CZ297979B6 - Kompozice obsahující protinádorové lécivo konjugované s ve vode rozpustným polymerem, její pouzití pro výrobu léciva a implantovatelná lékarská pomucka - Google Patents

Kompozice obsahující protinádorové lécivo konjugované s ve vode rozpustným polymerem, její pouzití pro výrobu léciva a implantovatelná lékarská pomucka Download PDF

Info

Publication number
CZ297979B6
CZ297979B6 CZ0290898A CZ290898A CZ297979B6 CZ 297979 B6 CZ297979 B6 CZ 297979B6 CZ 0290898 A CZ0290898 A CZ 0290898A CZ 290898 A CZ290898 A CZ 290898A CZ 297979 B6 CZ297979 B6 CZ 297979B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
paclitaxel
poly
acid
water
composition
Prior art date
Application number
CZ0290898A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ290898A3 (cs
Inventor
Li@Chun
Wallace@Sidney
Yu@Dong-Fang
J. YANG@David
Original Assignee
Pg-Txl Company, L. P.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pg-Txl Company, L. P. filed Critical Pg-Txl Company, L. P.
Publication of CZ290898A3 publication Critical patent/CZ290898A3/cs
Publication of CZ297979B6 publication Critical patent/CZ297979B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/547—Chelates, e.g. Gd-DOTA or Zinc-amino acid chelates; Chelate-forming compounds, e.g. DOTA or ethylenediamine being covalently linked or complexed to the pharmacologically- or therapeutically-active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/645—Polycationic or polyanionic oligopeptides, polypeptides or polyamino acids, e.g. polylysine, polyarginine, polyglutamic acid or peptide TAT
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0497—Organic compounds conjugates with a carrier being an organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/08—Materials for coatings
    • A61L31/10—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/416—Anti-neoplastic or anti-proliferative or anti-restenosis or anti-angiogenic agents, e.g. paclitaxel, sirolimus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/606—Coatings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Je popsána kompozice obsahující protinádorové lécivo konjugované s polymerem ve vode rozpustným, kde protinádorovým lécivem je paclitaxel, docetaxel,etoposid, teniposid, camptothecin nebo epothilon a ve vode rozpustným polymerem je poly(l-glutamovákyselina), poly(d-glutamová kyselina), poly(dl-glutamová kyselina), poly(d-asparagová kyselina), poly(l-asparagová kyselina), poly(dl-asparagová kyselina), polyakrylová kyselina, poly(2-hydroxyethyl-1-glutamin), karboxymethyldextran, hyaluronová kyselina, lidský sérový albumin, alginová kyselina nebo jejich kombinace; pouzití takové kompozice pro výrobu léciva pro lécení rakoviny, systémového autoimunitního onemocnení, arteriální restenózy nebo arteriální okluze po vaskulárním traumatu, jakoz iimplantovatelné lékarské pomucky, zvláste stent.

Description

Oblast techniky
Tento vynález se týká kompozice obsahující přesně vymezené protinádorové léčivo konjugované s polymerem ve vodě rozpustným, použití takové kompozice pro výrobu léčiva pro léčení rakoviny, systémového autoimunitního onemocnění, arteriální restenozy nebo arteriální okluze po vaskulámím traumatu, jakož i implantovatelné lékařské pomůcky, zvláště stentu.
Dosavadní stav techniky
Paclitaxel, antimikrotubulový přípravek extrahovaný z jehličí a kůry tisu krátkolistého, Taxus brevifolia, má prokazatelně antineoplastický účinek při pokusech na lidech trpících rakovinou ve stadiu I a časné fázi II a III (Horwitz a kol., 1993). To bylo popsáno nejprve u pokročilé rakoviny vaječníků a prsu. Signifikantní účinek byl zjištěn u malobuněčného a nemalobuněčného karcinomu plic, karcinomu hlavy a krku a metastázujícího melanomu. Největším nedostatkem vývoje paclitaxelu pro zkoušky klinického použití je však jeho nerozpustnost ve vodě.
Docatex je semisynteticky vyráběn z 10-deacetylu bacatinu III, necytotoxického prekurzoru, který je extrahován z jehličí Taxus baccata a esterifikován pomocí chemicky syntetizovaného postranního řetězce (Cortes a Pazdur, 1995). Různé linie nádorových buněk včetně karcinomu prsu, plic, ovarií a kolorektálního karcinomu a melanomů jsou citlivé na doxotaxel. Při klinických testech se docetaxelu používá k dosažení úplné nebo parciální odezvy na karcinom prsu, ovárií, hlavy a krku a maligního melanomu.
Paclitacel je typicky připraven jako koncentrovaný roztok obsahující 6 mg paclitaxelu na 1 mililitr Cremophoru EL (polyoxyethylenový ricinový olej) a dehydratovaného alkoholu (50 % objemových) a před použitím musí být nejprve rozředěn (Goldspiel, 1994). Množství Cremophoru EL, který je nutno dodat k požadované dávce paclitaxelu, je signifikantně vyšší než množství, které je podáváno s jinou terapeutickou látkou, která je formulována s Cremophorem. Cremophoru je přisuzováno mnoho toxických účinků, včetně vazodilatace, dušnosti a hypotenze. Toto vehikulum také vykazuje silnou hypersenzitivitu u laboratorních zvířat a lidí (Weis a kol., 1990). Ve skutečnosti maximální dávka paclitaxelu, která může být podána myši injekčně v i.v. bolusu je dána akutní letální toxicitou Cromephorového vehikula (Eiseman a kol., 1994). Cremophor EL, surfaktant, je kromě toho znám vyluhováním fitalátových plastifíkátorů, jako di—(2— ethylhexyl)ftalátu (DEHP) z polyvinylchloridových pytlíků a i.v. zaváděných kanyl. Je známo, že DEPH je příčinou hepatotoxicity u zvířat a je karcinogenní u hlodavců. Ukazuje se také, že při tomto způsobu příprava paclitaxelu časem vznikají pevné kousky, a proto je před podáním nutno látku přefiltrovat (Goldspiel, 1994). Proto se pro přípravu a podání paclitaxelových roztoků vyžadují speciální proceduiy k zajištění bezpečného dodání léčivé látky pacientovi, které nevyhnutelně vedou k vysokým nákladům.
Předchozí pokusy získat ve vodě rozpustný paclitaxel zahrnovaly přípravu prekurzoru paclitaxelu pomocí umístění solubilizující části jako je sukcinát a aminokyselin na 2-hydroxyskupinu nebo
7-hydroxyskupinu (Deutsch a kol., 1989; Methew a ko., 1992). Dosud se však tyto prekurzory neukázaly dostatečně chemicky stabilní pro vývoj. Deutsch a kol. (1989) například popsal 2-sukcinátový derivát paclitaxelu, ale rozpustnost ve vodě jeho sodné soli je asi jen 0,1% a Triethanolaminová a N-methylglukaminová sůl jsou rozpustné asi jen z 1 %. Kromě toho estery aminokyselin jsou uvedeny jako nestabilní. Podobné výsledky byly popsány i Mathewen a kol. (1992). Grienwald popsal syntézu ve vodě vysoce rozpustných 2'- a 7-polyethylenglykolových esterů taxolu (Grienwald a kol.; 1994). U těchto sloučenin však nebyly popsány údaje týkající se antitumorového účinku těchto sloučenin in vivo (Grienwald a kol. 1995).
Další pokusy o vyřešení tohoto problému zahrnovaly opouzdření paclitaxelu jak do liposomů, tak do nanosfér (Bartoni a Boitard, 1990). Uvádí se, že liposomové formulace jsou tak účinné, jako volný paclitaxel, ale jen liposomové formulace, které obsahují méně než 2 % paclitaxelu, jakou fyzikálně stabilní (Sharma a Streubinger, 1994). Na neštěstí se ukazuje, že nanosferové formulace jsou toxické. Proto existuje stále potřeba ve vodě rozpustné paclitaxdelové formulace, která je schopna dopravit účinné množství paclitaxelu a docetaxelu bez nevýhod způsobených nerozpustností léčiva látky.
Další překážkou širokého použití paclitaxelu jsou limitované zdroje, z kterých je paclitaxel produkován, co způsobuje, že terapie paclitaxelem je nákladná. Cena léčení může přijít například na několik tisíc dolarů. Další nevýhodou je, že ne všechny tumory odpovídající na paclitaxelovou léčbu, což může být způsobeno tím, že se paclitaxel nedostane do nádorové tkáně. Proto je bezprostřední potřeba účinných formulací paclitaxelu a s nimi příbuzných léků, které by byly rozpustné ve vodě s dlouhým poločasem séra pro léčení tumorů a autoimunitních onemocnění, jako je revmatická artritida, stejně jako pro prevenci restenózy cév, které byly vystaveny poranění, jako při angioplastice a stentingu.
Patent US 5 473 055, patent US 5 362 831, dokument WO 94/00156, dokument WO 93/24476 a patent US 4 356 166 nejen nepopisují, ale dokonce ani nenaznačují konjugáty léčiva s polymerem. Nikde se neuvádí nebo alespoň vzdáleně nenaznačuje použití kompozice založené na takových konjugátech.
Patent US 5 362 831, patent US 5 473 055 a dokument WO 94/00156 patří do stejné patentové rodiny. Patent US 5 473 055 byl udělen na vyloučenou část z patentové přihlášky, na kterou byl později udělen patent US 5 362 831. Patent US 5 473 055 chrání konjugát paclitaxelu „vzorce II“, zatímco patent US 5 362 831 chrání konjugát paclitaxelu „vzorce I“. Tyto patenty popisují, že konjugáty polymeru mohou zlepšit rozpustnost paclitaxelu ve vodě. Žádný z polymerů, se kterými je paclitaxel konjugován, jak je popsáno v jakémkoli z těchto patentů, není součástí konjugátu, který je popsán v části týkající se předmětného vynálezu.
Naproti tomu ve výše zmíněných patentech je uvedeno, že konjugát polymeru obsahuje jako kopolymer l-methakroylamino-2-hydroxypropan, (methakroylglycylfenylalanylleucylglycyl)3-amino-2-hydroxypropan a 2'-(methakroylglycylfenylalanylleucylglycyl-[3-alanyl)paclitaxel (viz sl. 2, řádky 28 až 34 z patentu US 5 362 831 a sl. 2, řádky 34 až 38 z patentu US 5 473 055). Zvláště je uveden kopolymer l-methakroylamino-2-hydroxypropanu, l-(methakroylglycylfenylalanylleucylglycyl)amino-2-hydroxypropanu a 2'-(methakroylglycylfenylalanylleucylglycyl)paclitaxelu, 2'-(N-tritylfenylalanylleucylglycyl) paclitaxel, 2'-(fenylalanylleucylglycyl)paclitaxel, kopolymer l-methakroylamino-2-hydroxypropanu, l-(methakroylglycyl)amino-2hydroxypropanu a 2'-(methakroylglycylfenylalanylleucylglycyl)paclitaxelu, kopolymer 1-methakroylamino-2-hydroxypropanu, l-(methakroylglycyl)amino-2-hydroxypropanu a 2'-(methakroylglycyl)paclitaxelu, kopolymer l-methakroylamino-2-hydroxypropanu, l-(methakroylglycyl)amino-2-hydroxypropanu, l-(methakroylglycyl)amino-2-hydroxypropanu a 2'-(methakroylglycyl)paclitaxelu, 2',7-di(karbobenzyloxy-3-alanyl)paclitaxel, 7-(karbobenzyloxy-[3-alanyl)paclitaxel a 7-(fl-alanyl)paclitaxel.
Údaje obsažené v předchozím odstavci se také v přiměřené míře týkají dokumentu WO 94/00156, kde je popsán taxol konjugovaný s polymerem rozpustným ve vodě, jako je PEG, polyvinylalkohol, polyhydroxyethyl-methakrylát, polyakrylamid, kyselina polyakrylová, polyethyloxazolin, polyvinylpyrrolidinon a polysacharidy, jako chitosa, algináty, kyselina hyaluronová, dextrany atd. (viz str. 4, řádky 25 až 29 a str. 7, řádky 10 až 20).
- 2 CZ 297979 B6
Žádný z popsaných polymerů neodpovídá polymerům, které jsou obsaženy v nárocích tohoto patentu. V dokumentu WO 93/24476 není také nikde navrženo, aby nyní zde nárokované polymery byly konjugovány s kterýmkoli z léčiv majících protinádorový účinek.
V patentu US 4 356 166 je navrženo implantační zařízení pro řízení rychlosti uvolňování léčiv za použití „polymemího systému“, která má proměnný stupeň hydrofilnosti a různé náplně léčiva.
Podle patentu US 4 356 166 se může používat kyselina poly-(L-glutamová) a kyselina poly-(Lasparagová) jako výhodné „kondenzační polymery“, ale je uvedeno upozorněn, že polymery vysoce rozpustné ve vodě jsou obecně nežádoucí. Jak je tomu proto, že patent US 4 356 166 uvádí, že takové polymery mohou vytvářet problémy s toxicitou a mohou ovlivňovat rychlost absorpce biologicky aktivní sloučeniny, se kterou jsou vázány.
V patentu US 4 356 166 není zmíněno žádné z léčiv popsaných v předmětném vynálezu, tedy paclitaxel, docetaxel, etopsid, teniposid, camptothecin nebo epothilon.
Vše, co patent US 4 356 166 uvádí o společně vázaných „biologicky aktivních sloučeninách“, je že sloučeniny musejí patřit do skupiny, která vytváří vazby se sousedící nebo prostorovou skupinu. Konkrétně je uvedeno, že „vazba je výhodně hydrolyzovatelná a zvláště jde o vazby esterů, včetně sulfátových nebo fosfátových esterů, amidů, karbonátů a urethanu“. Jednu skupinu takových biologicky aktivních sloučenin tvoří progestiny.
Nikde v patentu US 4 356 166 není popsáno nebo alespoň specificky navrženo konjugování polymeru rozpustného ve vodě s alespoň jedním léčivem s protinádorovým účinkem. Ve skutečnosti v patentu US 4 356 166 není rovněž zmíněno jakékoli léčivo s protirakovinným nebo protinádorovým účinkem.
Implantace stentu pro léčení onemocnění koronární artérie je běžná procedura. Intraluminální koronární stent je malá samoexpandující kovová trubička s okem, která se umístí do koronární artérie pro dosažení otvoru v řečišti. Může se používat při chirurgickém zhotovení by-passu, po balónové angioplastice pro zabránění opětovného uzavření krevního řečiště nebo během jiných srdečních operací.
Stent uvolňující léčivo tvoří trubička s okem, povlečená léčivem (sirolimus nebo paclitaxel), které zabraňuje restenóze. Tento stent je určen pro použití během angioplastiky. Ponechává se v artérii a pomalu uvolňuje léčivo, které brání vytváření tkáně, jež by vedla k restenóze.
Tento vynález se pokouší překonat výše uvedené a další nevýhody dosavadního stavu techniky.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je kompozice obsahující protinádorové léčivo konjugované s polymerem ve vodě rozpustným, jehož podstata spočívá v tom, že protinádorovým léčivem je paclitaxel, docetaxel, etoposid, teniposid, camptothecin nebo epothilon a ve vodě rozpustným polymerem je poly(l-glutamová kyselina), poly(d-glutamová kyselina), poly(dl-glutamová kyselina), poly(D-asparagová kyselina), poly(l-asparagová kyselina), poly(dl-asparagová kyselina), polyakrylová kyselina, poly(2-hydroxyethyl-l-glutamin), karboxymethyldextran, hyaluronová kyselina, lidský sérový albumin, alginová kyselina nebo jejich kombinace.
Výhodnou formou tohoto vynálezu je svrchu uvedená kompozice jejíž protinádorové léčivo je vybráno z paclitaxelu, docetaxelu a camtothecinu.
Výhodnou formou tohoto vynálezu je svrchu uvedená kompozice, jejíž polymer je dále definován jako kopolymer poly(2-hydroxyethyl-l-glutaminu), karboxymethyldextranu, hyaluronové
- 3 CZ 297979 B6 kyseliny, lidského sérového albuminu, polyalginové kyseliny nebo jejich kombinace s polykaprolaktonem, kyselinou polyglykolovou a kyselinou polymléčnou.
Jinou výhodnou formou tohoto vynálezu je svrchu uvedená kompozice, jejíž polymer má molekulovou hmotnost od přibližně 5000 do zhruba 100 000, s výhodou od přibližně 20 000 do zhruba 80 000.
Jinou výhodnou formou tohoto vynálezu je svrchu uvedená kompozice, jejíž ve vodě rozpustný polymer je konjugován s 2'- nebo se 7-hydroxypaclitaxelem nebo docetaxelem.
Jinou výhodnou formou tohoto vynálezu je svrchu uvedená kompozice, která obsahuje od 2 do 35 % hmotnostních protinádorového léčiva.
Ještě jinou výhodnou formou tohoto vynálezu je svrchu vedená kompozice, jejíž ve vodě rozpustným polymerem je poly(l-glutamová kyselina), poly(d-glutamová kyselina), poly(dlglutamová kyselina), poly(d-asparagová kyselina), poly(l-asparagová kyselina) nebo poly(dlasparagová kyselina).
Předmětem tohoto vynálezu je dále použití svrchu uvedené kompozice pro výrobu léčiva pro léčení rakoviny, systémového autoimunitního onemocnění, arteriální restenózy nebo arteriální okluze po vaskulámím traumatu.
Při výhodném předmětném použití je rakovinou rakovina prsu, vaječníků, maligní melanom, plicní rakovina, rakovina žaludku, rakovina tračníku, rakovina hlavy a hrdla, leukémie nebo Kaposiho sarkom.
Předmětem tohoto vynálezu je konečně implantovatelná lékařská pomůcka, zvláště stent, jehož podstata spočívá vtom, že je povlečena kompozicí obsahující paclitaxel konjugovaný s polymerem rozpustným ve vodě vymezeným svrchu v množství účinném pro inhibici proliferace buněk hladkého svalstva.
Dále se uvádějí podrobnější údaje, které souvisejí s předmětnými řešeními.
Poskytnutí kompozic (dále též přípravků) obsahujících chemiterapeutika a antiangiogenní látky, jako je například paclitaxel nebo docetaxel konjugovaný s ve vodě rozpustným polymerem, jako je například polyglutamová či polyasparagová kyselina. Podobných výsledků lze dosáhnout, pokud se nahradí ve vodě rozpustné polymery ve vodě rozpustnými cheláty (chelátotvomými činidly, též chelátory) kovu. Kompozice podle vynálezu jsou překvapivě účinné jako protinádorové prostředky (dále též přípravky) působící proti příkladným tumorovým modelům a očekává se, že jsou přinejmenším tak účinné, jak paclitaxel nebo docetaxel proti jakýmkoli chorobám nebo stavům, pro které je známo, že proti nim jsou účinné taxany a taxoidy. Kompozice podle tohoto vynálezu poskytují ve vodě rozpustné taxoidy, které překonávají nevýhody spojené s nerozpustností samotné léčivé látky a tak skýtají výhody z řízeného uvolňování aktivní látky tak, že tumory zde ukázané jsou odstraněny na zvířecích modelech po jednom intravenózním podání.
Metody vyplývající z předloženého popisu mohou být použity k výrobě ve vodě rozpustných polymemích konjugát, kontrastních látek a dalších léčiv, mezi které je zahrnut etoposid, teniposid, fludarabin, doxorubicin, daunomycin, emodin, 5-fluorouracil, FUDR, estradiol, kamptotecin, retinové kyseliny, verapamin, epotilony a cyklosporin. Zvláště látky s volnou hydroxyskupinou mohou být konjugovány s polymery pomocí podobných chemických reakcí, které je zde dále popsány pro piclitaxel. Konjugace tohoto typu je dobře známa odborně vzdělaným rutinním praktikům z chemickém oboru. Takové léčiva zahrnují, aniž by byly na ně omezeny, etoposid, teniposid, kamptotecin a epotilony.
- 4 CZ 297979 B6
Pokud se zde používá výrazu konjugován s polymerem ve vodě rozpustným, tento výraz znamená kovalentní vázání terapeutické látky k polymeru nebo chelátu.
Je třeba vzít v úvahu, že ve vodě rozpustné konjugáty podle tohoto vynálezu mohou být podávány společně s jinými léky včetně protinádorových nebo protirakovinných léků. Takové kombinace jsou známé v oboru. Ve vodě rozpustný paclitaxel a docetacel podle tohoto vynález může být v určitých typech léčby kombinován s platinovými léky, antibiotiky, jako je doxorubicin nebo daunorubicin, nebo léky, které jsou používány v kombinaci s taxolem.
