CZ297979B6 - Kompozice obsahující protinádorové lécivo konjugované s ve vode rozpustným polymerem, její pouzití pro výrobu léciva a implantovatelná lékarská pomucka - Google Patents
Kompozice obsahující protinádorové lécivo konjugované s ve vode rozpustným polymerem, její pouzití pro výrobu léciva a implantovatelná lékarská pomucka Download PDFInfo
- Publication number
- CZ297979B6 CZ297979B6 CZ0290898A CZ290898A CZ297979B6 CZ 297979 B6 CZ297979 B6 CZ 297979B6 CZ 0290898 A CZ0290898 A CZ 0290898A CZ 290898 A CZ290898 A CZ 290898A CZ 297979 B6 CZ297979 B6 CZ 297979B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- paclitaxel
- poly
- acid
- water
- composition
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 75
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 54
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 title claims abstract description 29
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 12
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims abstract description 230
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims abstract description 222
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims abstract description 221
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 84
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims abstract description 27
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 claims abstract description 17
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims abstract description 12
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N D-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 claims abstract description 8
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 claims abstract description 7
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 claims abstract description 6
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 claims abstract description 6
- 208000018359 Systemic autoimmune disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 claims abstract description 6
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims abstract description 6
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims abstract description 6
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims abstract description 6
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 29
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 14
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N Aspartic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 claims description 10
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 9
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 8
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N glutamic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 7
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 7
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 5
- 206010051113 Arterial restenosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 claims description 4
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 claims description 4
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 claims description 4
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 claims description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 3
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 claims description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 claims description 3
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 claims description 3
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010043515 Throat cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 2
- -1 etopside Chemical compound 0.000 abstract description 12
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 abstract description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-YHNMSJHRSA-N (3s)-3-amino-4-deuteriooxy-4-oxobutanoic acid Chemical compound [2H]N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-YHNMSJHRSA-N 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 description 35
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 34
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 32
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 26
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 26
- 230000004044 response Effects 0.000 description 22
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 20
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 17
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 16
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 14
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 14
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 230000002100 tumorsuppressive effect Effects 0.000 description 12
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 12
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 11
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 11
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 10
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 9
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 9
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 9
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 9
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 9
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 9
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 9
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 229920000805 Polyaspartic acid Polymers 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 6
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 6
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 5
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 5
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- OKPYIWASQZGASP-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxypropyl)-2-methylprop-2-enamide Chemical compound CC(O)CNC(=O)C(C)=C OKPYIWASQZGASP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010064470 polyaspartate Proteins 0.000 description 5
- 239000000580 polymer-drug conjugate Substances 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 4
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 4
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 4
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 4
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 4
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000004579 taxol derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 4
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 4
- MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 10-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)methylidene]anthracen-9-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C21 MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 3
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 3
- DKHWKZFFWFNJOZ-UHFFFAOYSA-N N-(3-amino-4-hydroxy-2-oxopentyl)-2-methylprop-2-enamide Chemical compound C(C(=C)C)(=O)NCC(=O)C(C(C)O)N DKHWKZFFWFNJOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 3
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 3
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 3
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- DITADDXJNNGAMZ-NOSCCTPQSA-N dtpa paclitaxel Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O.O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 DITADDXJNNGAMZ-NOSCCTPQSA-N 0.000 description 3
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 3
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 3
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 3
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 2
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol Chemical compound CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 7028-40-2 Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 2
- MSHZHSPISPJWHW-PVDLLORBSA-N O-(chloroacetylcarbamoyl)fumagillol Chemical compound C([C@H]([C@H]([C@@H]1[C@]2(C)[C@H](O2)CC=C(C)C)OC)OC(=O)NC(=O)CCl)C[C@@]21CO2 MSHZHSPISPJWHW-PVDLLORBSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 2
- 241001116500 Taxus Species 0.000 description 2
- 102000001742 Tumor Suppressor Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010040002 Tumor Suppressor Proteins Proteins 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 2
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N epothilone A Chemical class C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 2
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012633 nuclear imaging Methods 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 108700027936 paclitaxel poliglumex Proteins 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- ACTRVOBWPAIOHC-UHFFFAOYSA-N succimer Chemical compound OC(=O)C(S)C(S)C(O)=O ACTRVOBWPAIOHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical group C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- LKAPTZKZHMOIRE-KVTDHHQDSA-N (2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolane-2-carbaldehyde Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](C=O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKAPTZKZHMOIRE-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetraazacyclododecane Chemical compound C1CNCCNCCNCCN1 QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZCJJIQHVZCFSGZ-UHFFFAOYSA-N 2,8-bis(diphenylphosphoryl)dibenzothiophene Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=C2C3=CC(=CC=C3SC2=CC=1)P(=O)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 ZCJJIQHVZCFSGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPFNIPKMNMDDDB-UHFFFAOYSA-K 2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]acetate;iron(3+) Chemical compound [Fe+3].OCCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O YPFNIPKMNMDDDB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102100027324 2-hydroxyacyl-CoA lyase 1 Human genes 0.000 description 1
- VOXXWSYKYCBWHO-UHFFFAOYSA-N 3-phenyllactic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC1=CC=CC=C1 VOXXWSYKYCBWHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWLXLRUDGLRYDR-LUPIKGFISA-N 7-epi-10-deacetylbaccatin iii Chemical group O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-LUPIKGFISA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 229910052692 Dysprosium Inorganic materials 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 229910052691 Erbium Inorganic materials 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N Gallium Chemical compound [Ga] GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 229910052689 Holmium Inorganic materials 0.000 description 1
- 101001009252 Homo sapiens 2-hydroxyacyl-CoA lyase 1 Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- URWIWRCHIPAGBL-UHFFFAOYSA-N OCC1OP(=O)OP(=O)O1 Chemical compound OCC1OP(=O)OP(=O)O1 URWIWRCHIPAGBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229910052772 Samarium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010068771 Soft tissue neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 description 1
- 241000202349 Taxus brevifolia Species 0.000 description 1
- 235000009065 Taxus cuspidata Nutrition 0.000 description 1
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001946 anti-microtubular Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229920006187 aquazol Polymers 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- BJQHLKABXJIVAM-UHFFFAOYSA-N bis(2-ethylhexyl) phthalate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC(CC)CCCC BJQHLKABXJIVAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000009400 cancer invasion Effects 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000006364 cellular survival Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- LKAPTZKZHMOIRE-UHFFFAOYSA-N chitose Natural products OCC1OC(C=O)C(O)C1O LKAPTZKZHMOIRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000547 conjugated polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- KBQHZAAAGSGFKK-UHFFFAOYSA-N dysprosium atom Chemical compound [Dy] KBQHZAAAGSGFKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- VASFLQKDXBAWEL-UHFFFAOYSA-N emodin Natural products OC1=C(OC2=C(C=CC(=C2C1=O)O)O)C1=CC=C(C=C1)O VASFLQKDXBAWEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVEKCQAFOLKNKB-UHFFFAOYSA-N emodine Natural products C1=CC=C2C(=O)C3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C2=C1O VVEKCQAFOLKNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000010595 endothelial cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- UYAHIZSMUZPPFV-UHFFFAOYSA-N erbium Chemical compound [Er] UYAHIZSMUZPPFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 description 1
- GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N germanium atom Chemical compound [Ge] GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- KJZYNXUDTRRSPN-UHFFFAOYSA-N holmium atom Chemical compound [Ho] KJZYNXUDTRRSPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 230000010189 intracellular transport Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000013541 low molecular weight contaminant Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 230000025090 microtubule depolymerization Effects 0.000 description 1
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001000 nickel titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000065 noncytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002020 noncytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- WRLGYAWRGXKSKG-UHFFFAOYSA-M phenobarbital sodium Chemical compound [Na+].C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC([O-])=NC1=O WRLGYAWRGXKSKG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 150000004508 retinoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 1
- WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N rhenium atom Chemical compound [Re] WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N rubidium atom Chemical compound [Rb] IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N samarium atom Chemical compound [Sm] KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052716 thallium Inorganic materials 0.000 description 1
- BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N thallium Chemical compound [Tl] BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000009777 vacuum freeze-drying Methods 0.000 description 1
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 1
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000013585 weight reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N yttrium atom Chemical compound [Y] VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/547—Chelates, e.g. Gd-DOTA or Zinc-amino acid chelates; Chelate-forming compounds, e.g. DOTA or ethylenediamine being covalently linked or complexed to the pharmacologically- or therapeutically-active agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
- A61K47/645—Polycationic or polyanionic oligopeptides, polypeptides or polyamino acids, e.g. polylysine, polyarginine, polyglutamic acid or peptide TAT
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0497—Organic compounds conjugates with a carrier being an organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/08—Materials for coatings
- A61L31/10—Macromolecular materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/416—Anti-neoplastic or anti-proliferative or anti-restenosis or anti-angiogenic agents, e.g. paclitaxel, sirolimus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
- A61L2300/606—Coatings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Je popsána kompozice obsahující protinádorové lécivo konjugované s polymerem ve vode rozpustným, kde protinádorovým lécivem je paclitaxel, docetaxel,etoposid, teniposid, camptothecin nebo epothilon a ve vode rozpustným polymerem je poly(l-glutamovákyselina), poly(d-glutamová kyselina), poly(dl-glutamová kyselina), poly(d-asparagová kyselina), poly(l-asparagová kyselina), poly(dl-asparagová kyselina), polyakrylová kyselina, poly(2-hydroxyethyl-1-glutamin), karboxymethyldextran, hyaluronová kyselina, lidský sérový albumin, alginová kyselina nebo jejich kombinace; pouzití takové kompozice pro výrobu léciva pro lécení rakoviny, systémového autoimunitního onemocnení, arteriální restenózy nebo arteriální okluze po vaskulárním traumatu, jakoz iimplantovatelné lékarské pomucky, zvláste stent.
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká kompozice obsahující přesně vymezené protinádorové léčivo konjugované s polymerem ve vodě rozpustným, použití takové kompozice pro výrobu léčiva pro léčení rakoviny, systémového autoimunitního onemocnění, arteriální restenozy nebo arteriální okluze po vaskulámím traumatu, jakož i implantovatelné lékařské pomůcky, zvláště stentu.
Dosavadní stav techniky
Paclitaxel, antimikrotubulový přípravek extrahovaný z jehličí a kůry tisu krátkolistého, Taxus brevifolia, má prokazatelně antineoplastický účinek při pokusech na lidech trpících rakovinou ve stadiu I a časné fázi II a III (Horwitz a kol., 1993). To bylo popsáno nejprve u pokročilé rakoviny vaječníků a prsu. Signifikantní účinek byl zjištěn u malobuněčného a nemalobuněčného karcinomu plic, karcinomu hlavy a krku a metastázujícího melanomu. Největším nedostatkem vývoje paclitaxelu pro zkoušky klinického použití je však jeho nerozpustnost ve vodě.
Docatex je semisynteticky vyráběn z 10-deacetylu bacatinu III, necytotoxického prekurzoru, který je extrahován z jehličí Taxus baccata a esterifikován pomocí chemicky syntetizovaného postranního řetězce (Cortes a Pazdur, 1995). Různé linie nádorových buněk včetně karcinomu prsu, plic, ovarií a kolorektálního karcinomu a melanomů jsou citlivé na doxotaxel. Při klinických testech se docetaxelu používá k dosažení úplné nebo parciální odezvy na karcinom prsu, ovárií, hlavy a krku a maligního melanomu.
Paclitacel je typicky připraven jako koncentrovaný roztok obsahující 6 mg paclitaxelu na 1 mililitr Cremophoru EL (polyoxyethylenový ricinový olej) a dehydratovaného alkoholu (50 % objemových) a před použitím musí být nejprve rozředěn (Goldspiel, 1994). Množství Cremophoru EL, který je nutno dodat k požadované dávce paclitaxelu, je signifikantně vyšší než množství, které je podáváno s jinou terapeutickou látkou, která je formulována s Cremophorem. Cremophoru je přisuzováno mnoho toxických účinků, včetně vazodilatace, dušnosti a hypotenze. Toto vehikulum také vykazuje silnou hypersenzitivitu u laboratorních zvířat a lidí (Weis a kol., 1990). Ve skutečnosti maximální dávka paclitaxelu, která může být podána myši injekčně v i.v. bolusu je dána akutní letální toxicitou Cromephorového vehikula (Eiseman a kol., 1994). Cremophor EL, surfaktant, je kromě toho znám vyluhováním fitalátových plastifíkátorů, jako di—(2— ethylhexyl)ftalátu (DEHP) z polyvinylchloridových pytlíků a i.v. zaváděných kanyl. Je známo, že DEPH je příčinou hepatotoxicity u zvířat a je karcinogenní u hlodavců. Ukazuje se také, že při tomto způsobu příprava paclitaxelu časem vznikají pevné kousky, a proto je před podáním nutno látku přefiltrovat (Goldspiel, 1994). Proto se pro přípravu a podání paclitaxelových roztoků vyžadují speciální proceduiy k zajištění bezpečného dodání léčivé látky pacientovi, které nevyhnutelně vedou k vysokým nákladům.
Předchozí pokusy získat ve vodě rozpustný paclitaxel zahrnovaly přípravu prekurzoru paclitaxelu pomocí umístění solubilizující části jako je sukcinát a aminokyselin na 2-hydroxyskupinu nebo
7-hydroxyskupinu (Deutsch a kol., 1989; Methew a ko., 1992). Dosud se však tyto prekurzory neukázaly dostatečně chemicky stabilní pro vývoj. Deutsch a kol. (1989) například popsal 2-sukcinátový derivát paclitaxelu, ale rozpustnost ve vodě jeho sodné soli je asi jen 0,1% a Triethanolaminová a N-methylglukaminová sůl jsou rozpustné asi jen z 1 %. Kromě toho estery aminokyselin jsou uvedeny jako nestabilní. Podobné výsledky byly popsány i Mathewen a kol. (1992). Grienwald popsal syntézu ve vodě vysoce rozpustných 2'- a 7-polyethylenglykolových esterů taxolu (Grienwald a kol.; 1994). U těchto sloučenin však nebyly popsány údaje týkající se antitumorového účinku těchto sloučenin in vivo (Grienwald a kol. 1995).
Další pokusy o vyřešení tohoto problému zahrnovaly opouzdření paclitaxelu jak do liposomů, tak do nanosfér (Bartoni a Boitard, 1990). Uvádí se, že liposomové formulace jsou tak účinné, jako volný paclitaxel, ale jen liposomové formulace, které obsahují méně než 2 % paclitaxelu, jakou fyzikálně stabilní (Sharma a Streubinger, 1994). Na neštěstí se ukazuje, že nanosferové formulace jsou toxické. Proto existuje stále potřeba ve vodě rozpustné paclitaxdelové formulace, která je schopna dopravit účinné množství paclitaxelu a docetaxelu bez nevýhod způsobených nerozpustností léčiva látky.
Další překážkou širokého použití paclitaxelu jsou limitované zdroje, z kterých je paclitaxel produkován, co způsobuje, že terapie paclitaxelem je nákladná. Cena léčení může přijít například na několik tisíc dolarů. Další nevýhodou je, že ne všechny tumory odpovídající na paclitaxelovou léčbu, což může být způsobeno tím, že se paclitaxel nedostane do nádorové tkáně. Proto je bezprostřední potřeba účinných formulací paclitaxelu a s nimi příbuzných léků, které by byly rozpustné ve vodě s dlouhým poločasem séra pro léčení tumorů a autoimunitních onemocnění, jako je revmatická artritida, stejně jako pro prevenci restenózy cév, které byly vystaveny poranění, jako při angioplastice a stentingu.
Patent US 5 473 055, patent US 5 362 831, dokument WO 94/00156, dokument WO 93/24476 a patent US 4 356 166 nejen nepopisují, ale dokonce ani nenaznačují konjugáty léčiva s polymerem. Nikde se neuvádí nebo alespoň vzdáleně nenaznačuje použití kompozice založené na takových konjugátech.
Patent US 5 362 831, patent US 5 473 055 a dokument WO 94/00156 patří do stejné patentové rodiny. Patent US 5 473 055 byl udělen na vyloučenou část z patentové přihlášky, na kterou byl později udělen patent US 5 362 831. Patent US 5 473 055 chrání konjugát paclitaxelu „vzorce II“, zatímco patent US 5 362 831 chrání konjugát paclitaxelu „vzorce I“. Tyto patenty popisují, že konjugáty polymeru mohou zlepšit rozpustnost paclitaxelu ve vodě. Žádný z polymerů, se kterými je paclitaxel konjugován, jak je popsáno v jakémkoli z těchto patentů, není součástí konjugátu, který je popsán v části týkající se předmětného vynálezu.
Naproti tomu ve výše zmíněných patentech je uvedeno, že konjugát polymeru obsahuje jako kopolymer l-methakroylamino-2-hydroxypropan, (methakroylglycylfenylalanylleucylglycyl)3-amino-2-hydroxypropan a 2'-(methakroylglycylfenylalanylleucylglycyl-[3-alanyl)paclitaxel (viz sl. 2, řádky 28 až 34 z patentu US 5 362 831 a sl. 2, řádky 34 až 38 z patentu US 5 473 055). Zvláště je uveden kopolymer l-methakroylamino-2-hydroxypropanu, l-(methakroylglycylfenylalanylleucylglycyl)amino-2-hydroxypropanu a 2'-(methakroylglycylfenylalanylleucylglycyl)paclitaxelu, 2'-(N-tritylfenylalanylleucylglycyl) paclitaxel, 2'-(fenylalanylleucylglycyl)paclitaxel, kopolymer l-methakroylamino-2-hydroxypropanu, l-(methakroylglycyl)amino-2hydroxypropanu a 2'-(methakroylglycylfenylalanylleucylglycyl)paclitaxelu, kopolymer 1-methakroylamino-2-hydroxypropanu, l-(methakroylglycyl)amino-2-hydroxypropanu a 2'-(methakroylglycyl)paclitaxelu, kopolymer l-methakroylamino-2-hydroxypropanu, l-(methakroylglycyl)amino-2-hydroxypropanu, l-(methakroylglycyl)amino-2-hydroxypropanu a 2'-(methakroylglycyl)paclitaxelu, 2',7-di(karbobenzyloxy-3-alanyl)paclitaxel, 7-(karbobenzyloxy-[3-alanyl)paclitaxel a 7-(fl-alanyl)paclitaxel.
Údaje obsažené v předchozím odstavci se také v přiměřené míře týkají dokumentu WO 94/00156, kde je popsán taxol konjugovaný s polymerem rozpustným ve vodě, jako je PEG, polyvinylalkohol, polyhydroxyethyl-methakrylát, polyakrylamid, kyselina polyakrylová, polyethyloxazolin, polyvinylpyrrolidinon a polysacharidy, jako chitosa, algináty, kyselina hyaluronová, dextrany atd. (viz str. 4, řádky 25 až 29 a str. 7, řádky 10 až 20).
- 2 CZ 297979 B6
Žádný z popsaných polymerů neodpovídá polymerům, které jsou obsaženy v nárocích tohoto patentu. V dokumentu WO 93/24476 není také nikde navrženo, aby nyní zde nárokované polymery byly konjugovány s kterýmkoli z léčiv majících protinádorový účinek.
V patentu US 4 356 166 je navrženo implantační zařízení pro řízení rychlosti uvolňování léčiv za použití „polymemího systému“, která má proměnný stupeň hydrofilnosti a různé náplně léčiva.
Podle patentu US 4 356 166 se může používat kyselina poly-(L-glutamová) a kyselina poly-(Lasparagová) jako výhodné „kondenzační polymery“, ale je uvedeno upozorněn, že polymery vysoce rozpustné ve vodě jsou obecně nežádoucí. Jak je tomu proto, že patent US 4 356 166 uvádí, že takové polymery mohou vytvářet problémy s toxicitou a mohou ovlivňovat rychlost absorpce biologicky aktivní sloučeniny, se kterou jsou vázány.
V patentu US 4 356 166 není zmíněno žádné z léčiv popsaných v předmětném vynálezu, tedy paclitaxel, docetaxel, etopsid, teniposid, camptothecin nebo epothilon.
Vše, co patent US 4 356 166 uvádí o společně vázaných „biologicky aktivních sloučeninách“, je že sloučeniny musejí patřit do skupiny, která vytváří vazby se sousedící nebo prostorovou skupinu. Konkrétně je uvedeno, že „vazba je výhodně hydrolyzovatelná a zvláště jde o vazby esterů, včetně sulfátových nebo fosfátových esterů, amidů, karbonátů a urethanu“. Jednu skupinu takových biologicky aktivních sloučenin tvoří progestiny.
Nikde v patentu US 4 356 166 není popsáno nebo alespoň specificky navrženo konjugování polymeru rozpustného ve vodě s alespoň jedním léčivem s protinádorovým účinkem. Ve skutečnosti v patentu US 4 356 166 není rovněž zmíněno jakékoli léčivo s protirakovinným nebo protinádorovým účinkem.
Implantace stentu pro léčení onemocnění koronární artérie je běžná procedura. Intraluminální koronární stent je malá samoexpandující kovová trubička s okem, která se umístí do koronární artérie pro dosažení otvoru v řečišti. Může se používat při chirurgickém zhotovení by-passu, po balónové angioplastice pro zabránění opětovného uzavření krevního řečiště nebo během jiných srdečních operací.
Stent uvolňující léčivo tvoří trubička s okem, povlečená léčivem (sirolimus nebo paclitaxel), které zabraňuje restenóze. Tento stent je určen pro použití během angioplastiky. Ponechává se v artérii a pomalu uvolňuje léčivo, které brání vytváření tkáně, jež by vedla k restenóze.
Tento vynález se pokouší překonat výše uvedené a další nevýhody dosavadního stavu techniky.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je kompozice obsahující protinádorové léčivo konjugované s polymerem ve vodě rozpustným, jehož podstata spočívá v tom, že protinádorovým léčivem je paclitaxel, docetaxel, etoposid, teniposid, camptothecin nebo epothilon a ve vodě rozpustným polymerem je poly(l-glutamová kyselina), poly(d-glutamová kyselina), poly(dl-glutamová kyselina), poly(D-asparagová kyselina), poly(l-asparagová kyselina), poly(dl-asparagová kyselina), polyakrylová kyselina, poly(2-hydroxyethyl-l-glutamin), karboxymethyldextran, hyaluronová kyselina, lidský sérový albumin, alginová kyselina nebo jejich kombinace.
