996); "Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells" (Miller and Calos, 1987); "Current Protocols in Molecular Biology" (Ausubel, 1987); "PCR: The Polymerase Chain Reaction", (Mullis, 1994); "Current Protocols in Immunology" (Coligan, 1991)]에서 완전하게 설명된다. 이러한 기법은 본 발명의 폴리뉴클레오타이드 및 폴리펩타이드의 생성에 적용 가능하며, 그렇게 해서, 본 발명의 제조 및 실행에서 고려될 수 있다. 특정 실시형태에 대해 특히 유용한 기법은 다음과 같은 부문에서 논의될 것이다.
다음의 실시예는 당업자에게 본 발명의 분석, 선별 및 치료 방법을 제조 및 사용하기 위한 방법의 완전한 개시 및 설명을 제공하기 위해 제안되며, 본 발명자들이 그들의 발명으로서 간주하는 것의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
실시예
실시예
1:
시험관내
ADC
효능은 세포 또는
대상체에게
전달되는 약물의 양에 의존한다.
huMov19-설포-SPDB-DM4의 항-FOLR1 단클론성 항체 모이어티는 세포 표면 항원 FOLR1(또한 FRα로서 알려짐)을 표적화하고 결합한다. 항체-항원 상호작용 및 내재화 후에, 면역컨쥬게이트는 DM4를 방출하는데, 이는 튜불린에 결합하고 미세소관 조립/분해 역학을 붕괴시킴으로써, FOLR1-발현 종양 세포의 세포 분열 및 세포 성장을 저해한다. 엽산 수용체 패밀리의 구성원인 FOLR1은 다양한 상피-유래 암세포에 대해 과발현된다.
항체 약물 컨쥬게이트(ADC)의 시험관내 효능은 메이탄시노이드-대-항체비(MAR)로도 지칭되는 약물 항체비(DAR)에 선형으로 관련된다(도 1). 도 1 및 도 2에 나타낸 데이터는 예시적인 ADC로서 huMov19-설포-SPDB-DM4를 이용하여 생성되었다. 사실, DM4의 용량에서 계산된 29% 차이로부터 초래된 하나의 DAR 이상의(즉, 2.9 내지 3.9) 31% 효능 이동이 있었다. 도 2는 huMov19-설포-SPDB-DM4 농도에 대한 세포독성 효능의 일반적 의존도를 나타낸다. 컨쥬게이트 농도가 기준 표준의 농도를 절반으로 희석시킬 때, 세포독성 효능은 기준 표준의 절반이다. 마찬가지로 컨쥬게이트의 시작 농도가 기준 항체의 2배일 때, 세포독성 효능은 기준 표준에 대해 2배이다. 특이적 세포독성 분석의 상세한 설명은 본 명세서에서 이하의 실시예 6에서 제공된다.
표적 DAR 3.4에서, 허용 가능한 가변성 범위는 2.9 내지 3.9에서 변하도록 완성된 약물 제품에 존재하는 실제 DAR을 허용한다(도 3).
실시예
2:
DM4
용량은
생체내
독성 및 효험을 유발한다
huMov19-설포-SPDB-DM4에 대해, 눈 독성 역치에 접근하는 일 없이 효험을 달성하는 것이 가능하도록 가능한 ADC 수준만큼 높이 달성하는 것이 바람직하다. 도 3에 나타내는 바와 같이, huMov19-설포-SPDB-DM4 DAR이 대략 3.4이고, 투약량이 3.3 내지 7㎎/㎏의 범위에 있을 때, 환자 중 32%는 눈 독성 수준 초과인 것을 발견하였다. huMov19-설포-SPDB-DM4 DAR이 2.9이고, 투약량이 3.3 내지 7㎎/㎏의 범위일 때, 환자 중 13%는 눈 독성 수준 초과인 것으로 예상하였다. huMov19-설포-SPDB-DM4 DAR이 3.4이고, 투약량이 3.3 내지 7㎎/㎏의 범위일 때, 환자 중 32%는 그들이 받은 감소된 DM4 용량에 기반하여 눈 독성 수준을 초과하는 것을 예상하였다. huMov19-설포-SPDB-DM4 DAR이 3.9이고, 투약량이 3.3 내지 7㎎/㎏의 범위일 때, 환자 중 48%는 그들이 받은 증가된 DM4 용량에 기반하여 눈 독성 수준을 초과하는 것을 예상하였다.
5㎎/㎏에서 huMov19-설포-SPDB-DM4(조절된 이상적 체중)(여기서, DAR은 2.9임), 환자 중 누구도 눈 독성 역치를 초과하지 않았다. 그러나, DAR이 5㎎/㎏ huMov19-설포-SPDB-DM4에서 3.4 또는 3.9인 경우, 환자 중 14% 및 57%는 각각 눈 독성 역치를 초과하였다. 실제 임상 데이터는 도 4의 3.4 DAR 코호트에 대해 나타낸다(그래프에서 속이 찬 원). 남아있는 데이터는 모의 투약량 분석을 반영한다.
도 4는 환자가 좁은 의도된 범위 내에서 용량을 받는다는 것을 보장하는 것의 중요성을 입증한다. 이상적으로, 최대 효험 및 안전성을 보장하기 위해, 환자는 눈 독성 역치에 접근하지만 초과하지 않는 huMov19-설포-SPDB-DM4의 용량을 받을 것이다.
실시예 3 및 4에 대해 논의한 바와 같이, huMov19-설포-SPDB-DM4에 대해, 독성은 투여된 DM4의 양에 의존한다. huMov19-설포-SPDB-DM4를 이용한 전임상 효험 연구는 DM4 용량이 동일할 때, DAR 의존도가 없다는 것을 나타내었다. 게다가, huMov19-설포-SPDB-DM4 및 다수의 다른 컨쥬게이트를 이용한 전임상 독성 연구는 DAR과 상관없이 연결된 DM4 용량에 의해 독성이 유발된다는 것을 나타내었다.
실시예
3:
huMov19
-
설포
-
SPDB
-
DM4
의 항종양 활성은 DAR과 독립적이었다
KB 및 IGROV-1 뮤린 이종이식 모델에서 huMov19-설포-SPDB-DM4 활성을 분석하는 생체내 연구(도 5)를 수행하였다. KB 세포주를 종양 세포의 HeLa 세포 오염물질로부터 확립하였다. 그것은 재생성 특징을 지니는 누드 마우스에서 종양을 형성하고 엽산 수용체를 과발현시키기 때문에 종양 모델로서 사용한다. IGROV-1 종양 모델은 인간 난소 암종으로부터 유래된다.
2.5 내지 4.1 범위인 상이한 DAR을 지니는 HuMovl9-설포-SPDB-DM4를 25㎍/kg 및 가변 항체 투약량의 DM4 용량으로 KB 또는 IGROV-1 종양 이종이식물을 보유하는 마우스에 투여하였다. 도 5에서 나타내는 바와 같이, 동일한 DM4 용량이 투여되었다면, DAR은 효험에 영향을 미치지 않았다. 이 분석 결과는 DM4 투약량이 DAR과 상관없이 FOLR1-양성 KB 및 IGROV-1 종양 모델에서 효험을 결정하였다는 것을 나타내었다.
