CN101674852A - 多功能聚谷氨酸盐药物载体 - Google Patents

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Abstract

本文描述了可包括通式(I)重复单元和通式(II)重复单元的多种可生物降解的聚谷氨酸盐聚合物偶联物。这样的聚合物偶联剂可用于多种药物、靶向剂、稳定剂和/或显像剂的递送应用。

Description

多功能聚谷氨酸盐药物载体
本申请要求于2007年4月10日提交的、标题为“MULTI-FUNCTIONAL DRUG CARRIERS(多功能药物载体)”的第60/911,024号美国临时申请的优先权，该美国临时申请在此通过引用以其整体并入。
发明背景
发明领域
本发明一般地涉及带有侧基官能团的生物相容的水溶性聚合物及制备它们的方法，并且具体地涉及用于多种药物、生物分子和显像剂的递送应用的聚谷氨酸盐偶联物(polyglutamate conjugate)。
相关技术描述
多种系统已被用于递送药物、生物分子和显像剂。例如，这样的系统包括胶囊、脂质体、微粒、纳米颗粒和聚合物。
已经表征并研究了多种基于聚酯的可生物降解的系统。对于药物递送应用的设计和性能，聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸及它们的共聚物聚乳酸-共-乙醇酸共聚物(PLGA)是被表征最充分的某些生物材料。参见Uhrich，K.E.；Cannizzaro，S.M.；Langer，R.S.and Shakeshelf，K.M.“Polymeric Systems for Controlled Drug Release(用于控制药物释放的聚合物系统)，”Chem.Rev.1999，99，3181-3198和Panyam J，Labhasetwar V.“Biodegradable nanoparticles for drug and gene deliveryto cells and tissue(用于将药物和基因递送至细胞和组织的可生物降解的纳米颗粒)，”Adv.Drug.Deliv.Rev.2003，55，329-47。此外，甲基丙烯酸-2-羟丙酯(HPMA)已被广泛用于制造用于药物递送应用的聚合物。还已研究了基于聚原酸酯的可生物降解的系统。参见Heller，J.；Barr，J.；Ng，S.Y.；Abdellauoi，K.S.and Gurny，R.“Poly(ortho esters)：synthesis，characterization，properties and uses(聚原酸酯：合成、表征、性质和用途).”Adv.Drug Del.Rev.2002，54，1015-1039。还已研究了聚酸酐系统。这样的聚酸酐通常是生物相容的并且可在体内降解为相对无毒的化合物，该无毒的化合物作为代谢物从身体中被排泄。参见Kumar，N.；Langer，R.S.and Domb，A.J.“Polyanhydrides：an overview(聚酸酐：综述)，”Adv.Drug Del.Rev.2002，54，889-91。
基于氨基酸的聚合物也被视为新生物材料的潜在来源。已研究了具有良好生物相容性的聚氨基酸来递送低分子量化合物。相对少量的聚谷氨酸和共聚物已被确定为用于药物递送的候选材料。参见Bourke，S.L.and Kohn，J.“Polymers derived from the amino acid L-tyrosine：polycarbonates，polyarylates and copolymers with poly(ethylene glycol)(源自氨基酸L-酪氨酸的聚合物：聚碳酸酯、多芳基化合物及与聚乙二醇的共聚物).”Adv.Drug Del.Rev.，2003，55，447-466。
被给药的疏水抗癌药和药用蛋白质(therapeutic protein)以及多肽通常遭受差的生物利用度。这种差的生物利用度可能是由于疏水药物与水溶液的双相溶液的不相容性和/或这些分子通过酶降解从血液循环中被快速除去。用于增加被给药的蛋白及其它小分子药剂的功效的一种技术涉及使被给药的药剂与诸如聚乙二醇(“PEG”)分子的聚合物偶联，所述聚合物能够保护被给药的药剂不受体内酶降解的影响。这种“PEG化”通常改善循环时间并因此改善被给药的药剂的生物利用度。
然而，PEG在某些方面具有缺陷。例如，因为PEG是直链聚合物，所以相较于支链聚合物，由PEG提供的位阻保护作用是有限的。PEG的另一缺陷在于，其通常易于在其两端衍生。这限制了能够与PEG偶联的其它功能分子(例如有助于将蛋白或药物递送至特定组织的功能分子)的数量。
聚谷氨酸(PGA)是用于溶解疏水抗癌药的另一聚合物选择。已报导了与PGA偶联的许多抗癌药。参见Chun Li.“Poly(L-glutamicacid)-anticancer drug conjugates(聚(L-谷氨酸)-抗癌药偶联物).”Adv.Drug Del.Rev.，2002，54，695-713。然而，目前没有一个被FDA批准。
从太平洋紫杉(Pacific Yew tree)的树皮提取的太平洋紫杉醇(paclitaxel)是FDA批准的用于治疗卵巢癌和乳腺癌的药物。Wani et al.“Plant antitumor agents.VI.The isolation and structure of taxol，a novelantileukemic and antitumor agent from Taxus brevifolia(植物抗肿瘤剂。VI.一种来自太平洋紫杉的新的抗白血病药和抗肿瘤药-紫杉醇的分离和结构)”J.Am.Chem.Soc.1971，93，2325-7。然而，与其它抗癌药一样，太平洋紫杉醇遭受差的生物利用度，这是由于它在水溶液中的疏水性和不溶性。使太平洋紫杉醇溶解的一个方法是将其配制在聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor-EL)和脱水乙醇(1∶1，v/v)的混合物中。Sparreboom et al.“Cremophor EL-mediated Alteration of PaclitaxelDistribution in Human Blood：Clinical Pharmacokinetic Implications(聚氧乙烯蓖麻油介导的、太平洋紫杉醇在人类血液中的分布的改变：临床药代动力学意义)，”Cancer Research，1999，59，1454-1457。该制剂目前作为
Figure G2008800115614D00031
(Bristol-Myers Squibb)被商业化。溶解太平洋紫杉醇的另一方法是通过使用高剪切均化的乳化作用。Constantinides et al.“Formulation Development and Antitumor Activity of aFilter-Sterilizable Emulsion of Paclitaxel(可通过过滤器灭菌的太平洋紫杉醇乳剂的制剂发展和抗肿瘤活性)，”Pharmaceutical Research 2000，17，175-182。近期，聚合物-太平洋紫杉醇偶联物已在若干临床试验中进行。Ruth Duncan“The Dawning era of polymer therapeutics(聚合物疗法的黎明时代)，”Nature Reviews Drug Discovery 2003，2，347-360。更近期地，太平洋紫杉醇已经与人白蛋白一起被配制成纳米颗粒并已用于临床研究。Damascelli et al.“Intraarterial chemotherapy withpolyoxyethylated castor oil free paclitaxel，incorporated in albuminnanoparticles(AB 1-007)：Phase II study of patients with squamous cellcarcinoma of the head and neck and anal canal：preliminary evidence ofclinical activity(使用被并入白蛋白纳米颗粒(AB 1-007)中的、不含聚氧乙烯蓖麻油的太平洋紫杉醇的动脉内化学疗法：对患有头颈部和肛管鳞状细胞癌的患者的二期临床研究：临床活性的初步证据).”Cancer，2001，92，2592-602，和Ibrahim et al.“Phase I and pharmacokinetic studyof ABI-007，a Cremophor-free，protein-stabilized，nanoparticleformulation of paclitaxel(一种不含聚氧乙烯蓖麻油的、蛋白稳定的太平洋紫杉醇纳米颗粒制剂ABI-007的一期临床和药代动力学研究)，”Clin.Cancer Res.2002，8，1038-44。该制剂目前作为(American Pharmaceutical Partners，Inc.)被商业化。
磁共振成像(MRI)是疾病诊断和疾病分期的重要工具，因为它是非侵入式的和非辐射性的。参见Bulte et al.“Magnetic resonancemicroscopy and histology of the CNS(磁共振显微术和CNS的组织学)，”Trends in Biotechnology，2002，20，S24-S28)。虽然能够获得组织图像，但使用造影剂进行的MRI显著改善其分辨率。然而，适合于MRI造影剂的顺磁性金属离子通常是有毒的。降低毒性的方法之一是使用诸如二亚乙基三胺五乙酸酯分子(DTPA)的多齿分子来螯合这些金属离子。Gd-DTPA在1988年被FDA批准用于临床用途，并且其目前作为
Figure G2008800115614D00042
被商业化。其它Gd-螯合物被FDA批准并商业化了，并且许多其它的在开发中。参见Caravan et al.“Gadolinium(III)Chelates asMRI Contrast Agents：Structure，Dynamics，and Applications(作为MRI造影剂的钆(III)螯合物：结构、动力学和应用)，”Chem.Rev.1999，99，2293-2352。
然而，Gd-DTPA对于靶向肿瘤组织不是理想的，因为它缺乏特异性。当Gd-DTPA经过IV注射给药时，其自发且快速地扩散至组织的血管外空间。因此，通常需要大量的造影剂以产生合理的强反差图像。此外，其经过肾过滤很快被排泄。为了避免扩散和过滤，已开发出大分子MRI造影剂。参见Caravan et al.“Gadolinium(III)Chelates as MRIContrast Agents：Structure，Dynamics，and Applications(作为MRI造影剂的钆(III)螯合物：结构、动力学和应用)，”Chem.Rev.1999，99，2293-2352。这些大分子MRI造影剂包括蛋白-MRI螯合物、多糖-MRI螯合物和聚合物-MRI螯合物。参见Lauffer et al.“Preparation and WaterRelaxation Properties of Proteins Labeled with Paramagnetic MetalChelates(用顺磁性金属螯合物标记的蛋白的制备和水弛豫性能)，”Magn.Reson.Imaging 1985，3，11-16；Sirlin et al.“Gadolinium-DTPA-Dextran：A Macromolecular MR Blood Pool Contrast Agent(钆-DTPA-右旋糖酐：大分子MR血池造影剂)，”Acad.Radiol.2004，11，1361-1369；Lu et al.“Poly(L-glutamic acid)Gd(III)-DOTA Conjugate with aDegradable Spacer for Magnetic Resonance Imaging(用于磁共振成像的、具有可降解间隔基的聚(L-谷氨酸)Gd(III)-DOTA偶联物)，”Bioconjugate Chem.2003，14，715-719；和Wen et al.“Synthesis andCharacterization of Poly(L-glutamic acid)Gadolinium Chelate：A NewBiodegradable MRI Contrast Agent(聚(L-谷氨酸)钆螯合物的合成与表征：一种新的可生物降解的MRI造影剂)，”Bioconjugate Chem.2004，15，1408-1415。
最近已开发了组织特异性MRI造影剂。参见Weinmann et al.“Tissue-specific MR contrast agents(组织特异性MR造影剂).”Eur.J.Radiol.2003，46，33-44。然而，肿瘤特异性MRI造影剂在临床应用中未见报导。已报导纳米大小的颗粒经由增强的渗透和保留(EPR)作用而靶向肿瘤组织。参见Brannon-Peppas et al.“Nanoparticle and targetedsystems for cancer therapy(用于癌症治疗的纳米颗粒和靶向系统).”ADDR，2004，56，1649-1659)。
发明概述
相对疏水的显像剂和药物(例如某些疏水抗癌药、药用蛋白质和多肽)通常遭受差的生物利用度。相信该问题至少部分是由于这些显像剂和药物在含水系统中差的溶解性。某些可酶降解的药物还遭受差的生物利用度，因为它们在循环系统中相对快速地被降解，导致从身体中快速的排泄。
本发明者已发现一系列新颖的含有诸如显像剂、靶向剂(targetingagent)和/或药物等多种药剂的聚谷氨酸酯偶联物。在某些实施方案中，聚合物偶联物优先在某些组织(如肿瘤组织)和/或某些受体中积聚，并因此可用于将药物(如抗癌药)和/或显像剂递送至身体的特定部位(如肿瘤)。在某些实施方案中，聚合物和所得聚合物偶联物形成纳米颗粒，通过以分子水平分散纳米颗粒，纳米颗粒将显像剂、靶向剂、磁共振显像剂和/或药物有效地溶解在含水体系中，从而增加功能性和/或生物利用度。
一实施方案提供了能够包括如本文提出的式(I)重复单元和式(II)重复单元的聚合物偶联物，其中：式(I)和式(II)中的每一A1和A2能够独立地是氧或NR3，其中R3能够是氢或C1-4烷基；R1能够是包含药物的化合物；并且R2能够是能够包括药剂的化合物、多齿配体或具有受保护的氧原子的多齿配体前体，其中所述药剂可选自靶向剂、光学显像剂(optical imaging agent)、磁共振显像剂和稳定剂。
另一实施方案提供了制备上述聚合物偶联物的方法，其能够包括将包含如本文所述的式(IV)重复单元的聚合反应物溶解或部分溶解于溶剂中，以形成溶解的或部分溶解的聚合反应物；其中：式(IV)中的每一A4能够是氧；并且R7能够选自氢、铵和碱金属；以及使所述溶解的或部分溶解的聚合反应物与第二反应物和第三反应物反应，其中所述第二反应物包括能够包括药物的化合物；并且其中第三反应物包括多齿配体、具有受保护的氧原子的多齿配体前体或能够包括如上所述药剂的化合物。
另一实施方案提供了药物组合物，所述药物组合物能够包括本文所述的聚合物偶联物，并且进一步包括选自药物可接受的赋形剂、载体和稀释剂中的至少一种。
另一实施方案提供了治疗或改善疾病或疾病状态的方法，所述方法能够包括将治疗有效量的本文所述的聚合物偶联物给予有需要的哺乳动物。
另一实施方案提供了诊断疾病或疾病状态的方法，所述方法能够包括将有效量的本文所述的聚合物偶联物给予哺乳动物。
另一实施方案提供了使组织的一部分成像的方法，所述方法能够包括用有效量的本文所述的聚合物偶联物接触组织的一部分。
以下更详细地描述了这些和其它的实施方案。
附图简述
图1说明了制备聚谷氨酸-(环(fKRDG)-保护的)，(PGA-RGD-保护的)，1的反应图解。
图2说明了制备具有受保护的氧的聚谷氨酸-(环(fKRDG)-保护的)-二亚乙基三胺五乙酸，PGA-(RDG-保护的)-(DTPA-保护的)，2的反应图解。