Výhodnou formou tohoto vynálezu je svrchu uvedená kompozice jejíž protinádorové léčivo je vybráno z paclitaxelu, docetaxelu a camtothecinu.
Výhodnou formou tohoto vynálezu je svrchu uvedená kompozice, jejíž polymer je dále definován jako kopolymer poly(2-hydroxyethyl-l-glutaminu), karboxymethyldextranu, hyaluronové
- 3 CZ 297979 B6 kyseliny, lidského sérového albuminu, polyalginové kyseliny nebo jejich kombinace s polykaprolaktonem, kyselinou polyglykolovou a kyselinou polymléčnou.
Jinou výhodnou formou tohoto vynálezu je svrchu uvedená kompozice, jejíž polymer má molekulovou hmotnost od přibližně 5000 do zhruba 100 000, s výhodou od přibližně 20 000 do zhruba 80 000.
Jinou výhodnou formou tohoto vynálezu je svrchu uvedená kompozice, jejíž ve vodě rozpustný polymer je konjugován s 2'- nebo se 7-hydroxypaclitaxelem nebo docetaxelem.
Jinou výhodnou formou tohoto vynálezu je svrchu uvedená kompozice, která obsahuje od 2 do 35 % hmotnostních protinádorového léčiva.
Ještě jinou výhodnou formou tohoto vynálezu je svrchu vedená kompozice, jejíž ve vodě rozpustným polymerem je poly(l-glutamová kyselina), poly(d-glutamová kyselina), poly(dlglutamová kyselina), poly(d-asparagová kyselina), poly(l-asparagová kyselina) nebo poly(dlasparagová kyselina).
Předmětem tohoto vynálezu je dále použití svrchu uvedené kompozice pro výrobu léčiva pro léčení rakoviny, systémového autoimunitního onemocnění, arteriální restenózy nebo arteriální okluze po vaskulámím traumatu.
Při výhodném předmětném použití je rakovinou rakovina prsu, vaječníků, maligní melanom, plicní rakovina, rakovina žaludku, rakovina tračníku, rakovina hlavy a hrdla, leukémie nebo Kaposiho sarkom.
Předmětem tohoto vynálezu je konečně implantovatelná lékařská pomůcka, zvláště stent, jehož podstata spočívá vtom, že je povlečena kompozicí obsahující paclitaxel konjugovaný s polymerem rozpustným ve vodě vymezeným svrchu v množství účinném pro inhibici proliferace buněk hladkého svalstva.
Dále se uvádějí podrobnější údaje, které souvisejí s předmětnými řešeními.
Poskytnutí kompozic (dále též přípravků) obsahujících chemiterapeutika a antiangiogenní látky, jako je například paclitaxel nebo docetaxel konjugovaný s ve vodě rozpustným polymerem, jako je například polyglutamová či polyasparagová kyselina. Podobných výsledků lze dosáhnout, pokud se nahradí ve vodě rozpustné polymery ve vodě rozpustnými cheláty (chelátotvomými činidly, též chelátory) kovu. Kompozice podle vynálezu jsou překvapivě účinné jako protinádorové prostředky (dále též přípravky) působící proti příkladným tumorovým modelům a očekává se, že jsou přinejmenším tak účinné, jak paclitaxel nebo docetaxel proti jakýmkoli chorobám nebo stavům, pro které je známo, že proti nim jsou účinné taxany a taxoidy. Kompozice podle tohoto vynálezu poskytují ve vodě rozpustné taxoidy, které překonávají nevýhody spojené s nerozpustností samotné léčivé látky a tak skýtají výhody z řízeného uvolňování aktivní látky tak, že tumory zde ukázané jsou odstraněny na zvířecích modelech po jednom intravenózním podání.
Metody vyplývající z předloženého popisu mohou být použity k výrobě ve vodě rozpustných polymemích konjugát, kontrastních látek a dalších léčiv, mezi které je zahrnut etoposid, teniposid, fludarabin, doxorubicin, daunomycin, emodin, 5-fluorouracil, FUDR, estradiol, kamptotecin, retinové kyseliny, verapamin, epotilony a cyklosporin. Zvláště látky s volnou hydroxyskupinou mohou být konjugovány s polymery pomocí podobných chemických reakcí, které je zde dále popsány pro piclitaxel. Konjugace tohoto typu je dobře známa odborně vzdělaným rutinním praktikům z chemickém oboru. Takové léčiva zahrnují, aniž by byly na ně omezeny, etoposid, teniposid, kamptotecin a epotilony.
- 4 CZ 297979 B6
Pokud se zde používá výrazu konjugován s polymerem ve vodě rozpustným, tento výraz znamená kovalentní vázání terapeutické látky k polymeru nebo chelátu.
Je třeba vzít v úvahu, že ve vodě rozpustné konjugáty podle tohoto vynálezu mohou být podávány společně s jinými léky včetně protinádorových nebo protirakovinných léků. Takové kombinace jsou známé v oboru. Ve vodě rozpustný paclitaxel a docetacel podle tohoto vynález může být v určitých typech léčby kombinován s platinovými léky, antibiotiky, jako je doxorubicin nebo daunorubicin, nebo léky, které jsou používány v kombinaci s taxolem.
Konjugace chemoterapeutických léčiv k polymerům je vhodným postupem, jak redukovat systémovou taxocitu a zvýšit terapeutický index. Polymery s molekulární hmotnosti větší než 30 kDa nedostatečně difundují přes normální kapilární stěnu a glomerulání endotelium, což ušetří normální tkáň před nežádoucí toxicitou způsobenou léčivem (Maeda a Matsumura, 1989; Reynolds, 1995). Naproti tomu je známo, že maligní tumory často rozrušují kapilární endotel a zvyšují kapilární premeabilitu oproti normálně vyskularizované tkáni (Maeda a Matsumura, 1989; Fidler a kol, 1987). Tento konjugát polymer-lék, který by se normálně mohl udržovat na vaskulatuře, může selektivně pronikat z krevních cév do nádorů, což má za výsledek akumulaci určitého terapeutického množství léčiva v tumoru. Kromě toho konjugáty polymer-lék mohou působit jako depotní léčiva pro vhodné uvolnění, čímž působí prodloužené vystavení buněk tumoru léku. Konečně ve vodě rozpustné polymery mohou být používány ke stabilizaci léčiva, stejně jako k solubilizaci jiných nerozpustných sloučenin. Nyní existuje mnoho syntetických i přírodních polymerů, které byly vyzkoušeny na svou schopnost zvyšovat dodávání specifického léčiva do tumoru (Kopeček, 1990, Meada a Matsumura, 1989). Avšak pouze několik z nich bylo podrobeno klinickému testování, například v SMANCS v Japonsku a HPMA-Dox ve Velké Británii (Maeda, 1991; Kopeček a Kopečková, 1993).
Nyní bylo zjištěno, že taxoidem je třeba rozumět sloučeniny, které zahrnují paclitaxel a docetaxel a další chemické látky, které mají taxanový skelet (Cortez a Pazdur, 1995) a mohou být izolovány přírodních zdrojů jako je tis okrouhlolistý, nebo z buněčné kultury nebo jde o chemicky syntetizované molekuly. Patří mezi ně sloučeniny s chemickým vzorcem C47H51NOI4 včetně 6,12b-bis(acetyloxy)-l 2-(benzyloxy)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a, 12b-dodekahydro4,1 l-dihydroxy-4a,8,13,13-tetramethyl-5-oxo-7,11-metano-l H-cyklodeka[3,4]benz-[ 1,2b]oxet-9-ylesteru [2aR-[2aa,4p,4ap,6p,9a(aR*,3S*), 11 α, 12a, 12a, 12ba]]-[3-(benzoylamino)a-hydroxybenzenpropionové kyseliny. Je třeba rozumět, že paclitaxel a docetaxel jsou každý účinnější než jiné určité specifické typy působící proti nádorům a že se při provádění tohoto vynálezu ty tumory, které jsou citlivější na zvláštní taxoid, mohou být také léčeny ve vodě rozpustným konjugátem taxoidu.
Při provádění, kdy paclitaxel je konjugován s kovovým chelátorem rozpustným ve vodě, kompozice může dále zahrnovat chelátový kovový iont. Tento chelátový ion podle tohoto vynálezu může být v iontové formě kteréhokoli z dále uvedených kovů, kterými je hliník, bor, vápník, chrom, kobalt, měď, dysprosium, erbium, europium, gadolinium, gallium, germanium, holmium, indium, iridium, železo, hořčík, mangan, nikl, platina, rhenium, rubidium, rutheniiu, samarium, sodík, technecium, thallium, cín, yttrium nebo zinek. V určitých výhodných případech chelátovým kovovým iontem bude radionuklid, tzn. radioaktivní izotop některého ze zmíněných prvků. Mezi ně patří například 67Ga, 68Ga, ’”ln, 99mTC, 90Y, 114mIn a 139mPt, na které výčet není omezen.
Mezi vhodné ve vodě rozpustné cheláty k použití podle tohoto vynálezu patří diethyletriaminpentaoctová kyselina (DTPA), ethylendiamintetraoctová kyselina (EDTA), 1,4,7,10-tetraazacyklododekan-Ν,Ν',Ν'',N'-tetraacetát (DOTA), tetraazacyklododekan-Ν,Ν',N'',N'''-tetraoctová kyselina (TETA), hydroxyethylidendifosfonát (HEDP), dimerkaptojantarová kyselina (DMSA), diethylentriamintetramethylenfosfonová kyselina (DTTP) a l-(p-aminobenzyl)DTPA, l,6-diaminohexan-N,N',N”,N'-tetraoctová kyselina, DPDT a ethylenbis(oxyethylennitrolo)
- 5 CZ 297979 B6 tetraoctová kyselina, na které výčet není omezen, přičemž DTPA je nejvíce optimální. Vhodnou sloučeninou podle tohoto vynálezu může být také kompozice obsahující niIn-DTPA-paclitaxel.
V určitých provedeních podle tohoto vynálezu paclitaxel a docetacel může být konjugován s ve vodě rozpustným polymerem a výhodně polymer je konjugován s 2'- nebo 7-hydroxypaclitaxelem a -docetaxelem nebo jejich analogy s obsahem obou substituentů. Když funkční skupiny jsou pro konjugaci léku, jako uvedeno výše u C2'-hydroxypaclitaxelu, degradovatelná skupina, v tomto případě ester, se používá k zajištění, aby aktivní látka byla uvolňována z polymemího nosiče. Mezi vhodné polymeiy patří, aniž by na ně byly omezeny, například polyethylenglykol, poly(l-glutamová kyselina), poly(d-glutamová kyselina), poly(dl-asparagová kyselina), poly(l-asparagová kysleina), poly(d-asparagová kyselina), poly(dl-asparagová kysleina), polyethylenglykol, kopolymery výše zmíněných polyaminokyselin s polyethylenglykolem, polykaprolaktonem, polyglykolovou kyselinou, polymléčnou kyselinou, stejně jako polyakrylovou kyselinou poly(2-hydroxethyl-l-glutaminem), methoxykarbonyldextranem, hyaluronovou kyselinou, lidský sérový albumin a alginová kyselina s polyethylenglykolem, polyasparagovou kyselinou a polyglutamovou kyselinou, která jsou zvláště vhodné sloučeniny. Polyglutamová a polyasparagová kyselina podle tohoto vynálezu mají molekulovou hmotnost přibližně 5000 až asi 100 000 nebo zhruba 20 000 až asi 80 000 nebo rovněž asi 30 000 až asi 60 000, což je zvláště výhodné.
Je třeba rozumět, že kompozice podle tohoto vynálezu mohou být dispergovány v roztoku farmaceuticky přijatelného nosiče, jak je popsáno výše. Takový roztok musí být sterilní nebo aseptický a může obsahovat vodu, pufry a isotonické látky nebo další složky známé odborníkovi v oboru, které lidí ani u zvířat nesmějí při podání vyvolávat žádné nežádoucí nebo alergické reakce. Tento vynález může být také popsán jako farmaceutická kompozice, která obsahuje chemoterapeutikum nebo protirakovinné léčivo, jako je paclitaxel nebo docetaxel konjugované s vysoko molekulárním ve vodě rozpustným polymerem nebo chelátorem. Farmaceutické kompozice mohou obsahovat polyethylenglykol, polyglytamové kyseliny, polyasparatové kyseliny nebo chelátory, výhodně DTPA. Je třeba rozumět, že radionuklid může být použit jako antitumorosní přípravek nebo lék a tak farmaceutická kompozice může obsahovat terapeutické množství chelátovaného radioaktivního izotopu.
V určitém provedení tento vynález popisuje i způsob stanovení příjmu chemoterapeutika jako je paclitaxel nebo docetaxel tumorosní tkání. Tato metoda zahrnuje získání konjugátu léku a kovového chelátoru, chelátový kovový iontem kontaktováním tumorosní tkáně s kompozicí a detekci přítomnosti tohoto iontu v tumorosní tkáni. Přítomnost chelátového kovového iontu v tumorosní tkáni indikuje příjem tumorosní tkání. Chelátovým kovovým iontem může být radionuklid a detekce může být scintigrafícká. Tumorová tkáň je také obsažena u lidských i zvířecích subjektů, a tak kompozice mohou být podávány lidským i zvířecím subjektům.
Prezentovaný vynález může být také popsán v provedení jako způsob léčení rakoviny u pacientů. Tato metoda zahrnuje získání kompozice obsahující chemoterapeutika, jako paclitaxel nebo docetaxel konjugovaný s ve vodě rozpustném polymerem nebo chelátorem, dispergování ve farmaceuticky vhodném roztoku a podávání roztoku pacientům v množství účinném pro cytostatickou léčbu. Vhodné kompozice obsahují paclitaxel nebo docetaxel konjugované s polyglutamovými nebo polyasparagovými kyselinami a výhodněji s poly(l-glutamovou kyselinou) nebo poly(l-asparagovou kyselinou). Kompozicí podle tohoto vynálezu je třeba rozumět kompozice, které jsou účinné při léčbě specifických typů tumorů, pro které se ukazuje nekonjugovaný taxoid účinný a mezi které se zahrnuje, bez mezení na ně, rakovina prsu, ovaria, plic a maligní melanom, rakovina žaludku, kolonu, hlavy a krku nebo leukémie.
Metoda terapie tumorů může zahrnovat předpoklad, že paclitaxel nebo docetaxel je zachycen tumorem před podáním terapeutického množství léku nebo jeho prekurzoru. Součástí metody jsou i zobrazovací techniky již zmíněné, kdy komplex paclitaxel-chelátor-chelatovaný je podán subjektu a detekován v nádorové tkáni, tento krok poskytuje cenově vhodný způsob detekce, kdy
- 6 CZ 297979 B6 zvláštní tumor odpovídá na DTPA-paclitaxelovou kůru v případě, kdy lék do nádorové tkáně proniká. Je pozorováno, že zobrazovací technika se může použít k predikci odezvy na paclitaxel a identifikaci pacientů, kteří na terapii pravděpodobně nereagují, přičemž se ušetří pacientům velké náklady a doba strávená neúčinnou terapií. Má se za to, že pokud se v tumorové tkáni neuloží dostatečné množství chemotapeutika, pak je odpověď tumoru na tuto terapii relativně malá.
Určité ztělesnění prezentovaného vynálezu může být popsáno jako způsob získání obrazu těla subjektu. Obraz těla se dostane podáním účinného množství radioaktivního kovového iontu chelatovaného na konjugát paclitaxel-chelát subjektu a mění se scintografické signály radionuklidového kovu k získání obrazu.
Prezentovaný vynález může být také popsán v některých širších aspektech, jak oje způsob snížení alespoň jednoho symptomu systémového auto imunitního onemocnění tím, že se pacientům systémovým autoimunitním onemocněním podává účinné množství kompozice obsahující paclitaxel nebo docetaxel konjugovaný s poly-l-glutamovou nebo poly-l-asparagovou kyselinou. Zvláštní pozornost v této souvislosti je věnována i léčbě revmatoidní artritidy, o které je známo, že v některých případech může odpovídat na terapii taxolem, pokud je podáván ve standartním prostředku Cromephor (patent US 5 583 153). Jako při léčbě rakoviny se předpokládá, že efektivita ve vodě rozpustného taxoidu podle tohoto vynálezu nebude snížena konjugací s ve vodě rozpustnou složkou a že ve vodě rozpustný prekurzor léčiva může působit jako kompozice s řízeným uvolňováním, která bude postupně po určitou dobu uvolňovat aktivní látku. Předpokládá se proto, že kompozice podle tohoto vynálezu budou při léčbě revmatoidní arthritidy stejně aktivní jako taxol, ale nabízejí výhodu řízeného. Předpokládá se tak, že uvedené taxoidové preparáty podle tohoto vynálezu budou používány v kombinaci s ostatními léky, jako je například inhibitor angiogenese (AGM-1470) (Oliver a kol, 1994) nebo metotrexat.
Paclitaxel také inhibuje restenozu po balonové angioplastice a toto zjištění znamená, že ve vodě rozpustný paclitaxel a docetaxel podle tohoto vynálezu bude moci být použit nadto k přímému paranterálnímu podání (WO 96/25176). Například se předpokládá, že ve vodě rozpustný paclitaxel bude vhodný jako potah lékařských implantátů jako jsou například různé katetry, shunty, kanily, arteriální implantáty, jehly, elektrické implantáty jako pacemakery a zejména arteriální a venosní stenty včetně balonového expanzního stentu. U těchto ztělesnění se předpokládá, že ve vodě rozpustný paclitaxel může být navázán na implantát nebo může být pasivně adsorbován na povrchu implantátu. Například stenty mohou být potaženy konjugáty polymer-lék pomocí dippingu na stent roztokem polymer-lék nebo tímto roztokem nasprejovány. Vhodné materiály pro implantační zařízení by měly být biokompatibilní a netoxické a mohly by být zvoleny z kovů, jako je slitina niklu s titanem, ocel, biokompatibilní polymery, hydrogely, polyuretany, polyethylen, ethylenvinyl-acetové kopolymery atd. Při vhodném provedení je ve vodě rozpustný paclitaxel, zejména PG-paclitaxelový konjugát, nanesen na stent pro zavedení do arterie nebo vény používaný při balonové angioplastice. Vynález proto může být popsán v určitých širších aspektech jako způsob inhibice arteriálním restenozy nebo arteriální okluze po vaskulámím traumatu zahrnující podání subjektu, který to potřebuje, kompozice obsahující paclitaxel nebo docetaxel konjugovaný ke poly-l-glutakové nebo poly-l-asparagové kyselině. V praktickém provedení metody subjektem může být pacientův koronární bypass, vaskulámí chirurgie, transplantace orgánu a koronární či arteriální angioplastika a kompozice může být podána například přímo, i.v., nebo může být nanesena na stentu a ten poté implantován v místě vaskulámího traumatu.
Ztělesnění vynálezu jsou též implantovatelné lékařské pomůcky, které jsou potaženy kompozicí obsahující paclitaxel či docetaxel konjugovaný s polyglutamovými či polyasteragovými kyselinami v množství, které je účinné k inhibici proliferace buněk hladké svaloviny. Mezi výhodné pomůcky patří stent potažený kompozicí podle tohoto vynález, jak je zde popsána při výhodném ztělesnění a stent je uzpůsoben k použit po balonové angioplastice a potah je účinný k zabránění restenoze.
- 7 CZ 297979 B6
V určitých výhodných provedeních vynálezu může být popsán jako kompozice obsahující polyglutamové kyseliny konjugované s 2'- či 7-hydroxypaclitaxelem nebo sloučeninou obsahující obě tyto skupiny nebo rovněž kompozice obsahující polyasparagovou kyselinu konjugovanou s 2'- či 7- nebo 2',7-dihydroxypaclitaxelem. Termíny zde používané „polyglutamová kyselina“ či „polyglutamová kyselina“ znamená poly(l-glutamovou kyselinu), poly(d-glutamovou kyselinu) a poly(dl-glutamovou kyselinu). Termíny „polyasparagová kyselina“ či „polyasparagová kyselina“ znamenají poly(l-asparagovou kyselinu), poly(d-asparagovou kyselinu) a poly(dlasparagovou kyselinu).
Všechny použité termíny technického a vědeckého rázu, pokud nejsou definovány jinak, mají význam, jak mu běžně rozumí odborník v oboru, kam, vynález náleží. I když metody a materiály zde popisované mohou být shodné nebo podobné s metodami používanými v praxi či při testování tohoto vynálezu, výhodné metody a materiály budou nyní popsány.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 A. Chemická struktura paclitaxelu, PEG-paclitaxelu a DTPA-paclitaxelu.
Obr. IB. Chemická struktura a reakční schéma produkce PG-paclitaxelu.
Obr. 2. Účinek paclitaxelu, PEG-paclitaxelu a DTPA-paclitaxelu na proliferaci buněk B16 melanomu.
Obr. 3. Tumorsupresivní vliv DTPA-paclitaxelu na tumory MCa-4 buňky savce.
Obr. 4. Střední doba (dny) k dosažení průměru tumoru 12 mm po léčbě paclitaxelem, DTPApaclitaxelem a PEG-paclitaxelem.
Obr. 5. Gamma-scintigrafie myši s nesoucí MCa-4 tumory po intravenosní injekci !11-In-DTPA-paclitaxelu a niIn-DTPA. Šipka ukazuje tumor.