Konjugace chemoterapeutických léčiv k polymerům je vhodným postupem, jak redukovat systémovou taxocitu a zvýšit terapeutický index. Polymery s molekulární hmotnosti větší než 30 kDa nedostatečně difundují přes normální kapilární stěnu a glomerulání endotelium, což ušetří normální tkáň před nežádoucí toxicitou způsobenou léčivem (Maeda a Matsumura, 1989; Reynolds, 1995). Naproti tomu je známo, že maligní tumory často rozrušují kapilární endotel a zvyšují kapilární premeabilitu oproti normálně vyskularizované tkáni (Maeda a Matsumura, 1989; Fidler a kol, 1987). Tento konjugát polymer-lék, který by se normálně mohl udržovat na vaskulatuře, může selektivně pronikat z krevních cév do nádorů, což má za výsledek akumulaci určitého terapeutického množství léčiva v tumoru. Kromě toho konjugáty polymer-lék mohou působit jako depotní léčiva pro vhodné uvolnění, čímž působí prodloužené vystavení buněk tumoru léku. Konečně ve vodě rozpustné polymery mohou být používány ke stabilizaci léčiva, stejně jako k solubilizaci jiných nerozpustných sloučenin. Nyní existuje mnoho syntetických i přírodních polymerů, které byly vyzkoušeny na svou schopnost zvyšovat dodávání specifického léčiva do tumoru (Kopeček, 1990, Meada a Matsumura, 1989). Avšak pouze několik z nich bylo podrobeno klinickému testování, například v SMANCS v Japonsku a HPMA-Dox ve Velké Británii (Maeda, 1991; Kopeček a Kopečková, 1993).
Nyní bylo zjištěno, že taxoidem je třeba rozumět sloučeniny, které zahrnují paclitaxel a docetaxel a další chemické látky, které mají taxanový skelet (Cortez a Pazdur, 1995) a mohou být izolovány přírodních zdrojů jako je tis okrouhlolistý, nebo z buněčné kultury nebo jde o chemicky syntetizované molekuly. Patří mezi ně sloučeniny s chemickým vzorcem C47H51NOI4 včetně 6,12b-bis(acetyloxy)-l 2-(benzyloxy)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a, 12b-dodekahydro4,1 l-dihydroxy-4a,8,13,13-tetramethyl-5-oxo-7,11-metano-l H-cyklodeka[3,4]benz-[ 1,2b]oxet-9-ylesteru [2aR-[2aa,4p,4ap,6p,9a(aR*,3S*), 11 α, 12a, 12a, 12ba]]-[3-(benzoylamino)a-hydroxybenzenpropionové kyseliny. Je třeba rozumět, že paclitaxel a docetaxel jsou každý účinnější než jiné určité specifické typy působící proti nádorům a že se při provádění tohoto vynálezu ty tumory, které jsou citlivější na zvláštní taxoid, mohou být také léčeny ve vodě rozpustným konjugátem taxoidu.
Při provádění, kdy paclitaxel je konjugován s kovovým chelátorem rozpustným ve vodě, kompozice může dále zahrnovat chelátový kovový iont. Tento chelátový ion podle tohoto vynálezu může být v iontové formě kteréhokoli z dále uvedených kovů, kterými je hliník, bor, vápník, chrom, kobalt, měď, dysprosium, erbium, europium, gadolinium, gallium, germanium, holmium, indium, iridium, železo, hořčík, mangan, nikl, platina, rhenium, rubidium, rutheniiu, samarium, sodík, technecium, thallium, cín, yttrium nebo zinek. V určitých výhodných případech chelátovým kovovým iontem bude radionuklid, tzn. radioaktivní izotop některého ze zmíněných prvků. Mezi ně patří například 67Ga, 68Ga, ’”ln, 99mTC, 90Y, 114mIn a 139mPt, na které výčet není omezen.
Mezi vhodné ve vodě rozpustné cheláty k použití podle tohoto vynálezu patří diethyletriaminpentaoctová kyselina (DTPA), ethylendiamintetraoctová kyselina (EDTA), 1,4,7,10-tetraazacyklododekan-Ν,Ν',Ν'',N'-tetraacetát (DOTA), tetraazacyklododekan-Ν,Ν',N'',N'''-tetraoctová kyselina (TETA), hydroxyethylidendifosfonát (HEDP), dimerkaptojantarová kyselina (DMSA), diethylentriamintetramethylenfosfonová kyselina (DTTP) a l-(p-aminobenzyl)DTPA, l,6-diaminohexan-N,N',N”,N'-tetraoctová kyselina, DPDT a ethylenbis(oxyethylennitrolo)
- 5 CZ 297979 B6 tetraoctová kyselina, na které výčet není omezen, přičemž DTPA je nejvíce optimální. Vhodnou sloučeninou podle tohoto vynálezu může být také kompozice obsahující niIn-DTPA-paclitaxel.
V určitých provedeních podle tohoto vynálezu paclitaxel a docetacel může být konjugován s ve vodě rozpustným polymerem a výhodně polymer je konjugován s 2'- nebo 7-hydroxypaclitaxelem a -docetaxelem nebo jejich analogy s obsahem obou substituentů. Když funkční skupiny jsou pro konjugaci léku, jako uvedeno výše u C2'-hydroxypaclitaxelu, degradovatelná skupina, v tomto případě ester, se používá k zajištění, aby aktivní látka byla uvolňována z polymemího nosiče. Mezi vhodné polymeiy patří, aniž by na ně byly omezeny, například polyethylenglykol, poly(l-glutamová kyselina), poly(d-glutamová kyselina), poly(dl-asparagová kyselina), poly(l-asparagová kysleina), poly(d-asparagová kyselina), poly(dl-asparagová kysleina), polyethylenglykol, kopolymery výše zmíněných polyaminokyselin s polyethylenglykolem, polykaprolaktonem, polyglykolovou kyselinou, polymléčnou kyselinou, stejně jako polyakrylovou kyselinou poly(2-hydroxethyl-l-glutaminem), methoxykarbonyldextranem, hyaluronovou kyselinou, lidský sérový albumin a alginová kyselina s polyethylenglykolem, polyasparagovou kyselinou a polyglutamovou kyselinou, která jsou zvláště vhodné sloučeniny. Polyglutamová a polyasparagová kyselina podle tohoto vynálezu mají molekulovou hmotnost přibližně 5000 až asi 100 000 nebo zhruba 20 000 až asi 80 000 nebo rovněž asi 30 000 až asi 60 000, což je zvláště výhodné.
Je třeba rozumět, že kompozice podle tohoto vynálezu mohou být dispergovány v roztoku farmaceuticky přijatelného nosiče, jak je popsáno výše. Takový roztok musí být sterilní nebo aseptický a může obsahovat vodu, pufry a isotonické látky nebo další složky známé odborníkovi v oboru, které lidí ani u zvířat nesmějí při podání vyvolávat žádné nežádoucí nebo alergické reakce. Tento vynález může být také popsán jako farmaceutická kompozice, která obsahuje chemoterapeutikum nebo protirakovinné léčivo, jako je paclitaxel nebo docetaxel konjugované s vysoko molekulárním ve vodě rozpustným polymerem nebo chelátorem. Farmaceutické kompozice mohou obsahovat polyethylenglykol, polyglytamové kyseliny, polyasparatové kyseliny nebo chelátory, výhodně DTPA. Je třeba rozumět, že radionuklid může být použit jako antitumorosní přípravek nebo lék a tak farmaceutická kompozice může obsahovat terapeutické množství chelátovaného radioaktivního izotopu.
V určitém provedení tento vynález popisuje i způsob stanovení příjmu chemoterapeutika jako je paclitaxel nebo docetaxel tumorosní tkání. Tato metoda zahrnuje získání konjugátu léku a kovového chelátoru, chelátový kovový iontem kontaktováním tumorosní tkáně s kompozicí a detekci přítomnosti tohoto iontu v tumorosní tkáni. Přítomnost chelátového kovového iontu v tumorosní tkáni indikuje příjem tumorosní tkání. Chelátovým kovovým iontem může být radionuklid a detekce může být scintigrafícká. Tumorová tkáň je také obsažena u lidských i zvířecích subjektů, a tak kompozice mohou být podávány lidským i zvířecím subjektům.
Prezentovaný vynález může být také popsán v provedení jako způsob léčení rakoviny u pacientů. Tato metoda zahrnuje získání kompozice obsahující chemoterapeutika, jako paclitaxel nebo docetaxel konjugovaný s ve vodě rozpustném polymerem nebo chelátorem, dispergování ve farmaceuticky vhodném roztoku a podávání roztoku pacientům v množství účinném pro cytostatickou léčbu. Vhodné kompozice obsahují paclitaxel nebo docetaxel konjugované s polyglutamovými nebo polyasparagovými kyselinami a výhodněji s poly(l-glutamovou kyselinou) nebo poly(l-asparagovou kyselinou). Kompozicí podle tohoto vynálezu je třeba rozumět kompozice, které jsou účinné při léčbě specifických typů tumorů, pro které se ukazuje nekonjugovaný taxoid účinný a mezi které se zahrnuje, bez mezení na ně, rakovina prsu, ovaria, plic a maligní melanom, rakovina žaludku, kolonu, hlavy a krku nebo leukémie.
Metoda terapie tumorů může zahrnovat předpoklad, že paclitaxel nebo docetaxel je zachycen tumorem před podáním terapeutického množství léku nebo jeho prekurzoru. Součástí metody jsou i zobrazovací techniky již zmíněné, kdy komplex paclitaxel-chelátor-chelatovaný je podán subjektu a detekován v nádorové tkáni, tento krok poskytuje cenově vhodný způsob detekce, kdy
- 6 CZ 297979 B6 zvláštní tumor odpovídá na DTPA-paclitaxelovou kůru v případě, kdy lék do nádorové tkáně proniká. Je pozorováno, že zobrazovací technika se může použít k predikci odezvy na paclitaxel a identifikaci pacientů, kteří na terapii pravděpodobně nereagují, přičemž se ušetří pacientům velké náklady a doba strávená neúčinnou terapií. Má se za to, že pokud se v tumorové tkáni neuloží dostatečné množství chemotapeutika, pak je odpověď tumoru na tuto terapii relativně malá.
Určité ztělesnění prezentovaného vynálezu může být popsáno jako způsob získání obrazu těla subjektu. Obraz těla se dostane podáním účinného množství radioaktivního kovového iontu chelatovaného na konjugát paclitaxel-chelát subjektu a mění se scintografické signály radionuklidového kovu k získání obrazu.
Prezentovaný vynález může být také popsán v některých širších aspektech, jak oje způsob snížení alespoň jednoho symptomu systémového auto imunitního onemocnění tím, že se pacientům systémovým autoimunitním onemocněním podává účinné množství kompozice obsahující paclitaxel nebo docetaxel konjugovaný s poly-l-glutamovou nebo poly-l-asparagovou kyselinou. Zvláštní pozornost v této souvislosti je věnována i léčbě revmatoidní artritidy, o které je známo, že v některých případech může odpovídat na terapii taxolem, pokud je podáván ve standartním prostředku Cromephor (patent US 5 583 153). Jako při léčbě rakoviny se předpokládá, že efektivita ve vodě rozpustného taxoidu podle tohoto vynálezu nebude snížena konjugací s ve vodě rozpustnou složkou a že ve vodě rozpustný prekurzor léčiva může působit jako kompozice s řízeným uvolňováním, která bude postupně po určitou dobu uvolňovat aktivní látku. Předpokládá se proto, že kompozice podle tohoto vynálezu budou při léčbě revmatoidní arthritidy stejně aktivní jako taxol, ale nabízejí výhodu řízeného. Předpokládá se tak, že uvedené taxoidové preparáty podle tohoto vynálezu budou používány v kombinaci s ostatními léky, jako je například inhibitor angiogenese (AGM-1470) (Oliver a kol, 1994) nebo metotrexat.
Paclitaxel také inhibuje restenozu po balonové angioplastice a toto zjištění znamená, že ve vodě rozpustný paclitaxel a docetaxel podle tohoto vynálezu bude moci být použit nadto k přímému paranterálnímu podání (WO 96/25176). Například se předpokládá, že ve vodě rozpustný paclitaxel bude vhodný jako potah lékařských implantátů jako jsou například různé katetry, shunty, kanily, arteriální implantáty, jehly, elektrické implantáty jako pacemakery a zejména arteriální a venosní stenty včetně balonového expanzního stentu. U těchto ztělesnění se předpokládá, že ve vodě rozpustný paclitaxel může být navázán na implantát nebo může být pasivně adsorbován na povrchu implantátu. Například stenty mohou být potaženy konjugáty polymer-lék pomocí dippingu na stent roztokem polymer-lék nebo tímto roztokem nasprejovány. Vhodné materiály pro implantační zařízení by měly být biokompatibilní a netoxické a mohly by být zvoleny z kovů, jako je slitina niklu s titanem, ocel, biokompatibilní polymery, hydrogely, polyuretany, polyethylen, ethylenvinyl-acetové kopolymery atd. Při vhodném provedení je ve vodě rozpustný paclitaxel, zejména PG-paclitaxelový konjugát, nanesen na stent pro zavedení do arterie nebo vény používaný při balonové angioplastice. Vynález proto může být popsán v určitých širších aspektech jako způsob inhibice arteriálním restenozy nebo arteriální okluze po vaskulámím traumatu zahrnující podání subjektu, který to potřebuje, kompozice obsahující paclitaxel nebo docetaxel konjugovaný ke poly-l-glutakové nebo poly-l-asparagové kyselině. V praktickém provedení metody subjektem může být pacientův koronární bypass, vaskulámí chirurgie, transplantace orgánu a koronární či arteriální angioplastika a kompozice může být podána například přímo, i.v., nebo může být nanesena na stentu a ten poté implantován v místě vaskulámího traumatu.
Ztělesnění vynálezu jsou též implantovatelné lékařské pomůcky, které jsou potaženy kompozicí obsahující paclitaxel či docetaxel konjugovaný s polyglutamovými či polyasteragovými kyselinami v množství, které je účinné k inhibici proliferace buněk hladké svaloviny. Mezi výhodné pomůcky patří stent potažený kompozicí podle tohoto vynález, jak je zde popsána při výhodném ztělesnění a stent je uzpůsoben k použit po balonové angioplastice a potah je účinný k zabránění restenoze.
- 7 CZ 297979 B6
V určitých výhodných provedeních vynálezu může být popsán jako kompozice obsahující polyglutamové kyseliny konjugované s 2'- či 7-hydroxypaclitaxelem nebo sloučeninou obsahující obě tyto skupiny nebo rovněž kompozice obsahující polyasparagovou kyselinu konjugovanou s 2'- či 7- nebo 2',7-dihydroxypaclitaxelem. Termíny zde používané „polyglutamová kyselina“ či „polyglutamová kyselina“ znamená poly(l-glutamovou kyselinu), poly(d-glutamovou kyselinu) a poly(dl-glutamovou kyselinu). Termíny „polyasparagová kyselina“ či „polyasparagová kyselina“ znamenají poly(l-asparagovou kyselinu), poly(d-asparagovou kyselinu) a poly(dlasparagovou kyselinu).
Všechny použité termíny technického a vědeckého rázu, pokud nejsou definovány jinak, mají význam, jak mu běžně rozumí odborník v oboru, kam, vynález náleží. I když metody a materiály zde popisované mohou být shodné nebo podobné s metodami používanými v praxi či při testování tohoto vynálezu, výhodné metody a materiály budou nyní popsány.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 A. Chemická struktura paclitaxelu, PEG-paclitaxelu a DTPA-paclitaxelu.
Obr. IB. Chemická struktura a reakční schéma produkce PG-paclitaxelu.
Obr. 2. Účinek paclitaxelu, PEG-paclitaxelu a DTPA-paclitaxelu na proliferaci buněk B16 melanomu.
Obr. 3. Tumorsupresivní vliv DTPA-paclitaxelu na tumory MCa-4 buňky savce.
Obr. 4. Střední doba (dny) k dosažení průměru tumoru 12 mm po léčbě paclitaxelem, DTPApaclitaxelem a PEG-paclitaxelem.
Obr. 5. Gamma-scintigrafie myši s nesoucí MCa-4 tumory po intravenosní injekci !11-In-DTPA-paclitaxelu a niIn-DTPA. Šipka ukazuje tumor.
Obr. 6. Hydrolytická degradace PG-paclitaxelu stanovená v PBS při ph 7,4 a teplotě 37 °C. Čtverec znázorňuje procento paclitaxelu, které zbývá připojeno k rozpustnému paclitaxelu, trojúhelník označuje procento uvolněného paclitaxelu, kruh označuje procento vzniklého metabolitu-1.
obr. 7A. Tumorsupresivní vliv PG-paclitaxelu na krysy s myším tumorem prsu [13762F]. Čtverec označuje odpověd na jednu i.v. dávku PG (0,3 g/kg); trojúhelník označuje odpověď na paclitaxel (40 mg/kg); kruh označuje odpověď na PG-paclitaxel (60 mg ekviv. paclitaxelu/kg).
Obr. 7B. Tumorsupresivní účinek PG-paclitaxelu a paclitaxelu u myší s MCa-1 tumorem. Čtverec představuje odpověď na jednu iv. dávku PG (0,8 g/kg); trojúhelník představuje odpověď na paclitaxel (80 mg/kg); černá tečka představuje odpověď na PG-paclitaxel (80 mg ekviv. paclitaxelu/kg); nevybarvený kruh představuje odpověď na PG-paclitaxel (160 mg ekviv. paclitaxelu/kg).
Obr. 7C. Tumorsupresivní účinek PG-paclitaxelu u myší s MCa-4 karcinomem prsu. Čtverec představuje odpověď na jednu i.v. dávku fyziologického roztoku; trojúhelník představuje odpověď na jedinou i.v. dávku PG (0,6 g/kg); černá tečka představuje odpověď na PG-paclitaxel (40 mg/kg); nevybarvený kruh představuje odpověď na PG-paclitaxel (60 mg ekviv. paclitaxelu/kg), nevybarvený kruh představuje odpověď na PG-paclitaxel (120 mg/kg).
Obr. 7D. Tumorsupresivní účinek PG-paclitaxelu u myší proti tumorovému sarkomu měkkých tkání (FSa-II). Čtverec představuje odpověď na jednu i.v. dávku fyziologického roztoku; kosočtverec představuje odpověď na jednu i.v. dávku PG (0,8 g/kg, kruh představuje odpověď na paclitaxel (80 mg/kg); kruh představuje odpověď na PG-paclitaxel (160 mg) ekviv. paclitaxelu/kg).
Obr. 7E. Tumorsupresorový účinek PG-paclitaxel u myší proti syngenovému hepatokarcinomovému tumoru (HCa-I). Čtverec představuje odpověď na jednu i.v. dávku fyziologického roztoku
- 8 CZ 297979 B6 trojúhelník představuje odpověď na jednu i.v. dávku PG (0,8 g/kg); kruh představuje odpověď na PG-paclitaxel (80 mg/kg); trojúhelník představuje odpověď na PG-paclitaxel (160 mg ekviv. paclitaxelu/kg).
Obr. 8. Profil uvolnění paclitaxelu z PEG-paclitaxelu ve fosfátovém pufru (pH 7,4). Paclitaxel je označen křížkem; PEG-paclitaxel je označen kruhem.
Obr. 9. Tumorsupresivní účinek PG-paclitaxelu na prsní tumor Mca-4. Čtverec představuje odpověď na jednu i.v. injekci fyziologického roztoku PEG (60 mg/ml); čtverec představuje odpověď na Cromophor/alkoholové vehikulum; kruh představuje odpověď na jedinou dávku paclitaxelu (40 mg/kg tělesné hmotnosti); černá tečka představuje odpověď na PEG-paclitaxel (40 mg ekviv. paclitaxelu/kg tělesné hmotnosti).