실시예
4: 독성은 약물
항체비와
독립적이었다
huMov19-설포-SPDB-DM4의 최대 허용 용량(MTD)에 대한 약물 항체비의 영향을 평가하기 위해 생체내 연구에 착수하였다(도 6). 마우스는 1400㎍/kg의 고정된 DM4 용량으로 huMov19-설포-SPDB-DM4를 받았고, 여기서 항체 용량을 변화시켰다. 뮤린 체중을 독성의 측정으로서 모니터링하였다. 투여한 ADC는 약물 대 항체비가 크게 달랐다(예를 들어, DAR 9.0 대 DAR 3.6). 흥미롭게도, 동일한 DM4 투약량이 투여된다면, DAR은 3.6 내지 9.0 범위 내에서 독성에 영향을 미치지 않았다. 따라서, 독성은 DAR과 독립적이었다.
다른 생체내 독성 분석에서, ADC huEGFR-7R-SMCC-DM1을 3.0㎎/㎏의 고정된 DM1 용량으로 투여하였다. DAR은 변하였지만(예를 들어, 2.3, 3.5, 6.3, 10.1), DM1 투약량은 일정하게 유지되었다. 평균 체중(BW) 변화를 독성 지표로서 모니터링하였다. 체중감소는 상이한 DAR 컨쥬게이트에 대해 유사하였는데, 이는 DM1 용량이 일정하게 유지된다면, 독성이 DAR과 독립적이었다는 것을 나타낸다(도 7).
이 생체내 분석은 huDS6-SPDB-DM4, huB4-SPDB-DM4 및 huMy9-6-SPDB-DM4를 포함하는 항체-SPDB-DM4 컨쥬게이트로 연장된다(도 8). ADC huDS6-SPDB-DM4(또한 "huDS6-DM4"로서 공지됨)는 절단성 다이설파이드 가교제 N-숙신이미딜-4-2-피리딜다이티오 부타논산(SPDB)을 통한 강한 세포독성 메이탄시노이드인 DM4에 연결된 인간화된 단클론성 항체인 huDS6이다. ADC huDS6-SPDB-DM4는 고형 종양, 예컨대 난소암, 유방암, 자궁경부암, 폐 및 췌장암종을 표적화한다. ADC huB4-SPDB-DM4(또한 "huB4-DM4"로서 알려짐)는 절단성 다이설파이드 가교제 N-숙신이미딜-4-2-피리딜다이티오 부타논산(SPDB)을 통해 DM4에 부착된 인간화된 단클론성 IgG1 항-CD19 항체(huB4)로 구성된 신규한 항체-약물 컨쥬게이트이다. ADC huMy9-6-SPDB-DM4(또한 "huMy9-6-DM4"로서 알려짐)는 골수 세포 상에서 주로 발현된 단일 패밀리 항원인 CD33에 특이적으로 결합하는 ADC이다. ADC huMy9-6-SPDB-DM4는 급성 골수성 백혈병의 치료를 위한 임상 평가를 겪었다.
도 8에 나타낸 바와 같이, 구체화된 컨쥬게이트를 3내지 4회 상이한 용량으로 투여하고 나서, 마우스 생존을 독성의 지표로서 측정하였다. 4개 컨쥬케이트에 대한 DAR 범위는 좁았고(3.49 내지 4.0 범위); 따라서, LD50 범위(동물의 50%에 대해 치명적인 용량)는 또한 좁았다(DM4 용량 1.6 내지 2㎎/㎏). 상이한 DAR을 가는 컨쥬게이트를 80㎎/㎏ 항체 용량으로 투여하고 나서, 마우스 생존을 독성 지표로서 측정하였다(도 8). DAR과 상관없이 모든 컨쥬게이트에 대한 유사한 결과는 투여된 총 DM4 용량에 의해 독성이 유발된다는 것을 나타낸다. 즉, DAR 범위 2.1 내지 5.1 내에서 독성은 상이한 DAR에 의해 영향받지 않는다.
실시예
5: 약물 농도에 기반하여
ADC
치료적
조성물을
제형화하는
것은 DAR 변화로부터 초래된 효능 변화를 최소화한다.
통상적으로, 항체 약물 컨쥬게이트 치료적 조성물은 항체 농도에 기반하여 제형화되었다. 도 9A는 규격의 허용 가능한 범위 내에 남아있을 때 조차, 항체 농도에 기반하여 항체 약물 컨쥬게이트를 제형화함에 것에 있어서 고유한 가변성을 나타낸다. 특히, ADC 제조 공정의 마지막에, 항체의 농도가 측정되며, 항체는 표적 항체 농도에 도달되도록 희석되는데, 이는 huMov19-설포-SPDBDM4에 대해 5.0㎎/㎖이다. 도 9A에서, 표적 항체 농도(5.0㎎/㎖)는 박스 표시되어 있으며, 표적 DAR(3.4)은 huMov19-설포-SPDB-DM4에 대해 원으로 표시되어 있다. 이 표적 항체 농도에서, DM4 농도는 91.1㎍/㎖이다. 실행에서, 완성된 약물 제품 중의 항체 농도는 표적 농도로부터 변하도록 허용된다. 완성된 제품에서 항체 농도는 4.0㎎/㎖만큼 낮거나 또는 6.0㎎/㎖만큼 높을 수 있었다. 따라서, DAR에 따라서 DM4 농도의 박스 면적에 의해 나타내는 바와 같이, 완성된 약물 제품 중의 DM4 농도는 62.1㎍/㎖만큼 낮거나 또는 125.4㎍/㎖만큼 높을 수 있었다.
DM4 농도에 기반하여 ADC 조성물을 제형화하는 단계 및 +/- 10%의 DM4 농도 규격을 첨가하는 단계는 완성된 약물 제품 중에 존재하는 효능을 표적 DM4 농도의 +/- 10%(하이라이트로 나타냄; +/- 10% 규격)로 상당히 좁힌다.
규격에 따르지 못한 배취에 대한 법적책임은 표적 DM4 농도 및 DAR이 하이라이팅된 도 9B에서 나타낸다. DM4 농도는 상부에서 나타내며, DAR은 좌측에 나타내고, 얻어진 항체 농도는 하이라이트 박스 내에 나타낸다(5.0㎎/㎖). 항체 농도가 표적으로부터 ±20% 초과로 변할 때, 배취는 규격 밖에 있다. 규격에 따르지 않는 배취에서 존재하는 항체의 농도는 볼드체로 나타낸다(도 9B). 규격에 따르지 않는 배취의 위험은 상당히 낮다.
종합하면, 현재의 제형 규격은 항체 기반 농도(예를 들어, 4.0 내지 6.0㎎/㎖)에서 ±20% 변화를 허용한다. 따라서, ADC 효능은 DAR에 따라서 ±35%만큼 다를 수 있었다. DM4 농도에 기반하여 ADC를 제형화하는 단계 및 DM4 농도에서 ±10% 이하의 변화를 허용하는 단계에 의해, 효능은 단지 ±10%만큼 변하도록 허용된다. 따라서, 신규한 제형화 방법은 DM4 농도의 좁은 범위로 제형화함으로써 DAR 효능 의존도를 제거한다. 이러한 제형화 전략은 규격 밖에 있는 항체 농도 때문에 규격에 따르지 못한 배취의 위험을 단지 약간 증가시킨다.