Obr. 6. Hydrolytická degradace PG-paclitaxelu stanovená v PBS při ph 7,4 a teplotě 37 °C. Čtverec znázorňuje procento paclitaxelu, které zbývá připojeno k rozpustnému paclitaxelu, trojúhelník označuje procento uvolněného paclitaxelu, kruh označuje procento vzniklého metabolitu-1.
obr. 7A. Tumorsupresivní vliv PG-paclitaxelu na krysy s myším tumorem prsu [13762F]. Čtverec označuje odpověd na jednu i.v. dávku PG (0,3 g/kg); trojúhelník označuje odpověď na paclitaxel (40 mg/kg); kruh označuje odpověď na PG-paclitaxel (60 mg ekviv. paclitaxelu/kg).
Obr. 7B. Tumorsupresivní účinek PG-paclitaxelu a paclitaxelu u myší s MCa-1 tumorem. Čtverec představuje odpověď na jednu iv. dávku PG (0,8 g/kg); trojúhelník představuje odpověď na paclitaxel (80 mg/kg); černá tečka představuje odpověď na PG-paclitaxel (80 mg ekviv. paclitaxelu/kg); nevybarvený kruh představuje odpověď na PG-paclitaxel (160 mg ekviv. paclitaxelu/kg).
Obr. 7C. Tumorsupresivní účinek PG-paclitaxelu u myší s MCa-4 karcinomem prsu. Čtverec představuje odpověď na jednu i.v. dávku fyziologického roztoku; trojúhelník představuje odpověď na jedinou i.v. dávku PG (0,6 g/kg); černá tečka představuje odpověď na PG-paclitaxel (40 mg/kg); nevybarvený kruh představuje odpověď na PG-paclitaxel (60 mg ekviv. paclitaxelu/kg), nevybarvený kruh představuje odpověď na PG-paclitaxel (120 mg/kg).
Obr. 7D. Tumorsupresivní účinek PG-paclitaxelu u myší proti tumorovému sarkomu měkkých tkání (FSa-II). Čtverec představuje odpověď na jednu i.v. dávku fyziologického roztoku; kosočtverec představuje odpověď na jednu i.v. dávku PG (0,8 g/kg, kruh představuje odpověď na paclitaxel (80 mg/kg); kruh představuje odpověď na PG-paclitaxel (160 mg) ekviv. paclitaxelu/kg).
Obr. 7E. Tumorsupresorový účinek PG-paclitaxel u myší proti syngenovému hepatokarcinomovému tumoru (HCa-I). Čtverec představuje odpověď na jednu i.v. dávku fyziologického roztoku
- 8 CZ 297979 B6 trojúhelník představuje odpověď na jednu i.v. dávku PG (0,8 g/kg); kruh představuje odpověď na PG-paclitaxel (80 mg/kg); trojúhelník představuje odpověď na PG-paclitaxel (160 mg ekviv. paclitaxelu/kg).
Obr. 8. Profil uvolnění paclitaxelu z PEG-paclitaxelu ve fosfátovém pufru (pH 7,4). Paclitaxel je označen křížkem; PEG-paclitaxel je označen kruhem.
Obr. 9. Tumorsupresivní účinek PG-paclitaxelu na prsní tumor Mca-4. Čtverec představuje odpověď na jednu i.v. injekci fyziologického roztoku PEG (60 mg/ml); čtverec představuje odpověď na Cromophor/alkoholové vehikulum; kruh představuje odpověď na jedinou dávku paclitaxelu (40 mg/kg tělesné hmotnosti); černá tečka představuje odpověď na PEG-paclitaxel (40 mg ekviv. paclitaxelu/kg tělesné hmotnosti).
Podrobný popis vynálezu
Tento vynález vychází z nalezení nové, ve vodě rozpustné formy paclitaxelu a docetaxelu a dále překvapivé účinnosti těchto forem proti tumorovým buňkám in vivo. Poly-(l-glutamová kyselina) konjugovaná s paclitaxelem (PG-paclitaxel) byla podávána myším s karcinomem ovaria (MCa-I). Tato terapie měla signifikantní vliv na zpomalení růstu tumoru v porovnání se stejnou dávkou paclitaxelu bez PG. U myší léčených samotných paclitaxelem nebo kombinací volného paclitaxelu a PG došlo zpočátku je zpomalení růstu tumoru, ale po deseti dnech došlo k novému nádoru na úrovni srovnatelné se neléčenou kontrolní skupinu. Při maximálně tolerované dávce (MTD) PG-paclitaxelového konjugátu (160 mg ekviv. paclitaxelu/kg) byl kromě toho růst tumoru zcela suprimován a došlo ke zmenšení tumoru. Dva měsíce po přeběhlé terapii nebyl u myší nádor vůbec detekován (MTD je definována jako maximální dávka, po jejímž podání dojde k redukci tělesné hmotnosti o 15 % či méně během dvou týdnů po jedné i.v. injekci). V paralelní studii u krys s krysím adenokarcinomem prsu (13762F) byla testována antitumorová aktivita PGpaclitaxelu. I v tomto případě došlo k úplné eradikaci tumoru po podání PG-paclitaxelu (40 až 60 m ekviv. paclitaxelu/kg). Tyto překvapující výsledky demonstrují, že konjugát polymerléčivo, PG-paclitaxel, má schopnost signifikantně eradikovat i již existující solidní tumory jak u myší, tak u krys po jednotlivé i.v. injekci. PG-paclitaxel je kromě toho se svým poločasem 40 dnů při pH 7,4, jedním z nej stabilnějších známých ve vodě rozpustných paclitaxelových derivátů (Deutsch a kol. 1989; Methew a kol., 1992; Zhao a Kingston, 1991).
Ukazuje se, že DTPA-paclitaxel je in vitro v tunorsupresivním testu používajícím linii melanomových buněk B16 stejně účinný jako paclitaxel. DTPA-paclitaxel neprojevoval jakoukoli signifikantní odlišnost v antitumorovém účinku v porovnání s paclitaxelem u MCa-4 tumoru prsu při podání jednotlivé dávky 40 mg/kg tělesné hmotnosti. Pomocí gamma-scintigrafie bylo kromě toho zjištěno, že 11'indiem značený DTPA-paclitaxel byl akumulován nádorovými buňkami MCa-4. To znamená, že s chelátorem konjugované tumorsupresivní léky podle tohoto vynálezu jsou vhodné a účinné pro zobrazení tumoru.
Nové kompozice a metody prezentované v tomto vynálezu vykazují zřetelně lepší výsledky než dříve používané metody a kompozice, ježto ve vodě rozpustné paclitaxely jsou určeny k lepší účinnosti protirakovinné terapie na bázi paclitaxelu tím, že poskytují kompozice s rozpustnosti ve vodě a řízeným uvolňováním paclitaxelu. Takové kompozice eliminují potřebu rozpouštědel, která jsou spojena s nežádoucími účinky zřejmými u dříve podávané kompozice paclitaxelu. Kromě toho radioaktivně značený paclitaxel, u kterého se ukazuje uchování protinádorové aktivity, bude také vhodný při zobrazování tumorů. Dále tento vynález dovoluje scintigrafícky zjistit, zda paclitaxel akumuluje zvláštní tumor za použití scintigrafie, metody SPÉCT (single photon emission computed tomography) nebo metody PET (positron emission tomography). Toto stanovení se může použít k rozhodnutí o účinnosti protirakovinné terapie. Tato informace může pomoci vést praktického pomocníka při výběru pacientů vhodných pro terapii paclitaxelem.
Paclitaxel může dosáhnout rozpustnosti ve vodě dvěma cestami, konjugováním paclitaxelu na ve vodě rozpustné polymery, které slouží jako nosiče léku, a dále derivatizováním protinádorového
- 9 CZ 297979 B6 léku s ve vodě rozpustnými chelátovými agens, čímž je možno dosáhnout značení radionuklidy (např. 1HIn, 90Y, 16Έο, 68Ga, 99mTc) a této možnosti využít při nukleárním zobrazování a/nebo pro radioterapeutické studie. Obr. 1 znázorňuje strukturu paclitaxelu, polyethylenglykol-paclitaxelu (PEG-paclitaxel), konjugátu polyglutamové kyseliny a paclitaxelu (PG-paclitaxel) a diethyletriaminopentaoctové kyseliny a paclitaxelu (DTPA-paclitaxel).
V určitých ztělesněních tohoto vynálezu DTPA-paclitaxel nebo jiné konjugáty paclitaxel-chelatizační činidlo, jako například EDTA-paclitaxel, DTTP-paclitaxel nebo DOTA-paclitaxel mohou být připraveny ve formě ve vodě rozpustných solí (sodná sůl, draselná sůl, tetrabutylamonná sůl, vápenatá sůl, železitá sůl atd.). Tyto soli pak mohou být vhodné jako terapeutické prostředky pro léčbu rakoviny. Dále pak může být DTPA-paclitaxel nebo další paclitaxel-chelátové agens vhodné pro diagnostické prostředky, které se mohou používat pro radioaktivní detekce určitých tumorů v kombinaci s nukleární zobrazovací technikou, když jsou značeny radionuklidy, jako inIn nebo 99mTc. Je třeba rozumět, že přidáním paclitaxelu (taxolu) či docetaxelu (taxeteru) a dalších derivátů taxanu se mohou upravit pro použití v kompozicích a při metodách podle tohoto vynálezu a že všechny takové kompozice a metody jsou zahrnuty do nároků.
Studie toxicity, farmakokinetiky a tkáňové distribuce DTPA-paclitaxelu ukázaly, že LD5o (50% letální dávka) je po jednotlivé i.v. injekce u myší asi 110 mg/kg tělesné hmotnosti. Přímé srovnání s paclitaxelem je obtížné pro rozdíly v dávce a objemu způsobené nízkou rozpustností paclitaxelu a toxicitou vehikula při iv. podání. Ve světle těchto informací však odborník v oboru chemoterapie stanoví efektivní a maximálně tolerované dávky při klinických studiích na lidech jako pacientech.
Při určitém provedení vynálezu se stent potažený paclitaxelovým konjugátem může použít v prevenci restenózy, tzn. okluze arterií po balonové angioplastic. Uvedené studie klinických testů zavedení balonem expandovatelných stentů při koronární angioplastice ukázaly signifikantně lepší výsledky a snížení restenózy oproti skupině, kde byla provedena angioplastika s běžným balonovým stentem (Serruys a kol., 1994). Podle teorie „reakce na poškození“, neointimové formy jsou spojeny se zvýšenou proliferací buněk. Obecně se nyní předpokládá, že kritickým procesem, který vede kvaskulámí lézi jak spontánní, tak akcelerované, aterosklerózy je proliferace buněk hladkého svalstva (Pholips-Hughes a Kandarpa, 1996). Protože SMC fenotypová proliferace po poškození cévy je podobná neoplastickým buňkám, je možné, že protirakovinné léky mohou být vhodné k prevenci neiontimní SMC akumulace. Stenty potažené na polymer vázaných antiproliferačním agens schopné uvolnit tyto agens během prodlouženého časového období v dostatečné koncentraci budou tak bránit nárůstu hyperplazmické intimy a prostředí v lumenu, čímž se sníží restenoza.
Protože se ukázalo, že paclitaxel suprimuje kolagenem indukovanou arteritidu u myšího modelu (Oliver a kol., 1994) je součástí vynálezu též použití uvedených kompozic pří léčbě autoimunních a/nebo zánětlivých onemocnění, jako je například revmatoidní artritida. Vazba paclitaxelu na tubulin posouvá rovnováha ke stabilnímu mikrotubulovému polymeru, a proto je tento lék silným inhibitorem replikace eukaiyotické buňky blokováním buněk pozdní G2 mitotické fáze. Arteritidu paclitaxel suprimuje několik mechanizmy. Například specifické cytotoxické účinky fáze paclitaxelu mohou postihovat rychle proliferující zánětlivé buňky. Paclitaxel dále suprimuje buněčnou migraci, mitosu, chemotaxi, intracelulámí transport a H2O2 produkci v neutrofilech. Kromě toho paclitaxel může mít také antiagiogenetické vlastnosti způsobené blokáží koordinace migrace endoteliálních buněk (Oliver a kol., 1994). Proto se předpokládá, že prekurzory léčiva podle tohoto vynálezu konjugované s polymerem jsou vhodné jako volný proclitaxel při terapii revmatoidní artritidy. Kompozice konjugované s polymerem zde popsané také nabízejí zpomalené nebo odložené uvolňování léku a jsou lépe rozpustné. Znakem tohoto léčení artritidy tedy je, kompozici tohoto lze úspěšně injikovat nebo implantovat do postižené oblasti kloubu.
Farmaceutické kompozice na bázi paclitaxelu nebo docetaxelu vhodné pro injekční použití zahrnuje sterilní vodné roztoky nebo disperse a sterilní prášky pro výrobu sterilního roztoku nebo
- 10CZ 297979 B6 disperse vhodné pro i.v. podání. Ve všech případech forma musí být sterilní a musí jít o kapalinu pro injekce. Kompozice musí být také stabilní v podmínkách během výroby a skladování a musí být chráněna před kontaminací mikroorganismy jako jsou bakterie či houby. Nosičem může být rozpouštědlo nebo disperzní médium obsahující například vodu, ethanol, polyol (jako je glycerol, propylen, glykol, kapalný polyethylenglykol apod.), dále jejich směsi a rostlinné oleje. K prevenci účinku mikroorganismů může být přidán některý baktericidní či fungicidní prostředek jako jsou parabeny, chlorbutanol, fenol, kyselina sorbitová, thimarosal apod. V některých případech je přidáno i izotonické agens, například cukr nebo chlorid sodný.
Sterilní injekční roztoky jsou připravovány inkorporací požadované aktivní složky do vhodného rozpouštědla s mnoha dalšími ingrediencemi vyjmenovanými výše, jak je potřeba, a poté následující filtrační sterilizací. Disperze jsou běžně připravovány inkorporací různých sterilizovaných aktivních látek do sterilního vehikula, které obsahuje bazické dispersní médium a vyžaduje jiné složky, které jsou uvedeny výše. V případě sterilních prášků vhodných pro přípravu sterilního injekčního roztoku výhodný postup spočívá v sušení pod vakuem a sušení vymražováním, kdy vzniká prášek aktivní látky plus některých příměsí z předchozího sterilně filtrovaného roztoku.
Pokud se zde používá výrazu „farmaceuticky přijatelný nosič“, zahrnuje jakákoli rozpouštědla, dispersní prostředí, potahy, baktericidy, fungicidy a izotonické látky a podobně, jakož i jejich směsi. Použití takového média a agens pro farmaceuticky aktivní látky je velmi dobře zpracováno v oboru. S výjimkou nějakého média nebo agens nekompatibilního s aktivní látkou je uvažováno se všemi takovými látkami pro použití v terapeutické kompozici. V kompozici může být také vhodně doplněna aktivní složka.
Termín „farmaceuticky vhodný“ se týká molekulárních entit a kompozic, které po podání lidem či zvířatům nevyvolávají žádnou alergickou nebo podobnou reakci.
Pro parenterální podání ve vodném roztoku, má být roztok například účelně pufrován, pokud je to zapotřebí, a kapalné ředidlo se nejprve stane izotonické úpravou pomocí fyziologického roztoku nebo glukózy. Tyto zvláštní vodné roztoky jsou vhodné zejména pro intravenosní či intraperitoneální podání. V této souvislosti se uvádí, že sterilní vodné prostředí, které se může použít, je známo odborníkovi v oboru ve světle přítomných zjištění.
Následující příklady jsou zahrnuty k doložení výhodných ztělesnění vynálezu. Předpokládá se, že odborník v oboru ocení, že techniky použité v následujících příkladech jsou běžně užívané techniky nalezené původcem pro provádění vynálezu a tak mohou být pokládány za výhodné pro praxi. Odborník v oboru však ve světle zjištěného též ocení, že mohou být provedeny mnohé změny těch zvláštních ztělesnění, která jsou popsána, a stále se budou dosahovat stejné nebo podobné výsledky, aniž by se odchýlilo od smyslu nebo rozsahu tohoto vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
DTPA-paclitaxel
Syntéza DTPA-paclitaxelu:
K roztoku paclitaxelu (100 mg, 0,117 mmol) bylo v suchém DMF (2,2 ml) přidáno (210 mg, 0,585 mmol) diethylentriaminpentaoctové kyseliny (DTPA A) při 0 °C. Reakční směs byla míchána při 4 °C přes noc. Suspenze byla filtrována (0,2 pm Millipore filtr) tak, aby byl odstraněn nezreagovaný DTPA anhydrát. Filtrát byl vylit do destilované vody, míchán při 4 °C po 20 min a precipitát poté sesbírán. Surový produkt byl čištěn pomocí preparativní TLC přes noc na Cl8 silikagelových deskách a vyvinut v acetonitrilu a vodě (1:1). Paclitaxel měl Rf hodnotu 0,34.
- 11 CZ 297979 B6
Pruh nad paclitaxelem s hodnotu Rf mezi 0,65 a 0,75 byl odstraněn a eluován acetonitrilem a vodou (1:1) a rozpouštědlo bylo odsáto tak, že se dostalo 15 mg DTPA-paclitaxelu jako produktu (výtěžek 10,4%), teplota tání: >226 °C (rozklad). UV spektrum (sodná sůl ve vodě) ukázala maximální absorpci při vlnové délce 228 nm, která je charakteristická také pro paclitaxel. Hmotnostní spektrum: (FAB) m/e 1229 (M+H)+, 1251 (M+Na), 1267 (M+K). V ]HNMR spektru (DMSO-df,) vypadala rezonance NCH2CH2N a CH2COOH z DTPa jako komplexní série signálů o δ 2,71-2,96 ppm a jako multiplet při δ 3,42 ppm. Rezonance C 7-H při 4,10 ppm v paclitaxelovém posunu na 5,51 ppm naznačuje esterifikaci v poloze 7. Zbytek spektra byl konsistentní se strukturou paclitaxelu.
Sodná sůl DTPA-paclitaxelu byla také připravena přidáním roztoku DTPA-paclitaxel v ethanolu do ekvivalentního množství 0,05M NaHCO3 a následně lyofilizací za vzniku ve vodě rozpustného pevného prášku (rozpustnost >20 mg ekviv. paclitaxelu/ml).
Hydrolytická stabilita DTPA-paclitaxelu:
Hydrolytická stabilita DTPA-paclitaxelu byla studována v akcelerovaných podmínkách. Uvedeno v krátkosti, 1 mg DTPA-paclitaxelu byl rozpuštěn v lml 0,5M vodného roztoku NaHCO3 (pH 9,3) a analyzován pomocí HPLC. HPLC systém se skládá z Waters 150 x 3,9 (vnitřní průměr) mm Nova-Pak kolony vyplněné C18 4 pm silikagelem, Perkin-Elmer izokratického LC čerpadla, PE Nelson 900 sériového rozhraní, Spektra-Physics UV/Vis detektoru a datové stanice. Eluent (acetonitril/methanol/0,02M octanu amonného = 4:1:5) se vedle rychlostí 1,0 ml/min s UV detekcí při 228 nm. Retenční čas DTPA-paclitaxelu a paclitaxelu byl 1,38 a 8,83 min. Píkové hodnoty byl kvantifikovány a porovnány se standardními křivkami k určení koncentrace DTPApaclitaxelu a paclitaxelu. Stanovený poločas DTPA-paclitaxelu v 0,5M NaHCO3 roztoku byl přibližně 16 dní při pokojové teplotě.
Účinky DTPA-paclitaxelu na růst myších B16 buněk melanomu in vitro:
Buňky byly inokulovány do 24 jamkových ploten o koncentraci 2,5 x 104 buněk/ml a nechány růst v 50:50 Dulbeccově modifikovaném esenciálním médiu (DEM) a F12 médiu obsahujícím 10 % bovinního telecího séra při 37 °C po 24 hodin v 97% vlhké atmosféře s obsahem 5,5% CO2. Médium bylo poté nahrazeno čerstvým médiem obsahujícím paclitaxel nebo DTPA-paclitaxel v koncentračním rozmezí od 5 x ΙΟ'9 M do 75 x ΙΟ'9 M. Po 40 hodinách byly buňky uvolněny pomocí trypsinizace a spočítány v Coulter čítači. Konečně koncentrace DMSO (používaný k rozpuštění paclitaxelu) a 0,05 M roztoku hydrogenuhličitanu sodného (používaný k rozpuštění DTPA-paclitaxelu) v buněčném médiu byly menší než 0,01 %. Toto množství rozpouštědla nemělo žádný vliv na buněčný růst, jak bylo zřejmé z výsledků kontrolních studií.
Účinky DTPA-paclitaxelu na růst buněk melanomu B16 je znázorněn na obrázku 2. Po 40 hodinách inkubace s různými koncentracemi DTPA-paclitaxelu a paclitaxelu byly srovnány jejich cytotoxické účinky. IC50 pro paclitaxel a DTPA-paclitaxel jsou 15 μΜ v 7,5 μΜ.
Tumorsupresivní účinek na tumorovém modelu karcinomu prsu (Mca-4):
Samicím myši kmene C3Hf/Kam byl inokulován karcinom prsu (MCa-4) do pravého stehenního svalu (5 x 105 buněk/myš). Když tumory narostly do velikosti 8 mm (asi za dva týdny) byla myším podána jednotlivá dávka paclitaxelu nebo DTPA-paclitaxelu o velikosti 10, 20 a 40 mg ekvivalent paclitaxelu/kg tělesné hmotnosti. V kontrolních studiích bylo použito fyziologického roztoku a absolutního alkoholu/Cremophor 50/50 zředěného fyziologickým roztokem (1:4). Růst tumoru byl denně sledován měřením tří ortogonálních průměrů. Když velikost tumoru dosáhla průměru 12 mm, pak byl určen růstový nárůst tumoru. Myši byly usmrceny, když tumor dosáhl velkosti 15 mm.
Křivka růstu tumoru je znázorněna na obr. 3. V porovnání s kontrolami vykazuje jak paclitaxel, tak DTPA-paclitaxel tumorsupresivní účinky při dávce 40 mg/kg. Data také byla analyzována ke
- 12CZ 297979 B6 stanovení středního počtu dní, za které tumory dosáhly průměru 12 mm. Statistická analýza ukázala, že DTPA-paclitaxel signifikantně suprimuje růst tumoru v porovnání s kontrolní skupinou, která dostávala fyziologický roztok v dávce 40 mg/kg (p < 0,01). Střední doba, za kterou tumory dosáhly průměru 12 mm byla 12,1 dní pro DTPA-paclitaxel v porovnání s dobou 9,4 dní pro paclitaxel (obr. 4).