Podrobný popis vynálezu
Tento vynález vychází z nalezení nové, ve vodě rozpustné formy paclitaxelu a docetaxelu a dále překvapivé účinnosti těchto forem proti tumorovým buňkám in vivo. Poly-(l-glutamová kyselina) konjugovaná s paclitaxelem (PG-paclitaxel) byla podávána myším s karcinomem ovaria (MCa-I). Tato terapie měla signifikantní vliv na zpomalení růstu tumoru v porovnání se stejnou dávkou paclitaxelu bez PG. U myší léčených samotných paclitaxelem nebo kombinací volného paclitaxelu a PG došlo zpočátku je zpomalení růstu tumoru, ale po deseti dnech došlo k novému nádoru na úrovni srovnatelné se neléčenou kontrolní skupinu. Při maximálně tolerované dávce (MTD) PG-paclitaxelového konjugátu (160 mg ekviv. paclitaxelu/kg) byl kromě toho růst tumoru zcela suprimován a došlo ke zmenšení tumoru. Dva měsíce po přeběhlé terapii nebyl u myší nádor vůbec detekován (MTD je definována jako maximální dávka, po jejímž podání dojde k redukci tělesné hmotnosti o 15 % či méně během dvou týdnů po jedné i.v. injekci). V paralelní studii u krys s krysím adenokarcinomem prsu (13762F) byla testována antitumorová aktivita PGpaclitaxelu. I v tomto případě došlo k úplné eradikaci tumoru po podání PG-paclitaxelu (40 až 60 m ekviv. paclitaxelu/kg). Tyto překvapující výsledky demonstrují, že konjugát polymerléčivo, PG-paclitaxel, má schopnost signifikantně eradikovat i již existující solidní tumory jak u myší, tak u krys po jednotlivé i.v. injekci. PG-paclitaxel je kromě toho se svým poločasem 40 dnů při pH 7,4, jedním z nej stabilnějších známých ve vodě rozpustných paclitaxelových derivátů (Deutsch a kol. 1989; Methew a kol., 1992; Zhao a Kingston, 1991).
Ukazuje se, že DTPA-paclitaxel je in vitro v tunorsupresivním testu používajícím linii melanomových buněk B16 stejně účinný jako paclitaxel. DTPA-paclitaxel neprojevoval jakoukoli signifikantní odlišnost v antitumorovém účinku v porovnání s paclitaxelem u MCa-4 tumoru prsu při podání jednotlivé dávky 40 mg/kg tělesné hmotnosti. Pomocí gamma-scintigrafie bylo kromě toho zjištěno, že 11'indiem značený DTPA-paclitaxel byl akumulován nádorovými buňkami MCa-4. To znamená, že s chelátorem konjugované tumorsupresivní léky podle tohoto vynálezu jsou vhodné a účinné pro zobrazení tumoru.
Nové kompozice a metody prezentované v tomto vynálezu vykazují zřetelně lepší výsledky než dříve používané metody a kompozice, ježto ve vodě rozpustné paclitaxely jsou určeny k lepší účinnosti protirakovinné terapie na bázi paclitaxelu tím, že poskytují kompozice s rozpustnosti ve vodě a řízeným uvolňováním paclitaxelu. Takové kompozice eliminují potřebu rozpouštědel, která jsou spojena s nežádoucími účinky zřejmými u dříve podávané kompozice paclitaxelu. Kromě toho radioaktivně značený paclitaxel, u kterého se ukazuje uchování protinádorové aktivity, bude také vhodný při zobrazování tumorů. Dále tento vynález dovoluje scintigrafícky zjistit, zda paclitaxel akumuluje zvláštní tumor za použití scintigrafie, metody SPÉCT (single photon emission computed tomography) nebo metody PET (positron emission tomography). Toto stanovení se může použít k rozhodnutí o účinnosti protirakovinné terapie. Tato informace může pomoci vést praktického pomocníka při výběru pacientů vhodných pro terapii paclitaxelem.
Paclitaxel může dosáhnout rozpustnosti ve vodě dvěma cestami, konjugováním paclitaxelu na ve vodě rozpustné polymery, které slouží jako nosiče léku, a dále derivatizováním protinádorového
- 9 CZ 297979 B6 léku s ve vodě rozpustnými chelátovými agens, čímž je možno dosáhnout značení radionuklidy (např. 1HIn, 90Y, 16Έο, 68Ga, 99mTc) a této možnosti využít při nukleárním zobrazování a/nebo pro radioterapeutické studie. Obr. 1 znázorňuje strukturu paclitaxelu, polyethylenglykol-paclitaxelu (PEG-paclitaxel), konjugátu polyglutamové kyseliny a paclitaxelu (PG-paclitaxel) a diethyletriaminopentaoctové kyseliny a paclitaxelu (DTPA-paclitaxel).
V určitých ztělesněních tohoto vynálezu DTPA-paclitaxel nebo jiné konjugáty paclitaxel-chelatizační činidlo, jako například EDTA-paclitaxel, DTTP-paclitaxel nebo DOTA-paclitaxel mohou být připraveny ve formě ve vodě rozpustných solí (sodná sůl, draselná sůl, tetrabutylamonná sůl, vápenatá sůl, železitá sůl atd.). Tyto soli pak mohou být vhodné jako terapeutické prostředky pro léčbu rakoviny. Dále pak může být DTPA-paclitaxel nebo další paclitaxel-chelátové agens vhodné pro diagnostické prostředky, které se mohou používat pro radioaktivní detekce určitých tumorů v kombinaci s nukleární zobrazovací technikou, když jsou značeny radionuklidy, jako inIn nebo 99mTc. Je třeba rozumět, že přidáním paclitaxelu (taxolu) či docetaxelu (taxeteru) a dalších derivátů taxanu se mohou upravit pro použití v kompozicích a při metodách podle tohoto vynálezu a že všechny takové kompozice a metody jsou zahrnuty do nároků.
Studie toxicity, farmakokinetiky a tkáňové distribuce DTPA-paclitaxelu ukázaly, že LD5o (50% letální dávka) je po jednotlivé i.v. injekce u myší asi 110 mg/kg tělesné hmotnosti. Přímé srovnání s paclitaxelem je obtížné pro rozdíly v dávce a objemu způsobené nízkou rozpustností paclitaxelu a toxicitou vehikula při iv. podání. Ve světle těchto informací však odborník v oboru chemoterapie stanoví efektivní a maximálně tolerované dávky při klinických studiích na lidech jako pacientech.
Při určitém provedení vynálezu se stent potažený paclitaxelovým konjugátem může použít v prevenci restenózy, tzn. okluze arterií po balonové angioplastic. Uvedené studie klinických testů zavedení balonem expandovatelných stentů při koronární angioplastice ukázaly signifikantně lepší výsledky a snížení restenózy oproti skupině, kde byla provedena angioplastika s běžným balonovým stentem (Serruys a kol., 1994). Podle teorie „reakce na poškození“, neointimové formy jsou spojeny se zvýšenou proliferací buněk. Obecně se nyní předpokládá, že kritickým procesem, který vede kvaskulámí lézi jak spontánní, tak akcelerované, aterosklerózy je proliferace buněk hladkého svalstva (Pholips-Hughes a Kandarpa, 1996). Protože SMC fenotypová proliferace po poškození cévy je podobná neoplastickým buňkám, je možné, že protirakovinné léky mohou být vhodné k prevenci neiontimní SMC akumulace. Stenty potažené na polymer vázaných antiproliferačním agens schopné uvolnit tyto agens během prodlouženého časového období v dostatečné koncentraci budou tak bránit nárůstu hyperplazmické intimy a prostředí v lumenu, čímž se sníží restenoza.
Protože se ukázalo, že paclitaxel suprimuje kolagenem indukovanou arteritidu u myšího modelu (Oliver a kol., 1994) je součástí vynálezu též použití uvedených kompozic pří léčbě autoimunních a/nebo zánětlivých onemocnění, jako je například revmatoidní artritida. Vazba paclitaxelu na tubulin posouvá rovnováha ke stabilnímu mikrotubulovému polymeru, a proto je tento lék silným inhibitorem replikace eukaiyotické buňky blokováním buněk pozdní G2 mitotické fáze. Arteritidu paclitaxel suprimuje několik mechanizmy. Například specifické cytotoxické účinky fáze paclitaxelu mohou postihovat rychle proliferující zánětlivé buňky. Paclitaxel dále suprimuje buněčnou migraci, mitosu, chemotaxi, intracelulámí transport a H2O2 produkci v neutrofilech. Kromě toho paclitaxel může mít také antiagiogenetické vlastnosti způsobené blokáží koordinace migrace endoteliálních buněk (Oliver a kol., 1994). Proto se předpokládá, že prekurzory léčiva podle tohoto vynálezu konjugované s polymerem jsou vhodné jako volný proclitaxel při terapii revmatoidní artritidy. Kompozice konjugované s polymerem zde popsané také nabízejí zpomalené nebo odložené uvolňování léku a jsou lépe rozpustné. Znakem tohoto léčení artritidy tedy je, kompozici tohoto lze úspěšně injikovat nebo implantovat do postižené oblasti kloubu.
Farmaceutické kompozice na bázi paclitaxelu nebo docetaxelu vhodné pro injekční použití zahrnuje sterilní vodné roztoky nebo disperse a sterilní prášky pro výrobu sterilního roztoku nebo
- 10CZ 297979 B6 disperse vhodné pro i.v. podání. Ve všech případech forma musí být sterilní a musí jít o kapalinu pro injekce. Kompozice musí být také stabilní v podmínkách během výroby a skladování a musí být chráněna před kontaminací mikroorganismy jako jsou bakterie či houby. Nosičem může být rozpouštědlo nebo disperzní médium obsahující například vodu, ethanol, polyol (jako je glycerol, propylen, glykol, kapalný polyethylenglykol apod.), dále jejich směsi a rostlinné oleje. K prevenci účinku mikroorganismů může být přidán některý baktericidní či fungicidní prostředek jako jsou parabeny, chlorbutanol, fenol, kyselina sorbitová, thimarosal apod. V některých případech je přidáno i izotonické agens, například cukr nebo chlorid sodný.
Sterilní injekční roztoky jsou připravovány inkorporací požadované aktivní složky do vhodného rozpouštědla s mnoha dalšími ingrediencemi vyjmenovanými výše, jak je potřeba, a poté následující filtrační sterilizací. Disperze jsou běžně připravovány inkorporací různých sterilizovaných aktivních látek do sterilního vehikula, které obsahuje bazické dispersní médium a vyžaduje jiné složky, které jsou uvedeny výše. V případě sterilních prášků vhodných pro přípravu sterilního injekčního roztoku výhodný postup spočívá v sušení pod vakuem a sušení vymražováním, kdy vzniká prášek aktivní látky plus některých příměsí z předchozího sterilně filtrovaného roztoku.
Pokud se zde používá výrazu „farmaceuticky přijatelný nosič“, zahrnuje jakákoli rozpouštědla, dispersní prostředí, potahy, baktericidy, fungicidy a izotonické látky a podobně, jakož i jejich směsi. Použití takového média a agens pro farmaceuticky aktivní látky je velmi dobře zpracováno v oboru. S výjimkou nějakého média nebo agens nekompatibilního s aktivní látkou je uvažováno se všemi takovými látkami pro použití v terapeutické kompozici. V kompozici může být také vhodně doplněna aktivní složka.
Termín „farmaceuticky vhodný“ se týká molekulárních entit a kompozic, které po podání lidem či zvířatům nevyvolávají žádnou alergickou nebo podobnou reakci.
Pro parenterální podání ve vodném roztoku, má být roztok například účelně pufrován, pokud je to zapotřebí, a kapalné ředidlo se nejprve stane izotonické úpravou pomocí fyziologického roztoku nebo glukózy. Tyto zvláštní vodné roztoky jsou vhodné zejména pro intravenosní či intraperitoneální podání. V této souvislosti se uvádí, že sterilní vodné prostředí, které se může použít, je známo odborníkovi v oboru ve světle přítomných zjištění.
Následující příklady jsou zahrnuty k doložení výhodných ztělesnění vynálezu. Předpokládá se, že odborník v oboru ocení, že techniky použité v následujících příkladech jsou běžně užívané techniky nalezené původcem pro provádění vynálezu a tak mohou být pokládány za výhodné pro praxi. Odborník v oboru však ve světle zjištěného též ocení, že mohou být provedeny mnohé změny těch zvláštních ztělesnění, která jsou popsána, a stále se budou dosahovat stejné nebo podobné výsledky, aniž by se odchýlilo od smyslu nebo rozsahu tohoto vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
DTPA-paclitaxel
Syntéza DTPA-paclitaxelu:
K roztoku paclitaxelu (100 mg, 0,117 mmol) bylo v suchém DMF (2,2 ml) přidáno (210 mg, 0,585 mmol) diethylentriaminpentaoctové kyseliny (DTPA A) při 0 °C. Reakční směs byla míchána při 4 °C přes noc. Suspenze byla filtrována (0,2 pm Millipore filtr) tak, aby byl odstraněn nezreagovaný DTPA anhydrát. Filtrát byl vylit do destilované vody, míchán při 4 °C po 20 min a precipitát poté sesbírán. Surový produkt byl čištěn pomocí preparativní TLC přes noc na Cl8 silikagelových deskách a vyvinut v acetonitrilu a vodě (1:1). Paclitaxel měl Rf hodnotu 0,34.
- 11 CZ 297979 B6
Pruh nad paclitaxelem s hodnotu Rf mezi 0,65 a 0,75 byl odstraněn a eluován acetonitrilem a vodou (1:1) a rozpouštědlo bylo odsáto tak, že se dostalo 15 mg DTPA-paclitaxelu jako produktu (výtěžek 10,4%), teplota tání: >226 °C (rozklad). UV spektrum (sodná sůl ve vodě) ukázala maximální absorpci při vlnové délce 228 nm, která je charakteristická také pro paclitaxel. Hmotnostní spektrum: (FAB) m/e 1229 (M+H)+, 1251 (M+Na), 1267 (M+K). V ]HNMR spektru (DMSO-df,) vypadala rezonance NCH2CH2N a CH2COOH z DTPa jako komplexní série signálů o δ 2,71-2,96 ppm a jako multiplet při δ 3,42 ppm. Rezonance C 7-H při 4,10 ppm v paclitaxelovém posunu na 5,51 ppm naznačuje esterifikaci v poloze 7. Zbytek spektra byl konsistentní se strukturou paclitaxelu.
Sodná sůl DTPA-paclitaxelu byla také připravena přidáním roztoku DTPA-paclitaxel v ethanolu do ekvivalentního množství 0,05M NaHCO3 a následně lyofilizací za vzniku ve vodě rozpustného pevného prášku (rozpustnost >20 mg ekviv. paclitaxelu/ml).
Hydrolytická stabilita DTPA-paclitaxelu:
Hydrolytická stabilita DTPA-paclitaxelu byla studována v akcelerovaných podmínkách. Uvedeno v krátkosti, 1 mg DTPA-paclitaxelu byl rozpuštěn v lml 0,5M vodného roztoku NaHCO3 (pH 9,3) a analyzován pomocí HPLC. HPLC systém se skládá z Waters 150 x 3,9 (vnitřní průměr) mm Nova-Pak kolony vyplněné C18 4 pm silikagelem, Perkin-Elmer izokratického LC čerpadla, PE Nelson 900 sériového rozhraní, Spektra-Physics UV/Vis detektoru a datové stanice. Eluent (acetonitril/methanol/0,02M octanu amonného = 4:1:5) se vedle rychlostí 1,0 ml/min s UV detekcí při 228 nm. Retenční čas DTPA-paclitaxelu a paclitaxelu byl 1,38 a 8,83 min. Píkové hodnoty byl kvantifikovány a porovnány se standardními křivkami k určení koncentrace DTPApaclitaxelu a paclitaxelu. Stanovený poločas DTPA-paclitaxelu v 0,5M NaHCO3 roztoku byl přibližně 16 dní při pokojové teplotě.
Účinky DTPA-paclitaxelu na růst myších B16 buněk melanomu in vitro:
Buňky byly inokulovány do 24 jamkových ploten o koncentraci 2,5 x 104 buněk/ml a nechány růst v 50:50 Dulbeccově modifikovaném esenciálním médiu (DEM) a F12 médiu obsahujícím 10 % bovinního telecího séra při 37 °C po 24 hodin v 97% vlhké atmosféře s obsahem 5,5% CO2. Médium bylo poté nahrazeno čerstvým médiem obsahujícím paclitaxel nebo DTPA-paclitaxel v koncentračním rozmezí od 5 x ΙΟ'9 M do 75 x ΙΟ'9 M. Po 40 hodinách byly buňky uvolněny pomocí trypsinizace a spočítány v Coulter čítači. Konečně koncentrace DMSO (používaný k rozpuštění paclitaxelu) a 0,05 M roztoku hydrogenuhličitanu sodného (používaný k rozpuštění DTPA-paclitaxelu) v buněčném médiu byly menší než 0,01 %. Toto množství rozpouštědla nemělo žádný vliv na buněčný růst, jak bylo zřejmé z výsledků kontrolních studií.
Účinky DTPA-paclitaxelu na růst buněk melanomu B16 je znázorněn na obrázku 2. Po 40 hodinách inkubace s různými koncentracemi DTPA-paclitaxelu a paclitaxelu byly srovnány jejich cytotoxické účinky. IC50 pro paclitaxel a DTPA-paclitaxel jsou 15 μΜ v 7,5 μΜ.
Tumorsupresivní účinek na tumorovém modelu karcinomu prsu (Mca-4):
Samicím myši kmene C3Hf/Kam byl inokulován karcinom prsu (MCa-4) do pravého stehenního svalu (5 x 105 buněk/myš). Když tumory narostly do velikosti 8 mm (asi za dva týdny) byla myším podána jednotlivá dávka paclitaxelu nebo DTPA-paclitaxelu o velikosti 10, 20 a 40 mg ekvivalent paclitaxelu/kg tělesné hmotnosti. V kontrolních studiích bylo použito fyziologického roztoku a absolutního alkoholu/Cremophor 50/50 zředěného fyziologickým roztokem (1:4). Růst tumoru byl denně sledován měřením tří ortogonálních průměrů. Když velikost tumoru dosáhla průměru 12 mm, pak byl určen růstový nárůst tumoru. Myši byly usmrceny, když tumor dosáhl velkosti 15 mm.
Křivka růstu tumoru je znázorněna na obr. 3. V porovnání s kontrolami vykazuje jak paclitaxel, tak DTPA-paclitaxel tumorsupresivní účinky při dávce 40 mg/kg. Data také byla analyzována ke
- 12CZ 297979 B6 stanovení středního počtu dní, za které tumory dosáhly průměru 12 mm. Statistická analýza ukázala, že DTPA-paclitaxel signifikantně suprimuje růst tumoru v porovnání s kontrolní skupinou, která dostávala fyziologický roztok v dávce 40 mg/kg (p < 0,01). Střední doba, za kterou tumory dosáhly průměru 12 mm byla 12,1 dní pro DTPA-paclitaxel v porovnání s dobou 9,4 dní pro paclitaxel (obr. 4).
Radioaktivně značený DTPA-paclitaxel s H1In:
Do 2 ml V-lékovky bylo přidáno postupně 40 μΐ 0,6M octanu sodného jako pufru (ph 5,3), 40 μΐ 0,06M citrátu sodného jako pufru (pH 5,5), 20 μΐ roztoku DTPA-paclitaxelu v etanolu (2 % hmotnost/objem) a 20 μΐ inInC13 roztoku (o aktivitě 37 Mbq = 1,0 mCi) v pufru octanu sodného (pH 5,5). Po 30min inkubace při pokojové teplotě byl inIn - DTPA-paclitaxel vyčištěn pomocí pasáže směsi přes C18 Sep-Pac kapsli s použitím fyziologického roztoku a postupně i ethanolu jako mobilní fáze. Volný niIn-DTPA (<3%) byl přemístěn pomocí fyziologického roztoku, zatímco inIn-DTPA-paclitaxel byl posbírán etanolovým promytím. Ethanol byl odpařen pod plynným dusíkem a navázaný produkt rekonstituován ve fyziologickém roztoku. Radiochemický výtěžek byl 84 %.