실시예
6: DAR
컨쥬게이트
제형
huMov19 항체인 SPDB 링커 및 세포독성 약물인 DM4를 포함하는 ADC huMov19-설포-SPDB-DM4는 시험관내 효능, 생체내 효험 및 생체내 독성이 DAR과 독립적이고, DM4의 투여 농도에 의해 유발된 ADC의 예이다. 따라서, huMov19-설포-SPDB-DM4는 huMov19 농도보다는 DM4에 의해 제형화하는 것에 대한 양호한 후보이다. 약물 제품 효능을 좁히는 가설을 시험하기 위해 DAR 범위를 갖는 일련의 huMov19-설포-SPDB-DM4 컨쥬게이트를 제조하였다. 컨쥬게이트를 베이스 제형 완충제(10mM 아세트산나트륨, 9%(w/v) 수크로스, pH 5.0)로 정제하고 나서, 각각의 샘플에 대한 DM4 및 huMov19 항체 농도를 각각 파장 252㎚ 및 280㎚에서 분광광도적으로 측정하였다. 컨쥬게이트를 포함하는 DM4 및 huMov19 항체의 몰농도를 다음과 같이 계산한다:
각각의 다양한 DAR 컨쥬게이트를 두 상이한 방법으로 제형화하였다: 하나는 5.0㎎/㎖ ± 20%의 규격 범위 내에서 표적 huMov19 항체 농도에 도달하도록 염기 제형 완충제를 이용하여 희석시켰다. 추가로, 다양한 DAR 컨쥬게이트를 91.1㎍/㎖ ±10%의 제안된 규격 내에서 표적 DM4 농도로 제형화하였다. 모든 샘플에 특정 세포독성 분석을 실시하였다.
특정 세포독성 분석은 바닥이 깨끗한 멸균, 96-웰, 편평 바닥 검정색 조직 배양 플레이트의 중복 웰에서 huMov19-설포-SPDB-DM4 약물 컨쥬게이트의 일련의 희석물을 함유하는 배지의 존재 하에서 엽산 수용체 1(FOLR1) 양성 세포(KB)를 인큐베이션시키는 단계를 수반한다. 각각의 분석 플레이트는 KB 세포 및 배지 블랭크를 지니는 웰에서 동일한 희석의 기준, 대조군 및 시험 항목 시리즈를 포함한다. 37℃±2℃에서 4일 인큐베이션 기간 후에, 플레이트를 인큐베이터로부터 제거하고 나서, 셀타이터-글로(CellTiter-Glo)(상표명) 발광 세포 생존도 시약 첨가 1시간 전 동안 실온으로 평형상태로 만들었다. 플레이트를 빅터(Victor) III 플레이트 판독기에 대한 발광 신호를 분석하고 기록하기 전 추가 2시간 동안 인큐베이션시킨다. 셀타이터-글로(CellTiter-Glo)(상표명)는 생존 세포의 지표로서 ATP를 측정하기 위한 루시퍼라제의 독특한, 안정한 형태를 사용한다. 생성된 발광 신호는 웰 내에 존재하는 생존 세포 수에 직접 비례하며, 마찬가지로 해당 웰 내 약물의 세포독성에 반비례한다. 루시퍼라제 반응은 ATP를 필요로 하기 때문에, 생성된 광의 양이 존재하는 ATP의 양에 비례하도록 조건이 생성되었고, 이는 생존 세포 수를 반영한다. 3개의 플레이트 데이터 파일을 PLA 2.0 소프트웨어에 입력하고, 기준 및 시험 항목에 대한 EC50 값을 각각의 샘플에 대해 모두 6개의 복제물을 이용하여 제약된 4모수 로지스틱 곡선으로부터 결정하였다. 기울기 차이 및 유사점에 대한 샘플 통과 수락 기준에 대해, 시험 항목의 상대적 효능%는 제약된 4PL 곡선 적합도로부터 유래된 IC50으로부터 기록한다. 효능%를 다음과 같이 계산한다.
시험 항목 EC50이 기준 표준 EC50보다 더 낮다면, 이는 시험 항목이 기준 표준보다 더 큰 효능을 가지고, 계산된 효능%는 100%보다 더 크다는 것을 나타낸다. 반대로, 시험 항목 EC50이 기준 표준 EC50,보다 더 크다면, 이는 시험 항목이 기준 표준보다 더 적은 효능을 가지고, 계산된 효능%는 100%보다 더 적다는 것을 나타낸다.
이 계산 결과를 표 2 및 표 3(이하)에 나타낸다. 표 2에서 효능 분석을 위해 사용한 기준 샘플은 샘플 A인 반면, 표 3에서 효능 분석을 위해 사용한 기준 표준은 샘플 F였다. 각각의 샘플에 대한 일련의 희석물은 ADC 가 임상 환경에서 투약되는 방법을 모방하기 위해 명목상의 농도를 5㎎/㎖ huMov19로 가정하여 이루어졌다. huMov19 농도 5㎎/㎖를 표적화하도록 huMov19-설포-SPDB-DM4 ADC를 제형화할 때(표 2), 예상한 바와 같은 넓은 범위의 효능이 있다: (가장 높은 효능 ADC와 가장 낮은 것 사이에 총 대략 2X 차이에 대해 59.8 내지 124.6%). 이는 ±35%의 예상 범위 내에서 양호하게 일치된다. 다양한 DAR의 huMov19-설포-SPDB-DM4 ADC가 DM4 농도 91.0㎎/㎖를 표적화하도록 제형화될 때와 대조적으로, 얻어진 상대적 효능 범위는 훨씬 더 좁다: 총 대략 1X에 대해 80.9 내지 106.5%. 이는 ±10%의 예상 범위 내에서 양호하게 일치된다. 대부분의 측정된 효능은 DM4 농도에 기반하여 예상한 값의 15% 내이다. 이는 효능과 농도 측정 분석 둘 다의 조합된 실험 오차 내에 있다. 종합하면, 이들 결과는 ADC에 대해 전형적인 huMov19 농도표적보다는 DM4 농도 표적에 대해 제형화하는 것의 이점을 나타낸다.
실시예
7: 가변적 항체 및 약물 농도를
표적화하는
것은 더 넓은 DAR 범위 이상으로 규격 창을 엄격하게 한다.
일부 예에서, 비표적 농도(예를 들어, 항체 농도)에서의 큰 변화보다는 약물과 항체 농도 둘 다에 대해 더 적은 변화에 도달하도록 표적화된 약물 농도의 변화를 허용하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 방법을 이용하여 ADC 조성물을 제형화하는 것은 항체와 약물 농도가 둘 다 특정 DAR 값에서 중복되는 범위의 중간을 표적화함으로써 규격 범위를 최대화한다. 실행에서, 약물 규격은 항체 규격(예를 들어 약물에 대해 ±10% 대 항체에 대해 ±15%)보다 더 엄격하다. 따라서, 항체 및 약물 농도에서 더 적은 변화를 허용하는 것은 (절대 표적보다도) 더 엄격한 약물 농도 규격을 달성하기 위한 추가적인 제어 전략을 제공하는 한편, 배취의 위험을 최소화하는데, 이는 규격에 따르지 않을지라도, 사용하는 것이 완벽하게 안전하게 된다.
상기 기재한 방법을 이용하여 ADC를 제형화하는 것의 바람직함은 절단성 다이설파이드 링커인 설포-SPDB를 통해 신규한 DNA-알킬화제인 DGN462에 컨쥬게이팅된 항체 huMy9-6를 포함하는 CD3 3-표적화 항체 약물 컨쥬게이트인 huMy9-6-설포-SPDB-DGN462에 대해 나타낸다.