Radioaktivně značený DTPA-paclitaxel s H1In:
Do 2 ml V-lékovky bylo přidáno postupně 40 μΐ 0,6M octanu sodného jako pufru (ph 5,3), 40 μΐ 0,06M citrátu sodného jako pufru (pH 5,5), 20 μΐ roztoku DTPA-paclitaxelu v etanolu (2 % hmotnost/objem) a 20 μΐ inInC13 roztoku (o aktivitě 37 Mbq = 1,0 mCi) v pufru octanu sodného (pH 5,5). Po 30min inkubace při pokojové teplotě byl inIn - DTPA-paclitaxel vyčištěn pomocí pasáže směsi přes C18 Sep-Pac kapsli s použitím fyziologického roztoku a postupně i ethanolu jako mobilní fáze. Volný niIn-DTPA (<3%) byl přemístěn pomocí fyziologického roztoku, zatímco inIn-DTPA-paclitaxel byl posbírán etanolovým promytím. Ethanol byl odpařen pod plynným dusíkem a navázaný produkt rekonstituován ve fyziologickém roztoku. Radiochemický výtěžek byl 84 %.
Analýza mIn - DTPA-paclitaxelu:
HPCL byl použit při analýze reakční směsi a určení čistoty 1HIn - DTPA-paclitaxelu. Systém se skládal z LDC binárního čerpadla, 100 x 8.0 mm (vnitřní průměr) Waters kolony vyplněné ODS 5 pm silikagelem. Sloupec byl eluován při průtoku 1 ml/min pomocí gradientní směsi vody a methanolu (gradient od 0 % až 85 % methanolu během 15 min). Gradientní systém byl monitorován pomocí Nal krystalového detektoru a Spektra-Physics UV/Vis detektoru. Jak bylo HPLC analýzou zjištěno, byla čištěním na Sep-Pak koloně přemístěna většina niIn-DTPA, který měl retenční čas 2,7 min. niIn-DTPA pocházel pravděpodobně ze stop kontaminace DTPA z DTPApaclitaxelu. Radiochromatografíe inIn-DTPA-paclitaxelu. Radiochromatografie inIn-DTPApaclitaxelu korelovala sUV chromatogramem, což znamená, že pík 12,3 min jistě označuje cílovou sloučeninu. Za stejných chromatografických podmínek paclitaxel měl retenční čas 17,1 min. Radiochemická čistota konečného produktu byla 90%, stanoveno pomocí HPLC analýzy.
Celotělová scintigrafie:
Samicím myší kmene C3Hf/Kam byl inokulován karcinom prsu (MCa-4) do pravého stehenního svalu (5 x 105 buněk). Když tumoiy narostly do průměru 12 mm, myši byly rozděleny do dvou skupin. První skupina dostala jako anesterzii intraperitoneální injekci fenobarbitalu sodného a poté do MCasní žíly inIn-DTPA-paclitaxel (aktivita 3700 až 7400 Mbq = 100 až 200 mCi). Gamma-kamera vybavená středně energetickým kolimátorem byla umístěna nad myší (3 ve skupině). Byly pořízeny série 5 min snímků 5, 30, 60, 120, 240 min a 24 hodin po injekci. Ve druhé skupině byla provedena stejná procedura kromě toho, že myším byla aplikován IHInDTPA jako kontrola. Obr. 5 ukazuje gamma-scintigrafii zvířat injikovaným mIn-DTPA a 1HInDTPA-paclitaxelem. inIn-DTPA měl velmi rychlou clearence z plazmy, rychlou a mohutnou extrakci do moči s minimální retencí v ledvinách a zanedbatelnou retencí v tumoru, játrech, intestinálním traktu a dalších orgánech. Naopak HIIn-DTPA-paclitaxel měl farmakologický profil podobný jako paclitaxel (Eiseman a kol., 1994). Radioaktivita v mozku byla zanedbatelná. Játra a ledviny měly největší pomět tkámplazma. Hepatobiliámí exkrece radioaktivně značeného DTPA-paclitaxelu nebo jeho metabolitů představovala jednu z hlavních cest clearence léčiva z krve. Na rozdíl od paclitaxelu bylo signifikantní množství inIn-DTPA-paclitaxelu vyloučeno také ledvinami, které hrají jen malou roli v clereance paclitaxelu. Tumor signifikantně akumuloval inIn-DTPA-paclitaxel. Tyto výsledky ukazují, že niIn-DTPA-paclitaxel je schopen detekovat určité tumoru a že je možno kvantifikovat akumulaci 1HIn-DTPA-paclitaxelu tumorem, co naopak může posloužit při výběru vhodných pacientů pro terapii paclitaxelem.
- 13 CZ 297979 B6
Příklad 2
Polyglutamovákyselina-paclitaxel
Tento příklad ukazuje konjugaci paclitaxelu na ve vodě rozpustný polymer, poly(l-glutamovou kyselinu (PG). Možnost použití ve vodě rozpustného polymeru jako farmakologického nosiče je již dobře známá (Kopeček, 1990; Maeda a Metsumura, 1989). Kromě schopnosti solubilizovat jednak nerozpustné léky, může konjugát léčivo-polymer působit jako depot pomalého uvolnění léku.
Syntéza paclitaxelu
PG byl vybrán jako nosič paclitaxelu, protože může být snadno degradován lysosomálními enzymy, je stabilní v plazmě a má dostatek funkčních skupin pro vazbu léčiva, na PG bylo konjugováno již několik protinádorových léků včetně adriamycinu (Van Heeswijk a kol., 1985; Hoes a kol., 1985), cyklofosfamidu (Hirano a kol., 1979), a Ara-C (Kato a kol, 1984).
PG sodná sůl (MW 34 K, Sigma, 0,35 g) byla rozpuštěna ve vodě. pH vodného roztoku bylo nastaveno na 2 pomocí 0,2M HC1. Precipitát byl sebrán, dialyzován proti destilované vodě a lyofilizován tak, aby se dostalo 0,29g PG.
K roztoku PG (75 mg, opakovaně jednotka FW 170, 0,44 mmol) v suchém DMF (1,5 ml) bylo přidáno 20 mg paclitaxelu (0,023 mmol, molámí poměr PG/paclitaxel = 19), 15 mg dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) (0,073 mmol) a stopové množství dimethylaminopyridinu (DMAP). Reakce probíhala 4 hodiny při pokojové teplotě. Chromatografíe na tenké vrstvě (TC1, silika), ukázala kompletní konverzi paclitaxelu (Rf = 0,55) na polymemí konjugát (Rf = 0, mobilní fáze, CHCl3/MeOH - 10:1). Reakční směs byla vylita na chloroform. Výsledný precipitát byl odebrán a vysušen ve vakuu ta, aby se získalo 65 mg konjugátu polymer-lék. Změnou hmotnostního poměru paclitaxelu a PG v počáteční látce lze synteticky vyrobit polymemí konjugáty paclitaxelu o různé koncentraci.
Sodná sůl PG-paclitaxel konjugátu byla získána rozpuštěním produktu v 0,5M NaHCO3. Vodný roztok PG-paclitaxel byl dialyzován proti destilované vodě (MWCO 1,000) tak, aby byly odstraněny částice o malé molekulové hmotnosti, které roztok kontaminovaly, a dále přebytek NaHCO3. Lyofílizací dialyzovaného produktu vzniklo 88,6 mg bílého prášku. Paclitaxelová komponenta tohoto konjugátu byla ve vzorku stanovena pomocí UV (popsáno níže) jako 21 % (hmotnost/hmotnost). Výtěžek (konverze na polymer vážící paclitaxel, UV) : 93 %. PG-paclitaxel s vyšším obsahem paclitaxelu (až do 35 %) může být syntetizován pomocí této metody jednoduchým zvýšením poměru paclitaxelu k použitému PG.
'Η-NMR (GE model GN 500 spekrometr, 500 MHz, v D2O) : δ 7,75 až 7,35 ppm (aromatická komponenta paclitaxelu); δ = 6,38 ppm (C10-H), 5,97 ppm (C13-H), 5,63 a 4,78 ppm (C2'-H), 5,55-5,36 ppm (C3'-H a C2-H, m), 5,10 ppm (C5-H) 4,39 ppm (C7-H), 4,10 (C20-H), 1,97 ppm (OCOCH3) a 1,18-1,20 ppm (C-CF) jsou uváděny jako alifatické komponenty paclitaxelu. Ostatní resonance paclitacelu byly nejasné kvůli PG. PG rezonance při 4,27 ppm (H-a), 2,21 ppm (Η-γ) a 2,04 ppm (Η-β) jsou v souladu s čistým PG spektrem. Páry polymeru konjugovaného s paclitacelem jsou příliš málo zřejmé než aby mohly být dostatečně přesně změřeny. Rozpustnost ve vodě byla >20 mg paclitaxelu na ml.
Charakteristika PG-paclitaxelu
UV spektrum bylo získáno na spektrofotometru Beckman DU-640 (Fullerton, CA). Obsah paclitaxelového konjugátu s PG byl určen pomocí UV, vztaženou na standardní křivku odvozenou od známých koncentrací paclitaxelu v methanolu (λ = 228 nm) s předpokladem, že konjugát polymeru ve vodě a volný lék v methanolu mají stejné molámí extinkční koeficienty a že oba splňují Lambert Beerův zákon. Jak je vidět zjejich UV spektra, PG-paclitaxel má
- 14CZ 297979 B6 charakteristickou absorpci peclitaxelu s λ posunem z 228 na 230 nm. Koncentrace paclitaxelu v PG-paclitaxelu byla určena podle běžné křivky vytvářené se známými koncentracemi paclitaxelu v methanolu při absorpci 228 nm. Předpokládá se, že polymerový konjugát ve vodě při 230 nm a volný lék v methanolu při 228 nm mají stejnou molámí extinkci a oba splňují Lambert Beerův zákon.
Studie PG-paclitaxelu pomocí gelové chromatografie
Relativní molekulová hmotnost PG-paclitaxelu byla stanovena pomocí gelové chromatografie (GPC). GPC systém se skládá ze dvou LDC modelových čerpadel III spojených s prvkem řídicím LDC gradient, PL gelové GPC kolony a Waters 990 šikmého fotodiodového detektoru. Elutant (DMF) procházel rychlostí 1,0 ml/min UV detekčním setem při 270 nm. Konjugace paclitaxelu na pG byla provázena nárůstem molekulové hmotnosti PG-paclitaxelu, což ukazuje posun retenčního času z 6,4 min u PG na 5,0 min u konjugátu PG-paclitaxelu, jak bylo zjištěno pomocí GPC. Vypočítaná molekulová hmotnost PG-paclitaxelu s obsahem 15 až 25% paclitaxelu (uvedeno hmotnostně) jev rozmezí 45 až 55 kDa. Surový produkt kontaminující látka o malé molekulové hmotnosti (retenční čas 8,0 až 10,0 min a 11,3 min) může být účinně odstraněna konverzí PG-paclitaxelu na jeho sodnou sůl a následnou dialýzou.
Hydrolytická degradace konjugátu PG-paclitaxelu
Pg-paclitaxel byl rozpuštěn ve fosfátovém pufru roztoku (PBS, 0,01M) pro pH 6,0, pH 7,4 a pH 9,6 při ekvivalentní koncentraci paclitaxelu 0,4 mM. Roztoky byly inkubovány při 37 °C za jemného třepání. Ve vybraných časových intervalech byly odebírány vzorky (100 μΐ), poté byly smíchány se stejným množstvím methanolu a analyzovány pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC). HPLC systém se skládá z reversní fáze v silikou naplněné koloně (Nova-Pac, Waters, CA), mobilní fáze methanol-voda (2:1, objemově) přenášené rychlostí průtoku 1,0 ml/min a fotodiodového detektoru. Koncentrace PG vázaného na paclitaxel, volný paclitaxel a další degradační produkty v každém vzorku byly vypočteny pomocí porovnání nárůstu plochy píků se separátně získanou standardní křivkou připravenou z paclitaxelu. Předpokládá se, že molámí extinkční koeficient každého píku při 228 nm je stejný jako pro paclitaxel. Poločas konjugátu určený jako 132, 40 a 4 dny při pH 6,0, 7,4 a 9,6 byl stanoven pomocí regresní analýzy nejmenších čtverců. HPLC analýza ukázala, že inkubace PG-paclitaxelu v PBS roztocích vzniklých z paclitaxelu a několika dalších species, jsou hydrofobnější než paclitaxel (metabolit-1). Ve skutečnosti množství metabolitu-1, což je zřejmé 7-epipacletaxel získaný v PBS při pH 7,4, předčí množství paclitaxelu po 100 hodinách inkubace (obr. 6).
In vitro studie
Vzorky získané z PBS roztoku při pH 7,4 byly podrobeny tubulinové polymerizační analýze. Tubulinová kondenzační reakce byla provedena při 32 °C v PEM pufru (pH 6,9) na tubulinu (hovězí mozek, Cytoskeleton lne., Boulder, CO) o koncentraci 1 mg/ml (10 μΜ) v přítomnosti testovacích vzorků (1,0 μΜ ekviv. paclitaxelu) a 1,0 mM GTP. Po tubulinové polymeraci bylo měření absorpce roztoku při 340 nm. Po 15 min byl přidán chlorid vápenatý (125 mM) a byla změřena CaCl2-indukovaná depolymerace mikrotubuíů. Zatímco čerstvě rozpuštěný PG-paclitaxel v PBS byl vznikajícími mikrotubuly inaktivován, alikvot PG-paclitaxelu inkubovaného po tři dny nezpůsobil známky tubulinové polymerace. Zformované mikrotubuly byly stabilní proti CaCl2-indukované depolymeraci.
Vliv PG-paclitaxelu na buněčný růst byl také testován pomocí testu s tetrazoliovou solí (MTT), (Mosmann, 1983). MCF-7 buňky nebo 13762F buňky byly inokulovány na 96jamkové mikrotitrační plotny o koncentraci 2 x 104 buněk/ml. 24 hodin poté byly do jamek přidány různé koncentrace PG-paclitaxelu, paclitaxelu nebo PG a inkubovány na dalších 72 hodin. MTT roztok (20 μΐ, 5 mg/ml) byl poté přidán do každé jamky a inkubován po 4 hodiny. Supematant byl poté aspirován a díky metabolicky aktivním buňkám vznikl MTT formazan, který byl kvantifikován mikroplotnovým fluorescenčním analyzátorem při vlnové délce 590 nm. Po třech dnech
- 15CZ 297979 B6 inhiboval PG-paclitaxel proliferací tumorových buněk stejně efektivně jako v případě podávání volného paclitaxelu. Pro lidský tumor prsu buněčné linie MCF-7 byla výhodná hodnota IC50 0,59 μΜ pro paclitaxel a 0,82 μΜ pro PG-paclitaxel (měřeno v paclitaxelových ekvivalentních jednotkách). Senzitivita proti 13762F buněčné linii na PG-paclitaxel (IC50 = 1,86 μΜ) je porov5 natelná s citlivostí paclitaxelu (IC50 = 6,79 μΜ). Pro obě linie buněk je IC5o samotného PG větší než 100 μΜ.
In vivo tumorsupresorová aktivita
Veškeré práce se zvířaty byly prováděny podle materiálových možností M.D. Anderson Cancer 10 Center v souladu s předpisy instituce. CH3/Kam myši chovány v podmínkách bez výskytu patogenu na oddělení experimentální radiační onkologie. Solitérní tumory byly produkovány v oblasti pravého stehna samic kmene C3H/Kam (25 až 30 g) zavedením injekce 5 x 105 buněk myšího ovariálního karcinomu (OCa-I), karcinomu prsu (MCa-4), hepatokarcinomu (HCa-I) nebo fibrózního sarkomu (FSa-II). V paralelní studii bylo samicím krys kmene Fischem 344 (125 15 až 150 g) injikováno 1,0 x 105 živých nádorových buněk linie 13762F v 0,1 ml PBS. Léčba byla započata, když myší tumory dosáhly objemu 500 mm3 (10 mm v průměru) nebo pokud tumor krys dosáhl velikosti 2400 mm3 (střední průměr 17 mm). Jednotlivá dávka PG-paclitaxelu ve fyziologickém roztoku nebo paclitaxelu v Cremophoru EL vehikulu byla aplikována v dávkách pohybujících se od 40 až 160 mg ekviv. paclitaxelu/kg tělesné hmotnosti. V kontrolních experi20 mentech bylo použito fyziologického roztoku, Cremophorového vehikula (50/50 Cremophor/ethanol zředěný fyziologickým roztokem (1:4)), PG (MW 38K) roztoku ve fyziologickém roztoku a PG/paclitaxelové směsi. Růst tumorů byl denně detekován (obr. 7A, 7B, 7C, 7D a 7E) pomocí měření tří ortogonálních průměrů tumoru. Objem tumoru byl spočítán podle vzorce (A x B x C)/2. Absolutní růstové zpoždění (AGD = Absolute Crowth Delay) u myší je definováno 25 jako čas (dny), kdy tumor léčený různými typy léků zvětší u myší svůj objem z 500 na 200 mm3 minut čas (dny), po který tumor kontrolní skupiny ošetřený fyziologickým roztokem zvětší svůj objem z 500 na 2000 mm3. Tabulka 1 shrnuje akutní toxicitu PG paclitaxelu u krys v porovnání s paclitaxel/Cremophorem. Tabulka 2 shrnuje hodnoty týkající se účinku PG-paclitaxelu proti MCa-4, FSa-II a HCa-I tumorům myši. Data jsou také vynesena na obr. 7A až 7E.
Tabulka 1
Akutní toxicita PG-paclitaxelu u krys kmene Fischer·
Skupina | Dávka (mg/kg) | £ Toxická smrt | Ztráta tělesně hmotnosti v% | čas v nejtéžs táži (dny) | Čas úplného zotavení (dny |
PG-paclitaxef | 60 | 1/4 | 15,7 | 7 | 14 |
PG-paciitaxef | 40 | 0/4 | 11,1 | 6 | 11 |
Paclitaxel0 | 60 | 1/4 | 16,7 | 6 | 15 |
Paclitaxel0 | 40 | 0/3 | 17,9 | 6 | 16 |
Fyziologický roztok 1,0 tni | 0/2 | ............. | 1 | 7 | |
PG' | 0,3 g/kg | 0/2 | 43 | 7 *· | 8 |
Cremophor Vshifatlunf | 2.0 ml | 0/2 | 6,9 | 1 | 9 |
· Krysám kmene Fische (samice, 130 g), které měly 13762F tumor, byly intravenózně podány léky jednou injekcí.
a - Roztok PG-paclitaxelu byl připraven rozpuštěním konjugátu ve fyziologickém roztoku (8 mg ekviv. paclitaxelu/ml). Jedné kryse bylo injekčně podáno 60 mg/kg, tzn. 0,975 ml.
b - Roztok paclitaxelu a Cromophoru byl připraven rozpuštěním paclitaxelu ve směsi ethylalko40 holu a Cremophoru v poměru 1:1 (30 mg/ml). Před injekcí byl tento zásobní roztok dále zředěn
-16CZ 297979 B6 fyziologickým roztokem (1:4). Konečná koncentrace paclitaxelu v roztoku byla 6 mg/ml. Injikovaný objem při 60 mg/ml 1,3 ml na krysu.
c - PG roztok byl připraven rozpuštěním polymeru ve fyziologickém roztoku (22 mg/ml). Indikovaná dávka byla 0,3 g/kg (1,8 ml na krysu), což je ekvivalent dávky paclitaxelu 60 mg/kg.
d - Cremophorové vehikulum bylo připraveno zředěním směsí ethylalkoholu a Cremophoru (1:1) a s fyziologickým roztokem (1:4).
Tabulka 2
Tumorsupresivní účinek PG-paclitaxelu na různé typy tumorů myší in vivo
Tumor | Lék 4 | 7...................................8B— Cas růstá 500 - 2000 mm3 | AGD’ | r-tesť3 |
MCa-4 | Ideologický roztok | 4,8±0,8(5) | - | * |
PG (0,6 g/kg) | 9p±l,l (4) | 4,5 | 0,0114 | |
Cremophor vehikatan | 6,l±0,7(5) | 1,3 | 0,265 | |
PG-Pacl (40 mg/kg) | 8,6±Ι,2(4) | 0,026 | ||
PG-Paci(60 mg/kg) | 14,2±1,1 (5) | 9,4 | 0,0001 | |
PG-Pacl (120 mg/kg) | 44,4±2,9 (5) | 39,6 | <0,0001 | |
Paciitaxel (4(j mg/kg) | 9,0±0,6 (4) | 4.2 | 0,0044 | |
Paciitaxel (60 mg/kg) | 9,3±0,3 (5) | 4,5 | 0,0006 | |
FSa-JI | ryzioiogjcicý roztek | l,9±0,l (5) | * | w |
PG (0,8 g/kg) | 2,8±O,2 (6) | 0,9 | 0,0043 | |
Cremophor voiaknium | 2^±0.2 (6) | 0,3 | 0,122 | |
PG-Pacl (80 mg/kg) | 3,8±0,4(6) | 1,9 | 0,0016 | |
PG-Pacl (160 mg/kg) | 5,l±03 (13) | 3,2 | <0,0001 | |
Paciitaxel (80 mg/kg) | 42±03 (6) | 2,3 | 0Ý0002 | |
PG*Paciitaxei | 3,0±0,2 (6) | 1,1 | 0,0008 | |
HCa-I | Fyziologický roztok | 7,3±0,3 (5) | - | - |
PG (0,8 g/kg) | 7,7±0,4(4) | ¥ | 0,417 | |
Cremophor *ehiky|«m | 6^±0,8 (5) | -0,5 | 0,539 | |
PG-Paci (40 mg/kg) | 8,2+0,7(5) | 0,9 | 0,218 | |
PG-Pacl (80 mg/kg) | 8r6±0,2(5) | 1,3 | 0,0053 | |
PG-Pacl (160 mg/kg) | ll,0±0,8 (4) | 3,7 | 0,0023 | |
Paclitaxel (80 mg/kg) | 6,4+0,5 (5) | -0£ | 0,138 | |
PG-Paclitaxei | 6,7±0>(5) | -0>6 | 0,294 |
a - Myši s 500 mm3 tumory v pravé dolní končetině byly léčeny různými jednotlivými i.v. injekčními dávkami PG-paclitaxelu (40-120 mg ekviv. paclitaxelu/kg) ve fyziologickém roztoku nebo paclitaxelu v remophorovém vehikulu. Kontrolní zvířata byla léčena fyziologickým roztokem (0,6 ml), Cremophorovým vehikulem (0,5 ml), PG roztokem ve fyziologickém roztoku nebo PG (g/kg) plus paclitaxelem (80 mg/kg).
b - Růst tumoru byl zjišťován denním měřením tří ortogonálních rozměrů kaliperem a objem byl počítán jako (a x b x c)/2. V závorce je uveden vždy počet myší použitých v určité skupině. Časy růstu (dny) k dosažení změny objemu od 500 do 2000 mm3 jsou uvedeny jako průměr +/- směrodatná odchylka.
c - Absolutní denní přírůstek (AGD = Absolute growth daily) je definován jako počet dnů, během kterých tumor léčený různým léčivy vyroste z 500 na 2000 mm3 minut počet dnů, během kterých tumor vyroste z 500 a 2000 mm3 při aplikaci pouze fyziologického roztoku.