Analýza mIn - DTPA-paclitaxelu:
HPCL byl použit při analýze reakční směsi a určení čistoty 1HIn - DTPA-paclitaxelu. Systém se skládal z LDC binárního čerpadla, 100 x 8.0 mm (vnitřní průměr) Waters kolony vyplněné ODS 5 pm silikagelem. Sloupec byl eluován při průtoku 1 ml/min pomocí gradientní směsi vody a methanolu (gradient od 0 % až 85 % methanolu během 15 min). Gradientní systém byl monitorován pomocí Nal krystalového detektoru a Spektra-Physics UV/Vis detektoru. Jak bylo HPLC analýzou zjištěno, byla čištěním na Sep-Pak koloně přemístěna většina niIn-DTPA, který měl retenční čas 2,7 min. niIn-DTPA pocházel pravděpodobně ze stop kontaminace DTPA z DTPApaclitaxelu. Radiochromatografíe inIn-DTPA-paclitaxelu. Radiochromatografie inIn-DTPApaclitaxelu korelovala sUV chromatogramem, což znamená, že pík 12,3 min jistě označuje cílovou sloučeninu. Za stejných chromatografických podmínek paclitaxel měl retenční čas 17,1 min. Radiochemická čistota konečného produktu byla 90%, stanoveno pomocí HPLC analýzy.
Celotělová scintigrafie:
Samicím myší kmene C3Hf/Kam byl inokulován karcinom prsu (MCa-4) do pravého stehenního svalu (5 x 105 buněk). Když tumoiy narostly do průměru 12 mm, myši byly rozděleny do dvou skupin. První skupina dostala jako anesterzii intraperitoneální injekci fenobarbitalu sodného a poté do MCasní žíly inIn-DTPA-paclitaxel (aktivita 3700 až 7400 Mbq = 100 až 200 mCi). Gamma-kamera vybavená středně energetickým kolimátorem byla umístěna nad myší (3 ve skupině). Byly pořízeny série 5 min snímků 5, 30, 60, 120, 240 min a 24 hodin po injekci. Ve druhé skupině byla provedena stejná procedura kromě toho, že myším byla aplikován IHInDTPA jako kontrola. Obr. 5 ukazuje gamma-scintigrafii zvířat injikovaným mIn-DTPA a 1HInDTPA-paclitaxelem. inIn-DTPA měl velmi rychlou clearence z plazmy, rychlou a mohutnou extrakci do moči s minimální retencí v ledvinách a zanedbatelnou retencí v tumoru, játrech, intestinálním traktu a dalších orgánech. Naopak HIIn-DTPA-paclitaxel měl farmakologický profil podobný jako paclitaxel (Eiseman a kol., 1994). Radioaktivita v mozku byla zanedbatelná. Játra a ledviny měly největší pomět tkámplazma. Hepatobiliámí exkrece radioaktivně značeného DTPA-paclitaxelu nebo jeho metabolitů představovala jednu z hlavních cest clearence léčiva z krve. Na rozdíl od paclitaxelu bylo signifikantní množství inIn-DTPA-paclitaxelu vyloučeno také ledvinami, které hrají jen malou roli v clereance paclitaxelu. Tumor signifikantně akumuloval inIn-DTPA-paclitaxel. Tyto výsledky ukazují, že niIn-DTPA-paclitaxel je schopen detekovat určité tumoru a že je možno kvantifikovat akumulaci 1HIn-DTPA-paclitaxelu tumorem, co naopak může posloužit při výběru vhodných pacientů pro terapii paclitaxelem.
- 13 CZ 297979 B6
Příklad 2
Polyglutamovákyselina-paclitaxel
Tento příklad ukazuje konjugaci paclitaxelu na ve vodě rozpustný polymer, poly(l-glutamovou kyselinu (PG). Možnost použití ve vodě rozpustného polymeru jako farmakologického nosiče je již dobře známá (Kopeček, 1990; Maeda a Metsumura, 1989). Kromě schopnosti solubilizovat jednak nerozpustné léky, může konjugát léčivo-polymer působit jako depot pomalého uvolnění léku.
Syntéza paclitaxelu
PG byl vybrán jako nosič paclitaxelu, protože může být snadno degradován lysosomálními enzymy, je stabilní v plazmě a má dostatek funkčních skupin pro vazbu léčiva, na PG bylo konjugováno již několik protinádorových léků včetně adriamycinu (Van Heeswijk a kol., 1985; Hoes a kol., 1985), cyklofosfamidu (Hirano a kol., 1979), a Ara-C (Kato a kol, 1984).
PG sodná sůl (MW 34 K, Sigma, 0,35 g) byla rozpuštěna ve vodě. pH vodného roztoku bylo nastaveno na 2 pomocí 0,2M HC1. Precipitát byl sebrán, dialyzován proti destilované vodě a lyofilizován tak, aby se dostalo 0,29g PG.
K roztoku PG (75 mg, opakovaně jednotka FW 170, 0,44 mmol) v suchém DMF (1,5 ml) bylo přidáno 20 mg paclitaxelu (0,023 mmol, molámí poměr PG/paclitaxel = 19), 15 mg dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) (0,073 mmol) a stopové množství dimethylaminopyridinu (DMAP). Reakce probíhala 4 hodiny při pokojové teplotě. Chromatografíe na tenké vrstvě (TC1, silika), ukázala kompletní konverzi paclitaxelu (Rf = 0,55) na polymemí konjugát (Rf = 0, mobilní fáze, CHCl3/MeOH - 10:1). Reakční směs byla vylita na chloroform. Výsledný precipitát byl odebrán a vysušen ve vakuu ta, aby se získalo 65 mg konjugátu polymer-lék. Změnou hmotnostního poměru paclitaxelu a PG v počáteční látce lze synteticky vyrobit polymemí konjugáty paclitaxelu o různé koncentraci.
Sodná sůl PG-paclitaxel konjugátu byla získána rozpuštěním produktu v 0,5M NaHCO3. Vodný roztok PG-paclitaxel byl dialyzován proti destilované vodě (MWCO 1,000) tak, aby byly odstraněny částice o malé molekulové hmotnosti, které roztok kontaminovaly, a dále přebytek NaHCO3. Lyofílizací dialyzovaného produktu vzniklo 88,6 mg bílého prášku. Paclitaxelová komponenta tohoto konjugátu byla ve vzorku stanovena pomocí UV (popsáno níže) jako 21 % (hmotnost/hmotnost). Výtěžek (konverze na polymer vážící paclitaxel, UV) : 93 %. PG-paclitaxel s vyšším obsahem paclitaxelu (až do 35 %) může být syntetizován pomocí této metody jednoduchým zvýšením poměru paclitaxelu k použitému PG.
'Η-NMR (GE model GN 500 spekrometr, 500 MHz, v D2O) : δ 7,75 až 7,35 ppm (aromatická komponenta paclitaxelu); δ = 6,38 ppm (C10-H), 5,97 ppm (C13-H), 5,63 a 4,78 ppm (C2'-H), 5,55-5,36 ppm (C3'-H a C2-H, m), 5,10 ppm (C5-H) 4,39 ppm (C7-H), 4,10 (C20-H), 1,97 ppm (OCOCH3) a 1,18-1,20 ppm (C-CF) jsou uváděny jako alifatické komponenty paclitaxelu. Ostatní resonance paclitacelu byly nejasné kvůli PG. PG rezonance při 4,27 ppm (H-a), 2,21 ppm (Η-γ) a 2,04 ppm (Η-β) jsou v souladu s čistým PG spektrem. Páry polymeru konjugovaného s paclitacelem jsou příliš málo zřejmé než aby mohly být dostatečně přesně změřeny. Rozpustnost ve vodě byla >20 mg paclitaxelu na ml.
Charakteristika PG-paclitaxelu
UV spektrum bylo získáno na spektrofotometru Beckman DU-640 (Fullerton, CA). Obsah paclitaxelového konjugátu s PG byl určen pomocí UV, vztaženou na standardní křivku odvozenou od známých koncentrací paclitaxelu v methanolu (λ = 228 nm) s předpokladem, že konjugát polymeru ve vodě a volný lék v methanolu mají stejné molámí extinkční koeficienty a že oba splňují Lambert Beerův zákon. Jak je vidět zjejich UV spektra, PG-paclitaxel má
- 14CZ 297979 B6 charakteristickou absorpci peclitaxelu s λ posunem z 228 na 230 nm. Koncentrace paclitaxelu v PG-paclitaxelu byla určena podle běžné křivky vytvářené se známými koncentracemi paclitaxelu v methanolu při absorpci 228 nm. Předpokládá se, že polymerový konjugát ve vodě při 230 nm a volný lék v methanolu při 228 nm mají stejnou molámí extinkci a oba splňují Lambert Beerův zákon.
Studie PG-paclitaxelu pomocí gelové chromatografie
Relativní molekulová hmotnost PG-paclitaxelu byla stanovena pomocí gelové chromatografie (GPC). GPC systém se skládá ze dvou LDC modelových čerpadel III spojených s prvkem řídicím LDC gradient, PL gelové GPC kolony a Waters 990 šikmého fotodiodového detektoru. Elutant (DMF) procházel rychlostí 1,0 ml/min UV detekčním setem při 270 nm. Konjugace paclitaxelu na pG byla provázena nárůstem molekulové hmotnosti PG-paclitaxelu, což ukazuje posun retenčního času z 6,4 min u PG na 5,0 min u konjugátu PG-paclitaxelu, jak bylo zjištěno pomocí GPC. Vypočítaná molekulová hmotnost PG-paclitaxelu s obsahem 15 až 25% paclitaxelu (uvedeno hmotnostně) jev rozmezí 45 až 55 kDa. Surový produkt kontaminující látka o malé molekulové hmotnosti (retenční čas 8,0 až 10,0 min a 11,3 min) může být účinně odstraněna konverzí PG-paclitaxelu na jeho sodnou sůl a následnou dialýzou.
Hydrolytická degradace konjugátu PG-paclitaxelu
Pg-paclitaxel byl rozpuštěn ve fosfátovém pufru roztoku (PBS, 0,01M) pro pH 6,0, pH 7,4 a pH 9,6 při ekvivalentní koncentraci paclitaxelu 0,4 mM. Roztoky byly inkubovány při 37 °C za jemného třepání. Ve vybraných časových intervalech byly odebírány vzorky (100 μΐ), poté byly smíchány se stejným množstvím methanolu a analyzovány pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC). HPLC systém se skládá z reversní fáze v silikou naplněné koloně (Nova-Pac, Waters, CA), mobilní fáze methanol-voda (2:1, objemově) přenášené rychlostí průtoku 1,0 ml/min a fotodiodového detektoru. Koncentrace PG vázaného na paclitaxel, volný paclitaxel a další degradační produkty v každém vzorku byly vypočteny pomocí porovnání nárůstu plochy píků se separátně získanou standardní křivkou připravenou z paclitaxelu. Předpokládá se, že molámí extinkční koeficient každého píku při 228 nm je stejný jako pro paclitaxel. Poločas konjugátu určený jako 132, 40 a 4 dny při pH 6,0, 7,4 a 9,6 byl stanoven pomocí regresní analýzy nejmenších čtverců. HPLC analýza ukázala, že inkubace PG-paclitaxelu v PBS roztocích vzniklých z paclitaxelu a několika dalších species, jsou hydrofobnější než paclitaxel (metabolit-1). Ve skutečnosti množství metabolitu-1, což je zřejmé 7-epipacletaxel získaný v PBS při pH 7,4, předčí množství paclitaxelu po 100 hodinách inkubace (obr. 6).
In vitro studie
Vzorky získané z PBS roztoku při pH 7,4 byly podrobeny tubulinové polymerizační analýze. Tubulinová kondenzační reakce byla provedena při 32 °C v PEM pufru (pH 6,9) na tubulinu (hovězí mozek, Cytoskeleton lne., Boulder, CO) o koncentraci 1 mg/ml (10 μΜ) v přítomnosti testovacích vzorků (1,0 μΜ ekviv. paclitaxelu) a 1,0 mM GTP. Po tubulinové polymeraci bylo měření absorpce roztoku při 340 nm. Po 15 min byl přidán chlorid vápenatý (125 mM) a byla změřena CaCl2-indukovaná depolymerace mikrotubuíů. Zatímco čerstvě rozpuštěný PG-paclitaxel v PBS byl vznikajícími mikrotubuly inaktivován, alikvot PG-paclitaxelu inkubovaného po tři dny nezpůsobil známky tubulinové polymerace. Zformované mikrotubuly byly stabilní proti CaCl2-indukované depolymeraci.
Vliv PG-paclitaxelu na buněčný růst byl také testován pomocí testu s tetrazoliovou solí (MTT), (Mosmann, 1983). MCF-7 buňky nebo 13762F buňky byly inokulovány na 96jamkové mikrotitrační plotny o koncentraci 2 x 104 buněk/ml. 24 hodin poté byly do jamek přidány různé koncentrace PG-paclitaxelu, paclitaxelu nebo PG a inkubovány na dalších 72 hodin. MTT roztok (20 μΐ, 5 mg/ml) byl poté přidán do každé jamky a inkubován po 4 hodiny. Supematant byl poté aspirován a díky metabolicky aktivním buňkám vznikl MTT formazan, který byl kvantifikován mikroplotnovým fluorescenčním analyzátorem při vlnové délce 590 nm. Po třech dnech
- 15CZ 297979 B6 inhiboval PG-paclitaxel proliferací tumorových buněk stejně efektivně jako v případě podávání volného paclitaxelu. Pro lidský tumor prsu buněčné linie MCF-7 byla výhodná hodnota IC50 0,59 μΜ pro paclitaxel a 0,82 μΜ pro PG-paclitaxel (měřeno v paclitaxelových ekvivalentních jednotkách). Senzitivita proti 13762F buněčné linii na PG-paclitaxel (IC50 = 1,86 μΜ) je porov5 natelná s citlivostí paclitaxelu (IC50 = 6,79 μΜ). Pro obě linie buněk je IC5o samotného PG větší než 100 μΜ.
In vivo tumorsupresorová aktivita
Veškeré práce se zvířaty byly prováděny podle materiálových možností M.D. Anderson Cancer 10 Center v souladu s předpisy instituce. CH3/Kam myši chovány v podmínkách bez výskytu patogenu na oddělení experimentální radiační onkologie. Solitérní tumory byly produkovány v oblasti pravého stehna samic kmene C3H/Kam (25 až 30 g) zavedením injekce 5 x 105 buněk myšího ovariálního karcinomu (OCa-I), karcinomu prsu (MCa-4), hepatokarcinomu (HCa-I) nebo fibrózního sarkomu (FSa-II). V paralelní studii bylo samicím krys kmene Fischem 344 (125 15 až 150 g) injikováno 1,0 x 105 živých nádorových buněk linie 13762F v 0,1 ml PBS. Léčba byla započata, když myší tumory dosáhly objemu 500 mm3 (10 mm v průměru) nebo pokud tumor krys dosáhl velikosti 2400 mm3 (střední průměr 17 mm). Jednotlivá dávka PG-paclitaxelu ve fyziologickém roztoku nebo paclitaxelu v Cremophoru EL vehikulu byla aplikována v dávkách pohybujících se od 40 až 160 mg ekviv. paclitaxelu/kg tělesné hmotnosti. V kontrolních experi20 mentech bylo použito fyziologického roztoku, Cremophorového vehikula (50/50 Cremophor/ethanol zředěný fyziologickým roztokem (1:4)), PG (MW 38K) roztoku ve fyziologickém roztoku a PG/paclitaxelové směsi. Růst tumorů byl denně detekován (obr. 7A, 7B, 7C, 7D a 7E) pomocí měření tří ortogonálních průměrů tumoru. Objem tumoru byl spočítán podle vzorce (A x B x C)/2. Absolutní růstové zpoždění (AGD = Absolute Crowth Delay) u myší je definováno 25 jako čas (dny), kdy tumor léčený různými typy léků zvětší u myší svůj objem z 500 na 200 mm3 minut čas (dny), po který tumor kontrolní skupiny ošetřený fyziologickým roztokem zvětší svůj objem z 500 na 2000 mm3. Tabulka 1 shrnuje akutní toxicitu PG paclitaxelu u krys v porovnání s paclitaxel/Cremophorem. Tabulka 2 shrnuje hodnoty týkající se účinku PG-paclitaxelu proti MCa-4, FSa-II a HCa-I tumorům myši. Data jsou také vynesena na obr. 7A až 7E.
Tabulka 1
Akutní toxicita PG-paclitaxelu u krys kmene Fischer·
Skupina Dávka (mg/kg) £ Toxická smrt Ztráta tělesně hmotnosti v% čas v nejtéžs táži (dny) Čas úplného zotavení (dny
PG-paclitaxef 60 1/4 15,7 7 14
PG-paciitaxef 40 0/4 11,1 6 11
Paclitaxel0 60 1/4 16,7 6 15
Paclitaxel0 40 0/3 17,9 6 16
Fyziologický roztok 1,0 tni 0/2 ............. 1 7
PG' 0,3 g/kg 0/2 43 7 *· 8
Cremophor Vshifatlunf 2.0 ml 0/2 6,9 1 9
· Krysám kmene Fische (samice, 130 g), které měly 13762F tumor, byly intravenózně podány léky jednou injekcí.
a - Roztok PG-paclitaxelu byl připraven rozpuštěním konjugátu ve fyziologickém roztoku (8 mg ekviv. paclitaxelu/ml). Jedné kryse bylo injekčně podáno 60 mg/kg, tzn. 0,975 ml.
b - Roztok paclitaxelu a Cromophoru byl připraven rozpuštěním paclitaxelu ve směsi ethylalko40 holu a Cremophoru v poměru 1:1 (30 mg/ml). Před injekcí byl tento zásobní roztok dále zředěn
-16CZ 297979 B6 fyziologickým roztokem (1:4). Konečná koncentrace paclitaxelu v roztoku byla 6 mg/ml. Injikovaný objem při 60 mg/ml 1,3 ml na krysu.
c - PG roztok byl připraven rozpuštěním polymeru ve fyziologickém roztoku (22 mg/ml). Indikovaná dávka byla 0,3 g/kg (1,8 ml na krysu), což je ekvivalent dávky paclitaxelu 60 mg/kg.
d - Cremophorové vehikulum bylo připraveno zředěním směsí ethylalkoholu a Cremophoru (1:1) a s fyziologickým roztokem (1:4).
Tabulka 2
Tumorsupresivní účinek PG-paclitaxelu na různé typy tumorů myší in vivo
Tumor Lék 4 7...................................8B— Cas růstá 500 - 2000 mm3 AGD’ r-tesť3
MCa-4 Ideologický roztok 4,8±0,8(5) - *
PG (0,6 g/kg) 9p±l,l (4) 4,5 0,0114
Cremophor vehikatan 6,l±0,7(5) 1,3 0,265
PG-Pacl (40 mg/kg) 8,6±Ι,2(4) 0,026
PG-Paci(60 mg/kg) 14,2±1,1 (5) 9,4 0,0001
PG-Pacl (120 mg/kg) 44,4±2,9 (5) 39,6 <0,0001
Paciitaxel (4(j mg/kg) 9,0±0,6 (4) 4.2 0,0044
Paciitaxel (60 mg/kg) 9,3±0,3 (5) 4,5 0,0006
FSa-JI ryzioiogjcicý roztek l,9±0,l (5) * w
PG (0,8 g/kg) 2,8±O,2 (6) 0,9 0,0043
Cremophor voiaknium 2^±0.2 (6) 0,3 0,122
PG-Pacl (80 mg/kg) 3,8±0,4(6) 1,9 0,0016
PG-Pacl (160 mg/kg) 5,l±03 (13) 3,2 <0,0001
Paciitaxel (80 mg/kg) 42±03 (6) 2,3 0Ý0002
PG*Paciitaxei 3,0±0,2 (6) 1,1 0,0008
HCa-I Fyziologický roztok 7,3±0,3 (5) - -
PG (0,8 g/kg) 7,7±0,4(4) ¥ 0,417
Cremophor *ehiky|«m 6^±0,8 (5) -0,5 0,539
PG-Paci (40 mg/kg) 8,2+0,7(5) 0,9 0,218
PG-Pacl (80 mg/kg) 8r6±0,2(5) 1,3 0,0053
PG-Pacl (160 mg/kg) ll,0±0,8 (4) 3,7 0,0023
Paclitaxel (80 mg/kg) 6,4+0,5 (5) -0£ 0,138
PG-Paclitaxei 6,7±0>(5) -0>6 0,294
a - Myši s 500 mm3 tumory v pravé dolní končetině byly léčeny různými jednotlivými i.v. injekčními dávkami PG-paclitaxelu (40-120 mg ekviv. paclitaxelu/kg) ve fyziologickém roztoku nebo paclitaxelu v remophorovém vehikulu. Kontrolní zvířata byla léčena fyziologickým roztokem (0,6 ml), Cremophorovým vehikulem (0,5 ml), PG roztokem ve fyziologickém roztoku nebo PG (g/kg) plus paclitaxelem (80 mg/kg).
b - Růst tumoru byl zjišťován denním měřením tří ortogonálních rozměrů kaliperem a objem byl počítán jako (a x b x c)/2. V závorce je uveden vždy počet myší použitých v určité skupině. Časy růstu (dny) k dosažení změny objemu od 500 do 2000 mm3 jsou uvedeny jako průměr +/- směrodatná odchylka.
c - Absolutní denní přírůstek (AGD = Absolute growth daily) je definován jako počet dnů, během kterých tumor léčený různým léčivy vyroste z 500 na 2000 mm3 minut počet dnů, během kterých tumor vyroste z 500 a 2000 mm3 při aplikaci pouze fyziologického roztoku.