图3说明了制备聚谷氨酸-(环(fKRDG)-保护的)-二亚乙基三胺五乙酸-聚乙二醇-阿霉素，PGA-(RGD)-DPTA-PEG-Dox，3的反应图解。
图4说明了制备聚谷氨酸-(环(fKRDG)-保护的)-二亚乙基三胺五乙酸酯[Gd(III)]-聚乙二醇-阿霉素，PGA-(RGD)-[DPTA(Gd(III)]-PEG-Dox，4的反应图解。
图5说明了制备聚谷氨酸-阿霉素，PGA-Dox，5的反应图解。
图6说明了制备(环(fKRDG)-聚谷氨酸-阿霉素，RGD-PGA-Dox，6的反应图解。
图7说明了制备聚乙二醇-聚谷氨酸-阿霉素，PEG-PGA-Dox，7的反应图解。
优选实施方案的详细描述
除非另外定义，本文使用的所有技术术语和科学术语具有与本领域普通技术人员通常所理解的相同的含义。除非另外说明，本文引用的所有专利、申请、公布的申请和其它出版物均通过引用以其整体并入。对于本文的术语存在多个定义的情况下，除非另外说明，以本部分中的那些定义为准。
术语“酯”以其通常的含义在本文中使用，并因此包括具有式-(R)n-COOR’的化学部分，其中R和R’独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(经环上的碳键合)和杂脂环(heteroalicyclic)(经环上的碳键合)，并且其中n是0或1。
术语“酰胺”以其通常的含义在本文中使用，并因此包括具有式-(R)n-C(O)NHR’或-(R)n-NHC(O)R’的化学部分，其中R和R’独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(经环上的碳键合)和杂脂环(经环上的碳键合)，并且其中n是0或1。酰胺可被包括在与本文所述的药物分子连接的氨基酸或肽分子中，从而形成前药。
在本文公开的化合物上的任何胺、羟基或羧基侧链均可被酯化或酰胺化。用于实现此目的的程序和具体的基团是本领域技术人员公知的并能够在参考资源中容易地找到，例如Greene and Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)，第三版，JohnWiley & Sons，New York，NY，1999，其整体在此并入。
本文使用的“烷基”是指包括完全饱和的(没有双键或三键)烃基的直链或支链烃链。烷基可具有1至20个碳原子(每当其出现在本文中，诸如“1至20”的数值范围是指在给定范围内的每一整数；例如，“1至20个碳原子”是指烷基可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等多达20个碳原子且包括20个碳原子组成，尽管本定义还涵盖了其中没有指定数值范围的术语“烷基”的出现)。烷基还可以是具有1至10个碳原子的中等大小的烷基。烷基还可以是具有1至5个碳原子的低级烷基。化合物的烷基可被指定为“C1-C4烷基”或类似的名称。仅作为实例，“C1-C4烷基”表示在烷基链中存在一至四个碳原子，即，烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基包括但绝不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等等。
烷基可以是取代的或未取代的。当是取代的时，取代基是单独且独立地选自以下的一个或多个基团：烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基(heteroalicyclyl)、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、受保护的羟基、烷氧基、芳氧基、酰基、酯、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-亚磺酰氨基、N-亚磺酰氨基、C-羧基、受保护的C-羧基、O-羧基、异氰酸根合、硫氰酸根合、异硫氰酸根合、硝基、甲硅烷基、硫基、亚磺酰基、磺酰基、卤代烷基(如单卤代烷基、二卤代烷基和三卤代烷基)、卤代烷氧基(如单卤代烷氧基、二卤代烷氧基和三卤代烷氧基)、三卤甲烷磺酰基、三卤甲烷亚磺酰氨基、和包括单取代氨基和二取代氨基在内的氨基、及其受保护的衍生物。每当取代基被描述为“被任选地取代的”时，该取代基可以用以上取代基之一取代。
“顺磁性金属螯合物”是配合物，其中配体与顺磁性金属离子键合。实例包括但不限于，1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸(DOTA)-Gd(III)、DOTA-钇-88、DOTA-铟-111、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)-Gd(III)、DTPA-钇-88、DTPA-铟-111。
“多齿配体”是能够通过两个或更多个连接点，例如通过配位共价键将其自身键合至金属离子的配体。多齿配体的实例包括但不限于，二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸(DOTA)、(1，2-乙烷二基二次氮基)四乙酸盐((1，2-ethanediyldinitrilo)tetraacetate)(EDTA)、乙二胺、2，2’-联吡啶(bipy)、1，10-菲咯啉(phen)、1，2-双(二苯基膦)乙烷(DPPE)、2，4-戊二酮(acac)和乙二酸酯(ethanedioate)(ox)。
“具有受保护的氧原子的多齿配体前体”是包含用合适的保护基保护的氧原子的多齿配体，所述氧原子例如羧基的单键氧原子。合适的保护基包括但不限于，低级烷基、苄基和甲硅烷基。
“稳定剂”是通过使载体-药物偶联物对水解酶更有抵抗力并具有较少免疫原性来增强载体-药物偶联物在体内的生物利用度和/或延长载体-药物偶联物在体内的半衰期的取代基。示例性的稳定剂为聚乙二醇(PEG)。
应当理解，在本文所述的具有一个或多个手性中心的任何化合物中，如果绝对立体化学未清楚地指明，则每一中心可独立地具有R构型或S构型或其混合。因此，本文提供的化合物可以是光学纯的(enatiomerically pure)或是立体异构混合物。此外，应当理解，在本文所述的具有形成能够被定义为E或Z的几何异构体的一个或多个双键的任何化合物中，每一双键可独立地是E或Z其混合。同样地，还期望包括所有互变异构形式。
一实施方案提供了能够包括式(I)重复单元和式(II)重复单元的聚合物偶联物：
其中：每一A1和A2能够独立地是氧或NR3，其中R3能够是氢或C1-4烷基；R1能够是包括药物的化合物；并且R2能够是多齿配体、具有受保护的氧原子的多齿配体前体或包括药剂的化合物，所述药剂选自靶向剂、光学显像剂、磁共振显像剂和稳定剂。
药剂可包括任何数量的活性化合物。例如，药剂可选自药物、靶向剂、光学显像剂、磁共振显像剂和稳定剂。在一实施方案中，R1能够是能够包括药物的化合物，并且R2能够是能够包括药剂的化合物，所述药剂选自靶向剂、光学显像剂、磁共振显像剂和稳定剂。在某些实施方案中，R3能够是氢原子或C1-4烷基。
存在于聚合物偶联物中的药剂的量可在宽范围内变化。在一实施方案中，基于药剂与聚合物偶联物的质量比(聚合物偶联物中药剂的重量所占比例)，聚合物偶联物能够包括约1％至约50％(重量/重量)范围内的药剂的量。在某些实施方案中，基于药剂与聚合物偶联物的质量比，聚合物偶联物能够包括约1％至约40％(重量/重量)范围内的药剂的量。在其它实施方案中，基于药剂与聚合物偶联物的质量比，聚合物偶联物能够包括约1％至约30％(重量/重量)范围内的药剂的量。在一实施方案中，基于药剂与聚合物偶联物的质量比，聚合物偶联物能够包括约1％至约20％(重量/重量)范围内的药剂的量。在某些实施方案中，基于药剂与聚合物偶联物的质量比，聚合物偶联物能够包括约1％至约10％(重量/重量)范围内的药剂的量。在另一实施方案中，基于药剂与聚合物偶联物的质量比，聚合物偶联物能够包括约5％至约40％(重量/重量)范围内的药剂的量。在另一实施方案中，基于药剂与聚合物偶联物的质量比，聚合物偶联物能够包括约10％至约30％(重量/重量)范围内的药剂的量。
已发现，可选择药剂的量和式(I)与式(II)重复单元的百分含量以有利地控制所得聚合物偶联物的溶解性。例如，在优选实施方案中，能够选择药剂的量和式(I)与式(II)重复单元的百分含量，使得聚合物偶联物在特定pH和/或所关注的pH范围是可溶的(或不可溶的)。在某些实施方案中，还能够选择聚合物的分子量以控制溶解性。获知本文所提供的引导的本领域技术人员能够使用常规试验来确定产生具有所期望溶解性特征的聚合物偶联物的合适的药剂的量和式(I)与式(II)重复单元的百分含量。取决于应用，这种对溶解性的控制可以是有利的。例如，本文提供的聚合物偶联物的实施方案可用于对用其它方法难溶的抗癌药提供改善的到所选组织的递送，优选地降低不希望的副作用，和/或可降低受治疗者需要服用抗癌药的频率。
聚合物偶联物能够包含一个或多个手性碳原子。手性碳(可由星号*表示)能够具有右的(右手的)或左的(左手的)构型，并因此重复单元可以是外消旋的、对映体的或对映体富集的。如本文别处使用的符号“n”和“*”(表示手性碳)具有与以上指明的相同含义，除非另外说明。
包含式(I)重复单元与式(II)重复单元的聚合物是包含两个或更多个不同的式(I)与式(II)重复单元的共聚物。此外，包含式(I)重复单元与式(II)重复单元的聚合物可以是包含不是式(I)且不是式(II)的其它重复单元的共聚物。在聚合物中式(I)重复单元与式(II)重复单元的数量不是特别限制的，但优选地在从约50至约5,000，且更优选从约100至约2,000的范围内。
多种其它的重复单元可与式(I)重复单元和式(II)重复单元一起被包含在聚合物偶联物中。
在一实施方案中，聚合物偶联物还能够包含式(III)重复单元：
Figure G2008800115614D00121
其中R4基团能够是氢、铵或碱金属。当R4基团是氢时，则式(III)重复单元是谷氨酸重复单元。在某些实施方案中，式(III)重复单元能够以足够的量存在以调节溶解性(如增加溶解度)。碱金属的实例包括锂(Li)、钠(Na)、钾(K)、铷(Rb)和铯(Cs)。在一实施方案中，碱金属能够是钠。
包括药物的化合物、包括药剂的化合物、多齿配体和/或具有受保护的氧原子的多齿配体前体可与聚合物以许多不同的方式偶联。在某些实施方案中，前述化合物可直接连接至聚合物。在一实施方案中，包括药剂或药物的化合物能够经由所述药剂或药物的氧原子、硫原子、氮原子和/或碳原子直接连接至聚合物。在一实施方案中，包括药物的化合物、包括药剂的化合物、多齿配体和/或具有受保护的氧原子的多齿配体前体能够直接连接至式(I)或式(II)重复单元。在其它实施方案中，包括药物的化合物、包括药剂的化合物、多齿配体和/或具有受保护的氧原子的多齿配体前体还包括连接基团。连接基团是连接例如药剂(或包括药剂的化合物)与聚合物的基团。在一实施方案中，前述化合物中的一种或多种能够经由连接基团连接至式(I)或式(II)重复单元。连接基团可以是相对小的。例如，连接基团可包括胺、酰胺、醚、酯、羟基、羰基或硫醇基。或者，连接基团可以是相对大的。例如，连接基团可包括烷基、醚基、芳基、芳基(C1-6烷基)基团(如苯基-(CH2)1-4-)、杂芳基或杂芳基(C1-6烷基)基团。在一实施方案中，连接基团可以是-NH(CH2)1-4-NH-。在另一实施方案中，连接基团可以是-(CH2)1-4-芳基-NH-。连接基团可在任何合适的位置连接至包括药物的化合物、包括药剂的化合物、多齿配体和/或具有受保护的氧原子的多齿配体前体。例如，连接基团可代替氢连接在前述化合物之一的碳上。能够使用本领域技术人员公知的方法将连接基团加到化合物。
药剂可包含任何类型的活性化合物。在一实施方案中，药剂可以是光学显像剂。在一优选实施方案中，光学显像剂可以是选自以下的一种或多种：吖啶染料、香豆素染料、若丹明染料、呫吨染料、花青染料和芘染料。例如，具体的光学显像剂可包括德克萨斯红、Alexa
Figure G2008800115614D00131
染料、
Figure G2008800115614D00132
染料、荧光素、Oregon
Figure G2008800115614D00133
染料和RhodamineGreenTM染料，这些是商业上可得的或通过本领域技术人员公知的方法容易制备的。
在另一实施方案中，药剂包含诸如抗癌药的药物。在一实施方案中，抗癌药可选自紫杉醇类、喜树类(camptotheca)和蒽环类(anthracycline)。在一实施方案中，喜树类可以是喜树碱。在一实施方案中，蒽环类可以是阿霉素。当药剂包含紫杉醇类时，优选地，紫杉醇类是太平洋紫杉醇或多西紫杉醇(docetaxel)。太平洋紫杉醇可以在氧原子处经由太平洋紫杉醇的C2’-碳与式(I)重复单元或式(II)重复单元偶联。或者或此外，太平洋紫杉醇可以在氧原子处经太平洋紫杉醇的C7-碳与式(I)重复单元或式(II)重复单元偶联。
在另一实施方案中，药剂可以是靶向剂。在一优选实施方案中，靶向剂能够是选自以下的一种或多种：精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)肽、纤维粘连蛋白、叶酸、半乳糖、载脂蛋白、胰岛素、转铁蛋白、成纤维细胞生长因子(FGF)、表皮生长因子(EGF)和抗体。在另一优选实施方案中，靶向剂能够与选自以下的受体相互作用：αv，β3-整合素、叶酸、脱唾液酸糖蛋白、低密度脂蛋白(LDL)、胰岛素受体、转铁蛋白受体、成纤维细胞生长因子(FGF)受体、表皮生长因子(EGF)受体和抗体受体。在一实施方案中，精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)肽可以是环(fKRGD)。
在另一实施方案中，药剂能够包括磁共振显像剂。在一实施方案中，磁共振显像剂能够包括顺磁性金属化合物。例如，磁共振显像剂可包含Gd(III)化合物。在一实施方案中，Gd(III)化合物能够选自：
在另一实施方案中，药剂能够包括稳定剂。在一优选实施方案中，稳定剂能够是聚乙二醇。
在另一实施方案中，聚合物偶联物能够包括多齿配体。在一实施方案中，多齿配体能够与顺磁性金属反应以形成磁共振显像剂。多齿配体可包含若干羧酸和/或羧酸酯基团。在一实施方案中，多齿配体能够选自：
Figure G2008800115614D00142
其中每一R5和R6独立地是氢、铵或碱金属。
在另一实施方案中，聚合物偶联物能够包括多齿配体前体。在这样的实施方案中，多齿配体的氧原子被合适的保护基保护。合适的保护基包括但不限于，低级烷基、苄基和甲硅烷基。具有保护基的多齿配体前体的一个实例提供如下：
Figure G2008800115614D00151
基于重复单元的总数，式(I)重复单元在聚合物偶联物中的百分比可在宽范围内变化。在一实施方案中，基于式(I)和式(II)重复单元的总摩尔数，聚合物可包括约1摩尔％至约99摩尔％的式(I)重复单元。在另一实施方案中，基于式(I)和式(II)重复单元的总摩尔数，聚合物可包括约1摩尔％至约50摩尔％的式(I)重复单元。在另一实施方案中，基于式(I)和式(II)重复单元的总摩尔数，聚合物可包括约1摩尔％至约30摩尔％的式(I)重复单元。在另一实施方案中，基于式(I)和式(II)重复单元的总摩尔数，聚合物可包括约1摩尔％至约20摩尔％的式(I)重复单元。在另一实施方案中，基于式(I)和式(II)重复单元的总摩尔数，聚合物可包括约1摩尔％至约10摩尔％的式(I)重复单元。
除了式(I)和式(II)重复单元，聚合物偶联物可包括多种其它重复单元。例如，在一实施方案中，聚合物偶联物能够包括式(III)重复单元。基于在包含式(I)、式(II)和式(III)重复单元的聚合物偶联物中的重复单元的总数，式(I)重复单元的百分比可在宽范围内变化。在一实施方案中，基于式(I)、式(II)和式(III)重复单元的总摩尔数，聚合物偶联物可包括约1摩尔％至约99摩尔％的式(I)重复单元。在另一实施方案中，基于式(I)、式(II)和式(III)重复单元的总摩尔数，聚合物偶联物可包括约1摩尔％至约50摩尔％的式(I)重复单元。在另一实施方案中，基于式(I)、式(II)和式(III)重复单元的总摩尔数，聚合物偶联物可包括约1摩尔％至约30摩尔％的式(I)重复单元。在另一实施方案中，基于式(I)、式(II)和式(III)重复单元的总摩尔数，聚合物偶联物可包括约1摩尔％至约20摩尔％的式(I)重复单元。在另一实施方案中，基于式(I)、式(II)和式(III)重复单元的总摩尔数，聚合物偶联物可包括约1摩尔％至约10摩尔％的式(I)重复单元。