- 17CZ 297979 B6 d - Počet dnů, během kterých tumor vyroste z 500 na 2000 mm3, byl porovnán u léčených kontrolních skupin (aplikace pouze fyziologický roztoku) pomocí Studentova /-testu. Hodnota p je dvoumístná a za signifikantní byla považována, pokud byla nižší než 0,05.
Příklad 3
Polyethylenglykol-paclitaxel
Syntéza polyethylenglykol-paclitaxelu (PEG-paclitaxel)
Syntéza probíhala ve dvou krocích. V prvním 2'-sukcinyl-paclitaxel byl připraven podle popsaného postupu (Deutsch a kol., 1989). Paclitaxel (200 mg, 0,23 mmol) a anhydrid kyseliny jantarové (288 mg, 2,22 mmol) byly ponechány reagovat v bezvodém pyridinu (6 ml) při pokojové teplotě po tři hodiny. Pyridin byl poté odpařen a zbytek byl smíchán s vodou, míchán během 20 min a filtrován. Precipitát byl rozpuštěn v acetonu, postupně byla přidávána voda a jemné krystaly byly zachovány tak, že se dostalo 180 mg 2'-sukcinyl-paclitaxeu. PEG-paclitaxel byl syntetizován pomocí N-ethoxykarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydrochinolinem (EEDQ) zprostředkované kondenzační reakce. K roztoku 2'-sukcinyl-paclitaxelu (160 mg, 0,18 mmol) a methoxypolyoxyethylenaminu (PEG-NH2, molekulová hmotnost 5000, 900 mg, 0,18 mmol) v methylenchloridu byl přidán EEDQ (180 mg, 0,72 mmol). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po 4 hodiny. Surový produkt byl chromatografován na silikagelu s ethylacetátem a poté směsí chloroformu s methanolem (10:1). Vzniklo tam 350 mg produktu. *H NMR (CDC13) δ 2,76 (m, jantarová kyselina, COCH2CH2CO2), δ 3,63 (PEG, OCH2CH2O), δ 4,42 (C7-H) a δ 5,51 (C2'-H). Maximální UV absorpce byla dosažena při 288 nm, což je charakteristická hodnota pro paclitaxel. Kondenzací s PEG došlo k výraznému zlepšení rozpustnosti paclitaxelu ve vodě (>20 mg ekviv. paclitaxelu na ml vody).
Hydrolytická stabilita PEG-paclitaxelu
PEG-paclitaxel byl rozpuštěn ve fosfátovém pufru (0,01 M) při různých hodnotách pH a při koncentraci 0,4 mM. roztoky byly inkubovány při 37 °C za opatrného míchání. Ve zvolených intervalech byly odebírány vzorky (200 μΐ), které pak byly lyofilizovány. Vzniklý suchý prášek byl poté rozředěn v methylenchloridu pro gelovou chromatografií (GPC analýza). GPC systém se skládá z Perkin-Elmer PL kolony s ložem naplněným směsným gelem, Perkin-elmer izokratického LC čerpadla, PE Nelson 900 sériového rozhraní, Spektra-Physics UV/Vis detektoru a datové stanice. Elutant (methylenchlorid) procházel rychlostí 1,0 ml/min UV detektorem nastaveným na 228 nm. Retenční časy PEG-paclitaxelu a paclitaxelu byly 6,1 a 8,2 min. Oblasti píků byly kvantifikovány a bylo spočítáno procento zbývajícího PEG-paclitaxelu a procento uvolněného paclitaxelu. Poločas PEG-paclitaxelu byl určený regresní analýzou nejmenším čtvercům při pH 7,4 byl 54 min. Poločas při pH 9,0 byl 7,6 min. Profil uvolňování paclitaxelu z PEG-paclitaxelu při pH 7,4 je znázorněn na obrázku 8.
Studie cytotoxicyty PEG-paclitaxelu s použitím buněk myšího melanomu Β16 in vitro
Podle postupu popsaného při studiích cytotoxicity s DTPA-paclitaxelem buňky melanomu byly inokulovány na 24-jamkové plotny o koncentraci 2,5 x 104 buněk/ml a kultivovány v 50:50 Dubeccově modifikovaném minimálním esenciálním médiu (DME) a F12 médiu, které obsahuje 10% bovinní telecí sérum, při 37 °C po 24 hodin v 97% vlhké atmosféře s 5,5% CO2. Médium poté bylo nahrazeno čerstvým médiem s paclitaxelem nebo s jeho deriváty o koncentraci mezi 5 x 10 9 N a 75 x 10‘9 M. Po 40 hodinách byly buňky uvolněny trypsinizací a spočítány v Coulter čítači. Konečná koncentrace DMSO (používaný k rozpouštění paclitaxelu) a 0,05M roztoku hydrogenuhličitanu sodného (používaný k rozpuštění PEG-paclitaxelu) v buněčném médiu byla nižší než 0,001 %. Toto množství rozpouštědla nemá žádný vliv na buněčný růst jak dokazují ostatně výsledky kontrolních studií. Kromě toho PEG v koncentračním rozmezí použité k dosažení ekvivalentní koncentrace paclitaxelu od 5 x 10’9 do 75 x 1099 M, neměl žádný vliv na buněčnou proliferaci.
- 18CZ 297979 B6
Tumorsupresivní účinek PEG-paclitaxel na MCa-4 tumor u myší
Ke zhodnocení tumorsupresivního účinku PEG-paclitaxelu na solidní karcinom prsu, MCa-4 buňky (5 x 105 buněk) byly injikovány do pravého stehenního svalu samic myší kmene C3Hf/Kam. Stejně jak je popsáno v příkladu 1 s DTPA-paclitaxelem, byl po nárůstu nádorů na 8 mm (asi dva týdny) nasazen paclitaxel nebo PEG-paclitaxel v jednotlivé dávce 10, 20 a 40 mg ekviv. paclitaxelu/kg tělesné hmotnosti. Paclitaxel byl zpočátku rozpuštěn v absolutním ethanolu s ekvivalentním objemem Cremophoru. Tento zásobní roztok byl dále zředěn (1:4, uvedeno objemově) sterilním fyziologickým roztokem 15 minut před injekcí. PEG-paclitaxel byl rozpuštěn ve fyziologickém roztoku (6 mg ekviv. paclitaxelu/ml) a filtrován přes sterilní filtr (milipore, 4,5 pm). Fyziologický roztok, paclitaxelové vehikulum, absolutní alkohol:Cremophor (1:1) byl zředěn fyziologickým roztokem (1:4) a PEG roztok ve fyziologickém roztoku (600 mg/kg tělesné hmotnosti) byl použit při kontrolních experimentech. Růst tumoru byl denně stanovován měřením ortogonálních průměrů tumoru. Když dosáhla velikost tumoru průměr 12 mm, bylo vyčítáno zdržení nárůstu tumoru.
Růstová křivka tumoru je znázorněna na obr. 9. Při dávce 40 mg/kg jak PEG-paclitaxelu, tak paclitaxelu byl růst tumoru účinně snížen. Paclitaxel je účinnější než PEG-paclitaxel, ačkoli rozdíl nebyl statisticky signifikantní. Paclitaxelem léčené tumory potřebovaly 9,4 dní, aby dosáhly velikosti 12 mm v průměru, zatímco tumory léčené PEG-paclitaxelem pouze 8,5 dní. Tyto hodnoty již byly statisticky signifikantní (p > 0,05) v porovnání s korespondujícími kontrolami, které potřebovaly pouze 6,7 dní v případě paclitaxelového vehikula a 6,5 dní u PEG ve fyziologickém roztoku (obr. 4).
Třebaže kompozice a metody podle tohoto vynálezu byly již popsány s ohledem na výhodná provedení, je zřejmé, že odborník v oboru může aplikovat variace na kompozice, metody a kroky u metod zde popsaných, aniž by vybočil z pojmů, ducha a rozsahu vynálezu. Uvedeno přesněji, je zřejmé, že určité substance chemicky a fyziologicky příbuzné, mohou nahradit substance zde popsané, při dosažení stejných nebo podobných výsledků. Všechny takové podobné náhrady a modifikace zřejmé odborníkovi v oboru, jak se zdá, spadají do pojmů, rozsahu a smyslu tohoto vynálezu, jak je definován v připojených patentových nárocích.
Seznam literatury
Následující literární reference a rozsah poskytující příklady metod nebo jiné podrobnosti, které doplňují údaje zde uvedené, jsou specificky vloženy formou odkazů.
Bartoni a Boitard, ,Jn vitro and in vivo antitumoral acitivity of free, and encapsulated taxol,“ J. Microecapsulation, 7:191-197, 1990.
Cortes, J.E. a Pazdur, R., „Docetaxel“, Journal of Clinical Oncology, 13:2643-2655, 1995.
Deutsch et al., „Synthesis fo congeners and prodrugs. 3. water-soluble prodrugs of taxol with potent antitumor activity,“ J. Med. Chem. 32:788-792, 1989.
Eiseman et al., „Plasma pharmacokinetics and tissue distribution of paclitaxel in CD2F1 mice,“ Cancer Chemother. Pharmacol., 34:465-471, 1994.
Fidler, et al., „The biology of cancer invasion and metastasis,“ Adv. Cancer Res., 28:149-250, 1987.
Goldspiel, „Taxol pharmaceutical issues: preparation, administration, stability, and compatibility with other medication“, Ann. Pharmacotherapy, 28:S23-26, 1994.
Greenwald et al., „Highly water soluble Taxol derivatives, 7-polyethylene glycol esters as potential products,“ J. Org. Chem., 60:331-336, 1995.
Greenwald et al., „Highly water soluble taxol derivative: 2'-polyethylene glycol esters as potential products“, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 4:2465-2470, 1949.
- 19CZ 297979 B6
Hirano et al., „Polymeric derivatives of activated cyclophosphamide as drug delivery systems in antitumor therapy,“ Makromol. Chem., 180:1125-1130, 1979.
Hoes et al., „Optimization of macromolecular prodrugs of the antitumor antibiotic adriamycin,“
J. ControlledRelease, 2:205-213, 1985.
Hofle et al., DE 38942.
Horwitz et al., „Taxol, mechanisms of action adn resistance,“ J. Nastl. Cancer Inst. Monograph No, 15, 55-61, 1993.
Kato et al., „Antitumor acitivity of 1-b-arabinofuranosylcytosine conjugated with polygrutamic acid and its derivative“, Cancer Res., 44:25, 1984.
Kopeček, „The potential fo water-soluble polymeric carriers in targeted and sitespecific drug delivery“,/. ControlledRelease, 11:279-290, 1990.
Kopeček a Kopečková, „Targetable water-soluble polymeric anticancer drugs, achievements and unolved problems“, Procced. Intem Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 20:190-191, 1993.
Meada a Matsumura, „Tumoritropic and lymphotropic principles of macromolecular drugs“, Critical Review in Therapeutic Drug Carrier Systems, 6:193-210, 1989.
Magri a., Kingston, „Modified taxols. 2. Oxidation products of taxol.“ J. Org. Chem., 51:797802, 1986.
Mathew et al., „Synthesis and evaluation of some water-soluble prodrugs and derivatives of taxol with antitumor activity,“ J. Med. Chem., 35:145-151, 1992.
Mosmonn, T., „Rapid colormetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxic assay,“, J. Immunol. Methods, 65:55-63, 1983.
Olier. S. J. et al., Suppression of collagen-induced arthritis using and angiogenesis inhibitor, AGM-1470, and amicrotubule stabilizer, Taxol, Cellular Immunology, 157:291-299, 1994.
Phillips-Hughers a. Kandarpa, „Restenosis: pathophysiology and preventivě strategies,“ JVIR, 7:321-333, 1996.
Reynolds, T., „Polymers help guide cancer drugs to tumor targets- and keep them there,“ J. Nati. Cancer Institute, 87:1582-1584, 1995.
Scuciero et al., „Evaluation of a Soluble Tetrazolium/Formazan Assay for Cell Growth and Drug Sensitivity in Culture Using Human and Other Tumor Cell Lineš“, Cancer Research, 48:48274833,1988.
Serruys et al., „A comparison of balloon-expandable-stent implantation with ballon angioplasty in patients with coronary artery disease,‘W. Engl.J. Med. 331-489-495, 1994.
Sharma and Straubinger, „Novel taxol formulations: Preparation adn Characterization of taxolcontaining liposomes“, Pharm. Res., 11:889-896, 1994.
US patent 5 583 153 van Heeswijk et al., „The synthesis and characterization of polypeptide-adriamycin conjugate and its complexes with adriamycin. Part 1“, J. ContrlledRelease, 1:301-315, 1985.
Weiss et al., „Hypersensitivity reactions from Taxol,“/ Clin. Oncol., 8:1263-1268, 1990.
WO 96/25176
Zhao, Z. a Kingston, D.G.I., „Modified taxols, 6. Preparation of water-soluble taxol phosphates,“ /. Nati. Prod, 54:1607-1611, 1991.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Kompozice obsahující protinádorové léčivo konjugované s polymerem ve vodě rozpustným, vyznačující se tím, že protinádorovým léčivem je paclitaxel, docetaxel, etoposid, teniposid, camptothecin nebo epothilon a ve vodě rozpustným polymerem je poly(l-glutamová kyselina), poly(d-glutamová kyselina), poly(dl-glutamová kyselina), poly(d-asparagová kyselina), poly(l-asparagová kyselina), poly(dl-asparagová kyselina), polyakrylová kyselina, poly(2hydroxyethyl-l-glutamin), karboxymethyldextran, hyaluronová kyselina, lidský sérový albumin, alginová kyselina nebo jejich kombinace.
- 2. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že protinádorové léčivo je vybráno z paclitaxelu, docetaxelu a camptothecinu.
- 3. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedený polymer je dále definován jako kopolymer poly(2-hydroxyethyl-l-glutaminu), karboxymethyldextranu, hyaluronové kyseliny, lidského sérového albuminu, polyalginové kyseliny nebo jejich kombinace s polykaprolaktonem, kyselinou polyglykolovou a kyselinou polymléčnou.
- 4. Kompozice podle jakéhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že polymer má molekulovou hmotnost od přibližně 5000 do zhruba 100 000, s výhodou od přibližně 20 000 do zhruba 80 000.
- 5. Kompozice podle jakéhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že ve vodě rozpustný polymer je konjugován s 2'- nebo se 7-hydroxypaclitaxelem nebo docetaxelem.
- 6. Kompozice podle jakéhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že obsahuje od 2 do 35 % hmotnostních protinádorového léčiva.
- 7. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že ve vodě rozpustným polymerem je poly(l-glutamová kyselina), poly(d-glutamová kyselina), poly(dl-glutamová kyselina), poly(d-asparagová kyselina), poly(l-asparagová kyselina) nebo poly(dl-asparagová kyselina).
- 8. Použití kompozice podle některého z nároků 1 až 7 pro výrobu léčiva pro léčení rakoviny, systémového autoimunitního onemocnění, arteriální restenózy nebo arteriální okluze po vaskulárním traumatu.
- 9. Použití podle nároku 8, kde rakovinou je rakovina prsu, vaječníků, maligní melanom, plicní rakovina, rakovina žaludku, rakovina tračníku, rakovina hlavy a hrdla, leukémie nebo Kaposiho sarkom.