- 17CZ 297979 B6 d - Počet dnů, během kterých tumor vyroste z 500 na 2000 mm3, byl porovnán u léčených kontrolních skupin (aplikace pouze fyziologický roztoku) pomocí Studentova /-testu. Hodnota p je dvoumístná a za signifikantní byla považována, pokud byla nižší než 0,05.
Příklad 3
Polyethylenglykol-paclitaxel
Syntéza polyethylenglykol-paclitaxelu (PEG-paclitaxel)
Syntéza probíhala ve dvou krocích. V prvním 2'-sukcinyl-paclitaxel byl připraven podle popsaného postupu (Deutsch a kol., 1989). Paclitaxel (200 mg, 0,23 mmol) a anhydrid kyseliny jantarové (288 mg, 2,22 mmol) byly ponechány reagovat v bezvodém pyridinu (6 ml) při pokojové teplotě po tři hodiny. Pyridin byl poté odpařen a zbytek byl smíchán s vodou, míchán během 20 min a filtrován. Precipitát byl rozpuštěn v acetonu, postupně byla přidávána voda a jemné krystaly byly zachovány tak, že se dostalo 180 mg 2'-sukcinyl-paclitaxeu. PEG-paclitaxel byl syntetizován pomocí N-ethoxykarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydrochinolinem (EEDQ) zprostředkované kondenzační reakce. K roztoku 2'-sukcinyl-paclitaxelu (160 mg, 0,18 mmol) a methoxypolyoxyethylenaminu (PEG-NH2, molekulová hmotnost 5000, 900 mg, 0,18 mmol) v methylenchloridu byl přidán EEDQ (180 mg, 0,72 mmol). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po 4 hodiny. Surový produkt byl chromatografován na silikagelu s ethylacetátem a poté směsí chloroformu s methanolem (10:1). Vzniklo tam 350 mg produktu. *H NMR (CDC13) δ 2,76 (m, jantarová kyselina, COCH2CH2CO2), δ 3,63 (PEG, OCH2CH2O), δ 4,42 (C7-H) a δ 5,51 (C2'-H). Maximální UV absorpce byla dosažena při 288 nm, což je charakteristická hodnota pro paclitaxel. Kondenzací s PEG došlo k výraznému zlepšení rozpustnosti paclitaxelu ve vodě (>20 mg ekviv. paclitaxelu na ml vody).
Hydrolytická stabilita PEG-paclitaxelu
PEG-paclitaxel byl rozpuštěn ve fosfátovém pufru (0,01 M) při různých hodnotách pH a při koncentraci 0,4 mM. roztoky byly inkubovány při 37 °C za opatrného míchání. Ve zvolených intervalech byly odebírány vzorky (200 μΐ), které pak byly lyofilizovány. Vzniklý suchý prášek byl poté rozředěn v methylenchloridu pro gelovou chromatografií (GPC analýza). GPC systém se skládá z Perkin-Elmer PL kolony s ložem naplněným směsným gelem, Perkin-elmer izokratického LC čerpadla, PE Nelson 900 sériového rozhraní, Spektra-Physics UV/Vis detektoru a datové stanice. Elutant (methylenchlorid) procházel rychlostí 1,0 ml/min UV detektorem nastaveným na 228 nm. Retenční časy PEG-paclitaxelu a paclitaxelu byly 6,1 a 8,2 min. Oblasti píků byly kvantifikovány a bylo spočítáno procento zbývajícího PEG-paclitaxelu a procento uvolněného paclitaxelu. Poločas PEG-paclitaxelu byl určený regresní analýzou nejmenším čtvercům při pH 7,4 byl 54 min. Poločas při pH 9,0 byl 7,6 min. Profil uvolňování paclitaxelu z PEG-paclitaxelu při pH 7,4 je znázorněn na obrázku 8.
Studie cytotoxicyty PEG-paclitaxelu s použitím buněk myšího melanomu Β16 in vitro
Podle postupu popsaného při studiích cytotoxicity s DTPA-paclitaxelem buňky melanomu byly inokulovány na 24-jamkové plotny o koncentraci 2,5 x 104 buněk/ml a kultivovány v 50:50 Dubeccově modifikovaném minimálním esenciálním médiu (DME) a F12 médiu, které obsahuje 10% bovinní telecí sérum, při 37 °C po 24 hodin v 97% vlhké atmosféře s 5,5% CO2. Médium poté bylo nahrazeno čerstvým médiem s paclitaxelem nebo s jeho deriváty o koncentraci mezi 5 x 10 9 N a 75 x 10‘9 M. Po 40 hodinách byly buňky uvolněny trypsinizací a spočítány v Coulter čítači. Konečná koncentrace DMSO (používaný k rozpouštění paclitaxelu) a 0,05M roztoku hydrogenuhličitanu sodného (používaný k rozpuštění PEG-paclitaxelu) v buněčném médiu byla nižší než 0,001 %. Toto množství rozpouštědla nemá žádný vliv na buněčný růst jak dokazují ostatně výsledky kontrolních studií. Kromě toho PEG v koncentračním rozmezí použité k dosažení ekvivalentní koncentrace paclitaxelu od 5 x 10’9 do 75 x 1099 M, neměl žádný vliv na buněčnou proliferaci.
- 18CZ 297979 B6
Tumorsupresivní účinek PEG-paclitaxel na MCa-4 tumor u myší
Ke zhodnocení tumorsupresivního účinku PEG-paclitaxelu na solidní karcinom prsu, MCa-4 buňky (5 x 105 buněk) byly injikovány do pravého stehenního svalu samic myší kmene C3Hf/Kam. Stejně jak je popsáno v příkladu 1 s DTPA-paclitaxelem, byl po nárůstu nádorů na 8 mm (asi dva týdny) nasazen paclitaxel nebo PEG-paclitaxel v jednotlivé dávce 10, 20 a 40 mg ekviv. paclitaxelu/kg tělesné hmotnosti. Paclitaxel byl zpočátku rozpuštěn v absolutním ethanolu s ekvivalentním objemem Cremophoru. Tento zásobní roztok byl dále zředěn (1:4, uvedeno objemově) sterilním fyziologickým roztokem 15 minut před injekcí. PEG-paclitaxel byl rozpuštěn ve fyziologickém roztoku (6 mg ekviv. paclitaxelu/ml) a filtrován přes sterilní filtr (milipore, 4,5 pm). Fyziologický roztok, paclitaxelové vehikulum, absolutní alkohol:Cremophor (1:1) byl zředěn fyziologickým roztokem (1:4) a PEG roztok ve fyziologickém roztoku (600 mg/kg tělesné hmotnosti) byl použit při kontrolních experimentech. Růst tumoru byl denně stanovován měřením ortogonálních průměrů tumoru. Když dosáhla velikost tumoru průměr 12 mm, bylo vyčítáno zdržení nárůstu tumoru.
Růstová křivka tumoru je znázorněna na obr. 9. Při dávce 40 mg/kg jak PEG-paclitaxelu, tak paclitaxelu byl růst tumoru účinně snížen. Paclitaxel je účinnější než PEG-paclitaxel, ačkoli rozdíl nebyl statisticky signifikantní. Paclitaxelem léčené tumory potřebovaly 9,4 dní, aby dosáhly velikosti 12 mm v průměru, zatímco tumory léčené PEG-paclitaxelem pouze 8,5 dní. Tyto hodnoty již byly statisticky signifikantní (p > 0,05) v porovnání s korespondujícími kontrolami, které potřebovaly pouze 6,7 dní v případě paclitaxelového vehikula a 6,5 dní u PEG ve fyziologickém roztoku (obr. 4).
Třebaže kompozice a metody podle tohoto vynálezu byly již popsány s ohledem na výhodná provedení, je zřejmé, že odborník v oboru může aplikovat variace na kompozice, metody a kroky u metod zde popsaných, aniž by vybočil z pojmů, ducha a rozsahu vynálezu. Uvedeno přesněji, je zřejmé, že určité substance chemicky a fyziologicky příbuzné, mohou nahradit substance zde popsané, při dosažení stejných nebo podobných výsledků. Všechny takové podobné náhrady a modifikace zřejmé odborníkovi v oboru, jak se zdá, spadají do pojmů, rozsahu a smyslu tohoto vynálezu, jak je definován v připojených patentových nárocích.
Seznam literatury
Následující literární reference a rozsah poskytující příklady metod nebo jiné podrobnosti, které doplňují údaje zde uvedené, jsou specificky vloženy formou odkazů.
Bartoni a Boitard, ,Jn vitro and in vivo antitumoral acitivity of free, and encapsulated taxol,“ J. Microecapsulation, 7:191-197, 1990.
Cortes, J.E. a Pazdur, R., „Docetaxel“, Journal of Clinical Oncology, 13:2643-2655, 1995.
Deutsch et al., „Synthesis fo congeners and prodrugs. 3. water-soluble prodrugs of taxol with potent antitumor activity,“ J. Med. Chem. 32:788-792, 1989.
Eiseman et al., „Plasma pharmacokinetics and tissue distribution of paclitaxel in CD2F1 mice,“ Cancer Chemother. Pharmacol., 34:465-471, 1994.
Fidler, et al., „The biology of cancer invasion and metastasis,“ Adv. Cancer Res., 28:149-250, 1987.
Goldspiel, „Taxol pharmaceutical issues: preparation, administration, stability, and compatibility with other medication“, Ann. Pharmacotherapy, 28:S23-26, 1994.
Greenwald et al., „Highly water soluble Taxol derivatives, 7-polyethylene glycol esters as potential products,“ J. Org. Chem., 60:331-336, 1995.
Greenwald et al., „Highly water soluble taxol derivative: 2'-polyethylene glycol esters as potential products“, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 4:2465-2470, 1949.
- 19CZ 297979 B6
Hirano et al., „Polymeric derivatives of activated cyclophosphamide as drug delivery systems in antitumor therapy,“ Makromol. Chem., 180:1125-1130, 1979.
Hoes et al., „Optimization of macromolecular prodrugs of the antitumor antibiotic adriamycin,“
J. ControlledRelease, 2:205-213, 1985.
Hofle et al., DE 38942.
Horwitz et al., „Taxol, mechanisms of action adn resistance,“ J. Nastl. Cancer Inst. Monograph No, 15, 55-61, 1993.
Kato et al., „Antitumor acitivity of 1-b-arabinofuranosylcytosine conjugated with polygrutamic acid and its derivative“, Cancer Res., 44:25, 1984.
Kopeček, „The potential fo water-soluble polymeric carriers in targeted and sitespecific drug delivery“,/. ControlledRelease, 11:279-290, 1990.
Kopeček a Kopečková, „Targetable water-soluble polymeric anticancer drugs, achievements and unolved problems“, Procced. Intem Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 20:190-191, 1993.
Meada a Matsumura, „Tumoritropic and lymphotropic principles of macromolecular drugs“, Critical Review in Therapeutic Drug Carrier Systems, 6:193-210, 1989.
Magri a., Kingston, „Modified taxols. 2. Oxidation products of taxol.“ J. Org. Chem., 51:797802, 1986.
Mathew et al., „Synthesis and evaluation of some water-soluble prodrugs and derivatives of taxol with antitumor activity,“ J. Med. Chem., 35:145-151, 1992.
Mosmonn, T., „Rapid colormetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxic assay,“, J. Immunol. Methods, 65:55-63, 1983.
Olier. S. J. et al., Suppression of collagen-induced arthritis using and angiogenesis inhibitor, AGM-1470, and amicrotubule stabilizer, Taxol, Cellular Immunology, 157:291-299, 1994.
Phillips-Hughers a. Kandarpa, „Restenosis: pathophysiology and preventivě strategies,“ JVIR, 7:321-333, 1996.
Reynolds, T., „Polymers help guide cancer drugs to tumor targets- and keep them there,“ J. Nati. Cancer Institute, 87:1582-1584, 1995.
Scuciero et al., „Evaluation of a Soluble Tetrazolium/Formazan Assay for Cell Growth and Drug Sensitivity in Culture Using Human and Other Tumor Cell Lineš“, Cancer Research, 48:48274833,1988.
Serruys et al., „A comparison of balloon-expandable-stent implantation with ballon angioplasty in patients with coronary artery disease,‘W. Engl.J. Med. 331-489-495, 1994.
Sharma and Straubinger, „Novel taxol formulations: Preparation adn Characterization of taxolcontaining liposomes“, Pharm. Res., 11:889-896, 1994.
US patent 5 583 153 van Heeswijk et al., „The synthesis and characterization of polypeptide-adriamycin conjugate and its complexes with adriamycin. Part 1“, J. ContrlledRelease, 1:301-315, 1985.
Weiss et al., „Hypersensitivity reactions from Taxol,“/ Clin. Oncol., 8:1263-1268, 1990.
WO 96/25176
Zhao, Z. a Kingston, D.G.I., „Modified taxols, 6. Preparation of water-soluble taxol phosphates,“ /. Nati. Prod, 54:1607-1611, 1991.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Kompozice obsahující protinádorové léčivo konjugované s polymerem ve vodě rozpustným, vyznačující se tím, že protinádorovým léčivem je paclitaxel, docetaxel, etoposid, teniposid, camptothecin nebo epothilon a ve vodě rozpustným polymerem je poly(l-glutamová kyselina), poly(d-glutamová kyselina), poly(dl-glutamová kyselina), poly(d-asparagová kyselina), poly(l-asparagová kyselina), poly(dl-asparagová kyselina), polyakrylová kyselina, poly(2hydroxyethyl-l-glutamin), karboxymethyldextran, hyaluronová kyselina, lidský sérový albumin, alginová kyselina nebo jejich kombinace.
  2. 2. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že protinádorové léčivo je vybráno z paclitaxelu, docetaxelu a camptothecinu.
  3. 3. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedený polymer je dále definován jako kopolymer poly(2-hydroxyethyl-l-glutaminu), karboxymethyldextranu, hyaluronové kyseliny, lidského sérového albuminu, polyalginové kyseliny nebo jejich kombinace s polykaprolaktonem, kyselinou polyglykolovou a kyselinou polymléčnou.
  4. 4. Kompozice podle jakéhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že polymer má molekulovou hmotnost od přibližně 5000 do zhruba 100 000, s výhodou od přibližně 20 000 do zhruba 80 000.
  5. 5. Kompozice podle jakéhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že ve vodě rozpustný polymer je konjugován s 2'- nebo se 7-hydroxypaclitaxelem nebo docetaxelem.
  6. 6. Kompozice podle jakéhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že obsahuje od 2 do 35 % hmotnostních protinádorového léčiva.
  7. 7. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že ve vodě rozpustným polymerem je poly(l-glutamová kyselina), poly(d-glutamová kyselina), poly(dl-glutamová kyselina), poly(d-asparagová kyselina), poly(l-asparagová kyselina) nebo poly(dl-asparagová kyselina).
  8. 8. Použití kompozice podle některého z nároků 1 až 7 pro výrobu léčiva pro léčení rakoviny, systémového autoimunitního onemocnění, arteriální restenózy nebo arteriální okluze po vaskulárním traumatu.
  9. 9. Použití podle nároku 8, kde rakovinou je rakovina prsu, vaječníků, maligní melanom, plicní rakovina, rakovina žaludku, rakovina tračníku, rakovina hlavy a hrdla, leukémie nebo Kaposiho sarkom.
  10. 10. Implantovatelná lékařská pomůcka, zvláště stent, vyznačující se tím, že je povlečena kompozicí obsahující paclitaxel konjugovaný s polymerem rozpustným ve vodě vymezeným v nároku 1 v množství účinném pro inhibici proliferace buněk hladkého svalstva.