基于重复单元的总数，式(II)重复单元在聚合物偶联物中的百分比可在宽范围内变化。在一实施方案中，基于式(I)和式(II)重复单元的总摩尔数，聚合物可包括约1摩尔％至约99摩尔％的式(II)重复单元。在另一实施方案中，基于式(I)和式(II)重复单元的总摩尔数，聚合物可包括约1摩尔％至约50摩尔％的式(II)重复单元。在另一实施方案中，基于式(I)和式(II)重复单元的总摩尔数，聚合物可包括约1摩尔％至约30摩尔％的式(II)重复单元。在另一实施方案中，基于式(I)和式(II)重复单元的总摩尔数，聚合物可包括约1摩尔％至约20摩尔％的式(II)重复单元。在另一实施方案中，基于式(I)和式(II)重复单元的总摩尔数，聚合物可包括约1摩尔％至约10摩尔％的式(II)重复单元。
除了式(I)和式(II)重复单元，聚合物偶联物可包含多种其它重复单元。例如，在一实施方案中，聚合物偶联物能够包括式(III)重复单元。基于在包含式(I)、式(II)和式(III)重复单元的聚合物偶联物中的重复单元的总数，式(II)重复单元的百分比可在宽范围内变化。在一实施方案中，基于式(I)、式(II)和式(III)重复单元的总摩尔数，聚合物偶联物可包括约1摩尔％至约99摩尔％的式(II)重复单元。在另一实施方案中，基于式(I)、式(II)和式(III)重复单元的总摩尔数，聚合物偶联物可包括约1摩尔％至约50摩尔％的式(II)重复单元。在另一实施方案中，基于式(I)、式(II)和式(III)重复单元的总摩尔数，聚合物偶联物可包括约1摩尔％至约30摩尔％的式(II)重复单元。在另一实施方案中，基于式(I)、式(II)和式(III)重复单元的总摩尔数，聚合物偶联物可包括约1摩尔％至约20摩尔％的式(II)重复单元。在另一实施方案中，基于式(I)、式(II)和式(III)重复单元的总摩尔数，聚合物偶联物可包括约1摩尔％至约10摩尔％的式(II)重复单元。
包含式(I)重复单元与式(II)重复单元的聚合物可以多种方法来制备。在一实施方案中，能够将聚合反应物溶解或部分溶解于溶剂中，以形成溶解的或部分溶解的聚合反应物。然后能够使所述溶解的或部分溶解的聚合反应物与第二反应物和第三反应物反应以形成中间产物，或在某些实施方案中形成包含式(I)重复单元与式(II)重复单元的聚合物。
聚合反应物可包括任何能够形成包含式(I)重复单元与式(II)重复单元的聚合物的合适的物质。在一实施方案中，聚合反应物能够包括式(IV)重复单元：
Figure G2008800115614D00171
其中每一A3能够是氧，并且R7能够选自氢、铵和碱金属。
第二反应物可以是多种化合物。在一实施方案中，第二反应物可包含取代基。所述取代基可选自羟基和胺。在一实施方案中，第二反应物包含包含药剂的化合物。所述药剂可以是任何活性化合物。例如，包含药剂的化合物可选自药物、靶向剂、光学显像剂、磁共振显像剂和稳定剂。在某些实施方案中，第二反应物包含包括诸如抗癌药的药物的化合物。在某些实施方案中，第二反应物能够包括具有诸如羟基和/或胺的一个或多个取代基的药物。
类似地，第三反应物可包含多种化合物。在一实施方案中，第三反应物可包含取代基。所述取代基可选自羟基和胺。在某些实施方案中，第三反应物包含包含药剂的化合物。所述药剂可以是任何活性化合物。例如，包含药剂的化合物可选自药物、靶向剂、光学显像剂、磁共振显像剂和稳定剂。在某些实施方案中，第三反应物包含多齿配体、具有受保护的氧原子的多齿配体前体或包括选自靶向剂、光学显像剂、磁共振显像剂和稳定剂的药剂的化合物。在一实施方案中，包括在第二反应物中的药剂和包括在反应物中的药剂不相同。在某些实施方案中，第三反应物能够包括多齿配体、具有受保护的氧原子的多齿配体或具有诸如羟基和/或胺的一个或多个取代基的化合物。
在某些实施方案中，药物可以是抗癌药。在一实施方案中，抗癌药能够选自紫杉醇类、喜树类和蒽环类。在一实施方案中，喜树类能够是喜树碱。在一实施方案中，蒽环类能够是阿霉素。在另一优选实施方案中，抗癌药可包括紫杉醇类，并且紫杉醇类可选自太平洋紫杉醇和多西紫杉醇。太平洋紫杉醇可与聚合物以多种方式偶联。在一实施方案中，太平洋紫杉醇可在与C2’-碳连接的氧原子处与式(I)重复单元偶联。在另一实施方案中，太平洋紫杉醇可在与C7-碳连接的氧原子处与式(I)重复单元偶联。
在一实施方案中，靶向剂能够选自精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)肽、纤维粘连蛋白、叶酸、半乳糖、载脂蛋白、胰岛素、转铁蛋白、成纤维细胞生长因子(FGF)、表皮生长因子(EGF)和抗体。在一实施方案中，靶向剂能够与选自以下的受体相互作用：αv，β3-整合素、叶酸、脱唾液酸糖蛋白、低密度脂蛋白(LDL)、胰岛素受体、转铁蛋白受体、成纤维细胞生长因子(FGF)受体、表皮生长因子(EGF)受体和抗体受体。在某些实施方案中，精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)肽可以是环(fKRGD)。
在一实施方案中，光学显像剂可选自吖啶染料、香豆素染料、若丹明染料、呫吨染料、花青染料和芘染料。在一实施方案中，稳定剂可以是聚乙二醇。
在一实施方案中，包括药剂的化合物能够包括磁共振显像剂。在另一实施方案中，磁共振显像剂能够包括顺磁性金属化合物。优选地，包括药剂的化合物能够包括Gd(III)化合物。示例性的Gd(III)化合物包括以下：
Figure G2008800115614D00181
在一实施方案中，多齿配体可与聚合物偶联。可使用任何合适的多齿配体。在一实施方案中，多齿配体可能够与顺磁性金属反应以形成磁共振显像剂。例如，多齿配体可包含若干羧酸和/或羧酸酯基团。例如，以下结构的多齿配体可与聚合物偶联：
Figure G2008800115614D00191
其中每一R5和R6独立地是氢、铵或碱金属。
在另一实施方案中，具有保护基的多齿配体前体可与聚合物偶联。这样的前体具有被合适的保护基保护的氧原子。合适的保护基包括但不限于，低级烷基、苄基和甲硅烷基。具有保护基的多齿配体前体的一个实例提供如下：
Figure G2008800115614D00192
在某些实施方案中，溶解的或部分溶解的聚合反应物能够在与第三反应物反应之前与第二反应物的至少一部分反应。在一实施方案中，在加入第二反应物的至少一部分之后形成的中间化合物能够在加入第三反应物之前被分离。在另一实施方案中，能够在不分离在加入第二反应物之后形成的中间化合物的情况下加入第三反应物。在其它实施方案中，溶解的或部分溶解的聚合反应物能够在与第三反应物反应的大约相同的时间与第二反应物的至少一部分反应。在一实施方案中，溶解的或部分溶解的聚合反应物能够在与第二反应物反应之前与第三反应物的至少一部分反应。
在一实施方案中，制备聚合物偶联物的方法能够包括使溶解的或部分溶解的聚合反应物在偶联剂的存在下与第二反应物和/或第三反应物反应。可使用任何合适的偶联剂。在一实施方案中，偶联剂能够选自1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺(EDC)、1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)、1，1’-羰基-二咪唑(CDI)、N，N’-二琥珀酰亚氨基碳酸酯(DSC)、N-[(二甲氨基)-1H-1，2，3-三唑-[4，5-b]吡啶-1-基-亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物(N-[(dimethylamino)-1H-1，2，3-triazolo-[4，5-b]pyridine-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphateN-oxide)(HATU)、2-[(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基铵六氟磷酸盐(HBTU)、2-[(6-氯-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基铵六氟磷酸盐(HCTU)、苯并三唑-1-基-氧代-三-吡咯烷-鏻六氟磷酸盐
Figure G2008800115614D00201
溴-三-吡咯烷-鏻六氟磷酸盐
Figure G2008800115614D00202
2-[(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基铵四氟硼酸盐(TBTU)和苯并三唑-1-基-氧代-三-(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)。
可使用允许反应发生的任何合适的溶剂。在一实施方案中，溶剂可以是极性非质子溶剂。例如，溶剂可选自N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、N-甲基-2-吡啶酮(NMP)和N，N-二甲基乙酰胺(DMAc)。
在另一实施方案中，反应可进一步包括在催化剂存在下使溶解的或部分溶解的聚合反应物反应。可使用促进反应的任何催化剂。在一实施方案中，催化剂可包含4-二甲氨基吡啶(DMAP)。
在一实施方案中，能够由聚谷氨酸开始制备包含式(I)重复单元和式(II)重复单元的聚合物。或者，在另一实施方案中，聚合物可通过首先将起始的聚谷氨酸物料转化为其盐形式而制成。聚谷氨酸的盐形式能够通过使聚谷氨酸与诸如碳酸氢钠的合适的碱反应而获得。聚谷氨酸的重均分子量并不特别限制，但优选地从约10,000至约500,000道尔顿，并且更优选地从约25,000至约300,000道尔顿。
可通过本领域技术人员公知的方法回收和/或纯化聚合物。例如，可通过诸如旋转蒸发的合适的方法除去溶剂。此外，反应混合物可被过滤至酸性水溶液中以诱发沉淀。然后能够将所得沉淀物过滤并用水洗涤。
在某些实施方案中，包含式(I)重复单元和式(II)重复单元的聚合物还能够包括如上提出的式(III)重复单元。一种用于形成包含式(I)、式(II)和式(III)重复单元的聚合物的方法是通过使包含如本文所述的式(IV)重复单元的聚合物与基于起始聚合物的小于1.0当量的多齿配体、具有受保护的氧原子的多齿配体和/或包括药剂的化合物反应。例如，在一实施方案中，包含式(IV)重复单元的聚合物能够与0.25当量的靶向剂和0.25当量的稳定剂反应，以形成包含式(I)、式(II)和式(III)重复单元的聚合物。
包括药剂的化合物、多齿配体和/或具有受保护的氧原子的多齿配体前体与聚合物酸或其盐形式的偶联可以多种方式进行，例如，通过使包括药剂的基团(group)、多齿配体和/或具有受保护的氧原子的多齿配体前体与多种聚合物共价键合。用于使前述基团与从聚谷氨酸和/或盐获得的聚合物偶联的一个方法是通过使用加热(例如，来自使用微波法的加热)。或者，可在室温下发生偶联。本领域技术人员公知的和/或如本文所述的合适的溶剂、偶联剂、催化剂和/或缓冲剂可用于形成聚合物偶联物。聚谷氨酸的盐或酸形式均能够用作用于形成聚合物偶联物的起始物料。
能够与聚谷氨酸和/或其盐偶联的合适的化合物包括但不限于药物、光学试剂(optical agent)、靶向剂、磁共振显像剂(如顺磁性金属化合物)、稳定剂、多齿配体和具有受保护的氧原子的多齿配体前体。
在一实施方案中，聚谷氨酸和/或其盐能够与诸如本文所述的那些光学显像剂的光学显像剂偶联。在一实施方案中，光学试剂可以是德克萨斯红-NH2。
Figure G2008800115614D00221
在一特定实施方案中，包含至少一个式(I)重复单元和至少一个式(II)重复单元的聚合物可与DCC、德克萨斯红-NH2染料、吡啶和4-二甲氨基吡啶反应。能够使用微波法加热该混合物。在一实施方案中，反应可被加热至高达约100℃-150℃范围内的温度。在另一实施方案中，加热物料的时间从5分钟至40分钟变化。如果需要，能够将反应混合物冷却至室温。能够使用本领域技术人员公知的合适的方法来分离和/或纯化聚合物偶联物。例如，能够将反应混合物过滤至酸性水溶液中。然后能够将形成的任何沉淀物过滤并用水洗涤。任选地，能够通过任何合适的方法纯化沉淀物。例如，能够将沉淀物转移至丙酮中并溶解，并且能够再次将所得溶液过滤至碳酸氢钠溶液中。如果需要，能够将所得反应溶液在水中用纤维素膜渗析，并且能够将聚合物冻干并分离。
在一实施方案中，聚谷氨酸和/或其盐能够偶联至药物(如抗癌药)。在一实施方案中，抗癌药能够是紫杉醇类、喜树类和/或蒽环类。在一实施方案中，抗癌药能够是诸如太平洋紫杉醇或多西紫杉醇的紫杉醇类。在某些实施方案中，与聚合物偶联的抗癌药能够是阿霉素。在其它实施方案中，与聚合物偶联的抗癌药能够是喜树碱。在其它实施方案中，与聚合物偶联的抗癌药能够是太平洋紫杉醇。在一实施方案中，太平洋紫杉醇可在C2’-氧原子处与聚合物结合。在另一实施方案中，太平洋紫杉醇可在C7-氧原子处与聚合物结合。在另一实施方案中，聚合物链能够包括仅通过C2’-氧原子与聚合物偶联的太平洋紫杉醇。在另一实施方案中，聚合物链能够包括仅通过C7-氧原子与聚合物偶联的太平洋紫杉醇。在又一实施方案中，聚合物能够包括C2’-偶联的太平洋紫杉醇基团和C7-偶联的太平洋紫杉醇基团。
使用上文对于德克萨斯红所述的方法，能够将抗癌药与聚谷氨酸和/或其盐偶联。
在一实施方案中，太平洋紫杉醇，优选地在偶联剂(如EDC和/或DCC)和催化剂(如DMAP)存在下，能够与聚谷氨酸和/或其盐在溶剂(例如，诸如DMF的非质子溶剂)中反应。可使用诸如吡啶或羟基苯并三唑的另外的试剂。在一实施方案中，反应可进行0.5-2天的时间。能够使用本领域技术人员公知的合适的方法来分离和/或纯化聚合物偶联物。例如，可将反应混合物倾入酸性溶液中以形成沉淀物。然后能够过滤形成的任何沉淀物并用水洗涤。任选地，能够通过任何合适的方法纯化该沉淀物。例如，能够将沉淀物转移至丙酮中并溶解，并且能够再次将所得溶液过滤至碳酸氢钠溶液中。如果需要，能够将所得反应溶液在水中用纤维素膜渗析，并且能够将聚合物冻干并分离。可通过UV光谱法测定所得聚合物中的太平洋紫杉醇含量。
在形成聚合物偶联物后，还可测量未与聚合物共价键合的任何游离药剂的量。例如，可使用薄层色谱法(TLC)来证实基本上没有游离太平洋紫杉醇留在与太平洋紫杉醇偶联的聚合物的组合物中。
在某些实施方案中，聚谷氨酸和/或其盐能够与多齿配体偶联。合适的多齿配体包括但不限于二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸(DOTA)、(1，2-乙烷二基二次氮基)四乙酸盐(EDTA)、乙二胺、2，2’-联吡啶(bipy)、1，10-菲咯啉(phen)、1，2-双(二苯基膦)乙烷(DPPE)、2，4-戊二酮(acac)和乙二酸酯(ox)。本领域技术人员公知的和/或如本文所述的合适的溶剂、偶联剂、催化剂和/或缓冲剂可用于形成聚合物偶联物。在另一实施方案中，聚谷氨酸和/或其盐能够与具有受保护的氧原子的多齿配体前体偶联。聚谷氨酸的盐或酸形式均能够用作用于形成聚合物偶联物的起始物料。
在一实施方案中，多齿配体能够是DTPA。在另一实施方案中，多齿配体能够是DOTA。在一实施方案中，诸如DTPA的多齿配体(具有或不具有受保护的氧原子)优选地在偶联剂(如DCC)和催化剂(如DMAP)存在下，能够与聚谷氨酸和/或其盐在溶剂(例如，诸如DMF的非质子溶剂)中反应。如果存在保护基，能够使用合适的方法来实现除去。例如，可用诸如三氟乙酸的酸处理含有具有受保护的氧原子的多齿配体前体的聚合物偶联物，所述具有受保护的氧原子的多齿配体前体例如具有被叔丁基保护的氧原子的DTPA。在除去保护基后，能够通过旋转蒸发除去所述酸。在一实施方案中，能够用合适的碱处理DTPA以除去在羧酸-OH基团上的氢原子。在某些实施方案中，所述碱能够是碳酸氢钠。