각각의 도 10a, 도 10b 및 도 10c에서, 항체 규격 범위의 상한 및 하한은 파선으로 나타내고, X 축은 약물 배취의 DAR을 나타내며(여기서, 표적 DAR은 2.7임); 수직선은 주어진 DAR에서의 DGN462 규격 상한 및 하한을 나타내고, 각각의 수직선에 대한 진한 회색 다이아몬드는 특정 DAR에서 DGN462 규격 범위와 항체 규격 범위 사이의 중복을 나타낸다. 도 11a에서, 배취에 대한 DAR이 2.7일 때, DGN462 규격 범위의 중심은 항체 범위의 중심 내에 속한다. 도 10b에서, 배취에 대한 DAR이 표적 DAR에 가까울 때, 고정된 DGN462 표적 농도를 달성하는 데 필요한 항체 농도는 항체에 대한 규격 상한 및 하한 내에 속한다. 도 10c에서, 배취에 대한 DAR이 DAR 규격 상한 및 하한, 각각 3.0 내지 3.1 및 2.3 내지 2.4에 접근할 때, 고정된 DGN462 농도는 정해진 항체 농도 규격에 가깝거나 또는 그 이상에 놓이는데, DGN462 표적 농도를 달성하는 데 필요한 항체의 양이 항체 농도에 대한 규격 상한 및 하한에 접근하기 때문이다. 따라서 개선된 제형화 방법이 바람직하다.
도 11a 내지 도 11c는 DGN462와 항체 농도가 둘 다―특히 DAR이 DAR 규격 상한 및 하한(예를 들어, 3.0 내지 3.1 및 2.3 내지 2.4)에 접근할 때 변하도록 함으로써 얻어지는 개선을 나타낸다. 가변적 약물 농도를 표적화하는 것은 항체 농도 규격 범위와 약물 농도 규격 범위가 중복되는 범위의 중간을 동정한다(도 11a). 총 약물의 효과적인 범위의 중심은 항체 규격 상한 미만이다. 따라서, DAR 규격 상한 및 하한에서, 가변적 DGN462를 표적화하는 방법은 더 일관된 생성물을 생성하기 위해 전체±15% 대신 표적으로부터 +/-10%를 달리하도록 표적 항체 농도를 제한한다. 대조적으로, DAR이 하한 및 상한에 접근하는 배취에 대해, 고정된 DGN462 표적 농도를 달성하기 위해 항체 농도를 달리하는 것은 표적 항체 농도로부터의 더 큰 편차를 야기하고 효능 및 독성 가변성의 위험을 증가시킨다(도 11a 및 도 11b). 도 11c는 DAR 규격 상한 및 하한에서 가변적 약물 농도를 표적화하는 방법에 의해 제공된 개선을 도시하며, 여기서 DGN462 농도 및 항체 농도는 항체 농도가 표적 약물 농도(회색 다이아몬드)를 달성하기 위해 사용된 경우에 비해 4%의 더 좁은 제한(속이 빈 타원)사이에서 유지되는데, 이때 고정된 표적 총 약물은 DAR 2.3에서 항체에 대한 규격 상한을 초과한다.
다음의 식은 약물에 대한 규격 상한 및 규격 하한을 계산하는 데 유용하다.
표 4는 DGN462의 규격 상한 및 하한(USL DGN462, LSL DGN462)을 계산하기 위해 사용한 방법을 도시한다. 항체 농도 규격 상한은 일정하다. DAR은 항체 약물 컨쥬게이트의 배취에 대해 경험적으로 결정된다. 목적으로 하는 규격 상한 및 하한에 따른 계산을 다음과 같이 수행하였다:
값 "2.30" 및 "1.70"은 항체 규격 상한 및 하한을 정한다. 분모는 항체의 분자량이다.
다음의 예에서, ADC는 가변적 약물 농도를 표적화함으로써 제형화한다. 여기서, ADC는 표적 DAR 2.7, 항체 농도 2.0㎎/㎖, 및 세포독성제 농도 39.2㎍/㎖로 D2(MW 961.05g/㏖)에 컨쥬게이팅된 비기능성 항체인 huMov19(MW 145676g/㏖)를 포함한다. ADC를 항체 농도에 대한 표적으로부터 오프셋을 최소화하기 위해 약물의 가변적 농도를 표적화하도록 제형화한다. 도 11a에 나타낸 바와 같이, 가변적 약물 농도를 표적화하는 것은 정적 약물 농도를 이용할 때 ±10%(1.8 내지 2.2) 대 ±15%만큼 얻어진 항체 농도를 변화시킨다(도 11a; 예를 들어, 표 4 내지 7 참조). 가변적 약물을 표적화하는 것은 항체 규격 범위와 약물 규격 범위가 중복되는 범위의 중간을 동정한다(도 11a; 예를 들어, 표 4 내지 7 참조).
이하의 표 5는 D2의 규격 상한 및 하한(USL D2, LSL D2)을 계산하기 위해 사용한 방법을 도시한다. 항체 농도 규격 상한 및 하한은 일정하며, DAR은 경험적으로 결정한다.
다른 예에서, ADC는 가변적 세포독성제 농도를 표적화함으로써 제형화한다. 여기서, ADC는 표적 DAR 2.7, 항체 농도 2.0㎎/㎖, 및 세포독성제 농도 34.3㎍/㎖로 D1(MW 838g/㏖)에 컨쥬게이팅된 기능성 항체인 huEGFR-7R(MW 144975g/㏖)를 포함한다. ADC를 항체 농도에 대한 표적으로부터 오프셋을 최소화하기 위해 세포독성제의 가변적 농도를 표적화하도록 제형화한다.
이하의 표 6은 D1의 규격 상한 및 하한(USL D1, LSL D1)을 계산하기 위해 사용한 방법을 도시한다. 항체 농도 규격 상한 및 하한은 일정하며, DAR은 경험적으로 결정한다.
또 다른 예에서, ADC는 가변적 세포독성제 농도를 표적화함으로써 제형화한다. 여기서, ADC는 표적 DAR 2.7, 항체 농도 2.0㎎/㎖, 및 세포독성제 농도 44.0㎍/㎖로 D10(MW 1062.22g/㏖)에 컨쥬게이팅된 기능성 항체인 huMy9-6(MW 146192g/㏖)를 포함한다. ADC를 항체 농도에 대한 표적으로부터 오프셋을 최소화하기 위해 세포독성제의 가변적 농도를 표적화하도록 제형화한다.
이하의 표 7은 D1의 규격 상한 및 하한(USL D1, LSL D1)을 계산하기 위해 사용한 방법을 도시한다. 항체 농도 규격 상한 및 하한은 일정하며, DAR은 경험적으로 결정한다.
기타 실시형태
앞서 언급한 설명으로부터, 변화 및 변형이 본 명세서에 기재된 본 발명을 다양한 사용 및 조건에 적용하기 위해 변화 및 변형이 이루어질 수 있다는 것은 명확할 것이다. 이러한 실시형태는 또한 다음의 청구범위의 범주 내에 있다.
가변적 본 명세서의 임의의 정의의 열거의 설명은 열거된 구성요소의 임의의 구성요소 또는 조합(또는 하위조합)으로서 해당 변수의 정의를 포함한다. 본 명세서의 실시형태의 인용은 임의의 단일 실시형태 또는 임의의 다른 실시형태 또는 이의 일부분으로서 해당 실시형태를 포함한다.
본 명세서에 언급한 모든 특허 및 간행물은 각각의 독립적 특허 및 간행물이 참고로 포함되도록 구체적이고 개별적으로 표시되는 것과 동일한 정도로 본 명세서에 참고로 포함된다.
<110> IMMUNOGEN, INC.