CZ0290898A 1996-03-12 1997-03-11 Kompozice obsahující protinádorové lécivo konjugované s ve vode rozpustným polymerem, její pouzití pro výrobu léciva a implantovatelná lékarská pomucka CZ297979B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1318496P 1996-03-12 1996-03-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ290898A3 CZ290898A3 (cs) 1999-07-14
CZ297979B6 true CZ297979B6 (cs) 2007-05-16

Family

ID=21758713

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0290898A CZ297979B6 (cs) 1996-03-12 1997-03-11 Kompozice obsahující protinádorové lécivo konjugované s ve vode rozpustným polymerem, její pouzití pro výrobu léciva a implantovatelná lékarská pomucka

Country Status (23)

Country Link
US (2) US5977163A (cs)
EP (2) EP1683520B1 (cs)
JP (2) JP3737518B2 (cs)
KR (1) KR100561788B1 (cs)
CN (2) CN1304058C (cs)
AT (1) ATE314843T1 (cs)
AU (1) AU735900B2 (cs)
BR (1) BR9710646A (cs)
CA (1) CA2250295C (cs)
CZ (1) CZ297979B6 (cs)
DE (1) DE69735057T2 (cs)
DK (1) DK0932399T3 (cs)
EA (1) EA002400B1 (cs)
ES (2) ES2258790T3 (cs)
HU (1) HU226646B1 (cs)
IL (1) IL126179A (cs)
NO (2) NO324461B1 (cs)
NZ (1) NZ332234A (cs)
PL (1) PL189698B1 (cs)
PT (1) PT932399E (cs)
SI (1) SI0932399T1 (cs)
UA (1) UA68330C2 (cs)
WO (1) WO1997033552A1 (cs)

Families Citing this family (391)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030133955A1 (en) * 1993-02-22 2003-07-17 American Bioscience, Inc. Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents
US6749868B1 (en) 1993-02-22 2004-06-15 American Bioscience, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US6096331A (en) * 1993-02-22 2000-08-01 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents
US6537579B1 (en) 1993-02-22 2003-03-25 American Bioscience, Inc. Compositions and methods for administration of pharmacologically active compounds
US6753006B1 (en) 1993-02-22 2004-06-22 American Bioscience, Inc. Paclitaxel-containing formulations
US20030068362A1 (en) * 1993-02-22 2003-04-10 American Bioscience, Inc. Methods and formulations for the delivery of pharmacologically active agents
US6179817B1 (en) 1995-02-22 2001-01-30 Boston Scientific Corporation Hybrid coating for medical devices
US6774278B1 (en) 1995-06-07 2004-08-10 Cook Incorporated Coated implantable medical device
US7611533B2 (en) 1995-06-07 2009-11-03 Cook Incorporated Coated implantable medical device
US6441025B2 (en) 1996-03-12 2002-08-27 Pg-Txl Company, L.P. Water soluble paclitaxel derivatives
CZ297979B6 (cs) * 1996-03-12 2007-05-16 Pg-Txl Company, L. P. Kompozice obsahující protinádorové lécivo konjugované s ve vode rozpustným polymerem, její pouzití pro výrobu léciva a implantovatelná lékarská pomucka
CA2251742C (en) * 1996-04-15 2001-12-11 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Drug complex
CA2252706A1 (en) * 1996-05-01 1997-11-06 Antivirals Inc. Polypeptide conjugates for transporting substances across cell membranes
US6030941A (en) * 1996-05-01 2000-02-29 Avi Biopharma, Inc. Polymer composition for delivering substances in living organisms
ATE302599T1 (de) * 1996-05-24 2005-09-15 Angiotech Pharm Inc Zubereitungen und verfahren zur behandlung oder prävention von krankheiten der körperpassagewege
US20070092563A1 (en) * 1996-10-01 2007-04-26 Abraxis Bioscience, Inc. Novel formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
GB9708265D0 (en) * 1997-04-24 1997-06-18 Nycomed Imaging As Contrast agents
US20030157187A1 (en) * 1996-12-02 2003-08-21 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing inflammatory diseases
US6515016B2 (en) 1996-12-02 2003-02-04 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis
US6495579B1 (en) 1996-12-02 2002-12-17 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Method for treating multiple sclerosis
US6242469B1 (en) * 1996-12-03 2001-06-05 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6204388B1 (en) 1996-12-03 2001-03-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6458373B1 (en) 1997-01-07 2002-10-01 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
US7112338B2 (en) * 1997-03-12 2006-09-26 The Regents Of The University Of California Cationic liposome delivery of taxanes to angiogenic blood vessels
US6273913B1 (en) 1997-04-18 2001-08-14 Cordis Corporation Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut
DE19718339A1 (de) * 1997-04-30 1998-11-12 Schering Ag Polymer beschichtete Stents, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Restenoseprophylaxe
JP2002502376A (ja) 1997-05-21 2002-01-22 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティ 生物学的膜を横切る輸送を増強するための組成物および方法
US20030199425A1 (en) * 1997-06-27 2003-10-23 Desai Neil P. Compositions and methods for treatment of hyperplasia
US8853260B2 (en) * 1997-06-27 2014-10-07 Abraxis Bioscience, Llc Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US6306166B1 (en) * 1997-08-13 2001-10-23 Scimed Life Systems, Inc. Loading and release of water-insoluble drugs
DE19744135C1 (de) * 1997-09-29 1999-03-25 Schering Ag Beschichtete medizinische Implantate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Restenoseprophylaxe
US20040170563A1 (en) * 1997-10-27 2004-09-02 Meade Thomas J. Magnetic resonance imaging agents for the delivery of therapeutic agents
US6485514B1 (en) * 1997-12-12 2002-11-26 Supergen, Inc. Local delivery of therapeutic agents
JP4502503B2 (ja) * 1997-12-22 2010-07-14 シェーリング コーポレイション 増殖性の疾患を処置するためのベンゾシクロヘプタピリジン化合物および抗腫瘍剤の組合せ
US6394945B1 (en) * 1997-12-22 2002-05-28 Mds (Canada), Inc. Radioactively coated devices
KR100228187B1 (ko) * 1997-12-24 1999-11-01 김성년 풍선도자 기구에 사용되는 방사성 밸룬 및 그의 제조방법
US6555529B1 (en) 1997-12-25 2003-04-29 Toray Industries, Inc. Remedies for intramedullary diseases
US6958148B1 (en) 1998-01-20 2005-10-25 Pericor Science, Inc. Linkage of agents to body tissue using microparticles and transglutaminase
US6919076B1 (en) 1998-01-20 2005-07-19 Pericor Science, Inc. Conjugates of agents and transglutaminase substrate linking molecules
SK287775B6 (sk) * 1998-02-05 2011-09-05 Novartis Ag Farmaceutická formulácia obsahujúca epothilon, infúzny roztok a použitie farmaceutickej formulácie
GB9802451D0 (en) * 1998-02-05 1998-04-01 Ciba Geigy Ag Organic compounds
GB9813646D0 (en) * 1998-06-24 1998-08-26 Ciba Geigy Ag Organic compounds
US6683100B2 (en) 1999-01-19 2004-01-27 Novartis Ag Organic compounds
US6979456B1 (en) 1998-04-01 2005-12-27 Jagotec Ag Anticancer compositions
US7030155B2 (en) 1998-06-05 2006-04-18 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
CA2335842A1 (en) * 1998-06-26 2000-01-06 Quanam Medical Corporation Topoisomerase inhibitors for prevention of restenosis
US5981564A (en) * 1998-07-01 1999-11-09 Universite Laval Water-soluble derivatives of paclitaxel, method for producing same and uses thereof
US7314637B1 (en) 1999-06-29 2008-01-01 Neopharm, Inc. Method of administering liposomal encapsulated taxane
US7008645B2 (en) 1998-07-14 2006-03-07 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Method of inhibiting restenosis using bisphosphonates
US6984400B2 (en) 1998-07-14 2006-01-10 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Method of treating restenosis using bisphosphonate nanoparticles
IL125336A0 (en) * 1998-07-14 1999-03-12 Yissum Res Dev Co Compositions for inhibition and treatment of restinosis
KR20010072816A (ko) 1998-08-20 2001-07-31 쿡 인코포레이티드 피복된 삽입용 의료 장치
US6350786B1 (en) 1998-09-22 2002-02-26 Hoffmann-La Roche Inc. Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers
DE19845798A1 (de) * 1998-09-29 2000-04-13 Schering Ag Verwendung von Neoangiogenese-Markern für Diagnose und Therapie von Tumoren, diese enthaltende Mittel, sowie Verfahren zu deren Herstellung
JP2002534461A (ja) * 1999-01-12 2002-10-15 クアナム メディカル コーポレイション 水不溶性のパクリタキセル誘導体の投与のための組成物および方法
US6333347B1 (en) * 1999-01-29 2001-12-25 Angiotech Pharmaceuticals & Advanced Research Tech Intrapericardial delivery of anti-microtubule agents
NZ513895A (en) * 1999-02-23 2001-09-28 Univ British Columbia Compositions and methods for improving integrity of compromised body passageways and cavities
US7018654B2 (en) * 1999-03-05 2006-03-28 New River Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical composition containing an active agent in an amino acid copolymer structure
US7060708B2 (en) 1999-03-10 2006-06-13 New River Pharmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US6716452B1 (en) * 2000-08-22 2004-04-06 New River Pharmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US20040121954A1 (en) * 1999-04-13 2004-06-24 Xu Wuhan Jingya Poly(dipeptide) as a drug carrier
US20010041189A1 (en) * 1999-04-13 2001-11-15 Jingya Xu Poly(dipeptide) as a drug carrier
US6317615B1 (en) 1999-04-19 2001-11-13 Cardiac Pacemakers, Inc. Method and system for reducing arterial restenosis in the presence of an intravascular stent
US6368658B1 (en) * 1999-04-19 2002-04-09 Scimed Life Systems, Inc. Coating medical devices using air suspension
DE60036382D1 (de) * 1999-06-21 2007-10-25 Nihon Mediphysics Co Ltd Verfahren zur verabreichung von arzneimitteln mit bindungsaffinität zum plasmaprotein und verwendung der zusammensetzung in dem verfahren
US6258121B1 (en) 1999-07-02 2001-07-10 Scimed Life Systems, Inc. Stent coating
US6273901B1 (en) 1999-08-10 2001-08-14 Scimed Life Systems, Inc. Thrombosis filter having a surface treatment
US6669951B2 (en) * 1999-08-24 2003-12-30 Cellgate, Inc. Compositions and methods for enhancing drug delivery across and into epithelial tissues
US7229961B2 (en) 1999-08-24 2007-06-12 Cellgate, Inc. Compositions and methods for enhancing drug delivery across and into ocular tissues
AU769315B2 (en) 1999-08-24 2004-01-22 Cellgate, Inc. Enhancing drug delivery across and into epithelial tissues using oligo arginine moieties
US6730293B1 (en) 1999-08-24 2004-05-04 Cellgate, Inc. Compositions and methods for treating inflammatory diseases of the skin
HUP0202669A3 (en) * 1999-09-09 2004-06-28 Univ California Cationic liposome delivery of taxanes to angiogenic bloos vessels
CN1111166C (zh) * 1999-09-10 2003-06-11 云南汉德生物技术有限公司 水溶性三尖杉磷碱聚氨基酸酯或其盐,含它们的药物组合物及其医药用途
US6380405B1 (en) 1999-09-13 2002-04-30 Nobex Corporation Taxane prodrugs
US6713454B1 (en) * 1999-09-13 2004-03-30 Nobex Corporation Prodrugs of etoposide and etoposide analogs
US6541508B2 (en) 1999-09-13 2003-04-01 Nobex Corporation Taxane prodrugs
EP1229934B1 (en) 1999-10-01 2014-03-05 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
BRPI0014652B1 (pt) * 1999-10-12 2016-08-09 Cell Therapeutics Inc fabricação de conjugados de agente terapêutico-poliglutamato
US20030054977A1 (en) * 1999-10-12 2003-03-20 Cell Therapeutics, Inc. Manufacture of polyglutamate-therapeutic agent conjugates
US7067111B1 (en) * 1999-10-25 2006-06-27 Board Of Regents, University Of Texas System Ethylenedicysteine (EC)-drug conjugates, compositions and methods for tissue specific disease imaging
US6692724B1 (en) 1999-10-25 2004-02-17 Board Of Regents, The University Of Texas System Ethylenedicysteine (EC)-drug conjugates, compositions and methods for tissue specific disease imaging
US6638906B1 (en) 1999-12-13 2003-10-28 Nobex Corporation Amphiphilic polymers and polypeptide conjugates comprising same
US6313143B1 (en) * 1999-12-16 2001-11-06 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted pyrroles
US6362217B2 (en) * 2000-03-17 2002-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Taxane anticancer agents
TR200202194T2 (tr) * 2000-03-17 2003-01-21 Cell Therapeutics, Inc. Poliglütamik asit-kamptotesin birleşikleri ve hazırlama yöntemleri
US20020077290A1 (en) * 2000-03-17 2002-06-20 Rama Bhatt Polyglutamic acid-camptothecin conjugates and methods of preparation
US8101200B2 (en) 2000-04-13 2012-01-24 Angiotech Biocoatings, Inc. Targeted therapeutic agent release devices and methods of making and using the same
US6776796B2 (en) 2000-05-12 2004-08-17 Cordis Corportation Antiinflammatory drug and delivery device
US7300662B2 (en) 2000-05-12 2007-11-27 Cordis Corporation Drug/drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular disease
US8236048B2 (en) 2000-05-12 2012-08-07 Cordis Corporation Drug/drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular disease
CA2410906C (en) 2000-06-02 2012-10-02 Board Of Regents, The University Of Texas System Ethylenedicysteine (ec)-drug conjugates
AU7007001A (en) 2000-06-22 2002-01-02 Nitromed Inc Nitrosated and nitrosylated taxanes, compositions and methods of use
CN1125097C (zh) * 2000-07-05 2003-10-22 天津大学 聚乙二醇支载的紫杉醇或多烯紫杉醇的前药
US20020099013A1 (en) * 2000-11-14 2002-07-25 Thomas Piccariello Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US7163918B2 (en) 2000-08-22 2007-01-16 New River Pharmaceuticals Inc. Iodothyronine compositions
US20060177416A1 (en) 2003-10-14 2006-08-10 Medivas, Llc Polymer particle delivery compositions and methods of use
US20020111590A1 (en) 2000-09-29 2002-08-15 Davila Luis A. Medical devices, drug coatings and methods for maintaining the drug coatings thereon
US7261735B2 (en) 2001-05-07 2007-08-28 Cordis Corporation Local drug delivery devices and methods for maintaining the drug coatings thereon
EP1322235B2 (en) 2000-09-29 2010-08-11 Cordis Corporation Coated medical devices
US6616592B1 (en) * 2000-11-13 2003-09-09 Isotech, L.L.C. Radioactive medical devices for inhibiting a hyperplastic response and method of making radioactive medical devices
US6612976B2 (en) * 2000-11-13 2003-09-02 Isotech, L.L.C. Radioactive medical devices and methods of making radioactive medical devices
JP2006516948A (ja) * 2000-11-14 2006-07-13 ニュー リバー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 硫酸アバカビルを含有する新規な薬剤化合物および同化合物の製造ならびに使用方法
US20090306228A1 (en) * 2000-11-14 2009-12-10 Shire Llc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US8394813B2 (en) 2000-11-14 2013-03-12 Shire Llc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
WO2002041931A2 (en) * 2000-11-27 2002-05-30 Medtronic, Inc. Stents and methods for preparing stents
DK1355566T3 (da) * 2000-12-18 2013-03-04 Univ Texas Lokal regional kemoterapi og radioterapi ved anvendelse af hydrogel in situ
ES2236481T3 (es) 2001-01-16 2005-07-16 Glaxo Group Limited Combinacion farmaceutica que contiene una 4-quinazolinamina y paclitaxel, carboplatino o vinorelbina para el tratamiento de cancer.
JP2004521112A (ja) * 2001-01-24 2004-07-15 メステックス アクチエンゲゼルシャフト 関節痛治療薬を製造することへの神経毒性物質の使用
EP1353667A1 (en) * 2001-01-25 2003-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Parenteral formulations containing epothilone analogs
NZ526871A (en) * 2001-01-25 2006-01-27 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical dosage forms of epothilones for oral administration
US7771468B2 (en) * 2001-03-16 2010-08-10 Angiotech Biocoatings Corp. Medicated stent having multi-layer polymer coating
DE60229922D1 (de) * 2001-03-19 2009-01-02 Novartis Ag Kombinationen, ein antidiarrhoikum und epothilon oder ein epothilonderivat enthaltend
US20020169125A1 (en) * 2001-03-21 2002-11-14 Cell Therapeutics, Inc. Recombinant production of polyanionic polymers and uses thereof
DE10115740A1 (de) * 2001-03-26 2002-10-02 Ulrich Speck Zubereitung für die Restenoseprophylaxe
CA2444383A1 (en) * 2001-04-26 2002-11-07 Board Of Regents, The University Of Texas System Therapeutic agent/ligand conjugate compositions, their methods of synthesis and use
US6613083B2 (en) 2001-05-02 2003-09-02 Eckhard Alt Stent device and method
EP1401875A4 (en) * 2001-05-04 2005-01-26 Univ Utah Res Found HYALURONIC ACID-CONTAINING BIOKON JUGATES: TARGETED DELIVERY OF ANTIBODIES TO CANCER CELLS
US7169752B2 (en) 2003-09-30 2007-01-30 New River Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone
US20070066537A1 (en) * 2002-02-22 2007-03-22 New River Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone
US20060014697A1 (en) 2001-08-22 2006-01-19 Travis Mickle Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse
US7375082B2 (en) * 2002-02-22 2008-05-20 Shire Llc Abuse-resistant hydrocodone compounds
US7338939B2 (en) * 2003-09-30 2008-03-04 New River Pharmaceuticals Inc. Abuse-resistant hydrocodone compounds
US7708712B2 (en) * 2001-09-04 2010-05-04 Broncus Technologies, Inc. Methods and devices for maintaining patency of surgically created channels in a body organ
EP1429819B1 (en) * 2001-09-24 2010-11-24 Boston Scientific Limited Optimized dosing for paclitaxel coated stents
US7195640B2 (en) 2001-09-25 2007-03-27 Cordis Corporation Coated medical devices for the treatment of vulnerable plaque
US7108701B2 (en) 2001-09-28 2006-09-19 Ethicon, Inc. Drug releasing anastomosis devices and methods for treating anastomotic sites
WO2003037385A1 (en) * 2001-10-30 2003-05-08 Nektar Therapeutics Al, Corporation Water-soluble polymer conjugates of retinoic acid
US7488313B2 (en) * 2001-11-29 2009-02-10 Boston Scientific Scimed, Inc. Mechanical apparatus and method for dilating and delivering a therapeutic agent to a site of treatment
DE10158904A1 (de) * 2001-11-30 2003-06-12 Roche Diagnostics Gmbh Verfahren zur Herstellung von linearen DNA Fragmenten für die in vitro Expression von Proteinen
KR20030049023A (ko) * 2001-12-13 2003-06-25 주식회사 코오롱 방사선 감작제용 파클리탁셀 유도체
AU2002361701A1 (en) * 2001-12-20 2003-07-09 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical compositons of orally active taxane derivatives having enhanced bioavailability
US7261875B2 (en) 2001-12-21 2007-08-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Dendritic poly (amino acid) carriers and methods of use
AU2003209227A1 (en) * 2002-01-14 2003-07-30 The General Hospital Corporation Biodegradable polyketal polymers and methods for their formation and use
KR20030068955A (ko) * 2002-02-19 2003-08-25 주식회사 코오롱 새로운 중간 결합체(ｓｅｌｆ-ｉｍｍｏｌａｔｉｎｇｌｉｎｋｅｒ) 화합물과 그 제조방법, 이를 이용한파클리탁셀 또는 이의 유도체의 잔기를 포함하는 수용성프로드럭 화합물, 그의 제조방법 및 이를 유효성분으로포함하는 약제 조성물
US7105486B2 (en) * 2002-02-22 2006-09-12 New River Pharmaceuticals Inc. Abuse-resistant amphetamine compounds
EP2316468A1 (en) 2002-02-22 2011-05-04 Shire LLC Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine
EP1531844B1 (en) * 2002-02-22 2014-08-20 Shire LLC Novel sustained release pharmaceutical compounds to prevent abuse of controlled substances
US7700561B2 (en) * 2002-02-22 2010-04-20 Shire Llc Abuse-resistant amphetamine prodrugs
US7659253B2 (en) 2002-02-22 2010-02-09 Shire Llc Abuse-resistant amphetamine prodrugs
WO2003072735A2 (en) * 2002-02-22 2003-09-04 New River Pharmaceuticals Inc. Use of peptide-drug conjugation to reduce inter-subject variability of drug serum levels
CA2476589C (en) * 2002-02-27 2014-02-25 Pharmain, Ltd. Compositions for delivery of therapeutics and other materials, and methods of making and using the same
US7635463B2 (en) 2002-02-27 2009-12-22 Pharmain Corporation Compositions for delivery of therapeutics and other materials
CN100475269C (zh) * 2002-03-05 2009-04-08 北京键凯科技有限公司 亲水性聚合物-谷氨酸寡肽与药物分子的结合物、包含该结合物的组合物及用途
DE10209822A1 (de) * 2002-03-06 2003-09-25 Biotechnologie Ges Mittelhesse Kopplung niedermolekularer Substanzen an ein modifiziertes Polysaccharid
DE10209821A1 (de) 2002-03-06 2003-09-25 Biotechnologie Ges Mittelhesse Kopplung von Proteinen an ein modifiziertes Polysaccharid
JP4272537B2 (ja) * 2002-03-13 2009-06-03 北京鍵▲凱▼科技有限公司 Ｙ型分鎖親水性ポリマー誘導体、それらの調製方法、前記誘導体および薬剤分子の結合生成物、ならびに前記結合生成物を含む医薬組成物
US20050220753A1 (en) * 2002-03-22 2005-10-06 Beijing Jiankai Technology Co., Ltd Hydrophilic polymers-flavoids conjugates and pharmaceutical compositions comprising them
US7264822B2 (en) * 2002-04-03 2007-09-04 Poly-Med, Inc. Conjugated drug-polymer coated stent
JP2006514681A (ja) * 2002-05-20 2006-05-11 コーザン バイオサイエンシス インコーポレイテッド エポチロンｄの投与方法
ATE495769T1 (de) 2002-07-12 2011-02-15 Cook Inc Beschichtete medizinische vorrichtung
CN1759115A (zh) 2002-08-23 2006-04-12 索隆-基特林癌症研究协会 埃坡霉素(epothilone),合成埃坡霉素的中间体,其类似物及其用途
US7649006B2 (en) 2002-08-23 2010-01-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
KR102008768B1 (ko) 2002-09-06 2019-08-08 인설트 테라페틱스, 인코퍼레이티드 공유결합된 치료제 전달을 위한 사이클로덱스트린-기초 중합체
US20040047835A1 (en) * 2002-09-06 2004-03-11 Cell Therapeutics, Inc. Combinatorial drug therapy using polymer drug conjugates
KR101045401B1 (ko) * 2002-09-11 2011-06-30 프레제니우스 카비 도이치란트 게엠베하 하이드록시알킬 전분 유도체
DE10244847A1 (de) * 2002-09-20 2004-04-01 Ulrich Prof. Dr. Speck Medizinische Vorrichtung zur Arzneimittelabgabe
AU2003273413A1 (en) 2002-10-08 2004-05-04 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Pharmaceutically active oligosaccharide conjugates
ITPD20020271A1 (it) * 2002-10-18 2004-04-19 Fidia Farmaceutici Composti chimico-farmaceutici costituiti da derivati dei taxani legati covalentemente all'acido ialuronico o ai suoi derivati.