在一实施方案中，聚谷氨酸和/或其盐能够与靶向剂偶联。示例性的靶向剂包括但不限于，精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)肽、纤维粘连蛋白、叶酸、半乳糖、载脂蛋白、胰岛素、转铁蛋白、成纤维细胞生长因子(FGF)、表皮生长因子(EGF)和抗体。能够选择靶向剂，使得它们与特定受体相互作用。例如，能够选择靶向剂，使得其与以下受体的一种或多种相互作用：αv，β3-整合素、叶酸、脱唾液酸糖蛋白、低密度脂蛋白(LDL)、胰岛素受体、转铁蛋白受体、成纤维细胞生长因子(FGF)受体、表皮生长因子(EGF)受体和抗体受体。在一实施方案中，精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)肽是环(fKRGD)。
聚谷氨酸的盐或酸形式均能够用作用于与靶向剂形成聚合物偶联物的起始物料。在一实施方案中，靶向剂优选地在偶联剂(如DCC)和催化剂(如DMAP)存在下，能够与聚谷氨酸和/或其盐在溶剂(例如，诸如DMF的非质子溶剂)中发生反应。在形成聚合物偶联物后，还可测量未与聚合物共价键合的任何游离的药剂的量。例如，可使用薄层色谱法(TLC)来证实基本上不存在任何游离的靶向剂。能够使用本领域技术人员公知的合适的方法来分离和/或纯化聚合物偶联物(如冻干)。
在一实施方案中，聚谷氨酸和/或其盐能够与磁共振显像剂偶联。在一实施方案中，磁共振显像剂包含Gd(III)化合物。一种用于形成磁共振显像剂的方法是通过使顺磁性金属与包含多齿配体的聚合物偶联物反应。合适的顺磁性金属包括但不限于Gd(III)、铟-111和钇-88。例如，能够用Gd(III)在缓冲溶液中处理包含DTPA的聚合物偶联物若干小时的时间。能够使用本领域技术人员公知的合适的方法来分离和/或纯化聚合物偶联物。例如，能够将所得反应溶液在水中用纤维素膜渗析，并且能够将聚合物冻干并分离。可通过电感耦合等离子体-发射光谱法(ICP-OES)测量来量化顺磁性金属的量。
在一实施方案中，聚谷氨酸和/或其盐能够与稳定剂偶联。在某些实施方案中，稳定剂能够是聚乙二醇。在一方法中，稳定剂，优选地在偶联剂(如DCC)和催化剂(如DMAP)存在下，能够与聚谷氨酸和/或其盐在溶剂(例如，诸如DMF的非质子溶剂)中反应。能够通过诸如TLC的任何合适的方法测量反应进程。能够使用诸如渗析的本领域技术人员公知的方法纯化所得聚合物偶联物。
包括药剂的多种化合物可与包含式(I)重复单元和式(II)重复单元的聚合物偶联物偶联。在某些实施方案中，所述药剂可以不同。例如，包含靶向剂的化合物能够与包含式(I)重复单元和式(II)重复单元的聚合物偶联。然后所得聚合物能够与包含显像剂的化合物反应，以形成包括靶向剂和显像剂的包含式(I)重复单元和式(II)重复单元的聚合物偶联物。如果需要，含有靶向剂和显像剂的聚合物偶联物能够进一步与包含稳定剂的化合物反应，从而使稳定剂偶联至所述聚合物。
聚合物偶联物可用于将显像剂、靶向剂、磁共振显像剂和/或药物递送至所选的组织。例如，包含德克萨斯红染料的聚合物偶联物可用于将显像剂递送至所选的组织。在一实施方案中，包含式(I)重复单元和式(II)重复单元的聚合物偶联物能够用于治疗或改善诸如癌症的疾病或疾病状态。在一实施方案中，本文所述的聚合物偶联物能够用于诊断疾病或疾病状态(如癌症)。在再一实施方案中，本文所述的聚合物偶联物能够用于使组织的一部分成像，例如，通过使组织的一部分与有效量的本文所述的聚合物偶联物接触。在某些实施方案中，疾病或疾病状态能够是癌症，例如肺癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、前列腺癌和黑素瘤。在一实施方案中，疾病或疾病状态能够是选自以下的肿瘤：肺肿瘤、乳腺肿瘤、结肠肿瘤、卵巢肿瘤、前列腺肿瘤和黑素肿瘤。在某些实施方案中，被成像的组织可来自肺肿瘤、乳腺肿瘤、结肠肿瘤、卵巢肿瘤、前列腺肿瘤和/或黑素肿瘤。
上述聚合物可在水溶液中形成纳米颗粒。包含聚合物和药物的偶联物可以以类似的方式形成纳米颗粒。这样的纳米颗粒可用于优先将药物递送至所选的组织。
药物组合物
另一实施方案提供了药物组合物，其能够包括本文所述的聚合物偶联物，并且进一步包括选自药物可接受的赋形剂、载体和稀释剂的至少一种。在某些实施方案中，提供了本文公开的化合物(如聚合物偶联物和/或其包含的药剂)的前药、代谢物、立体异构体、水合物、溶剂合物、多晶型物和药物可接受的盐。
“前药”是指在体内被转化为母体药物的药剂。前药经常是有用的，因为在某些情况下，它们可能比母体药物更容易给药。例如，它们可以通过口服给药而可生物利用，而母体不可以。前药还可以比母体药物在药物组合物中具有改进的溶解度。前药的一个非限制性实例是这样的化合物：其作为酯(所述“前药”)给药以促进经过细胞膜的传送，在所述细胞膜中，水溶性对移动性是不利的；而一旦进入细胞内时，酯就随后被代谢水解为羧酸(活性实体(active entity))，在所述细胞内，水溶性是有益的。前药的另一实例可以是与酸基键合的短肽(聚氨基酸)，其中所述肽被代谢以显示出活性部分。用于选择和制备合适的前药衍生物的常规程序描述于例如Design of Prodrugs(前药的设计)，(ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985)，其据此通过引用以其整体并入本文。
术语“前药酯”是指通过添加在生理状态下被水解的几种形成酯的基团中的任一种而形成的本文公开的化合物的衍生物。前药酯基团的实例包括新戊酰氧基甲基(pivaloyloxymethyl)、乙酰氧基甲基、2-苯并[c]呋喃酮基、2，3-二氢化茚基和甲氧基甲基以及本领域公知的其它这样的基团，包括(5-R-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基。前药酯基团的其它实例能够见于例如T.Higuchi and V.Stella，in“Pro-drugs asNovel Delivery Systems(作为新的递送系统的前药)”，Vol.14，A.C.S.Symposium Series，American Chemical Society(1975)；和“BioreversibleCarriers in Drug Design：Theory and Application(药物设计中生物可逆的载体：理论及应用)”，由E.B.Roche编辑，Pergamon Press：New York，14-21(1987)(提供用作含羧基化合物的前药的酯的实例)。上述参考文献中的每个在此通过引用以其整体并入。
术语“药物可接受的盐”是指不会对其被给药的有机体造成显著的刺激并且不会消除化合物的生物活性和性能的化合物的盐。在某些实施方案中，所述盐是化合物的酸加成盐。能够通过使化合物与诸如氢卤酸(如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等等的无机酸反应来获得药用盐(pharmaceutical salt)。药用盐还能够通过使化合物与诸如脂肪族或芳香族羧酸或磺酸的有机酸反应而获得，所述有机酸例如乙酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、烟酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸或萘磺酸。药用盐还能够通过使化合物与碱反应形成盐来获得，所述盐例如铵盐；诸如钠盐或钾盐的碱金属盐；诸如钙盐或镁盐的碱土金属盐；有机碱的盐，所述有机碱例如二环己基胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺、C1-C7烷基胺、环己胺、三乙醇胺、乙二胺；以及与诸如精氨酸、赖氨酸等等的氨基酸形成的盐。
如果药物制剂的制造涉及药物赋形剂与盐形式的活性成分的直接混合，则可能期望使用非碱性的药物赋形剂，即酸性的或中性的赋形剂。
在多个实施方案中，本文公开的化合物(如聚合物偶联物和/或其包括的药剂)能够单独使用、与本文公开的其它化合物结合使用或者与在本文所述的治疗领域有活性的一种或多种其它药剂结合使用。
在另一方面，本公开涉及药物组合物，该药物组合物包含一种或多种生理学上可接受的表面活性剂、载体、稀释剂、赋形剂、光滑剂、悬浮剂、成膜物质和包衣助剂(coating assistant)或其组合；和本文公开的化合物(如聚合物偶联物和/或其包括的药剂)。用于治疗用途的可接受的载体或稀释剂在药学领域是公知的，且描述于例如Remington’sPharmaceutical Sciences(雷明顿制药学)，18th Ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA(1990)，其在此通过引用以其整体并入。可在药物组合物中提供防腐剂、稳定剂、染料、甜味剂、香料、调味剂等等。例如，可加入苯甲酸钠、抗坏血酸以及对羟基苯甲酸的酯作为防腐剂。此外，可使用抗氧化剂和悬浮剂。在多个实施方案中，可使用醇、酯、硫酸化脂肪醇等等作为表面活性剂；可使用蔗糖、葡萄糖、乳糖、淀粉、结晶纤维素、甘露醇、轻质无水硅酸盐、铝酸镁、硅铝酸镁(magnesiummetasilicate aluminate)、合成硅酸铝、碳酸钙、酸式碳酸钠、磷酸氢钙、羧甲基纤维素钙等等作为赋形剂；可使用硬脂酸镁、滑石、硬化油等等作为光滑剂；可使用椰子油、橄榄油、芝麻油、花生油、大豆作为悬浮剂或润滑剂；可使用作为诸如纤维素或糖的碳水化合物的衍生物的乙酸邻苯二甲酸纤维素、或者作为聚乙烯的衍生物的甲基乙酸酯-甲基丙烯酸酯共聚物作为悬浮剂；并且可使用诸如邻苯二甲酸酯等等的增塑剂作为悬浮剂。
术语“药物组合物”是指本文公开的化合物(如聚合物偶联物和/或其包括的药剂)与诸如稀释剂或载体的其它化学组分的混合物。药物组合物方便将化合物对有机体给药。多种给予化合物的技术存在于现有技术中，包括但不限于，口服、注射、气雾剂、肠胃外和局部给药。药物组合物还能够通过使化合物与诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等等的无机酸或有机酸反应而获得。
术语“载体”是指方便将化合物结合入细胞或组织中的化合物。例如，二甲亚砜(DMSO)是普遍使用的载体，因为它便于许多有机化合物被有机体的细胞或组织吸收。
术语“稀释剂”是会溶解所关注的化合物(如聚合物偶联物和/或其包括的药剂)以及稳定化合物的生物活性形式的稀释在水中的化合物。在现有技术中，使用溶于缓冲溶液中的盐作为稀释剂。一种普遍使用的缓冲溶液是磷酸盐缓冲盐水，因为它模拟人类血液中的盐环境(salt condition)。因为缓冲盐能够在低浓度下控制溶液的pH，所以缓冲的稀释剂很少改变化合物的生物活性。术语“生理学上可接受的”是指不会消除化合物的生物活性和性能的载体或稀释剂。
本文所述的药物组合物可以以其自身或以与其它活性成分(如在联合疗法中)或合适的载体或赋形剂混合的药物组合物的方式被给予人类患者。用于即时应用(instant application)的化合物的制剂与给药的技术可见于“Remington’s Pharmaceutical Sciences(雷明顿制药学)”，Mack Publishing Co.，Easton，PA，18th edition，1990。
合适的给药途径可以包括例如口服给药、直肠给药、经粘膜给药(transmucosal administration)、局部给药或肠内给药(intestinaladministration)；肠胃外递送，包括肌肉内注射、皮下注射、静脉内注射、髓内注射以及鞘内注射、直接心室内注射、腹膜内注射、鼻内注射或眼内注射。为了以预定速率进行延长的和/或定时的、脉冲的给药，化合物(如聚合物偶联物和/或其包括的药剂)还能够以持续释放或控制释放的剂型给药，包括积存注射(depot injection)、渗透泵、丸剂、透皮的(包括电迁移)贴剂等等。
本发明的药物组合物可以其自身公知的方式制造，例如通过常规的混合、溶解、制粒、制造糖衣丸(dragee-making)、研磨、乳化、封装、包埋(entrapping)或压片过程。
因此，根据本发明使用的药物组合物可以以常规方式使用一种或多种生理学上可接受的载体来配制，所述生理学上可接受的载体包含促进将活性化合物加工成可药用的制剂的赋形剂和助剂。合适的制剂取决于所选的给药途径。可使用如本领域中合适的和理解的任何公知的技术、载体和赋形剂；例如，在以上的Remington’s PharmaceuticalSciences(雷明顿制药学)中所述。
可以以常规形式将注射剂制备为液体溶液或悬浮液、适于在注射前溶解或悬浮于液体中的固体形式、或乳剂。合适的赋形剂为例如水、盐水、右旋糖、甘露糖、乳糖、卵磷脂、白蛋白、谷氨酸钠、半胱氨酸盐酸盐等等。此外，如果需要，可注射的药物组合物可含有少量的无毒的辅助物质，例如湿润剂、pH缓冲剂等等。生理学上相容的缓冲剂包括但不限于，Hanks溶液、林格氏溶液或生理盐水缓冲液。如果需要，可使用吸收增强制剂(如脂质体)。
对于经粘膜给药，可在制剂中使用适合于待渗透的屏障的渗透剂。
用于诸如通过弹丸注射或连续输注的肠胃外给药的药物制剂包括可水溶形式的活性化合物的水溶液。此外，可将活性化合物的悬浮液制备为合适的油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括诸如芝麻油的脂肪油、或诸如大豆油、葡萄柚油或杏仁油的其它有机油、或诸如油酸乙酯或甘油三酸酯的合成脂肪酸酯、或脂质体。水性注射悬浮液可含有增加悬浮液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨醇或右旋糖酐。任选地，悬浮液还可含有合适的稳定剂或增加化合物溶解度以允许制备高浓度溶液的药剂。用于注射的制剂可以以含有附加的防腐剂的单位剂型存在，例如在安瓿中或在多剂量容器中存在。所述组合物可采取诸如在油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并可含有诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂的配方剂(formulatoryagent)。或者，活性成分可以以粉末形式存在，用于在使用前与诸如无菌无热源的水的合适的媒介物一起构建。
对于口服给药，能够通过将活性化合物与本领域公知的药物可接受的载体结合来容易地配制化合物。这样的载体使本发明的化合物能够被配制为片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆剂、浆料、悬浮剂等等，用于由待治疗的患者口服摄入。用于口服使用的药物制剂能够通过以下获得：将活性化合物与固体赋形剂结合，任选地将所得混合物磨碎并且在加入合适的助剂(如果需要)后处理颗粒混合物，以获得片剂或糖衣丸芯(dragee core)。合适的赋形剂尤其是填料，例如包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨醇在内的糖；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍树胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可加入崩解剂，例如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或海藻酸或其盐例如藻酸钠。糖衣丸芯被提供有合适的包衣。为此目的，可使用浓的糖溶液，其可以任选地含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶(carbopol gel)、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆用溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可将染料或颜料加入片剂或糖衣丸包衣中，用于识别或表征活性化合物剂量的不同组合。为此目的，可使用浓的糖溶液，其可以任选地包含阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆用溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可将染料或颜料加入片剂或糖衣丸包衣中，用于识别或表征活性化合物剂量的不同组合。