<120> METHODS FOR FORMULATING ANTIBODY DRUG CONJUGATE COMPOSITIONS
<130> 365738.1009WO1 (00022)
<140> PCT/US2015/048152
<141> 2015-09-02
<150> 62/044,592
<151> 2014-09-02
<160> 17
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 211
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 1
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Gly Val Asn Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ser Pro Arg Arg Trp Ile Tyr
35 40 45
Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Pro Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Arg Gly Ser Tyr Thr Phe Gly
85 90 95
Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val
100 105 110
Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser
115 120 125
Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln
130 135 140
Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val
145 150 155 160
Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu
165 170 175
Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu
180 185 190
Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg
195 200 205
Gly Glu Cys
210
<210> 2
<211> 450
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 2
Gln Val Gln Leu Val Gln Pro Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Asn
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Asn Phe
50 55 60
Gln Gly Lys Ala Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Val Ser Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ser Asn Pro Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
450
<210> 3
<211> 218
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 3
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ile Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Phe Ala
20 25 30
Gly Thr Ser Leu Met His Trp Tyr His Gln Lys Pro Gly Gln Gln Pro
35 40 45
Arg Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ala Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Lys Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile Ser
65 70 75 80
Pro Val Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Arg
85 90 95
Glu Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 4
<211> 218
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 4
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ile Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Phe Ala
20 25 30
Gly Thr Ser Leu Met His Trp Tyr His Gln Lys Pro Gly Gln Gln Pro
35 40 45
Arg Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ala Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Lys Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Pro Val Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Arg
85 90 95
Glu Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 5
<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 5
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Phe Met Asn Trp Val Lys Gln Ser Pro Gly Gln Ser Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile His Pro Tyr Asp Gly Asp Thr Phe Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Asn Thr Ala His
65 70 75 80
Met Glu Leu Leu Ser Leu Thr Ser Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Tyr Asp Gly Ser Arg Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
<210> 6
<211> 213
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 6
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Met Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala His Ser Ser Val Ser Phe Met
20 25 30
His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ser Pro Lys Leu Trp Ile Tyr
35 40 45
Ser Thr Ser Ser Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Gly Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Ser Phe Pro Leu Thr
85 90 95
Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro
100 105 110
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
115 120 125
Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130 135 140
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145 150 155 160
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 7
<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 7
Gln Ala Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asn Met His Trp Val Lys Gln Thr Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Ala Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Ile Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asp Ser Val Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
210 215 220
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 8
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 8
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Ser Leu Ala Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Phe Phe Ser
20 25 30
Ser Ser Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Val Gln Pro Glu Asp Leu Ala Ile Tyr Tyr Cys His Gln
85 90 95
Tyr Leu Ser Ser Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 9
<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 9
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Ile Lys Gln Thr Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Val Ile Tyr Pro Gly Asn Asp Asp Ile Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Val Arg Leu Arg Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
<210> 10
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 10
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asn Asn Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Lys Gly Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
His Tyr Thr Ser Thr Leu His Pro Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Arg Asp Tyr Ser Phe Ser Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Asn Leu Leu Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 11
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 11
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Asn Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Lys Gly Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
His Tyr Thr Ser Thr Leu His Pro Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Arg Asp Tyr Ser Phe Ser Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Asn Leu Leu Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 12
<211> 448
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 12
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Ala Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Gln Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Cys Ile
35 40 45
Gly Thr Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Thr Tyr Thr Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Asp Ala Pro Gly Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
<210> 13
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 13
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Val Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Arg Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Val
35 40 45
Asn Val Ala Thr Asn Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Gly Thr Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Trp Gly Thr Thr Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 14
<211> 444
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 14
Gln Val Gln Val Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Thr Ser
20 25 30
Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Gly Asp Gly Ser Thr Asn Tyr His Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Lys Lys Asp His Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu
65 70 75 80
Lys Leu Asn Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Lys Gly Gly Tyr Ser Leu Ala His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro
115 120 125
Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val
130 135 140
Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala
145 150 155 160
Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly
165 170 175
Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly
180 185 190
Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys
195 200 205
Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440
<210> 15
<211> 444
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 15
Gln Val Gln Val Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Thr Ser
20 25 30
Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Gly Asp Gly Ser Thr Asn Tyr His Ser Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Lys Lys Asp His Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu
65 70 75 80
Lys Leu Asn Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Lys Gly Gly Tyr Ser Leu Ala His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro
115 120 125
Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val
130 135 140
Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala
145 150 155 160
Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly
165 170 175
Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly
180 185 190
Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys
195 200 205
Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440
<210> 16
<211> 213
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 16
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Met Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Thr Ser Ser Val Thr Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr
35 40 45
Asp Thr Ser Asn Leu Pro Tyr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Asp Asn Pro Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro
100 105 110
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
115 120 125
Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130 135 140
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145 150 155 160
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 17
<211> 449
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 17
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Leu Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly
20 25 30
Phe Ala Trp His Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Asn Lys Leu Glu Trp
35 40 45
Met Gly Tyr Ile Leu Tyr Ser Gly Ser Thr Val Tyr Ser Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn His Phe Phe
65 70 75 80
Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Tyr Tyr Gly Tyr Gly Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly
Claims (62)
- 항체 약물 컨쥬게이트를 포함하는 조성물의 배취 간 메이탄시노이드 농도의 가변성을 감소시키는 방법으로서, 하기 단계들을 포함하고:
(a) 표적 메이탄시노이드 농도를 결정하는 단계; 및
(b) 상기 표적 메이탄시노이드 농도를 달성하도록 조성물 내 메이탄시노이드 농도를 변하게 하여, 상기 조성물의 메이탄시노이드 농도의 가변성을 ±10% 로 감소시키는 단계,
여기서, 항체 약물 컨쥬게이트는 KASQSVSFAGTSLMH 의 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR1, RASNLEA 의 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR2, 및 QQSREYPYT 의 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR3, 및 GYFMN 의 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR1, RIHPYDGDTFYNQKFQG 의 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR2, 및 YDGSRAMDY 의 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR3 을 포함하는 항체 또는 이의 에피토프 결합 단편에 연결된 메이탄시노이드를 포함하는, 방법. - 제1항에 있어서, 상기 메이탄시노이드 농도에서 상기 가변성은 ± 5, 6, 7, 8 또는 9% 미만인, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 완성된 약물 제품인, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 항체 농도 및 메이탄시노이드 농도는 분광광도 측정에 의해 결정되는, 방법.