WO2004037311A2 (en) 2002-10-21 2004-05-06 Kensey Nash Corporation Device and methods for sequential, regional delivery of multiple cytotoxic agents
AU2003297261B2 (en) * 2002-11-07 2008-10-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Ethylenedicysteine (EC)-drug conjugates, compositions and methods for tissue specific disease imaging
KR100996996B1 (ko) 2002-11-07 2010-11-25 코산 바이오사이언시즈, 인코포레이티드 트랜스-9,10-디히드로에포틸론 ｃ 및 ｄ, 그것의 유사체 및 그것의 제조 방법
KR20040040782A (ko) 2002-11-08 2004-05-13 선바이오(주) 신규한 헥사-암 폴리에틸렌글리콜과 유도체 및 그의합성방법
EP2359859A1 (en) * 2002-12-09 2011-08-24 Abraxis BioScience, LLC Compositions comprising albumin nanoparticles and methods of delivery of pharmacological agents
US20050009849A1 (en) * 2003-01-03 2005-01-13 Veach Darren R. Pyridopyrimidine kinase inhibitors
CN1700906A (zh) 2003-02-03 2005-11-23 新药物公司 稳定的无菌过滤性脂质体包封的紫杉烷和其他抗肿瘤药物
US7311727B2 (en) * 2003-02-05 2007-12-25 Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Encased stent
JP4757633B2 (ja) * 2003-03-20 2011-08-24 日本化薬株式会社 難水溶性抗癌剤と新規ブロック共重合体を含むミセル調製物
US7306580B2 (en) * 2003-04-16 2007-12-11 Cook Incorporated Medical device with therapeutic agents
KR100512483B1 (ko) 2003-05-07 2005-09-05 선바이오(주) 신규한 폴리에틸렌글리콜-말레이미드 유도체의 합성방법
EP1475105A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-10 Schering AG Bone localising radiopharmaceutical and tubulin-interacting compound combinatorial radiotherapy
TW200427503A (en) * 2003-05-27 2004-12-16 Kureha Chemical Ind Co Ltd Process for producing thermoplastic resin molding
MXPA05012850A (es) 2003-05-29 2006-05-17 New River Pharmaceuticals Inc Compuestos de anfetamina resistentes al abuso.
DE10324710A1 (de) 2003-05-30 2004-12-16 Supramol Parenteral Colloids Gmbh Stärkederivatkomplexe
US20050054589A1 (en) * 2003-05-30 2005-03-10 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with antibiotics
US20050026893A1 (en) * 2003-05-30 2005-02-03 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with immunosuppressants
US20050020556A1 (en) * 2003-05-30 2005-01-27 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with platinum coordination complexes
US7691838B2 (en) 2003-05-30 2010-04-06 Kosan Biosciences Incorporated Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with antimitotics
US20050020534A1 (en) * 2003-05-30 2005-01-27 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with antimetabolites
US20050054625A1 (en) * 2003-05-30 2005-03-10 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with nuclear export inhibitors
US20050020557A1 (en) * 2003-05-30 2005-01-27 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with enzyme inhibitors
US10517883B2 (en) 2003-06-27 2019-12-31 Zuli Holdings Ltd. Method of treating acute myocardial infarction
SG145746A1 (en) * 2003-08-08 2008-09-29 Fresenius Kabi De Gmbh Conjugates of hydroxyalkyl starch and g-csf
WO2005014655A2 (en) * 2003-08-08 2005-02-17 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Conjugates of hydroxyalkyl starch and a protein
JP5537763B2 (ja) 2003-09-05 2014-07-02 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション 放出システムとしてのポリアセタール薬物抱合体
US20050152979A1 (en) * 2003-09-05 2005-07-14 Cell Therapeutics, Inc. Hydrophobic drug compositions containing reconstitution enhancer
US8394365B2 (en) 2003-09-17 2013-03-12 Nektar Therapeutics Multi-arm polymer prodrugs
CA2537336C (en) 2003-09-17 2013-02-26 Nektar Therapeutics Al, Corporation Multi-arm polymer prodrugs
JP4691500B2 (ja) * 2003-09-30 2011-06-01 シャイア エルエルシー 過剰摂取又は乱用を防止するための薬学組成物
WO2005056636A2 (en) 2003-12-03 2005-06-23 Nektar Therapeutics Al, Corporation Method of preparing maleimide functionalized polymers
US9050378B2 (en) * 2003-12-10 2015-06-09 Board Of Regents, The University Of Texas System N2S2 chelate-targeting ligand conjugates
ITTO20040056A1 (it) * 2004-02-05 2004-05-05 Sorin Biomedica Cardio Spa Stent per l'erogazione endoliminale di principi o agenti attivi
AR048035A1 (es) 2004-03-11 2006-03-22 Fresenius Kabi De Gmbh Conjugados de almidon de hidroxialquilo y una proteina, preparados por aminacion reductora
CN1929865B (zh) * 2004-03-11 2011-11-16 费森尤斯卡比德国有限公司 羟烷基淀粉和蛋白质的接合物
GB0406445D0 (en) * 2004-03-23 2004-04-28 Astrazeneca Ab Combination therapy
WO2005094897A2 (en) * 2004-04-01 2005-10-13 Cardiome Pharma Corp. Pegylated ion channel modulating compounds
US7705036B2 (en) 2004-04-01 2010-04-27 Cardiome Pharma Corp. Deuterated aminocyclohexyl ether compounds and processes for preparing same
KR20050099311A (ko) * 2004-04-09 2005-10-13 에이엔에이치 케어연구소(주) 주사제용 항암제 조성물
WO2005112977A2 (en) 2004-04-23 2005-12-01 Pharmain, Ltd. Compositions for treatment with glucagon-like peptide, and methods of making and using the same
US20080095704A1 (en) * 2004-07-02 2008-04-24 Alan Cuthbertson Imaging Agents with Improved Pharmacokinetic Profiles
US8614228B2 (en) 2004-08-11 2013-12-24 Arqule, Inc. Quinone prodrug compositions and methods of use
WO2006020722A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Arqule, Inc. Polymer conjugates of beta-lapachone and beta-lapachone analogs for tumor targeting
WO2006033296A1 (ja) 2004-09-22 2006-03-30 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha 新規ブロック共重合体、ミセル調製物及びそれを有効成分とする抗癌剤
CA2586925C (en) 2004-11-18 2016-06-07 Cardiome Pharma Corp. Synthetic process for aminocyclohexyl ether compounds
US20120269886A1 (en) 2004-12-22 2012-10-25 Nitto Denko Corporation Therapeutic agent for pulmonary fibrosis
EP1842557B1 (en) 2004-12-22 2013-10-23 Nitto Denko Corporation Drug carrier and drug carrier kit for inhibiting fibrosis
MX2007009960A (es) * 2005-02-18 2008-03-11 Abraxis Bioscience Inc Combinaciones y metodos de administracion de agentes terapeuticos y terapia de combinacion.
AU2006222187A1 (en) * 2005-03-11 2006-09-14 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Production of bioactive glycoproteins from inactive starting material by conjugation with hydroxyalkylstarch
KR20080008364A (ko) * 2005-05-05 2008-01-23 헤모텍 아게 관 스텐트의 전면 코팅
US8574259B2 (en) 2005-05-10 2013-11-05 Lifescreen Sciences Llc Intravascular filter with drug reservoir
JP4954983B2 (ja) 2005-05-18 2012-06-20 ファーマサイエンス・インコーポレイテッド Ｂｉｒドメイン結合化合物
EP1915340B1 (en) 2005-06-15 2013-08-07 Cardiome Pharma Corp. Synthetic processes for the preparation of aminocyclohexyl ether compounds
ES2341285T3 (es) * 2005-07-19 2010-06-17 Nektar Therapeutics Metodo para preparar maleimidas polimericas.
CA2615607A1 (en) 2005-07-21 2007-02-08 Fmc Biopolymer As Medical devices coated with a fast dissolving biocompatible coating
ITPD20050242A1 (it) 2005-08-03 2007-02-04 Fidia Farmaceutici Bioconiugati antitumorali dell'acido ialuronico o dei suoi derivati, ottenibili per coniugazione chimica diretta o indiretta, e loro impiego in campo farmaceutico
JP5461837B2 (ja) * 2005-08-31 2014-04-02 アブラクシス バイオサイエンス， エルエルシー 難水溶性医薬品および抗菌剤を含む組成物
NZ566705A (en) * 2005-08-31 2011-06-30 Abraxis Bioscience Llc Compositions and methods for preparation of poorly water soluble drugs with increased stability
EP1762250A1 (en) * 2005-09-12 2007-03-14 Fresenius Kabi Deutschland GmbH Conjugates of hydroxyalkyl starch and an active substance, prepared by chemical ligation via thiazolidine
EP1933881B1 (en) 2005-09-22 2019-03-13 Medivas, LLC Solid polymer delivery compositions and methods for use thereof
US8445007B2 (en) 2005-09-22 2013-05-21 Medivas, Llc Bis-(α-amino)-diol-diester-containing poly (ester amide) and poly (ester urethane) compositions and methods of use
US7855279B2 (en) 2005-09-27 2010-12-21 Amunix Operating, Inc. Unstructured recombinant polymers and uses thereof
US7846445B2 (en) 2005-09-27 2010-12-07 Amunix Operating, Inc. Methods for production of unstructured recombinant polymers and uses thereof
CN100384419C (zh) * 2005-12-02 2008-04-30 菏泽睿鹰制药集团有限公司 一种埃坡霉素缓释植入组合物及应用
DK1969031T3 (da) * 2005-12-05 2009-09-14 Nitto Denko Corp Polyglutamat-aminosyre-konjugater og fremgangsmåder
WO2007067498A1 (en) * 2005-12-06 2007-06-14 Cell Therapeutics, Inc. Estrogen cancer therapy
AU2006330610B2 (en) 2005-12-19 2012-08-16 Pharmain Corporation Hydrophobic core carrier compositions for delivery of therapeutic agents, methods of making and using the same
US9572886B2 (en) 2005-12-22 2017-02-21 Nitto Denko Corporation Agent for treating myelofibrosis
US8834912B2 (en) * 2005-12-30 2014-09-16 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices having multiple charged layers
US7910152B2 (en) 2006-02-28 2011-03-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Poly(ester amide)-based drug delivery systems with controlled release rate and morphology
KR20080106254A (ko) * 2006-03-28 2008-12-04 니폰 가야꾸 가부시끼가이샤 탁산류의 고분자 결합체
US8758723B2 (en) 2006-04-19 2014-06-24 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions and methods for cellular imaging and therapy
US20090156660A1 (en) * 2006-05-03 2009-06-18 Michal Svoboda Pharmaceutical composition containing taxane derivative destined for the preparation of an infusion solution, method of preparation thereof and use thereof
KR101506466B1 (ko) 2006-05-16 2015-03-27 파마사이언스 인크. Ｉａｐ ｂｉｒ 도메인 결합 화합물
AU2007252678A1 (en) * 2006-05-18 2007-11-29 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymer conjugate of podophyllotoxin
EP1867657A1 (en) 2006-06-15 2007-12-19 Cell Therapeutics Europe S.R.L. Process for the preparation of poly-a-glutamic acid and derivatives thereof
US20080051603A1 (en) 2006-06-15 2008-02-28 Cell Therapeutics, Inc. Process for the preparation of poly-alpha-glutamic acid and derivatives thereof
EP2027145B1 (en) 2006-06-15 2012-03-07 Cell Therapeutics, Inc. - Sede Secondaria A process for the preparation of poly-alfa-glutamic acid and derivatives thereof
US20070298069A1 (en) * 2006-06-26 2007-12-27 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices for release of low solubility therapeutic agents
US8222256B2 (en) * 2006-07-05 2012-07-17 Exelixis, Inc. Methods of using IGFIR and ABL kinase modulators
WO2008026048A2 (en) * 2006-08-31 2008-03-06 Wockhardt Research Centre Stable injectable pharmaceutical compositions of docetaxel
US20090239782A1 (en) * 2006-10-03 2009-09-24 Masaharu Nakamura High-molecular weight conjugate of resorcinol derivatives
US10925977B2 (en) 2006-10-05 2021-02-23 Ceil>Point, LLC Efficient synthesis of chelators for nuclear imaging and radiotherapy: compositions and applications
EP2084310A1 (en) * 2006-10-05 2009-08-05 Boston Scientific Limited Polymer-free coatings for medical devices formed by plasma electrolytic deposition
WO2008056596A1 (en) * 2006-11-06 2008-05-15 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymeric derivative of nucleic acid metabolic antagonist
EP2090607B1 (en) * 2006-11-08 2015-05-20 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymeric derivative of nucleic acid metabolic antagonist
US8425459B2 (en) * 2006-11-20 2013-04-23 Lutonix, Inc. Medical device rapid drug releasing coatings comprising a therapeutic agent and a contrast agent
US20080276935A1 (en) 2006-11-20 2008-11-13 Lixiao Wang Treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease with anti-proliferate and anti-inflammatory drugs
US9700704B2 (en) 2006-11-20 2017-07-11 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for balloon catheters
US8998846B2 (en) 2006-11-20 2015-04-07 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for balloon catheters
US9737640B2 (en) 2006-11-20 2017-08-22 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US8414910B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US8414526B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Medical device rapid drug releasing coatings comprising oils, fatty acids, and/or lipids
US20080175887A1 (en) 2006-11-20 2008-07-24 Lixiao Wang Treatment of Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease With Anti-proliferate and Anti-inflammatory Drugs
US8414525B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
KR100847123B1 (ko) * 2006-11-22 2008-07-18 주식회사 스텐다드싸이텍 스텐트
US8354549B2 (en) 2006-11-30 2013-01-15 Nektar Therapeutics Method for preparing a polymer conjugate
CN101209350B (zh) * 2006-12-30 2011-09-07 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 以氨基酸为连接子的多聚谷氨酸-药物偶合物
NZ588816A (en) 2007-01-21 2011-11-25 Hemoteq Ag Medical device for the treatment of stenoses of corporal lumina and for the prevention of impending restenoses
JP2010516625A (ja) 2007-01-24 2010-05-20 インサート セラピューティクス， インコーポレイテッド 制御された薬物送達のためのテザー基を有するポリマー−薬物コンジュゲート
US20080181852A1 (en) * 2007-01-29 2008-07-31 Nitto Denko Corporation Multi-functional Drug Carriers
ATE487134T1 (de) * 2007-03-06 2010-11-15 Cell Therapeutics Europe Srl Verfahren zur bestimmung der menge konjugierten taxans in polyglutaminsäure-taxan-konjugaten
US8784866B2 (en) 2007-03-26 2014-07-22 William Marsh Rice University Water-soluble carbon nanotube compositions for drug delivery and medicinal applications
TWI407971B (zh) 2007-03-30 2013-09-11 Nitto Denko Corp Cancer cells and tumor-related fibroblasts
EP2144631A2 (en) * 2007-04-10 2010-01-20 Nitto Denko Corporation Multi-functional polyglutamate drug carriers
WO2008134528A1 (en) * 2007-04-25 2008-11-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Anti-cancer agent-hyaluronic acid conjugate compositions and methods
JP2010526072A (ja) 2007-04-30 2010-07-29 アークル インコーポレイテッド キノン化合物のヒドロキシスルホナートおよびその使用
CN101707869A (zh) * 2007-05-09 2010-05-12 日东电工株式会社 具有多种药物的聚谷氨酸盐结合物和聚谷氨酸盐-氨基酸结合物
DK2155254T3 (da) * 2007-05-09 2013-03-04 Nitto Denko Corp Med platinlægemidler konjugerede polymere
US8197828B2 (en) * 2007-05-09 2012-06-12 Nitto Denko Corporation Compositions that include a hydrophobic compound and a polyamino acid conjugate
US8252361B2 (en) * 2007-06-05 2012-08-28 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Implantable medical devices for local and regional treatment
US10092524B2 (en) 2008-06-11 2018-10-09 Edge Therapeutics, Inc. Compositions and their use to treat complications of aneurysmal subarachnoid hemorrhage
KR101554258B1 (ko) 2007-06-11 2015-09-18 알. 로치 맥도날드 뇌혈관 연축의 예방을 위한 약물 전달 시스템
US9192697B2 (en) 2007-07-03 2015-11-24 Hemoteq Ag Balloon catheter for treating stenosis of body passages and for preventing threatening restenosis
US7960336B2 (en) 2007-08-03 2011-06-14 Pharmain Corporation Composition for long-acting peptide analogs
MX2010001684A (es) 2007-08-15 2010-04-21 Amunix Inc Composiciones y metodos para modificar propiedades de polipeptidos biologicamente activos.
US8563527B2 (en) 2007-08-20 2013-10-22 Pharmain Corporation Oligonucleotide core carrier compositions for delivery of nucleic acid-containing therapeutic agents, methods of making and using the same
JP2010539245A (ja) * 2007-09-14 2010-12-16 日東電工株式会社 薬物担体
CN101808651B (zh) * 2007-09-28 2013-03-27 日本化药株式会社 类固醇类的高分子结合物
WO2009070380A2 (en) * 2007-10-03 2009-06-04 William Marsh Rice University Water-soluble carbon nanotube compositions for drug delivery and medical applications
EP2070951A1 (en) * 2007-12-14 2009-06-17 Fresenius Kabi Deutschland GmbH Method for producing a hydroxyalkyl starch derivatives with two linkers
US20090169480A1 (en) * 2007-12-31 2009-07-02 Industrial Technology Research Institute Dendritic polymers and magnetic resonance imaging contrast agent employing the same
US20090176892A1 (en) 2008-01-09 2009-07-09 Pharmain Corporation Soluble Hydrophobic Core Carrier Compositions for Delivery of Therapeutic Agents, Methods of Making and Using the Same
US8101706B2 (en) 2008-01-11 2012-01-24 Serina Therapeutics, Inc. Multifunctional forms of polyoxazoline copolymers and drug compositions comprising the same
KR20100122510A (ko) * 2008-03-06 2010-11-22 닛토덴코 가부시키가이샤 중합체 파클리탁셀 접합체 및 암 치료 방법
JP5687899B2 (ja) * 2008-03-18 2015-03-25 日本化薬株式会社 生理活性物質の高分子結合体
CN101569748B (zh) * 2008-04-30 2012-08-22 宁波大学 一种水溶性的紫杉醇的前药制备方法
CN101569747B (zh) * 2008-04-30 2012-08-22 宁波大学 一种聚乙二醇为载体的紫杉醇的前药制备方法
US9126025B2 (en) * 2008-05-01 2015-09-08 Bayer Intellectual Property Gmbh Method of coating a folded catheter balloon
US9149540B2 (en) 2008-05-08 2015-10-06 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymer conjugate of folic acid or folic acid derivative
JP2011162569A (ja) * 2008-05-23 2011-08-25 Nano Career Kk カンプトテシン高分子誘導体及びその用途
KR20110051214A (ko) * 2008-07-30 2011-05-17 닛토덴코 가부시키가이샤 약물 담체
US8637466B2 (en) 2008-08-11 2014-01-28 Nektar Therapeutics Multi-arm polymeric alkanoate conjugates
WO2010024898A2 (en) 2008-08-29 2010-03-04 Lutonix, Inc. Methods and apparatuses for coating balloon catheters
AU2009297091B2 (en) 2008-09-23 2015-03-05 Nektar Therapeutics Compositions and methods for achieving sustained therapeutic drug concentrations in a subject
US8076529B2 (en) 2008-09-26 2011-12-13 Abbott Cardiovascular Systems, Inc. Expandable member formed of a fibrous matrix for intraluminal drug delivery
US8049061B2 (en) 2008-09-25 2011-11-01 Abbott Cardiovascular Systems, Inc. Expandable member formed of a fibrous matrix having hydrogel polymer for intraluminal drug delivery
US8226603B2 (en) 2008-09-25 2012-07-24 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Expandable member having a covering formed of a fibrous matrix for intraluminal drug delivery
US8613937B2 (en) 2008-10-31 2013-12-24 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for biological remodeling with frozen particle compositions
US9040087B2 (en) 2008-10-31 2015-05-26 The Invention Science Fund I, Llc Frozen compositions and methods for piercing a substrate
US8731840B2 (en) 2008-10-31 2014-05-20 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles
US9060931B2 (en) 2008-10-31 2015-06-23 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for delivery of frozen particle adhesives
US8788211B2 (en) 2008-10-31 2014-07-22 The Invention Science Fund I, Llc Method and system for comparing tissue ablation or abrasion data to data related to administration of a frozen particle composition
US9060934B2 (en) 2008-10-31 2015-06-23 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles
US8721583B2 (en) 2008-10-31 2014-05-13 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles
US9072688B2 (en) 2008-10-31 2015-07-07 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles
US9072799B2 (en) 2008-10-31 2015-07-07 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles
US20100111841A1 (en) * 2008-10-31 2010-05-06 Searete Llc Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles
US8793075B2 (en) 2008-10-31 2014-07-29 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles
US20100111857A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Boyden Edward S Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles
US9050070B2 (en) 2008-10-31 2015-06-09 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles
US9060926B2 (en) 2008-10-31 2015-06-23 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles
US9050317B2 (en) 2008-10-31 2015-06-09 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles
US8256233B2 (en) 2008-10-31 2012-09-04 The Invention Science Fund I, Llc Systems, devices, and methods for making or administering frozen particles
US8731841B2 (en) 2008-10-31 2014-05-20 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles
US8762067B2 (en) 2008-10-31 2014-06-24 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems for ablation or abrasion with frozen particles and comparing tissue surface ablation or abrasion data to clinical outcome data
US8725420B2 (en) 2008-10-31 2014-05-13 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles
US9050251B2 (en) 2008-10-31 2015-06-09 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for delivery of frozen particle adhesives
CN102307473A (zh) 2008-12-10 2012-01-04 摩萨纳医疗有限公司 可生物降解的生物相容性喜树碱-聚合物共轭物的药物制剂
US8703717B2 (en) 2009-02-03 2014-04-22 Amunix Operating Inc. Growth hormone polypeptides and methods of making and using same
US8680050B2 (en) 2009-02-03 2014-03-25 Amunix Operating Inc. Growth hormone polypeptides fused to extended recombinant polypeptides and methods of making and using same
CN108530543B (zh) 2009-02-03 2023-06-23 阿穆尼克斯制药公司 延伸重组多肽和包含该延伸重组多肽的组合物
US8808749B2 (en) 2009-05-15 2014-08-19 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymer conjugate of bioactive substance having hydroxy group
US9849188B2 (en) 2009-06-08 2017-12-26 Amunix Operating Inc. Growth hormone polypeptides and methods of making and using same
JP5839597B2 (ja) 2009-06-08 2016-01-06 アムニクス オペレーティング インコーポレイテッド グルコース調節ポリペプチド並びにその作成及び使用方法
EP2944332B1 (en) 2009-07-10 2016-08-17 Boston Scientific Scimed, Inc. Use of nanocrystals for a drug delivery balloon
EP2453938B1 (en) 2009-07-17 2015-08-19 Boston Scientific Scimed, Inc. Nucleation of drug delivery balloons to provide improved crystal size and density
WO2011028229A1 (en) 2009-08-24 2011-03-10 Amunix Operating Inc. Coagulation factor ix compositions and methods of making and using same
MX2012005987A (es) * 2009-11-23 2012-06-25 Cerulean Pharma Inc Polimeros a base de ciclodextrina para administracion terapeutica.