可口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推入配合式(push-fit)胶囊、以及由明胶和诸如甘油或山梨醇的增塑剂制成的软的密封胶囊。推入配合式胶囊可含有与诸如乳糖的填料、诸如淀粉的粘合剂和/或诸如滑石或硬脂酸镁的润滑剂以及任选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，可将活性化合物溶解或悬浮于合适的液体中，所述液体例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。此外，可加入稳定剂。所有用于口服给药的制剂应为适于如此给药的剂量。
对于含服给药，组合物可采取以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
对于吸入给药，根据本发明使用的化合物以来自加压包(pressurized pack)或喷雾器的气溶胶喷雾给药(aerosol spraypresentation)的形式、借助于诸如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体的合适的推进剂而方便地递送。在加压气溶胶的情况下，剂量单位(dosage unit)可通过提供用于递送计量量的阀而确定。用于吸入器或吹入器的诸如明胶的胶囊和药筒可被配制为含有化合物以及诸如乳糖或淀粉的合适的粉末基体(powderbase)的粉末混合物。
本文还公开了制药领域公知的用于包括眼内递送、鼻内递送和耳内递送的用途的多种药物组合物。用于这些用途的合适的渗透剂是本领域公知的。用于眼内递送的药物组合物包括可水溶形式的活性化合物的含水眼用溶液，例如眼药水，或结冷胶(Shedden et al.，Clin.Ther，23(3)：440-50(2001))或水凝胶(Mayer et al.，Ophthalmologica，210(2)：101-3(1996))形式的活性化合物的含水眼用溶液；眼用软膏；眼用悬浮液，例如悬浮于液体载体介质中的微粒、含药物的小的聚合物颗粒(Joshi，A.，J.Ocul.Pharmacol.，10(1)：29-45(1994))、可溶于脂质的制剂(Alm et al.，Prog.Clin.Biol.Res.，312：447-58(1989))和微球(Mordenti，Toxicol.Sci，52(1)：101-6(1999))；以及眼用插入物(ocular insert)。所有上述参考文献在此通过引用以其整体并入。为了稳定性和舒适性，这些合适的药物制剂最通常且优选地被配制为无菌的、等渗的和缓冲的。用于鼻内递送的药物组合物还可包括通常被制备为在许多方面模拟鼻分泌物以保证维持正常的纤毛作用(ciliary action)的滴剂和喷雾剂。正如在此通过引用以其整体并入的Remington’s Pharmaceutical Sciences(雷明顿制药学)，18th Ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA(1990)所公开的以及本领域技术人员所公知的，合适的制剂最通常且优选地是等渗的、稍微缓冲的以将pH维持为5.5至6.5，并且最通常且优选地包括抗菌防腐剂和合适的药物稳定剂。用于耳内递送的药物制剂包括用于在耳内局部施用的悬浮液和软膏。这样的耳制剂的常见溶剂包括甘油和水。
化合物还可被配制为诸如栓剂或保留灌肠的直肠组合物，例如含有诸如可可脂或其它甘油酯的常规栓剂基质。
除了前述的制剂，化合物还可被配制为长效制剂(depotpreparation)。这种长期作用制剂可通过植入(例如皮下植入或肌肉内植入)或通过肌肉内注射而给药。因此，例如，可使用合适的聚合物材料或疏水材料(例如配制为在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂来配制化合物，或将化合物配制为微溶的衍生物，例如配制为微溶的盐。
对于疏水化合物，合适的药物载体可以是包含苄醇、非极性表面活性剂、水共溶性有机聚合物和水相的共溶剂体系。使用的常见共溶剂体系是VPD共溶剂体系，其为3％w/v苄醇、8％w/v非极性表面活性剂Polysorbate 80TM和65％w/v聚乙二醇300并用无水乙醇补足体积的溶液。自然地，共溶剂体系的比例可被显著地改变而不破坏其溶解性及毒性特征。此外，可改变共溶剂组分的特性：例如，可使用其它低毒性非极性表面活性剂来代替POLYSORBATE 80TM；可改变聚乙二醇的粒度级份额(fraction size)；其它生物相容性聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮，可代替聚乙二醇；并且其它糖或多糖可取代右旋糖。
或者，可使用用于疏水药物化合物的其它递送体系。脂质体和乳剂是用于疏水药物的递送媒介物或载体的公知实例。虽然通常以更大的毒性为代价，但还可以使用诸如二甲亚砜的某些有机溶剂。此外，可使用持续释放体系递送化合物，所述持续释放体系例如含有治疗剂的固体疏水性聚合物的半透性基质。本领域技术人员已建立和公知多种持续释放材料。取决于其化学特性，持续释放的胶囊可释放化合物数小时或数周，多达超过100天。取决于治疗剂的化学性质和生物稳定性，可使用用于蛋白稳定作用的另外的方案。
可使用本领域普通技术人员公知的技术给予意欲细胞内给药的药剂。例如，这样的药剂可被封装到脂质体中。存在于水溶液中的所有分子在脂质体形成时均被并入含水的内部(aqueous interior)。脂质体的内容被保护不受外部微环境的影响，并且因为脂质体与细胞膜融合，脂质体的内容被有效递送至细胞质。脂质体可用组织特异性抗体包被。脂质体将被靶向所期望的器官并被所期望的器官选择性地吸收。或者，疏水性的有机小分子可直接细胞内给药。
另外的治疗剂或诊断剂可被并入所述药物组合物。或者或此外，药物组合物可与含有其它治疗剂或诊断剂的其它组合物组合。
给药方法
可通过任何合适的方式将本文所述的化合物或药物组合物给予对象。如被本领域技术人员视为适合于将活性化合物与活组织接触的那样，给药方法的非限定性实例包括(a)经口服途径给药，包括以胶囊、片剂、颗粒剂、喷雾剂、糖浆剂或其它这样的形式给药；(b)经非口服途径的给药，例如直肠给药、阴道给药、尿道内给药、眼内给药、鼻内给药或耳内给药，所述给药包括作为水性悬浮液、油性制剂等等给药或作为滴注(drip)、喷雾剂、栓剂、药膏、软膏等等而给药；(c)经注射、皮下、腹膜内、静脉内、肌肉内、皮内、眶内、囊内、脊柱内、膜内等等而给药，包括输注泵递送；(d)诸如通过直接注射在肾脏区域或心脏区域的局部给药，例如，通过长效植入；以及(e)局部给药。
适于给药的药物组合物包括这样的组合物，其中含有有效获得其预期目的的量的活性成分。作为剂量所需的本文公开的化合物的治疗有效量将取决于给药途径、待治疗的动物类型(包括人类)和所考虑的具体动物的身体特性。能够定制剂量以获得所需效果，但将取决于诸如重量、饮食、同时给药的药物的因素以及医学领域技术人员认可的其它因素。更具体地，治疗有效量是指有效预防、减轻或改善疾病症状或者延长被治疗对象的存活期的化合物的量。治疗有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内，尤其是按照本文提供的详细公开内容。
正如本领域技术人员容易明白的，待给药的有益的体内剂量和具体的给药模式将取决于年龄、体重和所治疗的哺乳动物物种、采用的具体化合物和这些化合物所应用的特定用途而变化。通过本领域技术人员使用常规的药理学方法，能够完成有效剂量水平即获得所期望结果所需的剂量水平的确定。通常，产品的人类临床应用以较低剂量水平开始，增加剂量水平直到获得所需效果。或者，能够使用可接受的体外研究使用确立的药理学方法来确定由本方法确定的组合物给药的有益剂量和途径。
在非人类动物研究中，潜在产品的应用以较高剂量水平开始，减少剂量直到所期望的效果不再获得或有害的副作用消失。剂量可宽泛地变化，取决于所期望的效果和治疗的适应症。通常，剂量可以在约10微克/kg体重和100mg/kg体重之间，优选地在约100微克/kg体重和10mg/kg体重之间。或者，如本领域技术人员所理解的，剂量能够以患者表面积为基础并计算。
用于本发明的药物组合物的确切的制剂、给药途径和剂量能够由个体医师考虑患者的状况而选择。(见例如，Fingl et al.1975，in“ThePharmacological Basis of Therapeutics(治疗学的药理学基础)”，其从而通过引用以其整体并入本文，具体参考第1章，第1页)。通常，给予患者的组合物的剂量范围能够是约0.5至1000mg/kg患者体重。按照患者所需，剂量可以是单一剂量或者是一天或更多天的过程中给予的一系列的二剂量或多剂量。在化合物的人类剂量对于至少某些疾病状态已被确定的情况下，本发明将使用那些相同的剂量，或使用已确定的人类剂量的约0.1％和500％之间、更优选地约25％和250％之间的剂量。当人类剂量未被确定时，如新发现的药物组合物的情况，合适的人类剂量能够由ED50值或ID50值推测，或由得自体外或体内研究的其它合适的值来推测，如由动物中的毒性研究和功效研究所取得的值来推测。
应当注意，主治医师会知道如何和何时由于毒性或器官机能障碍而终止、中断或调整给药。相反地，主治医师还会知道如果临床反应不充分(排除毒性)而将治疗调整至较高水平。在所关注的病症的处理中，给药剂量的量值将随着待治疗的疾病状态的严重性以及给药途径而变化。疾病状态的严重性可以部分地通过例如标准预后评价方法而评价。此外，剂量和可能的剂量频率也会根据个体患者的年龄、体重和反应而变化。在兽医学中可使用与上文所讨论的类似的程序。
虽然确切的剂量将基于各个药物(drug-by-drug basis)来确定，但在大多数情况下，能够对剂量进行某些概括。用于成年人类患者的日剂量方案可以是，例如，每种活性成分0.1mg至2000mg、优选1mg至500mg、例如5mg至200mg的口服剂量。在其它实施方案中，使用每种活性成分0.01mg至100mg、优选0.1mg至60mg、例如1mg至40mg的静脉内剂量、皮下剂量或肌肉内剂量。在给予药物可接受的盐的情况下，剂量可按照游离碱而计算。在某些实施方案中，组合物每天给药1至4次。或者，本发明的组合物可通过持续静脉内输注优选地以每种活性成分高达1000mg每天的剂量而给药。本领域技术人员应理解，在某些情形下可能有必要以超过、或者甚至远远超过上述优选的剂量范围的量来给予本文公开的化合物，以便有效地且攻击性地(aggressively)治疗特别攻击性的疾病或感染。在某些实施方案中，化合物将在一段连续治疗(continuous therapy)期间给药，例如一周或更多，或者若干月或若干年。
可个别地调整剂量和时间间隔以提供足以维持调节作用的活性部分的血浆水平，即最低有效浓度(MEC)。MEC对于每种化合物是不同的，但能够由体外数据估计。达到MEC所必需的剂量将取决于个体特征和给药途径。然而，HPLC测定或生物测定能够用于确定血浆浓度。
还能够使用MEC值确定剂量时间间隔。应当使用以下方案给予组合物：该方案在10％-90％的时间，优选地在30％-90％的时间且最优选地在50％-90％的时间将血浆水平保持在MEC以上。
在局部给药或选择性摄入的情况下，药物的有效局部浓度可能与血浆浓度无关。
给予的组合物的量可取决于被治疗的对象、对象的体重、痛苦的严重性、给药方式和处方医师的判断。
能够使用已知方法评价本文公开的化合物(如聚合物偶联物和/或其包括的药剂)的功效和毒性。例如，特定化合物的毒理学或共享某些化学部分的化合物子集的毒理学，可通过确定对诸如哺乳动物细胞系且优选人类细胞系的细胞系的体外毒性而确立。这种研究的结果通常对在诸如哺乳动物或更特别地为人类的动物中的毒性是预言性的。或者，可使用已知方法确定特定化合物在诸如小鼠、大鼠、兔或猴的动物模型中的毒性。可使用诸如体外法、动物模型或人类临床试验的若干公认方法来确定特定化合物的功效。对于几乎每类疾病状态均存在公认的体外模型，所述疾病状态包括但不限于癌症、心血管病和各种免疫功能障碍。类似地，可使用可接受的动物模型来确立化学药品治疗这样的疾病状态的功效。当选择模型以确定功效时，能够由本领域的状况指导技术人员选择合适的模型、剂量和给药途径以及治疗方案。当然，还能够使用人类临床试验以确定化合物在人类中的功效。
如果需要，组合物可以以可含有一种或多种含有活性成分的单位剂型的包(pack)或分配器装置(dispenser device)的方式给药。所述包可例如包含金属箔或塑料箔，如泡罩包装。所述包或分配器装置可附有给药说明书。所述包或分散器还可附有以由管理医药品的生产、使用或销售的政府机关指定的形式与容器相关联的注意事项，该注意事项反映由该机关批准用于人类或兽医给药的药物的形式。这样的注意事项，例如，可以是由美国食品与药品管理局对处方药批准的标签或者是批准的产品说明书。包含配制在相容的药物载体中的本发明的化合物的组合物还可被制备、放置在合适的容器中并贴标签以用于治疗指示的疾病状态。
实施例
提供以下实施例用于进一步描述本文所述的实施方案，而不是限制本发明的范围。
材料：
具有不同分子量(基于多角度光散射(MALS)，平均分子量为41,400(PGA(97k))、17,600(PGA(44k))、16,000(PGA(32k))和10,900(PGA(21k)道尔顿)的聚-L-谷氨酸钠盐；N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、羟基苯并三唑(HOBt)；吡啶；4-二甲氨基吡啶(DMAP)；N，N’-二甲基甲酰胺(DMF)；乙酸钆；氯仿；喜树碱，甲基-聚乙二醇和碳酸氢钠购自Sigma-Aldrich Chemical company。使用2N盐酸溶液将聚-L-谷氨酸盐转化为聚-L-谷氨酸。三氟乙酸(TFA)购自Bioscience。太平洋紫杉醇和阿霉素购自PolyMed(Houston，Texas)。化学品p-NH2-Bn-DPTA-五-(tBu酯)购自Macrocyclics(Dallas，Texas)。1HNMR由Joel(400MHz)获得，并且粒径通过ZetalPals(BrookhavenInstruments Corporation)测量。在Biotage中进行微波化学。通过排阻色谱法(SEC)联合多角度光散射(MALS)(Wyatt Corporation)检测器测定聚合物的分子量：
SEC-MALS分析条件：
■HPLC系统：        Agilent 1200
■柱：              Shodex SB 806M HQ
                    (支链淀粉(Pullulan)的排阻限为
                    20,000,000，粒径：13微米，尺寸(mm)ID
                    ×长度：8.0×300)
■流动相：          1×DPBS或1％LiBr于DPBS中(pH 7.0)
■流速：            1ml/min
■MALS检测器：      来自Wyatt的DAWN HELEOS
■DRI检测器：       来自Wyatt的Optilab rEX
■联机粘度计：      来自Wyatt的ViscoStar
■软件：            来自Wyatt的ASTRA 5.1.9
■样品浓度：        1-2mg/ml
■注射体积：        100μl
聚合物的dn/dc值：在测量中使用0.185。
在运行实际样品前使用BSA作为对照。
使用2-氯三苯甲基氯树脂、HBTU和HOBt偶联剂以及二异丙基乙胺(DIPEA)，通过标准Fmoc-固相进行合成fK(CBZ)R(Pdf)GD(OtBu)-保护的、(fKRGD-保护的)。Fmoc基团的脱保护在DMF中的20％哌啶中进行。fKRGD-保护从树脂中的裂解在乙酸∶三氟乙醇∶二氯甲烷(1∶1∶3)中进行。使用DMF中的NaHCO3和DPPA进行fKRGD保护的环化。在甲醇中用10％Pd/C催化剂在氢气气氛下进行CBZ基团的脱保护。在95％TFA中进行环(fKRGD)的脱保护。环(fKRGD)-保护和环(fKRGD)的纯化在HPLC系统中进行，并且产物的纯度用LC-MS确认。
实施例1
按照图1中说明的通用方案如下制备PGA-(RGD-保护的)聚合物偶联物1：