- 제1항에 있어서, 메이탄시노이드 대 항체비는 크기 배제 크로마토그래피(SEC) 또는 SEC-질량분석법(SEC-MS)에 의해 결정되는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 항체 약물 컨쥬게이트를 포함하는 조성물은 주입을 위해 제형화된, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 항체 약물 컨쥬게이트는 약제학적으로 허용 가능한 비경구 비히클로 제형화된, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 항체 약물 컨쥬게이트는 단위 투약량 주사 가능 형태로 제형화된, 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 메이탄시노이드는 N2'-데아세틸-N2'-(3-머캅토-1-옥소프로필)-메이탄신, N2'-데아세틸-N2'(4-머캅토-1-옥소펜틸)-메이탄신 또는 N2'-데아세틸-N2'-(4-머캅토-4-메틸-1-옥소펜틸) 메이탄신인, 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는
다음의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄:
및 다음의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄:
를 포함하는, 방법. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 약물 컨쥬게이트는 N-숙신이미딜 3-(2- 피리딜다이티오) 프로피오네이트(SPDP), N-숙신이미딜 4-(2-피리딜다이티오)부타노에이트(SPDB), N-숙신이미딜 4-(2-피리딜다이티오)2-설포부타노에이트(설포-SPDB) 및 다이설파이드 N-숙신이미딜 4-(2-피리딜다이티오)펜타노에이트(SPP)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 링커를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 약물 컨쥬게이트는 2-이미노티올란, 아세틸숙신산 무수물 및 숙신이미딜 4-[N-말레이미도메틸]사이클로헥산-1-카복실레이트(SMCC)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 링커를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 약물 컨쥬게이트는
N-숙신이미딜 4-(2- 피리딜다이티오)-2-설포부타노에이트를 통해 항체에 연결된 N2'-데아세틸-N2'-(4-머캅토-4-메틸-1-옥소펜틸) 메이탄신을 포함하고,
항체가 다음의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄:
및 다음의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄:
를 포함하는, 방법. - 제13항에 있어서, 표적 메이탄시노이드 농도는 91.1㎍/㎖인, 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 방법에 따라 메이탄시노이드 농도의 가변성이 감소된 항체 약물 컨쥬게이트를 포함하는 암 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물로서, 명목상의 메이탄시노이드 농도는 라벨 상에 제공되고, 상기 항체 약물 컨쥬게이트는
N-숙신이미딜 4-(2- 피리딜다이티오)-2-설포부타노에이트를 통해 항체에 연결된 N2'-데아세틸-N2'-(4-머캅토-4-메틸-1-옥소펜틸) 메이탄신을 포함하고,
항체가, 다음의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄:
및 다음의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄:
를 포함하는, 약제학적 조성물. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020247001597A KR20240011258A (ko) | 2014-09-02 | 2015-09-02 | 항체 약물 컨쥬게이트 조성물의 제형화 방법 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201462044592P | 2014-09-02 | 2014-09-02 | |
US62/044,592 | 2014-09-02 | ||
PCT/US2015/048152 WO2016036861A1 (en) | 2014-09-02 | 2015-09-02 | Methods for formulating antibody drug conjugate compositions |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020247001597A Division KR20240011258A (ko) | 2014-09-02 | 2015-09-02 | 항체 약물 컨쥬게이트 조성물의 제형화 방법 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20170063668A KR20170063668A (ko) | 2017-06-08 |
KR102626976B1 true KR102626976B1 (ko) | 2024-01-18 |
Family
ID=55401285
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020177008946A KR102626976B1 (ko) | 2014-09-02 | 2015-09-02 | 항체 약물 컨쥬게이트 조성물의 제형화 방법 |
KR1020247001597A KR20240011258A (ko) | 2014-09-02 | 2015-09-02 | 항체 약물 컨쥬게이트 조성물의 제형화 방법 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020247001597A KR20240011258A (ko) | 2014-09-02 | 2015-09-02 | 항체 약물 컨쥬게이트 조성물의 제형화 방법 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US20160058884A1 (ko) |
EP (2) | EP3188761A4 (ko) |
JP (4) | JP2017526682A (ko) |
KR (2) | KR102626976B1 (ko) |
CN (3) | CN113842468A (ko) |
AU (2) | AU2015311951B2 (ko) |
CA (1) | CA2958882A1 (ko) |
HK (1) | HK1254612A1 (ko) |
IL (2) | IL250768B (ko) |
MA (2) | MA42561A (ko) |
RU (1) | RU2741470C9 (ko) |
SG (1) | SG11201701328XA (ko) |
WO (1) | WO2016036861A1 (ko) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR112013025415B1 (pt) | 2011-04-01 | 2021-03-16 | Immunogen, Inc | uso de um imunoconjugado antirreceptor de folato 1 (folr1) |
MX371496B (es) | 2013-08-30 | 2020-01-31 | Immunogen Inc | Anticuerpos y ensayos para la detección del receptor 1 de folato. |
EP3188761A4 (en) | 2014-09-02 | 2018-04-18 | ImmunoGen, Inc. | Methods for formulating antibody drug conjugate compositions |
AU2016285929B2 (en) * | 2015-06-29 | 2022-01-06 | Immunogen, Inc. | Conjugates of cysteine engineered antibodies |
US10201616B2 (en) | 2016-06-07 | 2019-02-12 | Nanopharmaceuticals, Llc | Non-cleavable polymer conjugated with αVβ3 integrin thyroid antagonists |
CA3041843A1 (en) * | 2016-11-02 | 2018-05-11 | Immunogen, Inc. | Combination treatment with antibody-drug conjugates and parp inhibitors |
JP7203729B2 (ja) | 2016-11-23 | 2023-01-13 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | ベンゾジアゼピン誘導体の選択的スルホン化 |
WO2019140141A1 (en) * | 2018-01-12 | 2019-07-18 | Immunogen, Inc. | Methods for antibody drug conjugation, purification, and formulation |
US11351137B2 (en) | 2018-04-11 | 2022-06-07 | Nanopharmaceuticals Llc | Composition and method for dual targeting in treatment of neuroendocrine tumors |
US10328043B1 (en) | 2018-04-11 | 2019-06-25 | Nanopharmaceuticals, Llc. | Composition and method for dual targeting in treatment of neuroendocrine tumors |
WO2020164561A1 (en) | 2019-02-15 | 2020-08-20 | Wuxi Biologics (Shanghai) Co. Ltd. | Process for preparing antibody-drug conjugates with improved homogeneity |
MA55818A (fr) | 2019-04-29 | 2022-03-16 | Immunogen Inc | Anticorps et immunoconjugués de fr-alpha biparatopique |
US10961204B1 (en) | 2020-04-29 | 2021-03-30 | Nanopharmaceuticals Llc | Composition of scalable thyrointegrin antagonists with improved blood brain barrier penetration and retention into brain tumors |
US11723888B2 (en) | 2021-12-09 | 2023-08-15 | Nanopharmaceuticals Llc | Polymer conjugated thyrointegrin antagonists |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013524773A (ja) | 2010-02-24 | 2013-06-20 | イミュノジェン, インコーポレイテッド | フォレート受容体1抗体及びそのイムノコンジュゲート及び使用 |
US20130302359A1 (en) | 2011-02-15 | 2013-11-14 | Wei Li | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
WO2016036801A1 (en) | 2014-09-03 | 2016-03-10 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
Family Cites Families (82)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4307016A (en) | 1978-03-24 | 1981-12-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Demethyl maytansinoids |
US4256746A (en) | 1978-11-14 | 1981-03-17 | Takeda Chemical Industries | Dechloromaytansinoids, their pharmaceutical compositions and method of use |
JPS55102583A (en) | 1979-01-31 | 1980-08-05 | Takeda Chem Ind Ltd | 20-acyloxy-20-demethylmaytansinoid compound |
JPS55162791A (en) | 1979-06-05 | 1980-12-18 | Takeda Chem Ind Ltd | Antibiotic c-15003pnd and its preparation |
JPS5645483A (en) | 1979-09-19 | 1981-04-25 | Takeda Chem Ind Ltd | C-15003phm and its preparation |
JPS5645485A (en) | 1979-09-21 | 1981-04-25 | Takeda Chem Ind Ltd | Production of c-15003pnd |