- 10. Implantovatelná lékařská pomůcka, zvláště stent, vyznačující se tím, že je povlečena kompozicí obsahující paclitaxel konjugovaný s polymerem rozpustným ve vodě vymezeným v nároku 1 v množství účinném pro inhibici proliferace buněk hladkého svalstva.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US1318496P | 1996-03-12 | 1996-03-12 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ290898A3 CZ290898A3 (cs) | 1999-07-14 |
CZ297979B6 true CZ297979B6 (cs) | 2007-05-16 |
Family
ID=21758713
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ0290898A CZ297979B6 (cs) | 1996-03-12 | 1997-03-11 | Kompozice obsahující protinádorové lécivo konjugované s ve vode rozpustným polymerem, její pouzití pro výrobu léciva a implantovatelná lékarská pomucka |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5977163A (cs) |
EP (2) | EP0932399B1 (cs) |
JP (2) | JP3737518B2 (cs) |
KR (1) | KR100561788B1 (cs) |
CN (2) | CN1304058C (cs) |
AT (1) | ATE314843T1 (cs) |
AU (1) | AU735900B2 (cs) |
BR (1) | BR9710646A (cs) |
CA (1) | CA2250295C (cs) |
CZ (1) | CZ297979B6 (cs) |
DE (1) | DE69735057T2 (cs) |
DK (1) | DK0932399T3 (cs) |
EA (1) | EA002400B1 (cs) |
ES (2) | ES2448467T3 (cs) |
HU (1) | HU226646B1 (cs) |
IL (1) | IL126179A (cs) |
NO (2) | NO324461B1 (cs) |
NZ (1) | NZ332234A (cs) |
PL (1) | PL189698B1 (cs) |
PT (1) | PT932399E (cs) |
SI (1) | SI0932399T1 (cs) |
UA (1) | UA68330C2 (cs) |
WO (1) | WO1997033552A1 (cs) |
Families Citing this family (391)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6537579B1 (en) | 1993-02-22 | 2003-03-25 | American Bioscience, Inc. | Compositions and methods for administration of pharmacologically active compounds |
US6753006B1 (en) | 1993-02-22 | 2004-06-22 | American Bioscience, Inc. | Paclitaxel-containing formulations |
US20030133955A1 (en) * | 1993-02-22 | 2003-07-17 | American Bioscience, Inc. | Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents |
US20030068362A1 (en) * | 1993-02-22 | 2003-04-10 | American Bioscience, Inc. | Methods and formulations for the delivery of pharmacologically active agents |
US6749868B1 (en) | 1993-02-22 | 2004-06-15 | American Bioscience, Inc. | Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
US6096331A (en) * | 1993-02-22 | 2000-08-01 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents |
US6179817B1 (en) | 1995-02-22 | 2001-01-30 | Boston Scientific Corporation | Hybrid coating for medical devices |
US6774278B1 (en) | 1995-06-07 | 2004-08-10 | Cook Incorporated | Coated implantable medical device |
US7611533B2 (en) | 1995-06-07 | 2009-11-03 | Cook Incorporated | Coated implantable medical device |
US6441025B2 (en) | 1996-03-12 | 2002-08-27 | Pg-Txl Company, L.P. | Water soluble paclitaxel derivatives |
CZ297979B6 (cs) * | 1996-03-12 | 2007-05-16 | Pg-Txl Company, L. P. | Kompozice obsahující protinádorové lécivo konjugované s ve vode rozpustným polymerem, její pouzití pro výrobu léciva a implantovatelná lékarská pomucka |
DE69734709D1 (de) * | 1996-04-15 | 2005-12-29 | Asahi Chemical Ind | Arzneimittelkomplexe enthaltend taxan-verbindungen oder steroiden |
JP2000509394A (ja) * | 1996-05-01 | 2000-07-25 | アンティバイラルズ インコーポレイテッド | 細胞膜を横切って物質を輸送するためのポリペプチド結合体 |
US6030941A (en) * | 1996-05-01 | 2000-02-29 | Avi Biopharma, Inc. | Polymer composition for delivering substances in living organisms |
JP2000511161A (ja) * | 1996-05-24 | 2000-08-29 | アンジオテック ファーマシュウティカルズ,インコーポレイテッド | 身体通路の疾患を処置または予防するための組成物および方法 |
US8137684B2 (en) * | 1996-10-01 | 2012-03-20 | Abraxis Bioscience, Llc | Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
GB9708265D0 (en) * | 1997-04-24 | 1997-06-18 | Nycomed Imaging As | Contrast agents |
US6495579B1 (en) | 1996-12-02 | 2002-12-17 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating multiple sclerosis |
US6515016B2 (en) | 1996-12-02 | 2003-02-04 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis |
US20030157187A1 (en) * | 1996-12-02 | 2003-08-21 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing inflammatory diseases |
US6204388B1 (en) | 1996-12-03 | 2001-03-20 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
EP1386922B1 (en) | 1996-12-03 | 2012-04-11 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereof, analogues and uses thereof |
US6458373B1 (en) | 1997-01-07 | 2002-10-01 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Emulsion vehicle for poorly soluble drugs |
US7112338B2 (en) * | 1997-03-12 | 2006-09-26 | The Regents Of The University Of California | Cationic liposome delivery of taxanes to angiogenic blood vessels |
US6273913B1 (en) | 1997-04-18 | 2001-08-14 | Cordis Corporation | Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut |
DE19718339A1 (de) * | 1997-04-30 | 1998-11-12 | Schering Ag | Polymer beschichtete Stents, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Restenoseprophylaxe |
ES2210761T3 (es) | 1997-05-21 | 2004-07-01 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Composicion y procedimiento para mejorar el transporte a traves de las membranas biologicas. |
US8853260B2 (en) * | 1997-06-27 | 2014-10-07 | Abraxis Bioscience, Llc | Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
US20030199425A1 (en) * | 1997-06-27 | 2003-10-23 | Desai Neil P. | Compositions and methods for treatment of hyperplasia |
US6306166B1 (en) * | 1997-08-13 | 2001-10-23 | Scimed Life Systems, Inc. | Loading and release of water-insoluble drugs |
DE19744135C1 (de) * | 1997-09-29 | 1999-03-25 | Schering Ag | Beschichtete medizinische Implantate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Restenoseprophylaxe |
US20040170563A1 (en) * | 1997-10-27 | 2004-09-02 | Meade Thomas J. | Magnetic resonance imaging agents for the delivery of therapeutic agents |
US6485514B1 (en) * | 1997-12-12 | 2002-11-26 | Supergen, Inc. | Local delivery of therapeutic agents |
DK1041985T3 (da) * | 1997-12-22 | 2006-06-19 | Schering Corp | Kombination af benzocycloheptapyridinforbindelser og antineoplastiske lægemidler til behandling af profilerative sygdomme |
US6394945B1 (en) * | 1997-12-22 | 2002-05-28 | Mds (Canada), Inc. | Radioactively coated devices |
KR100228187B1 (ko) * | 1997-12-24 | 1999-11-01 | 김성년 | 풍선도자 기구에 사용되는 방사성 밸룬 및 그의 제조방법 |
EP0998934A4 (en) * | 1997-12-25 | 2005-09-14 | Toray Industries | REMEDIES AGAINST INTRAMEDULLARY DISEASES |
US6958148B1 (en) | 1998-01-20 | 2005-10-25 | Pericor Science, Inc. | Linkage of agents to body tissue using microparticles and transglutaminase |
US6919076B1 (en) | 1998-01-20 | 2005-07-19 | Pericor Science, Inc. | Conjugates of agents and transglutaminase substrate linking molecules |
GB9813646D0 (en) * | 1998-06-24 | 1998-08-26 | Ciba Geigy Ag | Organic compounds |
NZ506389A (en) * | 1998-02-05 | 2003-07-25 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions containing epothilone which can be optionally lyophilised |
US6683100B2 (en) | 1999-01-19 | 2004-01-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB9802451D0 (en) * | 1998-02-05 | 1998-04-01 | Ciba Geigy Ag | Organic compounds |
US6979456B1 (en) | 1998-04-01 | 2005-12-27 | Jagotec Ag | Anticancer compositions |
US7030155B2 (en) | 1998-06-05 | 2006-04-18 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Emulsion vehicle for poorly soluble drugs |
ATE211931T1 (de) * | 1998-06-26 | 2002-02-15 | Quanam Medical Corp | Topoisomerase inhibitoren zur restenose- prevention |
US7314637B1 (en) | 1999-06-29 | 2008-01-01 | Neopharm, Inc. | Method of administering liposomal encapsulated taxane |
US5981564A (en) * | 1998-07-01 | 1999-11-09 | Universite Laval | Water-soluble derivatives of paclitaxel, method for producing same and uses thereof |
US7008645B2 (en) | 1998-07-14 | 2006-03-07 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Method of inhibiting restenosis using bisphosphonates |
US6984400B2 (en) | 1998-07-14 | 2006-01-10 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Method of treating restenosis using bisphosphonate nanoparticles |
IL125336A0 (en) * | 1998-07-14 | 1999-03-12 | Yissum Res Dev Co | Compositions for inhibition and treatment of restinosis |
KR20010072816A (ko) | 1998-08-20 | 2001-07-31 | 쿡 인코포레이티드 | 피복된 삽입용 의료 장치 |
US6350786B1 (en) | 1998-09-22 | 2002-02-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers |
DE19845798A1 (de) * | 1998-09-29 | 2000-04-13 | Schering Ag | Verwendung von Neoangiogenese-Markern für Diagnose und Therapie von Tumoren, diese enthaltende Mittel, sowie Verfahren zu deren Herstellung |
WO2000041687A2 (en) * | 1999-01-12 | 2000-07-20 | Quanam Medical Corporation | Composition and methods for administration of water-insoluble paclitaxel derivatives |
US6333347B1 (en) * | 1999-01-29 | 2001-12-25 | Angiotech Pharmaceuticals & Advanced Research Tech | Intrapericardial delivery of anti-microtubule agents |
IL145069A0 (en) * | 1999-02-23 | 2002-06-30 | Angiotech Pharm Inc | Pharmaceutical compositions for delivery to an external wall of a body passageway or cavity |
US7018654B2 (en) * | 1999-03-05 | 2006-03-28 | New River Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical composition containing an active agent in an amino acid copolymer structure |
US7060708B2 (en) | 1999-03-10 | 2006-06-13 | New River Pharmaceuticals Inc. | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
US6716452B1 (en) | 2000-08-22 | 2004-04-06 | New River Pharmaceuticals Inc. | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
US20010041189A1 (en) * | 1999-04-13 | 2001-11-15 | Jingya Xu | Poly(dipeptide) as a drug carrier |
US20040121954A1 (en) * | 1999-04-13 | 2004-06-24 | Xu Wuhan Jingya | Poly(dipeptide) as a drug carrier |
US6368658B1 (en) * | 1999-04-19 | 2002-04-09 | Scimed Life Systems, Inc. | Coating medical devices using air suspension |
US6317615B1 (en) | 1999-04-19 | 2001-11-13 | Cardiac Pacemakers, Inc. | Method and system for reducing arterial restenosis in the presence of an intravascular stent |
ATE372785T1 (de) * | 1999-06-21 | 2007-09-15 | Nihon Mediphysics Co Ltd | Verfahren zur verabreichung von arzneimitteln mit bindungsaffinität zum plasmaprotein und verwendung der zusammensetzung in dem verfahren |
US6258121B1 (en) * | 1999-07-02 | 2001-07-10 | Scimed Life Systems, Inc. | Stent coating |
US6273901B1 (en) * | 1999-08-10 | 2001-08-14 | Scimed Life Systems, Inc. | Thrombosis filter having a surface treatment |
US6730293B1 (en) | 1999-08-24 | 2004-05-04 | Cellgate, Inc. | Compositions and methods for treating inflammatory diseases of the skin |
AU769315B2 (en) | 1999-08-24 | 2004-01-22 | Cellgate, Inc. | Enhancing drug delivery across and into epithelial tissues using oligo arginine moieties |
US6669951B2 (en) | 1999-08-24 | 2003-12-30 | Cellgate, Inc. | Compositions and methods for enhancing drug delivery across and into epithelial tissues |
US7229961B2 (en) | 1999-08-24 | 2007-06-12 | Cellgate, Inc. | Compositions and methods for enhancing drug delivery across and into ocular tissues |
ATE324867T1 (de) * | 1999-09-09 | 2006-06-15 | Univ California | Verabreichung von taxanen an angiogene blutgefässe mittels kationischer liposomen |
CN1111166C (zh) * | 1999-09-10 | 2003-06-11 | 云南汉德生物技术有限公司 | 水溶性三尖杉磷碱聚氨基酸酯或其盐,含它们的药物组合物及其医药用途 |
US6713454B1 (en) | 1999-09-13 | 2004-03-30 | Nobex Corporation | Prodrugs of etoposide and etoposide analogs |
US6380405B1 (en) | 1999-09-13 | 2002-04-30 | Nobex Corporation | Taxane prodrugs |
US6541508B2 (en) | 1999-09-13 | 2003-04-01 | Nobex Corporation | Taxane prodrugs |
EP2289549A3 (en) | 1999-10-01 | 2011-06-15 | Immunogen, Inc. | Immunoconjugates for treating cancer |
US20030054977A1 (en) * | 1999-10-12 | 2003-03-20 | Cell Therapeutics, Inc. | Manufacture of polyglutamate-therapeutic agent conjugates |
BRPI0014652B1 (pt) * | 1999-10-12 | 2016-08-09 | Cell Therapeutics Inc | fabricação de conjugados de agente terapêutico-poliglutamato |
US7067111B1 (en) | 1999-10-25 | 2006-06-27 | Board Of Regents, University Of Texas System | Ethylenedicysteine (EC)-drug conjugates, compositions and methods for tissue specific disease imaging |
US6692724B1 (en) | 1999-10-25 | 2004-02-17 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Ethylenedicysteine (EC)-drug conjugates, compositions and methods for tissue specific disease imaging |
US6638906B1 (en) | 1999-12-13 | 2003-10-28 | Nobex Corporation | Amphiphilic polymers and polypeptide conjugates comprising same |
US6313143B1 (en) * | 1999-12-16 | 2001-11-06 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted pyrroles |
US6362217B2 (en) * | 2000-03-17 | 2002-03-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Taxane anticancer agents |
CA2402643A1 (en) * | 2000-03-17 | 2001-09-27 | Cell Therapeutics, Inc. | Polyglutamic acid-camptothecin conjugates and methods of preparation |
US20020077290A1 (en) * | 2000-03-17 | 2002-06-20 | Rama Bhatt | Polyglutamic acid-camptothecin conjugates and methods of preparation |
AU2001253479A1 (en) | 2000-04-13 | 2001-10-30 | Sts Biopolymers, Inc. | Targeted therapeutic agent release devices and methods of making and using the same |
US7300662B2 (en) | 2000-05-12 | 2007-11-27 | Cordis Corporation | Drug/drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular disease |
US6776796B2 (en) | 2000-05-12 | 2004-08-17 | Cordis Corportation | Antiinflammatory drug and delivery device |
US8236048B2 (en) | 2000-05-12 | 2012-08-07 | Cordis Corporation | Drug/drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular disease |
EP2316494A1 (en) | 2000-06-02 | 2011-05-04 | Board Of Regents, The University Of Texas | Ethylenedicysteine (EC)-neomycin conjugates and their use in tissue specific disease imaging |
EP1301500B1 (en) * | 2000-06-22 | 2007-11-21 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated taxanes, compositions and methods of use |
CN1125097C (zh) * | 2000-07-05 | 2003-10-22 | 天津大学 | 聚乙二醇支载的紫杉醇或多烯紫杉醇的前药 |
US20020099013A1 (en) * | 2000-11-14 | 2002-07-25 | Thomas Piccariello | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
US7163918B2 (en) | 2000-08-22 | 2007-01-16 | New River Pharmaceuticals Inc. | Iodothyronine compositions |
US20060177416A1 (en) | 2003-10-14 | 2006-08-10 | Medivas, Llc | Polymer particle delivery compositions and methods of use |
EP1322235B2 (en) | 2000-09-29 | 2010-08-11 | Cordis Corporation | Coated medical devices |
US20020111590A1 (en) | 2000-09-29 | 2002-08-15 | Davila Luis A. | Medical devices, drug coatings and methods for maintaining the drug coatings thereon |
US7261735B2 (en) | 2001-05-07 | 2007-08-28 | Cordis Corporation | Local drug delivery devices and methods for maintaining the drug coatings thereon |
US6616592B1 (en) * | 2000-11-13 | 2003-09-09 | Isotech, L.L.C. | Radioactive medical devices for inhibiting a hyperplastic response and method of making radioactive medical devices |
US6612976B2 (en) * | 2000-11-13 | 2003-09-02 | Isotech, L.L.C. | Radioactive medical devices and methods of making radioactive medical devices |
US8394813B2 (en) | 2000-11-14 | 2013-03-12 | Shire Llc | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
US20090306228A1 (en) * | 2000-11-14 | 2009-12-10 | Shire Llc | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
CA2428971A1 (en) * | 2000-11-14 | 2003-05-01 | New River Pharmaceuticals Inc. | Conjugates of a therapeutic agent and a peptide carrier |
WO2002041931A2 (en) * | 2000-11-27 | 2002-05-30 | Medtronic, Inc. | Stents and methods for preparing stents |
EP1355566B1 (en) * | 2000-12-18 | 2012-11-28 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Local regional chemotherapy and radiotherapy using in situ hydrogel |
JP4458746B2 (ja) * | 2001-01-16 | 2010-04-28 | グラクソ グループ リミテッド | 癌の治療方法 |
WO2002058688A1 (de) * | 2001-01-24 | 2002-08-01 | Mestex Ag | Verwendung von neurotoxischen substanzen für die herstellung eines mittels zur behandlung von gelenkschmerzen |
WO2002058699A1 (en) * | 2001-01-25 | 2002-08-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Pharmaceutical forms of epothilones for oral administration |
PL367260A1 (en) * | 2001-01-25 | 2005-02-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Parenteral formulation containing epothilone analogs |
US7771468B2 (en) * | 2001-03-16 | 2010-08-10 | Angiotech Biocoatings Corp. | Medicated stent having multi-layer polymer coating |
ES2318001T3 (es) * | 2001-03-19 | 2009-05-01 | Novartis Ag | Combinaciones que comprenden un agente antidiarreico y una epotilona o un derivado de epotilona. |
US20020169125A1 (en) * | 2001-03-21 | 2002-11-14 | Cell Therapeutics, Inc. | Recombinant production of polyanionic polymers and uses thereof |
DE10115740A1 (de) * | 2001-03-26 | 2002-10-02 | Ulrich Speck | Zubereitung für die Restenoseprophylaxe |
EP1389090A2 (en) * | 2001-04-26 | 2004-02-18 | Board of Regents, The University of Texas System | Diagnostic imaging compositions, their methods of synthesis and use |
US6613083B2 (en) | 2001-05-02 | 2003-09-02 | Eckhard Alt | Stent device and method |
EP1401875A4 (en) * | 2001-05-04 | 2005-01-26 | Univ Utah Res Found | HYALURONIC ACID-CONTAINING BIOKON JUGATES: TARGETED DELIVERY OF ANTIBODIES TO CANCER CELLS |
US20060014697A1 (en) | 2001-08-22 | 2006-01-19 | Travis Mickle | Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse |
US7338939B2 (en) * | 2003-09-30 | 2008-03-04 | New River Pharmaceuticals Inc. | Abuse-resistant hydrocodone compounds |
US7375083B2 (en) * | 2003-09-30 | 2008-05-20 | Shire Llc | Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse |
US7375082B2 (en) * | 2002-02-22 | 2008-05-20 | Shire Llc | Abuse-resistant hydrocodone compounds |
US20070066537A1 (en) * | 2002-02-22 | 2007-03-22 | New River Pharmaceuticals Inc. | Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone |
US7169752B2 (en) | 2003-09-30 | 2007-01-30 | New River Pharmaceuticals Inc. | Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone |
US7708712B2 (en) * | 2001-09-04 | 2010-05-04 | Broncus Technologies, Inc. | Methods and devices for maintaining patency of surgically created channels in a body organ |
US6908622B2 (en) * | 2001-09-24 | 2005-06-21 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Optimized dosing for drug coated stents |
US7195640B2 (en) | 2001-09-25 | 2007-03-27 | Cordis Corporation | Coated medical devices for the treatment of vulnerable plaque |
US7108701B2 (en) | 2001-09-28 | 2006-09-19 | Ethicon, Inc. | Drug releasing anastomosis devices and methods for treating anastomotic sites |
ATE359829T1 (de) * | 2001-10-30 | 2007-05-15 | Nektar Therapeutics Al Corp | Wasserlösliche polymerkonjugate von retinoesäure |
US7488313B2 (en) * | 2001-11-29 | 2009-02-10 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Mechanical apparatus and method for dilating and delivering a therapeutic agent to a site of treatment |
DE10158904A1 (de) * | 2001-11-30 | 2003-06-12 | Roche Diagnostics Gmbh | Verfahren zur Herstellung von linearen DNA Fragmenten für die in vitro Expression von Proteinen |
KR20030049023A (ko) * | 2001-12-13 | 2003-06-25 | 주식회사 코오롱 | 방사선 감작제용 파클리탁셀 유도체 |
AU2002361701A1 (en) * | 2001-12-20 | 2003-07-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Pharmaceutical compositons of orally active taxane derivatives having enhanced bioavailability |
US7261875B2 (en) | 2001-12-21 | 2007-08-28 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Dendritic poly (amino acid) carriers and methods of use |
ATE410459T1 (de) | 2002-01-14 | 2008-10-15 | Gen Hospital Corp | Bioabbaubare polyketale, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung |
KR20030068955A (ko) * | 2002-02-19 | 2003-08-25 | 주식회사 코오롱 | 새로운 중간 결합체(self-immolatinglinker) 화합물과 그 제조방법, 이를 이용한파클리탁셀 또는 이의 유도체의 잔기를 포함하는 수용성프로드럭 화합물, 그의 제조방법 및 이를 유효성분으로포함하는 약제 조성물 |
US7659253B2 (en) | 2002-02-22 | 2010-02-09 | Shire Llc | Abuse-resistant amphetamine prodrugs |
US7105486B2 (en) * | 2002-02-22 | 2006-09-12 | New River Pharmaceuticals Inc. | Abuse-resistant amphetamine compounds |
US7700561B2 (en) * | 2002-02-22 | 2010-04-20 | Shire Llc | Abuse-resistant amphetamine prodrugs |
EP2316468A1 (en) | 2002-02-22 | 2011-05-04 | Shire LLC | Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine |
IL163668A0 (en) * | 2002-02-22 | 2005-12-18 | New River Pharmaceuticals Inc | Use of peptide-drug conjugation to reduce inter-subject variability ofdrug serum levels |
EP2319540A1 (en) * | 2002-02-22 | 2011-05-11 | Shire LLC | Sustained release pharmaceutical compounds to prevent abuse of controlled substances |
US7635463B2 (en) | 2002-02-27 | 2009-12-22 | Pharmain Corporation | Compositions for delivery of therapeutics and other materials |
WO2003072143A1 (en) | 2002-02-27 | 2003-09-04 | Pharmain, Ltd. | Compositions for delivery of therapeutics and other materials, and methods of making and using the same |