将聚-(γ-L-谷氨酸)(100mg)溶解于DMF(6mL)中。加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺(EDC)(50mg)、HOBt(50mg)和环-(R(pbf)GD(OtBu)fK)(20mg)，并且允许反应搅拌18小时。加入水(60mL)以诱发沉淀。在10,000rpm下离心悬浮液。倾析溶液并且残余物用水(50mL)洗涤。在冷冻干燥后得到白色固体的PGA-(RGD-保护的)(108mg)。1HNMR证实了产物。
实施例2
按照图2中说明的通用方案如下制备PGA-(RGD-保护的)-(DTPA-保护的)聚合物偶联物2：
将PGA-(RGD-保护的)1(70mg)溶解于DMF(5mL)中。加入EDC(50mg)、HOBt(50mg)和NH2-Ph-DTPA-五-t-Bu酯(28mg)。将反应混合物搅拌18小时。反应的完成是基于通过薄层色谱法(TLC)确定的游离的NH2-Ph-DTPA-五-tBu酯的消失。加入水(100mL)以诱发沉淀。在10,000rpm下离心悬浮液。倾析溶液并且残余物用水(50mL)洗涤。在冷冻干燥后得到白色固体的PGA-(RGD-保护的)-(DTPA-保护的)(55mg)。1HNMR证实了产物。
实施例3
按照图3中说明的通用方案如下制备PGA-(RGD)-(DTPA)-PEG-Dox聚合物偶联物3：
将PGA-环(RGD-保护的)-(DTPA-保护的)2(50mg)溶解于DMF(4mL)中。加入EDC(28mg)、HOBt(15mg)、阿霉素(8mg)和mPEG(13mg)。然后加入DMF(1mL)。将反应搅拌18小时。反应的完成是基于通过薄层色谱法(TLC)确定的游离的mPEG的消失。加入水(100mL)并渗析3天(换水10次×4L)。将样品冷冻干燥，然后在用TFA处理后得到PGA-(RGD)-(DTPA)-PEG-Dox(35mg)。1HNMR证实了产物。
实施例4
按照图4中说明的通用方案如下制备PGA-RGD-[(DTPA)Gd(III)]-PEG-DOX聚合物偶联物4：
将PGA-RGD-(DTPA)-PEG-DOX 3(50mg)溶解于EDTA缓冲液中。加入Gd(III)的EDTA溶液。将混合物搅拌若干小时然后倾入碳酸氢钠溶液中并在水中渗析。将产物PGA-RGD-[(DTPA)Gd(III)]-PEG-DOX冻干。
实施例5
按照Hoes et al.，“Optimization of Macromolecular Prodrugs of theAntitumor Antibiotic Adriamycin(抗肿瘤抗生素阿霉素的大分子前药的最优化)”J.of Controlled Release(1985)2：205-213中描述的通用程序制备PGA-Dox聚合物偶联物5，该文献据此通过引用以其整体并入。所述通用程序示于图5。
实施例6
按照图6中说明的通用方案如下制备RGD-PGA-Dox聚合物偶联物6：
将聚-(γ-L-谷氨酸)(PGA)溶解于DMF中。加入阿霉素、环(fKRGD)-保护的、EDC和HOBt。将混合物搅拌若干小时。反应的完成通过薄层色谱法(TLC)所确定的游离阿霉素的消失来监测。加入稀盐酸溶液以诱发沉淀。然后搅拌混合物若干分钟并在10,000rpm下离心15分钟。收集所得固体沉淀物、用水洗涤并冷冻干燥。在用TFA处理后得到产物(环(fKRGD))-PGA-Dox，并通过1H-NMR证实。
实施例7
按照图7中说明的通用方案如下制备PEG-PGA-Dox聚合物偶联物7：
将聚-(γ-L-谷氨酸)(PGA)溶解于DMF中。加入EDC和HOBt。还加入阿霉素溶液和聚乙二醇、(PEG)-NH2的DMF溶液。将混合物搅拌若干小时。反应的完成通过薄层色谱法(TLC)所确定的游离的阿霉素与PEG-NH2的消失来监测。加入稀HCl溶液(0.2M)并在水中将混合物渗析若干小时。在冻干后得到产物PEG-PGA-Dox，并通过1H-NMR证实该产物。
实施例8
细胞培养和制备
B16F0细胞购自ATCC(CRL-6322，ATCC American Type CultureCollection，Rockville，MD)，并在具有10％胎牛血清和100单位/mL青霉素的Dulbecco改良Eagle培养基(Dulbecco’s modified Eagle’smedium)(DMEM)中生长。细胞在37℃下在5％CO2环境中生长。移除培养基并弃去。用Dulbecco磷酸盐缓冲液(DPBS)淋洗细胞，加入胰蛋白酶-乙二胺四乙酸(EDTA)溶液(0.5ml)，并在倒置显微镜下观察细胞以保证它们被分散。加入完全生长培养基(6.0ml至8.0ml)，并通过轻轻地吸移而吸出细胞。适当的等分的细胞悬浮液被转移至新的培养皿。在进一步试验前，允许细胞在37℃下在5％CO2中生长24小时。
实施例9
体外细胞毒性MTT研究
在若干不同药物浓度下评价了含有阿霉素的本文公开的聚合物偶联物对B16F0黑素瘤细胞的增殖的作用。按照Monks et al.JNCI(1991)83：757-766中报导的进行细胞毒性MTT测定，上述文献据此通过引用以其整体并入。按照实施例1-7中所描述的制备聚合物偶联物。
实施例10
结合研究
按照Line et al.，Journal of Nuclear Medicine，(2005)46：1552-1560和Mitra et al.，Journal of Controlled Release，(2006)114：175-183中描述的进行结合测定，上述两个文献均据此通过引用以其整体并入。按照实施例1-7中所描述的制备本文所述的聚合物偶联物。
实施例11
动物和肿瘤模型
裸鼠(6-7周龄，体重25-30g，雄性)购自Charles River Lab(Willington，MA)。B 16细胞系购自ATCC(CRL-6322，ATCC AmericanType Culture Collection，Rockville，MD)。在补充有10％胎牛血清、2μM谷氨酰胺(glutamine)、1mM非必需氨基酸、1mM丙酮酸钠、100U/ml青霉素和100ug/ml链霉素的RMPI 1640中培养B16细胞。对从组织培养物中收获的B16细胞计数并将其再悬浮至5×106每mL的浓度。使用TB注射器将0.2mL(总计1×106细胞)经皮下注射给予每一小鼠。每一动物在其右臀部接种一个肿瘤。在接种前剃光肿瘤接种部位，使得当肿瘤生长时更易于测量肿瘤。
实施例12
肿瘤积聚(tumor accumulation)的磁共振成像
造影前和造影后使用膝线圈(knee coil)在GE 3T MR扫描仪上获得小鼠的图像。以下成像参数为TE：minful，TR＝250ms，FOV：8和24片/板，并且1.0mm冠状切片(coronal slice)厚度。具有包含诸如Gd(III)的磁共振显像剂的化合物的聚合物偶联物和对照Omniscan-Gd(III)-(DTPA-BMA)(0.1mmol Gd(III)/kg)经过尾静脉被注入被麻醉的小鼠中。聚合物偶联物与OmniscanTM的注射剂量为0.1mmolGd(III)/kg。在注射前和在注射造影剂后6分钟至4小时获取图像。
本领域技术人员应当理解，能够进行多种不同的修改而不偏离本发明的精神。因此，应当清楚地理解，本发明的形式仅为示例性的并非意欲限制本发明的范围。

Claims (82)

1.聚合物偶联物，其包含式(I)重复单元和式(II)重复单元：
Figure A2008800115610002C1
其中：
每一A1和A2独立地是氧或NR3，其中R3是氢或C1-4烷基；并且
R1是包含药物的化合物；并且
R2是包含药剂的化合物、多齿配体或具有受保护的氧原子的多齿配体前体，其中所述药剂选自靶向剂、光学显像剂、磁共振显像剂和稳定剂。
2.根据权利要求1所述的聚合物偶联物，其进一步包含式(III)重复单元：
Figure A2008800115610002C2
其中R4是氢、铵或碱金属。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的聚合物偶联物，其中选自所述包含药物的化合物；所述包含药剂的化合物；所述多齿配体或所述具有受保护的氧原子的多齿配体前体的至少一种进一步包含连接基团。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的聚合物偶联物，其中基于所述药剂与所述聚合物偶联物的质量比，所述聚合物偶联物包含约1％至约50％(重量/重量)的所述药剂的量。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的聚合物偶联物，其中基于所述药剂与所述聚合物偶联物的质量比，所述聚合物偶联物包含约1％至约40％(重量/重量)的所述药剂的量。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的聚合物偶联物，其中基于所述药剂与所述聚合物偶联物的质量比，所述聚合物偶联物包含约1％至约30％(重量/重量)的所述药剂的量。
7.根据权利要求1至3中任一项所述的聚合物偶联物，其中基于所述药剂与所述聚合物偶联物的质量比，所述聚合物偶联物包含约1％至约20％(重量/重量)的所述药剂的量。
8.根据权利要求1至3中任一项所述的聚合物偶联物，其中基于所述药剂与所述聚合物偶联物的质量比，所述聚合物偶联物包含约1％至约10％(重量/重量)的所述药剂的量。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的聚合物偶联物，其中所述药剂是靶向剂。
10.根据权利要求9所述的聚合物偶联物，其中所述靶向剂选自精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)肽、纤维粘连蛋白、叶酸、半乳糖、载脂蛋白、胰岛素、转铁蛋白、成纤维细胞生长因子(FGF)、表皮生长因子(EGF)和抗体。
11.根据权利要求9所述的聚合物偶联物，其中所述靶向剂与选自以下的受体相互作用：αv，β3-整合素、叶酸、脱唾液酸糖蛋白、低密度脂蛋白(LDL)、胰岛素受体、转铁蛋白受体、成纤维细胞生长因子(FGF)受体、表皮生长因子(EGF)受体、抗体受体。
12.根据权利要求1至8中任一项所述的聚合物偶联物，其中所述药剂是光学显像剂。
13.根据权利要求12所述的聚合物偶联物，其中所述光学显像剂选自吖啶染料、香豆素染料、若丹明染料、呫吨染料、花青染料和芘染料。
14.根据权利要求1至8中任一项所述的聚合物偶联物，其中所述药剂是磁共振显像剂。
15.根据权利要求14所述的聚合物偶联物，其中所述磁共振显像剂包含Gd(III)化合物。
16.根据权利要求15所述的聚合物偶联物，其中所述Gd(III)化合物包含：
17.根据权利要求15所述的聚合物偶联物，其中所述Gd(III)化合物包含：
Figure A2008800115610005C1
18.根据权利要求1至8中任一项所述的聚合物偶联物，其中所述多齿配体包含：
其中每一R5独立地是氢、铵或碱金属。
19.根据权利要求1至8中任一项所述的聚合物偶联物，其中所述多齿配体包含：
Figure A2008800115610005C3
其中每一R6独立地是氢、铵或碱金属。
20.根据权利要求1至8中任一项所述的聚合物偶联物，其中所述具有受保护的氧原子的多齿配体前体包含：
Figure A2008800115610006C1
21.根据权利要求1至8中任一项所述的聚合物偶联物，其中所述药剂是稳定剂。
22.根据权利要求21所述的聚合物偶联物，其中所述稳定剂是聚乙二醇。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的聚合物偶联物，其中所述药物是抗癌药。
24.根据权利要求23所述的聚合物偶联物，其中所述抗癌药选自紫杉醇类、喜树类和蒽环类。
25.根据权利要求23所述的聚合物偶联物，其中所述抗癌药选自太平洋紫杉醇、多西紫杉醇、喜树碱和阿霉素。
26.根据权利要求25所述的聚合物偶联物，其中太平洋紫杉醇在与C2’-碳连接的氧原子处与所述式(I)重复单元偶联。
27.根据权利要求25所述的聚合物偶联物，其中太平洋紫杉醇在与C7-碳连接的氧原子处与所述式(I)重复单元偶联。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的聚合物偶联物，其中所述碱金属是钠。
29.根据权利要求1至2中任一项所述的聚合物偶联物，其中基于式(I)重复单元和式(II)重复单元的总摩尔数，所述聚合物包含约1摩尔％至约30摩尔％的所述式(I)重复单元。
30.根据权利要求1至2中任一项所述的聚合物偶联物，其中基于式(I)重复单元和式(II)重复单元的总摩尔数，所述聚合物包含约1摩尔％至约20摩尔％的所述式(I)重复单元。
31.根据权利要求1至2中任一项所述的聚合物偶联物，其中基于式(I)重复单元和式(II)重复单元的总摩尔数，所述聚合物包含约1摩尔％至约10摩尔％的所述式(I)重复单元。
32.根据权利要求1至2中任一项所述的聚合物偶联物，其中基于式(I)重复单元和式(II)重复单元的总摩尔数，所述聚合物包含约1摩尔％至约5摩尔％的所述式(I)重复单元。
33.根据权利要求1至2中任一项所述的聚合物偶联物，其中基于式(I)重复单元和式(II)重复单元的总摩尔数，所述聚合物包含约1摩尔％至约30摩尔％的所述式(II)重复单元。
34.根据权利要求1至2中任一项所述的聚合物偶联物，其中基于式(I)重复单元和式(II)重复单元的总摩尔数，所述聚合物偶联物包含约1摩尔％至约20摩尔％的所述式(II)重复单元。
35.根据权利要求1至2中任一项所述的聚合物偶联物，其中基于式(I)重复单元和式(II)重复单元的总摩尔数，所述聚合物偶联物包含约1摩尔％至约10摩尔％的所述式(II)重复单元。
36.根据权利要求2所述的聚合物偶联物，其中基于式(I)重复单元、式(II)重复单元和式(III)重复单元的总摩尔数，所述聚合物偶联物包含约1摩尔％至约30摩尔％的所述式(I)重复单元。
37.根据权利要求2所述的聚合物偶联物，其中基于式(I)重复单元、式(II)重复单元和式(III)重复单元的总摩尔数，所述聚合物偶联物包含约1摩尔％至约20摩尔％的所述式(I)重复单元。
38.根据权利要求2所述的聚合物偶联物，其中基于式(I)重复单元、式(II)重复单元和式(III)重复单元的总摩尔数，所述聚合物偶联物包含约1摩尔％至约10摩尔％的所述式(I)重复单元。
39.根据权利要求2所述的聚合物偶联物，其中基于式(I)重复单元、式(II)重复单元和式(III)重复单元的总摩尔数，所述聚合物偶联物包含约1摩尔％至约50摩尔％的所述式(II)重复单元。
40.根据权利要求2所述的聚合物偶联物，其中基于式(I)重复单元、式(II)重复单元和式(III)重复单元的总摩尔数，所述聚合物偶联物包含约1摩尔％至约40摩尔％的所述式(II)重复单元。
41.根据权利要求2所述的聚合物偶联物，其中基于式(I)重复单元、式(II)重复单元和式(III)重复单元的总摩尔数，所述聚合物偶联物包含约1摩尔％至约30摩尔％的所述式(II)重复单元。
42.根据权利要求2所述的聚合物偶联物，其中基于式(I)重复单元、式(II)重复单元和式(III)重复单元的总摩尔数，所述聚合物偶联物包含约1摩尔％至约20摩尔％的所述式(II)重复单元。
43.根据权利要求2所述的聚合物偶联物，其中基于式(I)重复单元、式(II)重复单元和式(III)重复单元的总摩尔数，所述聚合物偶联物包含约1摩尔％至约10摩尔％的所述式(II)重复单元。
44.药物组合物，其包含权利要求1至43中任一项所述的聚合物偶联物和选自药物可接受的赋形剂、载体和稀释剂的至少一种。
45.制备权利要求1所述的聚合物偶联物的方法，其包括以下步骤：
将包含式(IV)重复单元的聚合反应物溶解或部分溶解于溶剂中，以形成溶解的或部分溶解的聚合反应物；
Figure A2008800115610009C1
其中：
A3是氧；并且
R7选自氢、铵和碱金属；以及
使所述溶解的或部分溶解的聚合反应物与第二反应物和第三反应物反应，
其中所述第二反应物包含所述包含药物的化合物；并且