EP0028683A1 (en) | 1979-09-21 | 1981-05-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Antibiotic C-15003 PHO and production thereof |
US4444887A (en) | 1979-12-10 | 1984-04-24 | Sloan-Kettering Institute | Process for making human antibody producing B-lymphocytes |
WO1982001188A1 (en) | 1980-10-08 | 1982-04-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | 4,5-deoxymaytansinoide compounds and process for preparing same |
US4450254A (en) | 1980-11-03 | 1984-05-22 | Standard Oil Company | Impact improvement of high nitrile resins |
US4313946A (en) | 1981-01-27 | 1982-02-02 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Chemotherapeutically active maytansinoids from Trewia nudiflora |
US4315929A (en) | 1981-01-27 | 1982-02-16 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Method of controlling the European corn borer with trewiasine |
US4563304A (en) | 1981-02-27 | 1986-01-07 | Pharmacia Fine Chemicals Ab | Pyridine compounds modifying proteins, polypeptides or polysaccharides |
JPS57192389A (en) | 1981-05-20 | 1982-11-26 | Takeda Chem Ind Ltd | Novel maytansinoid |
US4716111A (en) | 1982-08-11 | 1987-12-29 | Trustees Of Boston University | Process for producing human antibodies |
US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
GB8607679D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Winter G P | Recombinant dna product |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US5208020A (en) | 1989-10-25 | 1993-05-04 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
GB8928874D0 (en) | 1989-12-21 | 1990-02-28 | Celltech Ltd | Humanised antibodies |
SG48759A1 (en) | 1990-01-12 | 2002-07-23 | Abgenix Inc | Generation of xenogenic antibodies |
US5814318A (en) | 1990-08-29 | 1998-09-29 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
EP0519596B1 (en) | 1991-05-17 | 2005-02-23 | Merck & Co. Inc. | A method for reducing the immunogenicity of antibody variable domains |
ES2136092T3 (es) | 1991-09-23 | 1999-11-16 | Medical Res Council | Procedimientos para la produccion de anticuerpos humanizados. |
EP0563475B1 (en) | 1992-03-25 | 2000-05-31 | Immunogen Inc | Cell binding agent conjugates of derivatives of CC-1065 |
US5639641A (en) | 1992-09-09 | 1997-06-17 | Immunogen Inc. | Resurfacing of rodent antibodies |
EP1978033A3 (en) | 1995-04-27 | 2008-12-24 | Amgen Fremont Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
EP0823941A4 (en) | 1995-04-28 | 2001-09-19 | Abgenix Inc | HUMAN ANTIBODIES DERIVED FROM IMMUNIZED XENO MOUSES |
US5916771A (en) | 1996-10-11 | 1999-06-29 | Abgenix, Inc. | Production of a multimeric protein by cell fusion method |
DK0942968T3 (da) | 1996-12-03 | 2008-06-23 | Amgen Fremont Inc | Fuldt humane antistoffer, der binder EGFR |
AU742045B2 (en) | 1997-04-14 | 2001-12-13 | Amgen Research (Munich) Gmbh | Novel method for the production of anti-human antigen receptors and uses thereof |
US6235883B1 (en) | 1997-05-05 | 2001-05-22 | Abgenix, Inc. | Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor |
US6995145B1 (en) * | 1999-06-04 | 2006-02-07 | Au Jessie L-S | Methods and compositions for modulating drug activity through telomere damage |
US6333410B1 (en) | 2000-08-18 | 2001-12-25 | Immunogen, Inc. | Process for the preparation and purification of thiol-containing maytansinoids |
US6441163B1 (en) | 2001-05-31 | 2002-08-27 | Immunogen, Inc. | Methods for preparation of cytotoxic conjugates of maytansinoids and cell binding agents |
US6716821B2 (en) | 2001-12-21 | 2004-04-06 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents bearing a reactive polyethylene glycol moiety, cytotoxic conjugates comprising polyethylene glycol linking groups, and methods of making and using the same |
GB0202319D0 (en) | 2002-02-01 | 2002-03-20 | Calex Electronics Ltd | Apparatus |
IL163668A0 (en) * | 2002-02-22 | 2005-12-18 | New River Pharmaceuticals Inc | Use of peptide-drug conjugation to reduce inter-subject variability ofdrug serum levels |
US20050276812A1 (en) | 2004-06-01 | 2005-12-15 | Genentech, Inc. | Antibody-drug conjugates and methods |
US20090068178A1 (en) * | 2002-05-08 | 2009-03-12 | Genentech, Inc. | Compositions and Methods for the Treatment of Tumor of Hematopoietic Origin |
ZA200503075B (en) | 2002-11-07 | 2006-09-27 | Immunogen Inc | Anti-CD33 antibodies and method for treatment of acute myeloid leukemia using the same |
US8088387B2 (en) | 2003-10-10 | 2012-01-03 | Immunogen Inc. | Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates |
CA2525553C (en) * | 2003-05-14 | 2011-07-05 | Immunogen, Inc. | Maytansinoid-antibody conjugate compositions |
US7276497B2 (en) | 2003-05-20 | 2007-10-02 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising new maytansinoids |
MX370281B (es) | 2003-05-20 | 2019-12-09 | Immunogen Inc | Agentes citotóxicos mejorados que comprenden nuevos maitansinoides. |
US7834155B2 (en) | 2003-07-21 | 2010-11-16 | Immunogen Inc. | CA6 antigen-specific cytotoxic conjugate and methods of using the same |
NZ580855A (en) | 2003-07-21 | 2012-03-30 | Immunogen Inc | A CA6 antigen-specific cytotoxic conjugate and methods of using the same |
PT1819359E (pt) * | 2004-12-09 | 2015-05-28 | Janssen Biotech Inc | Imunoconjugados anti-integrina, métodos para a sua produção e sua utilização |
US20110166319A1 (en) * | 2005-02-11 | 2011-07-07 | Immunogen, Inc. | Process for preparing purified drug conjugates |
WO2007002422A1 (en) | 2005-06-23 | 2007-01-04 | Georgia Tech Research Corporation | Systems and methods for integrated plasma processing of waste |
AU2005335743A1 (en) | 2005-08-22 | 2007-03-01 | Immunogen, Inc. | A CA6 antigen-specific cytotoxic conjugate and methods of using the same |
NZ565964A (en) * | 2005-08-24 | 2011-11-25 | Immunogen Inc | Process for preparing maytansinoid antibody conjugates by purifying with tangential flow filtration |
ATE527262T1 (de) * | 2006-01-25 | 2011-10-15 | Sanofi Sa | Neue tomaymycin derivate enhaltende zytotoxische mittel |
AU2007212147A1 (en) * | 2006-02-03 | 2007-08-16 | Medimmune, Llc | Protein formulations |
DK2446904T3 (en) * | 2006-05-30 | 2015-07-27 | Genentech Inc | The anti-CD22 antibodies, immunoconjugates and their uses thereof |
WO2008119353A1 (en) | 2007-03-29 | 2008-10-09 | Genmab A/S | Bispecific antibodies and methods for production thereof |
US20090163698A1 (en) * | 2007-05-11 | 2009-06-25 | John Joseph Grigsby | Method for Preparing Antibody Conjugates |
US7576505B2 (en) * | 2007-06-21 | 2009-08-18 | Jack Chen | Device for finding a home position for a moveable member |