CN100475269C (zh) * | 2002-03-05 | 2009-04-08 | 北京键凯科技有限公司 | 亲水性聚合物-谷氨酸寡肽与药物分子的结合物、包含该结合物的组合物及用途 |
DE10209822A1 (de) * | 2002-03-06 | 2003-09-25 | Biotechnologie Ges Mittelhesse | Kopplung niedermolekularer Substanzen an ein modifiziertes Polysaccharid |
DE10209821A1 (de) | 2002-03-06 | 2003-09-25 | Biotechnologie Ges Mittelhesse | Kopplung von Proteinen an ein modifiziertes Polysaccharid |
AU2003221291A1 (en) * | 2002-03-13 | 2003-09-22 | Beijing Jiankai Technology Co., Ltd. | Hydrophilic polymer derivate with y type branch and preparation method of it medical composite comprising above compound |
US20050220753A1 (en) * | 2002-03-22 | 2005-10-06 | Beijing Jiankai Technology Co., Ltd | Hydrophilic polymers-flavoids conjugates and pharmaceutical compositions comprising them |
US7264822B2 (en) * | 2002-04-03 | 2007-09-04 | Poly-Med, Inc. | Conjugated drug-polymer coated stent |
KR20050043796A (ko) * | 2002-05-20 | 2005-05-11 | 코산 바이오사이언시즈, 인코포레이티드 | 에포틸론 d의 투여방법 |
EP2851097A3 (en) * | 2002-07-12 | 2015-06-10 | Cook Medical Technologies LLC | Drug-coated angioplasty balloons |
KR101173510B1 (ko) | 2002-08-23 | 2012-08-21 | 슬로안-케테링인스티튜트퍼캔서리서치 | 에포틸론, 이의 중간물질과 유사체의 합성 및 이들의 용도 |
US7649006B2 (en) | 2002-08-23 | 2010-01-19 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
US20040047835A1 (en) * | 2002-09-06 | 2004-03-11 | Cell Therapeutics, Inc. | Combinatorial drug therapy using polymer drug conjugates |
ATE533513T1 (de) | 2002-09-06 | 2011-12-15 | Cerulean Pharma Inc | Polymere auf basis von cyclodextrin zur verabreichung von an diese kovalent gebundene arzneimittel |
WO2004024761A1 (en) * | 2002-09-11 | 2004-03-25 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Hasylated polypeptides, especially hasylated erythropoietin |
DE10244847A1 (de) | 2002-09-20 | 2004-04-01 | Ulrich Prof. Dr. Speck | Medizinische Vorrichtung zur Arzneimittelabgabe |
DE60323756D1 (de) | 2002-10-08 | 2008-11-06 | Fresenius Kabi De Gmbh | Pharmazeutisch aktive oligosaccharid-conjugate |
ITPD20020271A1 (it) * | 2002-10-18 | 2004-04-19 | Fidia Farmaceutici | Composti chimico-farmaceutici costituiti da derivati dei taxani legati covalentemente all'acido ialuronico o ai suoi derivati. |
AU2003284885A1 (en) * | 2002-10-21 | 2004-05-13 | Kensey Nash Corporation | Device and methods for sequential, regional delivery of multiple cytotoxic agents |
DE60330703D1 (de) | 2002-11-07 | 2010-02-04 | Kosan Biosciences Inc | Trans-9,10-dehydroepothilon c und d, analoga davon und verfahren zu deren herstellung |
JP2006515835A (ja) * | 2002-11-07 | 2006-06-08 | ボード オブ リージェンツ, ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム | 組織特異的疾患のイメージングのための、エチレンジシステイン(ec)−薬物結合体、組成物、および方法 |
KR20040040782A (ko) | 2002-11-08 | 2004-05-13 | 선바이오(주) | 신규한 헥사-암 폴리에틸렌글리콜과 유도체 및 그의합성방법 |
CN104587479A (zh) | 2002-12-09 | 2015-05-06 | 阿布拉西斯生物科学有限责任公司 | 组合物和传递药剂的方法 |
US20050009849A1 (en) * | 2003-01-03 | 2005-01-13 | Veach Darren R. | Pyridopyrimidine kinase inhibitors |
JP4711947B2 (ja) | 2003-02-03 | 2011-06-29 | ネオファーム、インコーポレイティッド | 安定な濾過滅菌性リポソームに被包化されたタキサン及び他の抗腫瘍剤 |
US7311727B2 (en) * | 2003-02-05 | 2007-12-25 | Board Of Trustees Of The University Of Arkansas | Encased stent |
ATE483476T1 (de) * | 2003-03-20 | 2010-10-15 | Nippon Kayaku Kk | Micellen-zubereitung mit schwer wasserlöslichem anti-krebsmittel und neuem blockcopolymer |
US7306580B2 (en) * | 2003-04-16 | 2007-12-11 | Cook Incorporated | Medical device with therapeutic agents |
KR100512483B1 (ko) | 2003-05-07 | 2005-09-05 | 선바이오(주) | 신규한 폴리에틸렌글리콜-말레이미드 유도체의 합성방법 |
EP1475105A1 (en) * | 2003-05-09 | 2004-11-10 | Schering AG | Bone localising radiopharmaceutical and tubulin-interacting compound combinatorial radiotherapy |
TW200427503A (en) * | 2003-05-27 | 2004-12-16 | Kureha Chemical Ind Co Ltd | Process for producing thermoplastic resin molding |
DK1644019T4 (en) * | 2003-05-29 | 2018-04-23 | Shire Llc | AMPHETAMINE COMPOUNDS RESISTANT TO ABUSE |
US20050054589A1 (en) * | 2003-05-30 | 2005-03-10 | Kosan Biosciences, Inc. | Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with antibiotics |
US20050020556A1 (en) * | 2003-05-30 | 2005-01-27 | Kosan Biosciences, Inc. | Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with platinum coordination complexes |
US20050026893A1 (en) * | 2003-05-30 | 2005-02-03 | Kosan Biosciences, Inc. | Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with immunosuppressants |
US20050020557A1 (en) * | 2003-05-30 | 2005-01-27 | Kosan Biosciences, Inc. | Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with enzyme inhibitors |
US7691838B2 (en) | 2003-05-30 | 2010-04-06 | Kosan Biosciences Incorporated | Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with antimitotics |
US20050020534A1 (en) * | 2003-05-30 | 2005-01-27 | Kosan Biosciences, Inc. | Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with antimetabolites |
US20050054625A1 (en) * | 2003-05-30 | 2005-03-10 | Kosan Biosciences, Inc. | Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with nuclear export inhibitors |
DE10324710A1 (de) | 2003-05-30 | 2004-12-16 | Supramol Parenteral Colloids Gmbh | Stärkederivatkomplexe |
US10517883B2 (en) | 2003-06-27 | 2019-12-31 | Zuli Holdings Ltd. | Method of treating acute myocardial infarction |
WO2005014655A2 (en) * | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Conjugates of hydroxyalkyl starch and a protein |
BRPI0413450A (pt) * | 2003-08-08 | 2006-10-17 | Fresenius Kabi De Gmbh | conjugados de hidroxialquil amido e g-csf |
ES2365918T3 (es) | 2003-09-05 | 2011-10-13 | The General Hospital Corporation | Conjugados de poliacetal-fármaco como sistema de liberación. |
US20050152979A1 (en) * | 2003-09-05 | 2005-07-14 | Cell Therapeutics, Inc. | Hydrophobic drug compositions containing reconstitution enhancer |
CN1852740B (zh) | 2003-09-17 | 2011-05-11 | 耐科塔医药公司 | 多支链聚合物的药物前体 |
US8394365B2 (en) | 2003-09-17 | 2013-03-12 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymer prodrugs |
US7790835B2 (en) | 2003-12-03 | 2010-09-07 | Nektar Therapeutics | Method of preparing maleimide functionalized polymers |
US9050378B2 (en) * | 2003-12-10 | 2015-06-09 | Board Of Regents, The University Of Texas System | N2S2 chelate-targeting ligand conjugates |
ITTO20040056A1 (it) * | 2004-02-05 | 2004-05-05 | Sorin Biomedica Cardio Spa | Stent per l'erogazione endoliminale di principi o agenti attivi |
ES2390885T3 (es) * | 2004-03-11 | 2012-11-19 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Conjugados de hidroxialquilalmidón y una proteína |
TWI417303B (zh) | 2004-03-11 | 2013-12-01 | Fresenius Kabi De Gmbh | 經由還原胺化作用製得之羥烷基澱粉及蛋白質的接合物 |
GB0406445D0 (en) * | 2004-03-23 | 2004-04-28 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
US7786119B2 (en) | 2004-04-01 | 2010-08-31 | Cardiome Pharma Corp. | Drug conjugates of ion channel modulating compounds |
US7705036B2 (en) | 2004-04-01 | 2010-04-27 | Cardiome Pharma Corp. | Deuterated aminocyclohexyl ether compounds and processes for preparing same |
KR20050099311A (ko) * | 2004-04-09 | 2005-10-13 | 에이엔에이치 케어연구소(주) | 주사제용 항암제 조성물 |
WO2005112977A2 (en) | 2004-04-23 | 2005-12-01 | Pharmain, Ltd. | Compositions for treatment with glucagon-like peptide, and methods of making and using the same |
WO2006004429A2 (en) * | 2004-07-02 | 2006-01-12 | Ge Healthcare As | Imaging agents comprising a non- peptidic vector linked to a fluorophore via a polyethylene glycol linker |
US8614228B2 (en) | 2004-08-11 | 2013-12-24 | Arqule, Inc. | Quinone prodrug compositions and methods of use |
WO2006020719A2 (en) | 2004-08-11 | 2006-02-23 | Arqule, Inc. | Aminoacid conjugates of beta - lapachone for tumor targeting |
EP1792927B1 (en) * | 2004-09-22 | 2013-03-06 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Novel block copolymer, micelle preparation, and anticancer agent containing the same as active ingredient |
MX2007005988A (es) | 2004-11-18 | 2007-07-10 | Cardiome Pharma Corp | Procedimiento sintetico para compuestos de eter aminociclohexilico. |
US20120269886A1 (en) | 2004-12-22 | 2012-10-25 | Nitto Denko Corporation | Therapeutic agent for pulmonary fibrosis |
DK2727583T3 (da) | 2004-12-22 | 2021-12-20 | Nitto Denko Corp | Lægemiddelbærer og lægemiddelbærerkit til at inhibere fibrose |
MX2007009960A (es) | 2005-02-18 | 2008-03-11 | Abraxis Bioscience Inc | Combinaciones y metodos de administracion de agentes terapeuticos y terapia de combinacion. |
WO2006094810A2 (en) * | 2005-03-11 | 2006-09-14 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Production of bioactive glycoproteins from inactive starting material by conjugation with hydroxyalkylstarch |
KR20080008364A (ko) * | 2005-05-05 | 2008-01-23 | 헤모텍 아게 | 관 스텐트의 전면 코팅 |
US8574259B2 (en) | 2005-05-10 | 2013-11-05 | Lifescreen Sciences Llc | Intravascular filter with drug reservoir |
US7772177B2 (en) | 2005-05-18 | 2010-08-10 | Aegera Therapeutics, Inc. | BIR domain binding compounds |
BRPI0612138B8 (pt) | 2005-06-15 | 2021-05-25 | Cardiome Pharma Corp | compostos éter aminocicloexílicos e método para fazer os mesmos |
WO2007012059A2 (en) | 2005-07-19 | 2007-01-25 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Method for preparing polymer maleimides |
BRPI0613622A2 (pt) * | 2005-07-21 | 2017-05-02 | Fmc Biopolymer As | dispositivo médico |
ITPD20050242A1 (it) | 2005-08-03 | 2007-02-04 | Fidia Farmaceutici | Bioconiugati antitumorali dell'acido ialuronico o dei suoi derivati, ottenibili per coniugazione chimica diretta o indiretta, e loro impiego in campo farmaceutico |
CN103054798B (zh) | 2005-08-31 | 2021-03-16 | 阿布拉科斯生物科学有限公司 | 用于制备稳定性增加的水难溶性药物的组合物和方法 |
EP3527202A1 (en) * | 2005-08-31 | 2019-08-21 | Abraxis BioScience, LLC | Compositions and methods for preparation of poorly water soluble drugs with increased stability |
EP1762250A1 (en) * | 2005-09-12 | 2007-03-14 | Fresenius Kabi Deutschland GmbH | Conjugates of hydroxyalkyl starch and an active substance, prepared by chemical ligation via thiazolidine |
JP5192384B2 (ja) | 2005-09-22 | 2013-05-08 | メディバス エルエルシー | ビス−(α−アミノ)−ジオール−ジエステル含有ポリ(エステルアミド)およびポリ(エステルウレタン)組成物および使用の方法 |
WO2007038246A2 (en) | 2005-09-22 | 2007-04-05 | Medivas, Llc | Solid polymer delivery compositions and methods for use thereof |
US7846445B2 (en) | 2005-09-27 | 2010-12-07 | Amunix Operating, Inc. | Methods for production of unstructured recombinant polymers and uses thereof |
US7855279B2 (en) | 2005-09-27 | 2010-12-21 | Amunix Operating, Inc. | Unstructured recombinant polymers and uses thereof |
CN100384419C (zh) * | 2005-12-02 | 2008-04-30 | 菏泽睿鹰制药集团有限公司 | 一种埃坡霉素缓释植入组合物及应用 |
AU2006322254B2 (en) * | 2005-12-05 | 2012-08-02 | Nitto Denko Corporation | Polyglutamate-amino acid conjugates and methods |
PE20070701A1 (es) * | 2005-12-06 | 2007-07-20 | Cell Therapeutics Inc | Terapia contra el cancer con estrogeno |
CA2633070C (en) | 2005-12-19 | 2016-03-08 | Pharmain Corporation | Hydrophobic core carrier compositions for delivery of therapeutic agents, methods of making and using the same |
US9572886B2 (en) | 2005-12-22 | 2017-02-21 | Nitto Denko Corporation | Agent for treating myelofibrosis |
US8834912B2 (en) * | 2005-12-30 | 2014-09-16 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical devices having multiple charged layers |
US7910152B2 (en) * | 2006-02-28 | 2011-03-22 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Poly(ester amide)-based drug delivery systems with controlled release rate and morphology |
US8323669B2 (en) * | 2006-03-28 | 2012-12-04 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymer conjugate of taxane |
US8758723B2 (en) | 2006-04-19 | 2014-06-24 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Compositions and methods for cellular imaging and therapy |
CA2649335A1 (en) * | 2006-05-03 | 2007-11-08 | I.Q.A., A.S. | Pharmaceutical composition containing a taxane derivative, destined for the preparation of an infusion solution, method of preparation thereof and use thereof |
SG10201407457UA (en) | 2006-05-16 | 2014-12-30 | Pharmascience Inc | Iap bir domain binding compounds |
RU2447095C2 (ru) * | 2006-05-18 | 2012-04-10 | Ниппон Каяку Кабусики Кайся | Высокомолекулярный конъюгат подофиллотоксинов |
CA2656077C (en) | 2006-06-15 | 2014-12-09 | Marc Mckennon | A process for the preparation of poly-alpha-glutamic acid and derivatives thereof |
EP1867657A1 (en) | 2006-06-15 | 2007-12-19 | Cell Therapeutics Europe S.R.L. | Process for the preparation of poly-a-glutamic acid and derivatives thereof |
US20080051603A1 (en) | 2006-06-15 | 2008-02-28 | Cell Therapeutics, Inc. | Process for the preparation of poly-alpha-glutamic acid and derivatives thereof |
US20070298069A1 (en) * | 2006-06-26 | 2007-12-27 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical devices for release of low solubility therapeutic agents |
CA2656290A1 (en) * | 2006-07-05 | 2008-01-10 | Exelixis, Inc. | Methods of using igf1r and abl kinase modulators |
WO2008026048A2 (en) * | 2006-08-31 | 2008-03-06 | Wockhardt Research Centre | Stable injectable pharmaceutical compositions of docetaxel |
JP5548364B2 (ja) * | 2006-10-03 | 2014-07-16 | 日本化薬株式会社 | レゾルシノール誘導体の高分子結合体 |
US10925977B2 (en) | 2006-10-05 | 2021-02-23 | Ceil>Point, LLC | Efficient synthesis of chelators for nuclear imaging and radiotherapy: compositions and applications |
EP2084310A1 (en) * | 2006-10-05 | 2009-08-05 | Boston Scientific Limited | Polymer-free coatings for medical devices formed by plasma electrolytic deposition |
EP2080779B1 (en) * | 2006-11-06 | 2016-05-18 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymeric derivative of nucleic acid metabolic antagonist |
WO2008056654A1 (en) * | 2006-11-08 | 2008-05-15 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymeric derivative of nucleic acid metabolic antagonist |
US8414910B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
US8998846B2 (en) | 2006-11-20 | 2015-04-07 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for balloon catheters |
US8414526B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Medical device rapid drug releasing coatings comprising oils, fatty acids, and/or lipids |
US9700704B2 (en) | 2006-11-20 | 2017-07-11 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for balloon catheters |
US20080175887A1 (en) | 2006-11-20 | 2008-07-24 | Lixiao Wang | Treatment of Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease With Anti-proliferate and Anti-inflammatory Drugs |
US8414525B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
US20080276935A1 (en) | 2006-11-20 | 2008-11-13 | Lixiao Wang | Treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease with anti-proliferate and anti-inflammatory drugs |
US8430055B2 (en) | 2008-08-29 | 2013-04-30 | Lutonix, Inc. | Methods and apparatuses for coating balloon catheters |
US9737640B2 (en) | 2006-11-20 | 2017-08-22 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
US8425459B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-23 | Lutonix, Inc. | Medical device rapid drug releasing coatings comprising a therapeutic agent and a contrast agent |
KR100847123B1 (ko) * | 2006-11-22 | 2008-07-18 | 주식회사 스텐다드싸이텍 | 스텐트 |
AU2007325631B9 (en) | 2006-11-30 | 2014-01-30 | Nektar Therapeutics | Method for preparing a polymer conjugate |
CN101209350B (zh) | 2006-12-30 | 2011-09-07 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 以氨基酸为连接子的多聚谷氨酸-药物偶合物 |
JP4906926B2 (ja) | 2007-01-21 | 2012-03-28 | ヘモテック アーゲー | 身体管腔の狭窄の治療および切迫再狭窄の予防のための医療器具 |
US20080176958A1 (en) | 2007-01-24 | 2008-07-24 | Insert Therapeutics, Inc. | Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery |
US20080181852A1 (en) * | 2007-01-29 | 2008-07-31 | Nitto Denko Corporation | Multi-functional Drug Carriers |
ATE487134T1 (de) * | 2007-03-06 | 2010-11-15 | Cell Therapeutics Europe Srl | Verfahren zur bestimmung der menge konjugierten taxans in polyglutaminsäure-taxan-konjugaten |
US8784866B2 (en) | 2007-03-26 | 2014-07-22 | William Marsh Rice University | Water-soluble carbon nanotube compositions for drug delivery and medicinal applications |
TWI407971B (zh) | 2007-03-30 | 2013-09-11 | Nitto Denko Corp | Cancer cells and tumor-related fibroblasts |
CN101674852A (zh) * | 2007-04-10 | 2010-03-17 | 日东电工株式会社 | 多功能聚谷氨酸盐药物载体 |
WO2008134528A1 (en) * | 2007-04-25 | 2008-11-06 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Anti-cancer agent-hyaluronic acid conjugate compositions and methods |
ES2532656T3 (es) | 2007-04-30 | 2015-03-30 | Arqule, Inc. | Compuestos de hidroxi sulfonato de quinona y sus usos |
EP2155254B1 (en) * | 2007-05-09 | 2012-11-28 | Nitto Denko Corporation | Polymers conjugated with platinum drugs |
EP2155253A2 (en) * | 2007-05-09 | 2010-02-24 | Nitto Denko Corporation | Polyglutamate conjugates and polyglutamate-amino acid conjugates having a plurality of drugs |
KR20100017540A (ko) * | 2007-05-09 | 2010-02-16 | 닛토덴코 가부시키가이샤 | 소수성 화합물 및 폴리아미노산 콘쥬게이트를 포함하는 조성물 |
US8252361B2 (en) * | 2007-06-05 | 2012-08-28 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Implantable medical devices for local and regional treatment |
CN101873858B (zh) | 2007-06-11 | 2016-05-25 | R·骆克·麦克唐纳 | 用于预防脑血管痉挛的药物递送系统 |
US10092524B2 (en) | 2008-06-11 | 2018-10-09 | Edge Therapeutics, Inc. | Compositions and their use to treat complications of aneurysmal subarachnoid hemorrhage |
US9192697B2 (en) | 2007-07-03 | 2015-11-24 | Hemoteq Ag | Balloon catheter for treating stenosis of body passages and for preventing threatening restenosis |
US7960336B2 (en) | 2007-08-03 | 2011-06-14 | Pharmain Corporation | Composition for long-acting peptide analogs |
AU2008287340A1 (en) | 2007-08-15 | 2009-02-19 | Amunix, Inc. | Compositions and methods for modifying properties of biologically active polypeptides |
US8563527B2 (en) | 2007-08-20 | 2013-10-22 | Pharmain Corporation | Oligonucleotide core carrier compositions for delivery of nucleic acid-containing therapeutic agents, methods of making and using the same |
JP2010539245A (ja) * | 2007-09-14 | 2010-12-16 | 日東電工株式会社 | 薬物担体 |
WO2009041570A1 (ja) * | 2007-09-28 | 2009-04-02 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | ステロイド類の高分子結合体 |
WO2009070380A2 (en) * | 2007-10-03 | 2009-06-04 | William Marsh Rice University | Water-soluble carbon nanotube compositions for drug delivery and medical applications |
EP2070951A1 (en) * | 2007-12-14 | 2009-06-17 | Fresenius Kabi Deutschland GmbH | Method for producing a hydroxyalkyl starch derivatives with two linkers |
US20090169480A1 (en) * | 2007-12-31 | 2009-07-02 | Industrial Technology Research Institute | Dendritic polymers and magnetic resonance imaging contrast agent employing the same |
US20090176892A1 (en) | 2008-01-09 | 2009-07-09 | Pharmain Corporation | Soluble Hydrophobic Core Carrier Compositions for Delivery of Therapeutic Agents, Methods of Making and Using the Same |
US8101706B2 (en) | 2008-01-11 | 2012-01-24 | Serina Therapeutics, Inc. | Multifunctional forms of polyoxazoline copolymers and drug compositions comprising the same |
CN102083468A (zh) * | 2008-03-06 | 2011-06-01 | 日东电工株式会社 | 用于治疗癌症的聚合物紫杉醇结合物和方法 |
KR101589582B1 (ko) * | 2008-03-18 | 2016-01-28 | 니폰 가야꾸 가부시끼가이샤 | 생리활성물질의 고분자량 결합체 |
CN101569747B (zh) * | 2008-04-30 | 2012-08-22 | 宁波大学 | 一种聚乙二醇为载体的紫杉醇的前药制备方法 |
CN101569748B (zh) * | 2008-04-30 | 2012-08-22 | 宁波大学 | 一种水溶性的紫杉醇的前药制备方法 |
WO2009135125A2 (en) * | 2008-05-01 | 2009-11-05 | Bayer Schering Pharma Ag | Catheter balloon drug adherence techniques and methods |
US9149540B2 (en) | 2008-05-08 | 2015-10-06 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymer conjugate of folic acid or folic acid derivative |
JP2011162569A (ja) * | 2008-05-23 | 2011-08-25 | Nano Career Kk | カンプトテシン高分子誘導体及びその用途 |
ES2657214T3 (es) * | 2008-07-30 | 2018-03-02 | Nitto Denko Corporation | Vehículos de fármacos |
KR101671537B1 (ko) | 2008-08-11 | 2016-11-01 | 넥타르 테라퓨틱스 | 다분지형 중합체 알카노에이트 컨쥬게이트 |
SMT201900609T1 (it) | 2008-09-23 | 2020-01-14 | Nektar Therapeutics | Metodo di dosaggio metronomico con profarmaci di camptotecina (ad esempio pegirinotecano) |
US8049061B2 (en) | 2008-09-25 | 2011-11-01 | Abbott Cardiovascular Systems, Inc. | Expandable member formed of a fibrous matrix having hydrogel polymer for intraluminal drug delivery |
US8226603B2 (en) | 2008-09-25 | 2012-07-24 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Expandable member having a covering formed of a fibrous matrix for intraluminal drug delivery |
US8076529B2 (en) | 2008-09-26 | 2011-12-13 | Abbott Cardiovascular Systems, Inc. | Expandable member formed of a fibrous matrix for intraluminal drug delivery |