US20110160645A1 (en) * 2009-12-31 2011-06-30 Boston Scientific Scimed, Inc. Cryo Activated Drug Delivery and Cutting Balloons
PH12012501813A1 (en) 2010-02-12 2012-12-10 Pharmascience Inc Iap bir domain binding compounds
WO2011119536A1 (en) 2010-03-22 2011-09-29 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Stent delivery system having a fibrous matrix covering with improved stent retention
CA3087813A1 (en) 2010-03-29 2011-10-06 Abraxis Bioscience, Llc Methods of treating cancer
KR20130028727A (ko) 2010-03-29 2013-03-19 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 치료제의 약물 전달 및 유효성 향상 방법
ES2993140T3 (en) 2010-04-02 2024-12-23 Amunix Pharmaceuticals Inc Binding fusion proteins, binding fusion protein-drug conjugates, xten-drug conjugates and methods of making and using same
WO2011123830A2 (en) 2010-04-02 2011-10-06 Amunix Operating Inc. Alpha 1-antitrypsin compositions and methods of making and using same
DE102010022588A1 (de) 2010-05-27 2011-12-01 Hemoteq Ag Ballonkatheter mit einer partikelfrei Wirkstoff-abgebenden Beschichtung
SG186112A1 (en) 2010-06-04 2013-01-30 Abraxis Bioscience Llc Methods of treatment of pancreatic cancer
EP2590678A1 (en) 2010-07-09 2013-05-15 Fresenius Kabi Deutschland GmbH Conjugates comprising hydroxyalkyl starch and a cytotoxic agent and process for their preparation
EP2590680A1 (en) 2010-07-09 2013-05-15 Fresenius Kabi Deutschland GmbH Conjugates comprising hydroxyalkyl starch and a cytotoxic agent and process for their preparation
EP2590677A1 (en) 2010-07-09 2013-05-15 Fresenius Kabi Deutschland GmbH Conjugates comprising hydroxyalkyl starch and a cytotoxic agent and process for their preparation
WO2012004008A1 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Conjugates comprising hydroxyalkyl starch and a cytotoxic agent and process for their preparation
CN102339813A (zh) 2010-07-14 2012-02-01 中国科学院微电子研究所 半导体结构及其制造方法
WO2012031236A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Boston Scientific Scimed, Inc. Coating process for drug delivery balloons using heat-induced rewrap memory
US9018323B2 (en) 2010-11-17 2015-04-28 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymer derivative of cytidine metabolic antagonist
US20130331443A1 (en) 2010-12-22 2013-12-12 Nektar Therapeutics Multi-arm polymeric prodrug conjugates of taxane-based compounds
US10894087B2 (en) 2010-12-22 2021-01-19 Nektar Therapeutics Multi-arm polymeric prodrug conjugates of cabazitaxel-based compounds
JP6146814B2 (ja) 2011-02-11 2017-06-14 エッジ セラピュティックス インコーポレイテッド クモ膜下出血のヒトの予後を改善する組成物及び方法
KR101302703B1 (ko) 2011-02-28 2013-09-03 부산대학교 산학협력단 폴리하이드록시옥타노에이트와 생분해성 고분자의 그라프트공중합체 합성에 의한 약물담지체와 이를 이용한 비혈관계 약물방출형 치료용 스텐트
KR101302698B1 (ko) * 2011-02-28 2013-09-03 부산대학교 산학협력단 폴리하이드록시옥타노에이트와 생분해성 고분자의 블락공중합체 합성에 의한 약물담지체와 이를 이용한 비혈관계 약물방출형 치료용 스텐트.
KR101328660B1 (ko) * 2011-02-28 2013-11-14 부산대학교 산학협력단 항암제 소라페닙을 담지한 폴리카프로락톤 고분자담지체 및 이를 이용한 약물조절 방출형 스텐트
WO2012138854A1 (en) 2011-04-05 2012-10-11 Edge Therapeutics Intraventricular drug delivery system for improving outcome after a brain injury affecting cerebral blood flow
US9873765B2 (en) 2011-06-23 2018-01-23 Dsm Ip Assets, B.V. Biodegradable polyesteramide copolymers for drug delivery
CA2839841C (en) 2011-06-23 2019-11-05 Dsm Ip Assets B.V. New biodegradable polyesteramide copolymers for drug delivery
CN102850301A (zh) * 2011-06-28 2013-01-02 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 水溶性紫杉醇衍生物及其药物组合物及其医药用途
US8669360B2 (en) 2011-08-05 2014-03-11 Boston Scientific Scimed, Inc. Methods of converting amorphous drug substance into crystalline form
US9056152B2 (en) 2011-08-25 2015-06-16 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical device with crystalline drug coating
RU2623426C2 (ru) 2011-09-11 2017-06-26 Ниппон Каяку Кабусики Кайся Способ получения блок-сополимера
CN103083680B (zh) 2011-11-07 2014-12-24 北京键凯科技有限公司 聚乙二醇-氨基酸寡肽-依诺替康药物结合物及其药物组合物
SI3564260T1 (sl) 2012-02-15 2023-02-28 Bioverativ Therapeutics Inc. Sestavki faktorja VIII in postopki njegove izdelave in uporabe
EP2822577B1 (en) 2012-02-15 2019-02-06 Bioverativ Therapeutics Inc. Recombinant factor viii proteins
EP3406347A3 (en) 2012-02-27 2019-02-13 Amunix Operating Inc. Xten conjugate compositions and methods of making same
WO2013146381A1 (ja) * 2012-03-27 2013-10-03 テルモ株式会社 薬剤コート層およびこれを有する医療機器
MX360092B (es) 2012-04-04 2018-10-19 Halozyme Inc Terapia de combinación con un agente antihialuronano y un taxano orientado a tumor.
CN102614110B (zh) * 2012-04-27 2013-12-25 北京大学 稳定的聚乙二醇化药物型胶束组合物及其制备方法
US9399019B2 (en) 2012-05-09 2016-07-26 Evonik Corporation Polymorph compositions, methods of making, and uses thereof
CN102702140B (zh) * 2012-06-19 2014-05-14 中国医学科学院生物医学工程研究所 一种水溶性紫杉醇化合物的制备方法及用途
CN102731442B (zh) * 2012-07-18 2014-06-11 中国医学科学院生物医学工程研究所 一种水溶性多烯紫杉醇化合物的制备方法及用途
US20140094432A1 (en) 2012-10-02 2014-04-03 Cerulean Pharma Inc. Methods and systems for polymer precipitation and generation of particles
MX370519B (es) 2012-11-30 2019-12-17 Novomedix Llc Sulfonamidas con sustitucion biarilo y su uso.
US9993427B2 (en) 2013-03-14 2018-06-12 Biorest Ltd. Liposome formulation and manufacture
WO2014182542A1 (en) 2013-05-06 2014-11-13 Abbott Cardiovascular Systems Inc. A hollow stent filled with a therapeutic agent formulation
CN103263675B (zh) * 2013-05-16 2015-02-11 湘潭大学 一种聚ε-己内酯负载的抗肿瘤前药及其制备方法
EP3033097B1 (en) 2013-08-14 2021-03-10 Bioverativ Therapeutics Inc. Factor viii-xten fusions and uses thereof
CN104721830A (zh) * 2013-12-20 2015-06-24 北京蓝贝望生物医药科技股份有限公司 Top肽
JP6720447B2 (ja) 2014-12-18 2020-07-08 ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ．Ｄｓｍ Ｉｐ Ａｓｓｅｔｓ Ｂ．Ｖ． 酸感受性薬剤の送達のための薬剤送達系
WO2016187147A1 (en) * 2015-05-15 2016-11-24 Fl Therapeutics Llc Docetaxel and human serum albumin complexes
KR101726728B1 (ko) * 2015-07-28 2017-04-14 주식회사 삼양바이오팜 고분자 담체 함유 약학 조성물의 유연물질 분석 방법
AU2016301303B2 (en) 2015-08-03 2021-10-07 Bioverativ Therapeutics Inc. Factor IX fusion proteins and methods of making and using same
IL319047A (en) 2015-08-28 2025-04-01 Amunix Operating Inc Chimeric polypeptide composition and methods for its preparation and use
CN106554330B (zh) * 2015-09-26 2019-07-05 南京友怡医药科技有限公司 水溶性多西他赛抗癌药物化合物及其制备方法和应用
CN106554329B (zh) * 2015-09-26 2019-07-05 南京友怡医药科技有限公司 水溶性紫杉醇抗癌药物化合物及其制备方法和应用
US10695542B2 (en) 2016-04-04 2020-06-30 Medtronic Vascular, Inc. Drug coated balloon
WO2017193757A1 (zh) * 2016-05-10 2017-11-16 浙江海正药业股份有限公司 水溶性Epothilone衍生物及其制备方法
CN109415378B (zh) * 2016-05-10 2021-11-09 浙江海正药业股份有限公司 水溶性Epothilone衍生物及其制备方法
BR112019011115A2 (pt) 2016-12-02 2019-10-01 Bioverativ Therapeutics Inc métodos para tratar artropatia hemofílica usando fatores de coagulação quiméricos
CN108478804B (zh) * 2018-05-08 2020-09-22 辽宁大学 一种聚丙烯酸-s-s-药物共聚物及其制备方法
US20190351031A1 (en) 2018-05-16 2019-11-21 Halozyme, Inc. Methods of selecting subjects for combination cancer therapy with a polymer-conjugated soluble ph20
EP4585260A3 (en) 2018-05-18 2025-08-13 Bioverativ Therapeutics Inc. Methods of treating hemophilia a
JP2022523672A (ja) * 2019-01-28 2022-04-26 ボード オブ レジェンツ，ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム がんを治療するための金属キレート化剤併用療法
CN112604002A (zh) * 2020-07-12 2021-04-06 苏州裕泰医药科技有限公司 二硫键桥连的多西他赛-脂肪酸前药及其自组装纳米粒
WO2022026867A1 (en) * 2020-07-31 2022-02-03 Cedars-Sinai Medical Center Glutamine as an anticancer therapy in solid tumors
CN113061154B (zh) * 2021-03-25 2022-07-08 天津海润家和创新医药研究有限责任公司 新型注射用阿比特龙衍生物的制备方法和用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4356166A (en) * 1978-12-08 1982-10-26 University Of Utah Time-release chemical delivery system
WO1993024476A1 (en) * 1992-06-04 1993-12-09 Clover Consolidated, Limited Water-soluble polymeric carriers for drug delivery
US5362831A (en) * 1992-06-19 1994-11-08 Farmitalia Carlo Erba S.R.L. Polymer-bound paclitaxel derivatives

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN165717B (cs) * 1986-08-07 1989-12-23 Battelle Memorial Institute
US4942184A (en) 1988-03-07 1990-07-17 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Water soluble, antineoplastic derivatives of taxol
US5169933A (en) * 1988-08-15 1992-12-08 Neorx Corporation Covalently-linked complexes and methods for enhanced cytotoxicity and imaging
US4960790A (en) * 1989-03-09 1990-10-02 University Of Kansas Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof
US5219564A (en) * 1990-07-06 1993-06-15 Enzon, Inc. Poly(alkylene oxide) amino acid copolymers and drug carriers and charged copolymers based thereon
US5059699A (en) 1990-08-28 1991-10-22 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Water soluble derivatives of taxol
US5811447A (en) 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6515009B1 (en) * 1991-09-27 2003-02-04 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5272171A (en) 1992-02-13 1993-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol
JPH05286868A (ja) 1992-04-03 1993-11-02 Kiyoshi Okawa 制がん剤複合体およびそのスクリーニング法
JPH069600A (ja) 1992-05-06 1994-01-18 Bristol Myers Squibb Co タクソールのベンゾエート誘導体
CA2086874E (en) 1992-08-03 2000-01-04 Renzo Mauro Canetta Methods for administration of taxol
US5614549A (en) * 1992-08-21 1997-03-25 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
WO1994005282A1 (en) 1992-09-04 1994-03-17 The Scripps Research Institute Water soluble taxol derivatives
US5489525A (en) * 1992-10-08 1996-02-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Monoclonal antibodies to prostate cells
US5380751A (en) 1992-12-04 1995-01-10 Bristol-Myers Squibb Company 6,7-modified paclitaxels
NO310238B1 (no) 1992-12-24 2001-06-11 Bristol Myers Squibb Co Kjemiske forbindelser og farmasöytisk preparat samt anvendelse av slike preparater
US5981568A (en) 1993-01-28 1999-11-09 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
EP0683676A4 (en) * 1993-02-02 1998-09-30 Neorx Corp BIODISTRIBUTION DIRECTED FROM SMALL MOLECULES.
WO1994020089A1 (en) * 1993-03-09 1994-09-15 Enzon, Inc. Taxol-based compositions with enhanced bioactivity
WO1994020453A1 (en) * 1993-03-09 1994-09-15 Enzon, Inc. Taxol polyalkylene oxide conjugates of taxol and taxol intermediates
US5468769A (en) 1993-07-15 1995-11-21 Abbott Laboratories Paclitaxel derivatives
EP1155691B1 (en) * 1993-07-19 2008-09-17 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
US5886026A (en) 1993-07-19 1999-03-23 Angiotech Pharmaceuticals Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
US5622986A (en) * 1993-10-20 1997-04-22 Enzon, Inc. 2'-and/or 7-substituted taxanes
US5840900A (en) * 1993-10-20 1998-11-24 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5880131A (en) 1993-10-20 1999-03-09 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5643575A (en) * 1993-10-27 1997-07-01 Enzon, Inc. Non-antigenic branched polymer conjugates
US5415869A (en) * 1993-11-12 1995-05-16 The Research Foundation Of State University Of New York Taxol formulation
US5730968A (en) * 1994-03-31 1998-03-24 Sterling Winthrop Inc. Segmented chelating polymers as imaging and therapeutic agents
US5626862A (en) * 1994-08-02 1997-05-06 Massachusetts Institute Of Technology Controlled local delivery of chemotherapeutic agents for treating solid tumors
US5583153A (en) * 1994-10-06 1996-12-10 Regents Of The University Of California Use of taxol in the treatment of rheumatoid arthritis
US5489589A (en) 1994-12-07 1996-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid derivatives of paclitaxel
AU716005B2 (en) 1995-06-07 2000-02-17 Cook Medical Technologies Llc Implantable medical device
US5762909A (en) 1995-08-31 1998-06-09 General Electric Company Tumor targeting with polymeric molecules having extended conformation
CZ297979B6 (cs) * 1996-03-12 2007-05-16 Pg-Txl Company, L. P. Kompozice obsahující protinádorové lécivo konjugované s ve vode rozpustným polymerem, její pouzití pro výrobu léciva a implantovatelná lékarská pomucka
US5854382A (en) 1997-08-18 1998-12-29 Meadox Medicals, Inc. Bioresorbable compositions for implantable prostheses

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4356166A (en) * 1978-12-08 1982-10-26 University Of Utah Time-release chemical delivery system
WO1993024476A1 (en) * 1992-06-04 1993-12-09 Clover Consolidated, Limited Water-soluble polymeric carriers for drug delivery
US5362831A (en) * 1992-06-19 1994-11-08 Farmitalia Carlo Erba S.R.L. Polymer-bound paclitaxel derivatives
US5473055A (en) * 1992-06-19 1995-12-05 Farmitalia Carlo Erba S.R.L. Polymer-bound paclitaxel derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP1683520A3 (en) 2009-11-18
JP2000507930A (ja) 2000-06-27
EP0932399A1 (en) 1999-08-04
IL126179A (en) 2003-04-10
US6262107B1 (en) 2001-07-17
HUP9903952A2 (hu) 2001-05-28
EP1683520A2 (en) 2006-07-26
JP3737518B2 (ja) 2006-01-18
NO324461B1 (no) 2007-10-22
NO20072562L (no) 1998-11-11
DE69735057D1 (de) 2006-03-30
EP0932399B1 (en) 2006-01-04
DK0932399T3 (da) 2006-05-15
EP1683520B1 (en) 2013-11-20
CN1217662A (zh) 1999-05-26
PL189698B1 (pl) 2005-09-30
EA002400B1 (ru) 2002-04-25
JP2003063960A (ja) 2003-03-05
WO1997033552A1 (en) 1997-09-18
PL328807A1 (en) 1999-02-15
DE69735057T2 (de) 2006-08-31
AU735900B2 (en) 2001-07-19
CZ290898A3 (cs) 1999-07-14
HUP9903952A3 (en) 2001-06-28
KR20000067033A (ko) 2000-11-15
AU2580697A (en) 1997-10-01
BR9710646A (pt) 2000-01-11
CA2250295C (en) 2008-12-30
ES2258790T3 (es) 2006-09-01
UA68330C2 (en) 2004-08-16
CN1304058C (zh) 2007-03-14
NZ332234A (en) 2000-06-23
NO984210D0 (no) 1998-09-11
CA2250295A1 (en) 1997-09-18
ES2448467T3 (es) 2014-03-14
NO332539B1 (no) 2012-10-15
SI0932399T1 (sl) 2006-10-31
HU226646B1 (en) 2009-05-28
EP0932399A4 (en) 2002-10-24
KR100561788B1 (ko) 2006-09-20
ATE314843T1 (de) 2006-02-15
CN101028259A (zh) 2007-09-05
PT932399E (pt) 2006-05-31
EA199800817A1 (ru) 1999-04-29
US5977163A (en) 1999-11-02
IL126179A0 (en) 1999-05-09
NO984210L (no) 1998-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ297979B6 (cs) Kompozice obsahující protinádorové lécivo konjugované s ve vode rozpustným polymerem, její pouzití pro výrobu léciva a implantovatelná lékarská pomucka
US7135496B2 (en) Water soluble paclitaxel derivatives
KR100547931B1 (ko) 수용성 파클리탁셀 전구약물을 포함하는 조성물 및 이러한조성물을 포함하는 이식가능한 의료장치
HK1094770A (en) Water-soluble paclitaxel produgs
Li et al. Water soluble paclitaxel derivatives
MXPA98007442A (en) Soluble paclitaxel profarmacos in a
HK1082431A (en) Conjugates of a water-soluble amino acid polymer and a drug

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20170311