US20090208979A1 (en) * | 2008-02-14 | 2009-08-20 | Technion Research And Development Foundation Ltd. | Method for identifying antipsychotic drug candidates |
PL2281006T3 (pl) | 2008-04-30 | 2018-01-31 | Immunogen Inc | Środki łączące i ich zastosowania |
JP2011523628A (ja) | 2008-04-30 | 2011-08-18 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | 有効なコンジュゲートおよび親水性リンカー |
MX2011011684A (es) * | 2009-05-06 | 2012-01-20 | Biotest Ag | Usos de inmunoconjugados dirigidos a cd138. |
AR078470A1 (es) * | 2009-10-02 | 2011-11-09 | Sanofi Aventis | Anticuerpos que se unen especificamente al receptor epha2 |
RU2742743C2 (ru) | 2010-03-12 | 2021-02-10 | Дебиофарм Интернешнл, С.А. | Cd37-связывающие молекулы и их иммуноконъюгаты |
CN103097417B (zh) | 2010-04-20 | 2019-04-09 | 根马布股份公司 | 含异二聚体抗体fc的蛋白及其制备方法 |
EA201390472A1 (ru) | 2010-10-29 | 2014-02-28 | Иммьюноджен, Инк. | Новые молекулы, связывающиеся с egfr, и их иммуноконъюгаты |
MX2013011385A (es) * | 2011-04-01 | 2014-03-13 | Immunogen Inc | Moleculas de union a cd37 y sus inmunoconjugados. |
BR112013025415B1 (pt) | 2011-04-01 | 2021-03-16 | Immunogen, Inc | uso de um imunoconjugado antirreceptor de folato 1 (folr1) |
US20120282282A1 (en) | 2011-04-04 | 2012-11-08 | Immunogen, Inc. | Methods for Decreasing Ocular Toxicity of Antibody Drug Conjugates |
WO2012177837A2 (en) | 2011-06-21 | 2012-12-27 | Immunogen, Inc. | Novel maytansinoid derivatives with peptide linker and conjugates thereof |
EP2550975A1 (en) * | 2011-07-29 | 2013-01-30 | Sanofi | Combination therapy for the treatment of CD19+ B-cell malignancies symptoms comprising an anti-CD19 maytansinoid immunoconjugate and rituximab |
JO3625B1 (ar) | 2011-09-22 | 2020-08-27 | Amgen Inc | بروتينات رابطة للأنتيجين cd27l |
RU2014121820A (ru) | 2011-11-21 | 2015-12-27 | Иммьюноджен, Инк. | Способ лечения опухолей, устойчивых к анти-egfr терапиям, с помощью конъюгата антитела egfr с цитотоксическим средством |
JP6345181B2 (ja) * | 2012-10-04 | 2018-06-20 | イムノゲン インコーポレーティッド | 細胞結合剤細胞毒性剤コンジュゲートを精製するためのpvdf膜の使用 |
KR102408660B1 (ko) * | 2012-11-20 | 2022-06-15 | 사노피 | 항-ceacam5 항체 및 이의 용도 |
AU2014218730B2 (en) * | 2013-02-22 | 2018-12-13 | Abbvie Stemcentrx Llc | Novel antibody conjugates and uses thereof |
EP3027218A1 (en) * | 2013-08-02 | 2016-06-08 | Sanofi | Use of anti-muc1 maytansinoid immunoconjugate antibody for the treatment of solid tumors |
EP3188761A4 (en) | 2014-09-02 | 2018-04-18 | ImmunoGen, Inc. | Methods for formulating antibody drug conjugate compositions |
TW201613930A (en) * | 2014-09-03 | 2016-04-16 | Immunogen Inc | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
KR20240027148A (ko) * | 2014-09-03 | 2024-02-29 | 이뮤노젠 아이엔씨 | 세포-결합제 및 세포독성 약물을 포함하는 콘주게이트 |
JP2016052860A (ja) | 2014-09-04 | 2016-04-14 | 株式会社東海理化電機製作所 | タイヤ位置登録システム |
-
2015
- 2015-09-02 EP EP15837813.3A patent/EP3188761A4/en not_active Withdrawn
- 2015-09-02 MA MA042561A patent/MA42561A/fr unknown
- 2015-09-02 JP JP2017511615A patent/JP2017526682A/ja not_active Withdrawn
- 2015-09-02 CA CA2958882A patent/CA2958882A1/en active Pending
- 2015-09-02 US US14/843,769 patent/US20160058884A1/en not_active Abandoned
- 2015-09-02 CN CN202110769825.XA patent/CN113842468A/zh active Pending
- 2015-09-02 KR KR1020177008946A patent/KR102626976B1/ko active IP Right Grant
- 2015-09-02 RU RU2017107873A patent/RU2741470C9/ru active
- 2015-09-02 KR KR1020247001597A patent/KR20240011258A/ko active Application Filing
- 2015-09-02 AU AU2015311951A patent/AU2015311951B2/en active Active
- 2015-09-02 WO PCT/US2015/048152 patent/WO2016036861A1/en active Application Filing
- 2015-09-02 CN CN201810117483.1A patent/CN109147874A/zh active Pending
- 2015-09-02 CN CN201580047269.8A patent/CN106999604B/zh active Active
- 2015-09-02 SG SG11201701328XA patent/SG11201701328XA/en unknown
- 2015-09-02 EP EP17001799.0A patent/EP3311846A1/en active Pending
- 2015-09-02 MA MA040539A patent/MA40539A/fr unknown
-
2017
- 2017-02-26 IL IL250768A patent/IL250768B/en active IP Right Grant
- 2017-08-16 US US15/678,505 patent/US10603388B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2018
- 2018-10-23 HK HK18113578.3A patent/HK1254612A1/zh unknown
-
2019
- 2019-05-09 US US16/407,384 patent/US20190365917A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-05-08 JP JP2020082487A patent/JP2020122012A/ja active Pending
- 2020-07-17 JP JP2020122719A patent/JP2020172541A/ja not_active Withdrawn
-
2021
- 2021-06-07 IL IL283777A patent/IL283777A/en unknown
- 2021-06-17 AU AU2021204047A patent/AU2021204047A1/en active Pending
-
2022
- 2022-01-26 JP JP2022010024A patent/JP2022050688A/ja active Pending
- 2022-12-23 US US18/146,307 patent/US20230364252A1/en active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013524773A (ja) | 2010-02-24 | 2013-06-20 | イミュノジェン, インコーポレイテッド | フォレート受容体1抗体及びそのイムノコンジュゲート及び使用 |
US20130302359A1 (en) | 2011-02-15 | 2013-11-14 | Wei Li | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
WO2016036801A1 (en) | 2014-09-03 | 2016-03-10 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR102626976B1 (ko) | 항체 약물 컨쥬게이트 조성물의 제형화 방법 | |
JP2022191500A (ja) | フォレート受容体1抗体及びそのイムノコンジュゲート及び使用 | |
US8790649B2 (en) | EGFR-binding molecules and immunoconjugates thereof | |
CN103328505B (zh) | 非拮抗性egfr结合分子及其免疫偶联物 | |
KR20180016724A (ko) | Cd123 항체 및 이의 접합체 | |
JP2016531914A (ja) | 操作された抗dll3コンジュゲートおよび使用方法 | |
JP2019218386A (ja) | 抗folr1免疫抱合体投薬レジメン | |
US20230256114A1 (en) | Novel maytansinoids as adc payloads and their use for the treatment of cancer | |
JP2023159335A (ja) | コンジュゲート化のためのシステイン突然変異抗体 | |
CN116808198A (zh) | 包含抗-ly75抗体的医药组合 | |
CA3040423A1 (en) | Anti-edb antibodies and antibody-drug conjugates | |
US20230112620A1 (en) | Treatment of cancer in patients with soluble fr-alpha | |
BR112020025565A2 (pt) | Combinações farmacêuticas | |
JP2024079825A (ja) | 抗体薬物複合体組成物の製剤化方法 | |
CA2965362A1 (en) | Egfr antibody-based combination therapy | |
WO2023089314A1 (en) | Pharmaceutical combinations | |
JP2023543026A (ja) | がんの処置のためのヒト化抗liv1抗体 | |
CN116490213A (zh) | 用于治疗癌症的人源化抗liv1抗体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
AMND | Amendment | ||
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
AMND | Amendment | ||
E601 | Decision to refuse application | ||
X091 | Application refused [patent] | ||
AMND | Amendment | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
AMND | Amendment | ||
X701 | Decision to grant (after re-examination) | ||
A107 | Divisional application of patent | ||
GRNT | Written decision to grant |