US8788211B2 (en) | 2008-10-31 | 2014-07-22 | The Invention Science Fund I, Llc | Method and system for comparing tissue ablation or abrasion data to data related to administration of a frozen particle composition |
US8731840B2 (en) | 2008-10-31 | 2014-05-20 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles |
US20110150765A1 (en) | 2008-10-31 | 2011-06-23 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Frozen compositions and methods for piercing a substrate |
US8414356B2 (en) | 2008-10-31 | 2013-04-09 | The Invention Science Fund I, Llc | Systems, devices, and methods for making or administering frozen particles |
US9060934B2 (en) | 2008-10-31 | 2015-06-23 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles |
US9060926B2 (en) | 2008-10-31 | 2015-06-23 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles |
US9050070B2 (en) | 2008-10-31 | 2015-06-09 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles |
US8762067B2 (en) | 2008-10-31 | 2014-06-24 | The Invention Science Fund I, Llc | Methods and systems for ablation or abrasion with frozen particles and comparing tissue surface ablation or abrasion data to clinical outcome data |
US20100111857A1 (en) | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Boyden Edward S | Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles |
US8721583B2 (en) | 2008-10-31 | 2014-05-13 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles |
US8731842B2 (en) | 2008-10-31 | 2014-05-20 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for biological remodeling with frozen particle compositions |
US9060931B2 (en) | 2008-10-31 | 2015-06-23 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for delivery of frozen particle adhesives |
US20100111845A1 (en) * | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles |
US9050251B2 (en) | 2008-10-31 | 2015-06-09 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for delivery of frozen particle adhesives |
US9050317B2 (en) | 2008-10-31 | 2015-06-09 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles |
US8725420B2 (en) | 2008-10-31 | 2014-05-13 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles |
US9072799B2 (en) | 2008-10-31 | 2015-07-07 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles |
US9072688B2 (en) | 2008-10-31 | 2015-07-07 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles |
US8731841B2 (en) | 2008-10-31 | 2014-05-20 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles |
US8793075B2 (en) | 2008-10-31 | 2014-07-29 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles |
KR20110102420A (ko) | 2008-12-10 | 2011-09-16 | 메르사나 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | 생분해성 및 생체적합성 캄토테신-중합체 접합체의 약학 제제 |
US8703717B2 (en) | 2009-02-03 | 2014-04-22 | Amunix Operating Inc. | Growth hormone polypeptides and methods of making and using same |
CN102348715B (zh) | 2009-02-03 | 2017-12-08 | 阿穆尼克斯运营公司 | 延伸重组多肽和包含该延伸重组多肽的组合物 |
US8680050B2 (en) | 2009-02-03 | 2014-03-25 | Amunix Operating Inc. | Growth hormone polypeptides fused to extended recombinant polypeptides and methods of making and using same |
US8808749B2 (en) | 2009-05-15 | 2014-08-19 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymer conjugate of bioactive substance having hydroxy group |
US9849188B2 (en) | 2009-06-08 | 2017-12-26 | Amunix Operating Inc. | Growth hormone polypeptides and methods of making and using same |
WO2010144508A1 (en) | 2009-06-08 | 2010-12-16 | Amunix Operating Inc. | Glucose-regulating polypeptides and methods of making and using same |
EP2451496B1 (en) | 2009-07-10 | 2015-07-22 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Use of nanocrystals for a drug delivery balloon |
EP2962707B1 (en) | 2009-07-17 | 2019-07-24 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Drug delivery balloons with improved crystal size and density |
CA2772051C (en) | 2009-08-24 | 2020-08-18 | Amunix Operating Inc. | Coagulation factor ix compositions and methods of making and using same |
JP6220126B2 (ja) * | 2009-11-23 | 2017-10-25 | セルリアン・ファーマ・インコーポレイテッド | 治療的送達のためのシクロデキストリンに基づく重合体 |
WO2011081712A1 (en) * | 2009-12-31 | 2011-07-07 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Cryo activated drug delivery and cutting balloons |
SG10201501095WA (en) | 2010-02-12 | 2015-04-29 | Pharmascience Inc | Iap bir domain binding compounds |
WO2011119536A1 (en) | 2010-03-22 | 2011-09-29 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Stent delivery system having a fibrous matrix covering with improved stent retention |
CN103118665B (zh) | 2010-03-29 | 2016-01-13 | 阿布拉科斯生物科学有限公司 | 治疗癌症的方法 |
BR112012024590A2 (pt) | 2010-03-29 | 2016-05-31 | Abraxis Bioscience Inc | métodos de reforço da liberação de fármaco e da eficácia de agentes terapêuticos |
WO2011123830A2 (en) | 2010-04-02 | 2011-10-06 | Amunix Operating Inc. | Alpha 1-antitrypsin compositions and methods of making and using same |
ES2993140T3 (en) | 2010-04-02 | 2024-12-23 | Amunix Pharmaceuticals Inc | Binding fusion proteins, binding fusion protein-drug conjugates, xten-drug conjugates and methods of making and using same |
DE102010022588A1 (de) | 2010-05-27 | 2011-12-01 | Hemoteq Ag | Ballonkatheter mit einer partikelfrei Wirkstoff-abgebenden Beschichtung |
CA2801645A1 (en) | 2010-06-04 | 2011-12-08 | Abraxis Bioscience, Llc | Use of nanoparticules comprising a taxane and an albumin in the treatment of pancreatic cancer |
EP2590680A1 (en) | 2010-07-09 | 2013-05-15 | Fresenius Kabi Deutschland GmbH | Conjugates comprising hydroxyalkyl starch and a cytotoxic agent and process for their preparation |
WO2012004008A1 (en) | 2010-07-09 | 2012-01-12 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Conjugates comprising hydroxyalkyl starch and a cytotoxic agent and process for their preparation |
US20130217871A1 (en) | 2010-07-09 | 2013-08-22 | Helmut Knoller | Conjugates comprising hydroxyalkyl starch and a cytotoxic agent and process for their preparation |
WO2012004005A1 (en) | 2010-07-09 | 2012-01-12 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Conjugates comprising hydroxyalkyl starch and a cytotoxic agent and process for their preparation |
CN102339813A (zh) | 2010-07-14 | 2012-02-01 | 中国科学院微电子研究所 | 半导体结构及其制造方法 |
US8889211B2 (en) | 2010-09-02 | 2014-11-18 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Coating process for drug delivery balloons using heat-induced rewrap memory |
US9018323B2 (en) | 2010-11-17 | 2015-04-28 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymer derivative of cytidine metabolic antagonist |
WO2012088445A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric prodrug conjugates of cabazitaxel-based compounds |
WO2012088422A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric prodrug conjugates of taxane-based compounds |
RU2597791C2 (ru) | 2011-02-11 | 2016-09-20 | Эдж Терапьютикс, Инк. | Композиции и способы улучшения прогноза человека с субарахноидальным кровоизлиянием |
KR101328660B1 (ko) * | 2011-02-28 | 2013-11-14 | 부산대학교 산학협력단 | 항암제 소라페닙을 담지한 폴리카프로락톤 고분자담지체 및 이를 이용한 약물조절 방출형 스텐트 |
KR101302703B1 (ko) | 2011-02-28 | 2013-09-03 | 부산대학교 산학협력단 | 폴리하이드록시옥타노에이트와 생분해성 고분자의 그라프트공중합체 합성에 의한 약물담지체와 이를 이용한 비혈관계 약물방출형 치료용 스텐트 |
KR101302698B1 (ko) * | 2011-02-28 | 2013-09-03 | 부산대학교 산학협력단 | 폴리하이드록시옥타노에이트와 생분해성 고분자의 블락공중합체 합성에 의한 약물담지체와 이를 이용한 비혈관계 약물방출형 치료용 스텐트. |
CN103517726B (zh) | 2011-04-05 | 2016-08-17 | 优势医疗 | 用于改善脑损伤后影响脑血流的结果的脑室内药物递送系统 |
ES2558357T3 (es) | 2011-06-23 | 2016-02-03 | Dsm Ip Assets B.V. | Micro- o nanopartículas que comprenden un copolímero de poliesteramida biodegradable para uso en el suministro de agentes bioactivos |
US9873765B2 (en) | 2011-06-23 | 2018-01-23 | Dsm Ip Assets, B.V. | Biodegradable polyesteramide copolymers for drug delivery |
CN102850301A (zh) * | 2011-06-28 | 2013-01-02 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 水溶性紫杉醇衍生物及其药物组合物及其医药用途 |
US8669360B2 (en) | 2011-08-05 | 2014-03-11 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Methods of converting amorphous drug substance into crystalline form |
WO2013028208A1 (en) | 2011-08-25 | 2013-02-28 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical device with crystalline drug coating |
ES2635117T3 (es) | 2011-09-11 | 2017-10-02 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Método para la fabricación de un copolímero de bloques |
CN103083680B (zh) | 2011-11-07 | 2014-12-24 | 北京键凯科技有限公司 | 聚乙二醇-氨基酸寡肽-依诺替康药物结合物及其药物组合物 |
PT2814840T (pt) | 2012-02-15 | 2020-01-28 | Bioverativ Therapeutics Inc | Composições de fator viii e métodos de produção e utilização das mesmas |
JP6383666B2 (ja) | 2012-02-15 | 2018-08-29 | バイオベラティブ セラピューティクス インコーポレイテッド | 組換え第viii因子タンパク質 |
MX366864B (es) | 2012-02-27 | 2019-07-26 | Amunix Operating Inc | Composiciones de conjugados de xten y métodos para realizarlas. |
WO2013146381A1 (ja) * | 2012-03-27 | 2013-10-03 | テルモ株式会社 | 薬剤コート層およびこれを有する医療機器 |
PT2833905T (pt) | 2012-04-04 | 2018-08-06 | Halozyme Inc | Terapia de combinação com hialuronidase e um taxano dirigido a tumor |
CN102614110B (zh) * | 2012-04-27 | 2013-12-25 | 北京大学 | 稳定的聚乙二醇化药物型胶束组合物及其制备方法 |
US9399019B2 (en) | 2012-05-09 | 2016-07-26 | Evonik Corporation | Polymorph compositions, methods of making, and uses thereof |
CN102702140B (zh) * | 2012-06-19 | 2014-05-14 | 中国医学科学院生物医学工程研究所 | 一种水溶性紫杉醇化合物的制备方法及用途 |
CN102731442B (zh) * | 2012-07-18 | 2014-06-11 | 中国医学科学院生物医学工程研究所 | 一种水溶性多烯紫杉醇化合物的制备方法及用途 |
US20140094432A1 (en) | 2012-10-02 | 2014-04-03 | Cerulean Pharma Inc. | Methods and systems for polymer precipitation and generation of particles |
CA2892227C (en) | 2012-11-30 | 2020-12-15 | Novomedix, Llc | Substituted biaryl sulfonamides and the use thereof |
US9993427B2 (en) | 2013-03-14 | 2018-06-12 | Biorest Ltd. | Liposome formulation and manufacture |
CN105188791B (zh) | 2013-05-06 | 2018-01-12 | 雅培心血管系统公司 | 填充有治疗剂制剂的中空支架 |
CN103263675B (zh) * | 2013-05-16 | 2015-02-11 | 湘潭大学 | 一种聚ε-己内酯负载的抗肿瘤前药及其制备方法 |
US10548953B2 (en) | 2013-08-14 | 2020-02-04 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Factor VIII-XTEN fusions and uses thereof |
CN104721830A (zh) * | 2013-12-20 | 2015-06-24 | 北京蓝贝望生物医药科技股份有限公司 | Top肽 |
CA2969171C (en) | 2014-12-18 | 2023-12-12 | Dsm Ip Assets B.V. | Drug delivery system for delivery of acid sensitive drugs |
CN112807299B (zh) * | 2015-05-15 | 2022-06-24 | 珠海贝海生物技术有限公司 | 包含多西他赛和人血清白蛋白的固体组合物及其制备方法和应用 |
KR101726728B1 (ko) * | 2015-07-28 | 2017-04-14 | 주식회사 삼양바이오팜 | 고분자 담체 함유 약학 조성물의 유연물질 분석 방법 |
EP3331608A4 (en) | 2015-08-03 | 2019-05-01 | Bioverativ Therapeutics Inc. | FACTOR IX FUSION PROTEINS AND METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF |
IL319047A (en) | 2015-08-28 | 2025-04-01 | Amunix Operating Inc | Chimeric polypeptide composition and methods for its preparation and use |
CN106554329B (zh) * | 2015-09-26 | 2019-07-05 | 南京友怡医药科技有限公司 | 水溶性紫杉醇抗癌药物化合物及其制备方法和应用 |
CN106554330B (zh) * | 2015-09-26 | 2019-07-05 | 南京友怡医药科技有限公司 | 水溶性多西他赛抗癌药物化合物及其制备方法和应用 |
US10695542B2 (en) | 2016-04-04 | 2020-06-30 | Medtronic Vascular, Inc. | Drug coated balloon |
WO2017193757A1 (zh) * | 2016-05-10 | 2017-11-16 | 浙江海正药业股份有限公司 | 水溶性Epothilone衍生物及其制备方法 |
CN109415378B (zh) * | 2016-05-10 | 2021-11-09 | 浙江海正药业股份有限公司 | 水溶性Epothilone衍生物及其制备方法 |
KR20240069834A (ko) | 2016-12-02 | 2024-05-20 | 바이오버라티브 테라퓨틱스 인크. | 키메라 응고 인자를 사용해 혈우병성 관절증을 치료하는 방법 |
CN108478804B (zh) * | 2018-05-08 | 2020-09-22 | 辽宁大学 | 一种聚丙烯酸-s-s-药物共聚物及其制备方法 |
WO2019222435A1 (en) | 2018-05-16 | 2019-11-21 | Halozyme, Inc. | Methods of selecting subjects for combination cancer therapy with a polymer-conjugated soluble ph20 |
DK3793588T3 (da) | 2018-05-18 | 2025-06-16 | Bioverativ Therapeutics Inc | Fremgangsmåder til behandling af hæmofili a |
CA3127860A1 (en) * | 2019-01-28 | 2020-08-06 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Metal chelator combination therapy for the treatment of cancer |
CN112604002A (zh) * | 2020-07-12 | 2021-04-06 | 苏州裕泰医药科技有限公司 | 二硫键桥连的多西他赛-脂肪酸前药及其自组装纳米粒 |
WO2022026867A1 (en) * | 2020-07-31 | 2022-02-03 | Cedars-Sinai Medical Center | Glutamine as an anticancer therapy in solid tumors |
CN113061154B (zh) * | 2021-03-25 | 2022-07-08 | 天津海润家和创新医药研究有限责任公司 | 新型注射用阿比特龙衍生物的制备方法和用途 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4356166A (en) * | 1978-12-08 | 1982-10-26 | University Of Utah | Time-release chemical delivery system |
WO1993024476A1 (en) * | 1992-06-04 | 1993-12-09 | Clover Consolidated, Limited | Water-soluble polymeric carriers for drug delivery |
US5362831A (en) * | 1992-06-19 | 1994-11-08 | Farmitalia Carlo Erba S.R.L. | Polymer-bound paclitaxel derivatives |
Family Cites Families (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IN165717B (cs) | 1986-08-07 | 1989-12-23 | Battelle Memorial Institute | |
US4942184A (en) | 1988-03-07 | 1990-07-17 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Water soluble, antineoplastic derivatives of taxol |
US5169933A (en) * | 1988-08-15 | 1992-12-08 | Neorx Corporation | Covalently-linked complexes and methods for enhanced cytotoxicity and imaging |
US4960790A (en) * | 1989-03-09 | 1990-10-02 | University Of Kansas | Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof |
US5219564A (en) * | 1990-07-06 | 1993-06-15 | Enzon, Inc. | Poly(alkylene oxide) amino acid copolymers and drug carriers and charged copolymers based thereon |
US5059699A (en) | 1990-08-28 | 1991-10-22 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Water soluble derivatives of taxol |
US6515009B1 (en) * | 1991-09-27 | 2003-02-04 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
US5811447A (en) | 1993-01-28 | 1998-09-22 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
US5272171A (en) | 1992-02-13 | 1993-12-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol |
JPH05286868A (ja) | 1992-04-03 | 1993-11-02 | Kiyoshi Okawa | 制がん剤複合体およびそのスクリーニング法 |
JPH069600A (ja) | 1992-05-06 | 1994-01-18 | Bristol Myers Squibb Co | タクソールのベンゾエート誘導体 |
CA2086874E (en) | 1992-08-03 | 2000-01-04 | Renzo Mauro Canetta | Methods for administration of taxol |
US5614549A (en) * | 1992-08-21 | 1997-03-25 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
WO1994005282A1 (en) | 1992-09-04 | 1994-03-17 | The Scripps Research Institute | Water soluble taxol derivatives |
US5489525A (en) * | 1992-10-08 | 1996-02-06 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Monoclonal antibodies to prostate cells |
US5380751A (en) | 1992-12-04 | 1995-01-10 | Bristol-Myers Squibb Company | 6,7-modified paclitaxels |
MX9308012A (es) | 1992-12-24 | 1994-08-31 | Bristol Myers Squibb Co | Eteres fosfonooximetilicos de derivados de taxano, solubles en agua y composiciones farmaceuticas que los incluyen. |
US5981568A (en) | 1993-01-28 | 1999-11-09 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
CA2154667A1 (en) * | 1993-02-02 | 1994-08-18 | Linda M. Gustavson | Directed biodistribution of small molecules |
WO1994020453A1 (en) * | 1993-03-09 | 1994-09-15 | Enzon, Inc. | Taxol polyalkylene oxide conjugates of taxol and taxol intermediates |
AU6361294A (en) * | 1993-03-09 | 1994-09-26 | Enzon, Inc. | Taxol-based compositions with enhanced bioactivity |
US5468769A (en) | 1993-07-15 | 1995-11-21 | Abbott Laboratories | Paclitaxel derivatives |
KR20080043375A (ko) * | 1993-07-19 | 2008-05-16 | 더 유니버시티 오브 브리티쉬 콜롬비아 | 항맥관형성 조성물, 당해 조성물로 피복된 스텐트 및 당해스텐트의 제조방법 |
US5994341A (en) | 1993-07-19 | 1999-11-30 | Angiogenesis Technologies, Inc. | Anti-angiogenic Compositions and methods for the treatment of arthritis |
US5880131A (en) * | 1993-10-20 | 1999-03-09 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
US5622986A (en) * | 1993-10-20 | 1997-04-22 | Enzon, Inc. | 2'-and/or 7-substituted taxanes |
US5840900A (en) * | 1993-10-20 | 1998-11-24 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
US5643575A (en) * | 1993-10-27 | 1997-07-01 | Enzon, Inc. | Non-antigenic branched polymer conjugates |
US5415869A (en) * | 1993-11-12 | 1995-05-16 | The Research Foundation Of State University Of New York | Taxol formulation |
US5730968A (en) * | 1994-03-31 | 1998-03-24 | Sterling Winthrop Inc. | Segmented chelating polymers as imaging and therapeutic agents |
US5626862A (en) * | 1994-08-02 | 1997-05-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Controlled local delivery of chemotherapeutic agents for treating solid tumors |
US5583153A (en) * | 1994-10-06 | 1996-12-10 | Regents Of The University Of California | Use of taxol in the treatment of rheumatoid arthritis |
US5489589A (en) | 1994-12-07 | 1996-02-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Amino acid derivatives of paclitaxel |
CA2178541C (en) | 1995-06-07 | 2009-11-24 | Neal E. Fearnot | Implantable medical device |
US5762909A (en) | 1995-08-31 | 1998-06-09 | General Electric Company | Tumor targeting with polymeric molecules having extended conformation |
CZ297979B6 (cs) * | 1996-03-12 | 2007-05-16 | Pg-Txl Company, L. P. | Kompozice obsahující protinádorové lécivo konjugované s ve vode rozpustným polymerem, její pouzití pro výrobu léciva a implantovatelná lékarská pomucka |
US5854382A (en) | 1997-08-18 | 1998-12-29 | Meadox Medicals, Inc. | Bioresorbable compositions for implantable prostheses |
-
1997
- 1997-03-11 CZ CZ0290898A patent/CZ297979B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-03-11 IL IL12617997A patent/IL126179A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-03-11 DE DE69735057T patent/DE69735057T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-11 BR BR9710646-1A patent/BR9710646A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-03-11 DK DK97917512T patent/DK0932399T3/da active
- 1997-03-11 CN CNB971943605A patent/CN1304058C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-11 PT PT97917512T patent/PT932399E/pt unknown
- 1997-03-11 PL PL97328807A patent/PL189698B1/pl unknown
- 1997-03-11 JP JP53273497A patent/JP3737518B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-11 WO PCT/US1997/003687 patent/WO1997033552A1/en active IP Right Grant
- 1997-03-11 CN CNA200710002058XA patent/CN101028259A/zh active Pending
- 1997-03-11 EP EP97917512A patent/EP0932399B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-11 SI SI9730728T patent/SI0932399T1/sl unknown
- 1997-03-11 KR KR1019980711024A patent/KR100561788B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-11 ES ES05028731.7T patent/ES2448467T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-11 CA CA002250295A patent/CA2250295C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-11 US US08/815,104 patent/US5977163A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-11 HU HU9903952A patent/HU226646B1/hu unknown
- 1997-03-11 EP EP05028731.7A patent/EP1683520B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-11 NZ NZ332234A patent/NZ332234A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-03-11 ES ES97917512T patent/ES2258790T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-11 EA EA199800817A patent/EA002400B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-03-11 AT AT97917512T patent/ATE314843T1/de active
- 1997-03-11 AU AU25806/97A patent/AU735900B2/en not_active Expired
- 1997-11-03 UA UA98105316A patent/UA68330C2/uk unknown
-
1998
- 1998-09-11 NO NO19984210A patent/NO324461B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-07-01 US US09/346,263 patent/US6262107B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-08-14 JP JP2002236654A patent/JP2003063960A/ja active Pending
-
2007
- 2007-05-21 NO NO20072562A patent/NO332539B1/no not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4356166A (en) * | 1978-12-08 | 1982-10-26 | University Of Utah | Time-release chemical delivery system |
WO1993024476A1 (en) * | 1992-06-04 | 1993-12-09 | Clover Consolidated, Limited | Water-soluble polymeric carriers for drug delivery |
US5362831A (en) * | 1992-06-19 | 1994-11-08 | Farmitalia Carlo Erba S.R.L. | Polymer-bound paclitaxel derivatives |
US5473055A (en) * | 1992-06-19 | 1995-12-05 | Farmitalia Carlo Erba S.R.L. | Polymer-bound paclitaxel derivatives |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ297979B6 (cs) | Kompozice obsahující protinádorové lécivo konjugované s ve vode rozpustným polymerem, její pouzití pro výrobu léciva a implantovatelná lékarská pomucka | |
US7135496B2 (en) | Water soluble paclitaxel derivatives | |
KR100547931B1 (ko) | 수용성 파클리탁셀 전구약물을 포함하는 조성물 및 이러한조성물을 포함하는 이식가능한 의료장치 | |
HK1094770A (en) | Water-soluble paclitaxel produgs | |
Li et al. | Water soluble paclitaxel derivatives | |
MXPA98007442A (en) | Soluble paclitaxel profarmacos in a | |
HK1082431A (en) | Conjugates of a water-soluble amino acid polymer and a drug |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20170311 |