其中所述第三反应物包含所述多齿配体、所述具有受保护的氧原子的多齿配体前体或所述包含药剂的化合物。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述第二反应物包含选自羟基和胺的取代基。
47.根据权利要求45至46中任一项所述的方法，其中所述第三反应物包含选自羟基和胺的取代基。
48.根据权利要求45至47中任一项所述的方法，其包括使所述溶解的或部分溶解的聚合反应物在与所述第三反应物反应之前与所述第二反应物的至少一部分反应。
49.根据权利要求45至47中任一项所述的方法，其包括使所述溶解的或部分溶解的聚合反应物在与所述第三反应物反应的大约相同的时间与所述第二反应物的至少一部分反应。
50.根据权利要求45至47中任一项所述的方法，其包括使所述溶解的或部分溶解的聚合反应物在与所述第二反应物反应之前与所述第三反应物的至少一部分反应。
51.根据权利要求45至50中任一项所述的方法，其中所述靶向剂选自精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)肽、纤维粘连蛋白、叶酸、半乳糖、载脂蛋白、胰岛素、转铁蛋白、成纤维细胞生长因子(FGF)、表皮生长因子(EGF)和抗体。
52.根据权利要求45至50中任一项所述的方法，其中所述靶向剂与选自以下的受体相互作用：αv，β3-整合素、叶酸、脱唾液酸糖蛋白、低密度脂蛋白(LDL)、胰岛素受体、转铁蛋白受体、成纤维细胞生长因子(FGF)受体、表皮生长因子(EGF)受体和抗体受体。
53.根据权利要求45至50中任一项所述的方法，其中所述光学显像剂选自吖啶染料、香豆素染料、若丹明染料、呫吨染料、花青染料和芘染料。
54.根据权利要求45至50中任一项所述的方法，其中所述磁共振显像剂包含Gd(III)化合物。
55.根据权利要求54所述的方法，其中所述Gd(III)化合物包含：
Figure A2008800115610011C1
56.根据权利要求54所述的方法，其中所述Gd(III)化合物包含：
57.根据权利要求45至50中任一项所述的方法，其中所述多齿配体包含：
Figure A2008800115610011C3
其中每一R5独立地是氢、铵或碱金属。
58.根据权利要求45至50中任一项所述的方法，其中所述具有受保护的氧原子的多齿配体前体包含：
Figure A2008800115610012C1
59.根据权利要求45至50中任一项所述的方法，其中所述多齿配体包含：
其中每一R6独立地是氢、铵或碱金属。
60.根据权利要求45至50中任一项所述的方法，其中所述稳定剂是聚乙二醇。
61.根据权利要求45至60中任一项所述的方法，其中所述药物是抗癌药。
62.根据权利要求61所述的方法，其中所述抗癌药选自紫杉醇类、喜树类和蒽环类。
63.根据权利要求61所述的方法，其中所述抗癌药选自太平洋紫杉醇、多西紫杉醇、喜树碱和阿霉素。
64.根据权利要求63所述的方法，其中太平洋紫杉醇在与C2’-碳连接的氧原子处与所述式(I)重复单元偶联。
65.根据权利要求63所述的方法，其中太平洋紫杉醇在与C7-碳连接的氧原子处与所述式(I)重复单元偶联。
66.根据权利要求45至65中任一项所述的方法，其进一步包括使所述溶解的或部分溶解的聚合反应物在偶联剂存在下反应。
67.根据权利要求66所述的方法，其中所述偶联剂选自1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺(EDC)、1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)、1，1’-羰基二咪唑(CDI)、N，N’-二琥珀酰亚氨基碳酸酯(DSC)、N-[(二甲氨基)-1H-1，2，3-三唑-[4，5-b]吡啶-1-基-亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物(HATU)、2-[(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基铵六氟磷酸盐(HBTU)、2-[(6-氯-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基铵六氟磷酸盐(HCTU)、苯并三唑-1-基-氧代-三-吡咯烷-鳞六氟磷酸盐、溴-三-吡咯烷-鳞六氟磷酸盐、2-[(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基铵四氟硼酸盐(TBTU)和苯并三唑-1-基-氧代-三-(二甲氨基)鳞六氟磷酸盐(BOP)。
68.根据权利要求45至67中任一项所述的方法，其中所述溶剂是极性非质子溶剂。
69.根据权利要求68所述的方法，其中所述溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、N-甲基-2-吡啶酮(NMP)和N，N-二甲基乙酰胺(DMAc)。
70.根据权利要求45至69中任一项所述的方法，其进一步包括使所述溶解的或部分溶解的聚合反应物在催化剂存在下反应。
71.根据权利要求70所述的方法，其中所述催化剂是4-二甲氨基吡啶(DMAP)。
72.治疗或改善疾病或疾病状态的方法，其包括将有效量的根据权利要求1至43中任一项所述的聚合物偶联物或根据权利要求44所述的药物组合物给予有需要的哺乳动物。
73.根据权利要求72所述的方法，其中所述疾病或疾病状态选自肺肿瘤、乳腺肿瘤、结肠肿瘤和卵巢肿瘤。
74.根据权利要求72所述的方法，其中所述疾病或疾病状态选自肺癌、乳腺癌、结肠癌和卵巢癌。
75.根据权利要求72至74中任一项所述的方法，其中所述聚合物偶联物被静脉内给药。
76.诊断疾病或疾病状态的方法，其包括将有效量的根据权利要求1至43中任一项所述的聚合物偶联物或根据权利要求44所述的药物组合物给予有需要的哺乳动物。
77.根据权利要求76所述的方法，其中所述疾病或疾病状态选自肺肿瘤、乳腺肿瘤、结肠肿瘤和卵巢肿瘤。
78.根据权利要求76所述的方法，其中所述疾病或疾病状态选自肺癌、乳腺癌、结肠癌和卵巢癌。
79.根据权利要求76至78中任一项所述的方法，其中所述聚合物偶联物被静脉内给药。
80.使组织的一部分成像的方法，其包括使组织的一部分与有效量的根据权利要求1至43中任一项所述的聚合物偶联物或根据权利要求44所述的药物组合物接触。
81.根据权利要求80所述的方法，其中所述组织来自选自以下的肿瘤：肺肿瘤、乳腺肿瘤、结肠肿瘤和卵巢肿瘤。
82.根据权利要求80至81中任一项所述的方法，其中所述聚合物偶联物被静脉内给药。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103012778A (zh) * 2013-01-15 2013-04-03 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种具有肿瘤主动靶向性的水溶性紫杉醇聚合物
WO2015103901A1 (zh) * 2014-01-08 2015-07-16 上海交通大学医学院 硬脂酰氨基酸盐及其制备方法和应用
CN105143242A (zh) * 2013-04-26 2015-12-09 日东电工株式会社 大规模制备聚(谷氨酰基-谷氨酸盐)偶联物的方法
CN105143244A (zh) * 2013-04-26 2015-12-09 日东电工株式会社 降低多聚阴离子聚合物偶联物中的内毒素

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9393315B2 (en) 2011-06-08 2016-07-19 Nitto Denko Corporation Compounds for targeting drug delivery and enhancing siRNA activity
US8084493B1 (en) * 2005-01-04 2011-12-27 Gp Medical, Inc. Pharmaceutical composition of peptide drug and enzyme-inhibition compounds
DE602006007177D1 (de) 2005-12-05 2009-07-16 Nitto Denko Corp Polyglutamat-aminosäure-konjugate und verfahren
EP2155255B1 (en) * 2007-05-09 2013-08-14 Nitto Denko Corporation Compositions that include a hydrophobic compound and a polyamino acid conjugate
CN101707869A (zh) * 2007-05-09 2010-05-12 日东电工株式会社 具有多种药物的聚谷氨酸盐结合物和聚谷氨酸盐-氨基酸结合物
US8658149B2 (en) 2008-05-22 2014-02-25 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Conjugates of a polymer, a bisphosphonate and an anti-angiogenesis agent and uses thereof in the treatment and monitoring of bone related diseases
CN102105156B (zh) 2008-05-22 2016-05-25 特拉维夫大学拉莫特有限公司 连接有治疗活性剂和血管生成靶向部分的聚合物的新型缀合物及其在治疗血管生成相关疾病中的用途
RU2011117935A (ru) * 2008-10-15 2012-11-27 Нитто Денко Корпорейшн Способ получения конъюгатов полиглутаматов
EP2513133A4 (en) * 2009-12-16 2014-07-02 Nitto Denko Corp CONTROLLED SYNTHESIS OF POLYGLUTAMIC ACID
WO2012139030A1 (en) * 2011-04-06 2012-10-11 Cedars-Sinai Medical Center Polymalic acid based nanoconjugates for imaging
US10196637B2 (en) 2011-06-08 2019-02-05 Nitto Denko Corporation Retinoid-lipid drug carrier
WO2013124867A1 (en) 2012-02-21 2013-08-29 Amrita Vishwa Vidyapeetham University Polymer - polymer or polymer - protein core - shell nano medicine loaded with multiple drug molecules
CN104244988A (zh) 2012-03-05 2014-12-24 雷蒙特亚特特拉维夫大学有限公司 结合治疗活性剂的聚合物、其制备方法以及其用途
JP6262201B2 (ja) 2012-04-12 2018-01-17 日東電工株式会社 コポリマー結合体
WO2013169337A1 (en) 2012-05-07 2013-11-14 Nitto Denko Corporation Polymer conjugates with a linker
RU2493848C1 (ru) * 2012-06-14 2013-09-27 Геннадий Петрович Власов Биодеградируемый полимерный носитель для доставки противоопухолевого лекарственного средства (варианты)
WO2014141289A1 (en) 2013-03-12 2014-09-18 Amrita Vishwa Vidyapeetham University Photo - chemo composition on the basis of microcapsules with a core -shell structure
US20140294967A1 (en) * 2013-03-28 2014-10-02 Bbs Nanotechnology Llc. Stable nanocomposition comprising paclitaxel, process for the preparation thereof, its use and pharmaceutical compositions containing it
ES2611185T3 (es) * 2013-05-20 2017-05-05 Fundación Comunidad Valenciana Centro De Investigación Principe Felipe Conjugados polímero-fármaco para el tratamiento de la amiloidosis
CN105288664A (zh) * 2015-10-29 2016-02-03 中国科学院长春应用化学研究所 天门冬氨酸-丙氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物及其制备方法与应用
SG10201609131YA (en) 2016-11-01 2018-06-28 Xylonix Ip Holdings Pte Ltd Zinc-pga compositions and methods for treating cancer
CN107573503A (zh) * 2017-09-11 2018-01-12 中国科学院长春应用化学研究所 一种靶向载药聚合物及其制备方法以及一种聚合物胶束载响应性前药体系及其制备方法
SG10201708886RA (en) * 2017-10-30 2019-05-30 Xylonix Ip Holdings Pte Ltd α-PGA-ZINC COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING CANCER

Family Cites Families (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59186924A (ja) * 1983-04-08 1984-10-23 Kureha Chem Ind Co Ltd ヒト免疫グロブリン結合抗腫瘍剤
AU2698684A (en) * 1983-07-01 1985-02-07 Battelle Memorial Institute Polypeptide biodegradable et son utilisation pour le relargage progressif de medicaments
US5385738A (en) * 1983-10-14 1995-01-31 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Ltd. Sustained-release injection
CS254355B1 (en) * 1985-04-10 1988-01-15 Vladimir Saudek Soluble and biodegradatable copolymeres activated for bond of biologicaly active substances
CH667874A5 (fr) * 1985-12-19 1988-11-15 Battelle Memorial Institute Polypeptide synthetique biodegradable et son utilisation pour la preparation de medicaments.
US6673347B1 (en) * 1986-04-30 2004-01-06 Gryphon Therapeutics Polypeptide and protein derivatives and process for their preparation
IN165717B (zh) * 1986-08-07 1989-12-23 Battelle Memorial Institute
JP2517760B2 (ja) * 1989-05-11 1996-07-24 新技術事業団 水溶性高分子化医薬製剤
US5580575A (en) * 1989-12-22 1996-12-03 Imarx Pharmaceutical Corp. Therapeutic drug delivery systems
US6517824B1 (en) * 1990-05-14 2003-02-11 University Of Medicine & Denistry Of New Jersey Polymer compositions comprising antifibrotic agents, and methods of treatment, pharmaceutical compositions, and methods of preparation therefor
US5660822A (en) * 1990-05-14 1997-08-26 University Of Medicine & Dentistry Of N.J. Polymers containing antifibrotic agents, compositions containing such polymers, and methods of preparation and use
US5219564A (en) * 1990-07-06 1993-06-15 Enzon, Inc. Poly(alkylene oxide) amino acid copolymers and drug carriers and charged copolymers based thereon
US5372807A (en) * 1990-05-14 1994-12-13 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Polymers containing antifibrotic agents, compositions containing such polymers, and methods of preparation and use
US6762188B1 (en) * 1990-06-19 2004-07-13 Smithkline Beecham Corporation Pharmaceutically active benzoquinazoline compounds
DE4115789A1 (de) * 1991-05-10 1992-11-12 Schering Ag Makrocyclische polymer-komplexbildner, deren komplexe, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
JP2589431B2 (ja) * 1991-05-13 1997-03-12 株式会社ディ・ディ・エス研究所 糖修飾ポリグルタミン酸誘導体及びその製造法
US5384333A (en) * 1992-03-17 1995-01-24 University Of Miami Biodegradable injectable drug delivery polymer
KR940003548U (ko) * 1992-08-14 1994-02-21 김형술 세탁물 건조기
US5871710A (en) * 1992-09-04 1999-02-16 The General Hospital Corporation Graft co-polymer adducts of platinum (II) compounds
FR2695563B1 (fr) * 1992-09-11 1994-12-02 Pasteur Institut Microparticules portant des antigènes et leur utilisation pour l'induction de réponses humorales ou cellulaires.
EP0693924B2 (en) * 1993-02-22 2008-04-09 Abraxis BioScience, Inc. Methods for (in vivo) delivery of biologics and compositions useful therefor
US6537579B1 (en) * 1993-02-22 2003-03-25 American Bioscience, Inc. Compositions and methods for administration of pharmacologically active compounds
US6753006B1 (en) * 1993-02-22 2004-06-22 American Bioscience, Inc. Paclitaxel-containing formulations
US6096331A (en) * 1993-02-22 2000-08-01 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents
US5439686A (en) * 1993-02-22 1995-08-08 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor
US6749868B1 (en) * 1993-02-22 2004-06-15 American Bioscience, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US5449720A (en) * 1993-05-24 1995-09-12 Biotech Australia Pty Limited Amplification of the VB12 uptake system using polymers
US5548064A (en) * 1993-05-24 1996-08-20 Biotech Australia Pty Limited Vitamin B12 conjugates with EPO, analogues thereof and pharmaceutical compositions
GB2282384B8 (en) * 1993-08-18 1997-09-04 Europ Economic Community Drug delivery agents incorporating mitomycin
US6441026B1 (en) * 1993-11-08 2002-08-27 Aventis Pharma S.A. Antitumor compositions containing taxane derivatives
US6713045B1 (en) * 1995-06-02 2004-03-30 Research Corporation Technologies, Inc. Targeted magnetic resonance imaging agents for the detection of physiological processes
US5762909A (en) * 1995-08-31 1998-06-09 General Electric Company Tumor targeting with polymeric molecules having extended conformation
DE19548114C2 (de) * 1995-12-21 2000-04-27 Deutsches Krebsforsch Konjugat, umfassend einen Wirkstoff, ein Polypeptid und einen Polyether
JP3737518B2 (ja) * 1996-03-12 2006-01-18 ピージー−ティーエックスエル カンパニー， エル．ピー． 水溶性パクリタキセルプロドラッグ
US6441025B2 (en) * 1996-03-12 2002-08-27 Pg-Txl Company, L.P. Water soluble paclitaxel derivatives
US6030941A (en) * 1996-05-01 2000-02-29 Avi Biopharma, Inc. Polymer composition for delivering substances in living organisms
US5929198A (en) * 1996-07-16 1999-07-27 Nalco Chemical Company Biodegradable poly (amino acid)s, derivatized amino acid polymers and methods for making same
US5900228A (en) * 1996-07-31 1999-05-04 California Institute Of Technology Bifunctional detection agents having a polymer covalently linked to an MRI agent and an optical dye
US6251866B1 (en) * 1997-08-05 2001-06-26 Watson Laboratories, Inc. Conjugates targeted to the interleukin-2 receptor
US6229009B1 (en) * 1997-08-29 2001-05-08 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Polycarboxylic based cross-linked copolymers
US6528061B1 (en) * 1997-09-04 2003-03-04 Pasteur Institut Immunogenic polypeptides that mimic a surface polysaccharide antigen of a pathogenic microorganism, method for obtaining the same, and their use in vaccine compositions
JP3390965B2 (ja) * 1997-09-12 2003-03-31 理化学研究所 糖結合スフィンゴシンを含有するポリマー化合物
US6391336B1 (en) * 1997-09-22 2002-05-21 Royer Biomedical, Inc. Inorganic-polymer complexes for the controlled release of compounds including medicinals
US20030124143A1 (en) * 1998-08-31 2003-07-03 Armelle Phalipon Methods for selecting immunogenic polypeptides
AU1688099A (en) * 1998-12-24 2000-07-31 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Pharmaceutical preparation
US6716452B1 (en) * 2000-08-22 2004-04-06 New River Pharmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US20040121954A1 (en) * 1999-04-13 2004-06-24 Xu Wuhan Jingya Poly(dipeptide) as a drug carrier
PL354623A1 (en) * 1999-10-12 2004-02-09 Cell Therapeutics, Inc. Manufacture of polyglutamate-therapeutic agent conjugates
US20030054977A1 (en) * 1999-10-12 2003-03-20 Cell Therapeutics, Inc. Manufacture of polyglutamate-therapeutic agent conjugates
US6235264B1 (en) * 1999-12-01 2001-05-22 General Electric Company Medical imaging method for characterizing tumor angiogenesis using polymeric contrast agents
US6685915B2 (en) * 1999-12-01 2004-02-03 General Electric Company Extended-linear polymeric contrast agents, and synthesizing methods, for medical imaging
US20020077290A1 (en) * 2000-03-17 2002-06-20 Rama Bhatt Polyglutamic acid-camptothecin conjugates and methods of preparation
RU2002128610A (ru) * 2000-03-17 2004-03-27 Селл Терапьютикс, Инк. (Us) Композиция конъюгатов полиглутаминовой кислоты с камптотецином (варианты) и способ ее получения (варианты), фармацевтическая композиция (варианты) и способ лечения лейкоза или плотной опухоли
AU2001275525B2 (en) * 2000-06-14 2007-04-26 Medarex, Inc. Tripeptide prodrug compounds
AU2001292235A1 (en) * 2000-09-26 2002-04-08 Center For Advanced Science And Technology Incubation, Ltd. Polymeric micelle containing cisplatin enclosed therein and use thereof
AU2001295073A1 (en) * 2000-09-29 2002-04-08 The Regents Of The University Of California Dendrimeric support or carrier macromolecule
US7070797B2 (en) * 2000-11-07 2006-07-04 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Method of treating hematologic tumors and cancers
DE60235812D1 (de) * 2001-06-20 2010-05-12 Nippon Kayaku Kk Blockcopolymer mit verringertem verunreinigungsgehalt, polymerer träger, pharmazeutische zubereitungen in polymerer form und verfahren zur herstellung davon
US20040043030A1 (en) * 2001-07-31 2004-03-04 Immunomedics, Inc. Polymeric delivery systems
US20030049253A1 (en) * 2001-08-08 2003-03-13 Li Frank Q. Polymeric conjugates for delivery of MHC-recognized epitopes via peptide vaccines
US20040047835A1 (en) * 2002-09-06 2004-03-11 Cell Therapeutics, Inc. Combinatorial drug therapy using polymer drug conjugates
FR2844514B1 (fr) * 2002-09-16 2007-10-19 Neovacs Produit immunogene stable comprenant des heterocomplexes antigeniques, compositions les contenant et procede de preparation
CA2527665A1 (en) * 2003-05-30 2004-12-16 Centocor, Inc. Formation of novel erythropoietin conjugates using transglutaminase
US6855695B2 (en) * 2003-06-13 2005-02-15 Vion Pharmaceuticals, Inc. Water-soluble SHPs as novel alkylating agents
WO2005035003A2 (en) * 2003-09-22 2005-04-21 Dihedron Corporation Compositions and methods for increasing drug efficiency
US20050118718A1 (en) * 2003-09-22 2005-06-02 University Of Utah Research Foundation Stabilization and controlled delivery of ionic biopharmaceuticals
EP1695991B1 (en) * 2003-12-10 2010-02-17 TOUDAI TLO, Ltd. Coordination complex of diaminocyclohexaneplatinum(ii) with block copolymer containing poly(carboxylic acid) segment and antitumor agent comprising the same
WO2005063304A2 (en) * 2003-12-24 2005-07-14 Board Of Regents, The University Of Texas_System Poly (l-glutamic acid) paramagnetic material complex and use as a biodegradable mri contrast agent
WO2005079861A2 (en) * 2004-02-13 2005-09-01 Safeway Investments Ltd. Polymeric water soluble prodrugs
US7317070B1 (en) * 2004-03-12 2008-01-08 Sigma-Aldrich Co. Process for the preparation of polyamino acids
KR20050104152A (ko) * 2004-04-28 2005-11-02 최승호 경구용 약물의 흡수를 증진하는 약제학적 조성물
TW200616604A (en) * 2004-08-26 2006-06-01 Nicholas Piramal India Ltd Nitric oxide releasing prodrugs containing bio-cleavable linker
WO2006042146A2 (en) * 2004-10-07 2006-04-20 Emory University Multifunctional nanoparticles conjugates and their use
KR20070086803A (ko) * 2004-12-03 2007-08-27 유니버시티 오브 유타 리써치 파운데이션 Ｍｒｉ 유도 광역학 암 치료
DE602006007177D1 (de) * 2005-12-05 2009-07-16 Nitto Denko Corp Polyglutamat-aminosäure-konjugate und verfahren
US20080051603A1 (en) * 2006-06-15 2008-02-28 Cell Therapeutics, Inc. Process for the preparation of poly-alpha-glutamic acid and derivatives thereof
US20080181852A1 (en) * 2007-01-29 2008-07-31 Nitto Denko Corporation Multi-functional Drug Carriers
CN101707869A (zh) * 2007-05-09 2010-05-12 日东电工株式会社 具有多种药物的聚谷氨酸盐结合物和聚谷氨酸盐-氨基酸结合物
RU2011117935A (ru) * 2008-10-15 2012-11-27 Нитто Денко Корпорейшн Способ получения конъюгатов полиглутаматов

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103012778A (zh) * 2013-01-15 2013-04-03 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种具有肿瘤主动靶向性的水溶性紫杉醇聚合物
CN103012778B (zh) * 2013-01-15 2015-11-18 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种具有肿瘤主动靶向性的水溶性紫杉醇聚合物
CN105143242A (zh) * 2013-04-26 2015-12-09 日东电工株式会社 大规模制备聚(谷氨酰基-谷氨酸盐)偶联物的方法
CN105143244A (zh) * 2013-04-26 2015-12-09 日东电工株式会社 降低多聚阴离子聚合物偶联物中的内毒素
WO2015103901A1 (zh) * 2014-01-08 2015-07-16 上海交通大学医学院 硬脂酰氨基酸盐及其制备方法和应用
US9914698B2 (en) 2014-01-08 2018-03-13 Shanghai Jiaotong University School Of Medicine Stearoyl amino acid salt and preparation method and application thereof

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