JP2010526159A - 多機能性ポリグルタミン酸塩薬物担体 - Google Patents

多機能性ポリグルタミン酸塩薬物担体 Download PDF

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Abstract

一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）の繰り返し単位を含む種々の生物分解性ポリグルタミン酸が調製される。そのようなポリマー複合体は種々の薬物、標的化剤、安定剤、及び／又は造影剤の送達の用途に有用である。
【選択図】図７

Description

本出願は米国仮出願第６０／９１１，０２４号（名称「多機能性薬物担体」、２００７年４月１０日出願）（その内容すべては参照により本明細書に組み込まれる）の優先権を主張する。
本発明は、総じて側鎖官能基を有する生体適合性で水溶性のポリマー及びその製造方法に関し、特に種々の薬物、生体分子及び造影剤の送達の用途に有用なポリグルタミン酸塩複合体に関する。
種々の系が、薬物、生体分子、及び造影剤の送達に使用されている。例えば、そのような系には、カプセル、リポソーム、ミクロ粒子、ナノ粒子、及びポリマーがある。
種々のポリエステル系の生物分解性系が研究されその特徴を調べられている。ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸、及びそれらの共重合体、ポリ乳酸−グリコール酸（ＰＬＧＡ）は、薬物送達の用途に対する設計及び性能について最もよく特徴が調べられている生体材料のいくつかである。Ｕｈｒｉｃｈ，Ｋ．Ｅ．；Ｃａｎｎｉｚｚａｒｏ，Ｓ．Ｍ．；Ｌａｎｇｅｒ，Ｒ．Ｓ．及びＳｈａｋｅｓｈｅｌｆ，Ｋ．Ｍ．“Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ Ｓｙｓｔｅｍｓ ｆｏｒ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｒｅｌｅａｓｅ，”Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９９，９９，３１８１−３１９８及びＰａｎｙａｍ Ｊ．Ｌａｂｈａｓｅｔｗａｒ Ｖ．“Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ａｎｄ ｇｅｎｅ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｔｏ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｔｉｓｓｕｅｓ，”Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．２００３，５５，３２９−４７参照。また、メタクリル酸２−ヒドロキシプロピル（ＨＰＭＡ）も薬物送達用ポリマーの調製に広く使用されている。ポリオルトエステルをベースとする生物分解性系も研究されている。Ｈｅｌｌｅｒ，Ｊ．；Ｂａｒｒ，Ｊ．：Ｎｇ，Ｓ．Ｙ．；Ａｂｄｅｌｌａｕｏｉ，Ｋ．Ｓ．及びＧｕｒｎｙ，Ｒ．“Ｐｏｌｙ（ｏｒｔｈｏ ｅｓｔｅｒｓ）：ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ，ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ ｕｓｅｓ．”Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌ．Ｒｅｖ．２００２，５４，１０１５−１０３９参照。ポリ無水物系も研究されている。そのようなポリ無水物は、典型的に生体適合性であり、また代謝産物として生体から排除される相対的に無毒の化合物にインビボで分解され得る。Ｋｕｍａｒ，Ｎ．；Ｌａｎｇｅｒ，Ｒ．Ｓ．及びＤｏｍｂ，Ａ．Ｊ．“Ｐｏｌｙａｎｈｙｄｒｉｄｅｓ：ａｎ ｏｖｅｒｖｉｅｗ，”Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌ．Ｒｅｖ．２００２，５４，８８９−９１参照。
アミノ酸系ポリマーも可能性のある新規な生体材料源として考えられている。良好な生体適合性を有するポリアミノ酸が、低分子量の化合物を送達するため研究されている。比較的少ない数のポリグルタミン酸及び共重合体が、薬物送達の候補材料として特定されている。Ｂｏｕｒｋｅ，Ｓ．Ｌ．及びＫｏｈｎ，Ｊ．“Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ｄｅｒｉｖｅｄ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ Ｌ−ｔｙｒｏｓｉｎｅ：ｐｏｌｙｃａｒｂｏｎａｔｅｓ，ｐｏｌｙａｒｙｌａｔｅｓ ａｎｄ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ ｗｉｔｈ ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）．”Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌ．Ｒｅｖ．２００３，５５，４４７−４６６参照。
投与された疎水性の抗癌剤並びに治療蛋白質及びポリペプチドは、しばしばバイオアベイラビリティが低いという問題を生じる。そのような低いバイオアベイラビリティの原因は、疎水性薬物と水溶液との二相性溶液が不適合であるということ及び／又はそれらの分子が酵素的分解によって血液循環から速やかに除去されるということである。投与される蛋白質及びその他の小分子薬剤の効力を高める手法の一つは、投与される薬剤にポリマー例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を結合させることを伴うものである。そのようなポリマーはインビボで酵素的分解に対して保護をもたらすことができる。そのような「ＰＥＧ誘導体化」はしばしば循環時間を向上させ、従って投与される薬剤のバイオアベイラビリティを向上させる。
しかしＰＥＧはある点において欠点を有している。例えば、ＰＥＧは線状ポリマーであるため、枝分れポリマーに比べてＰＥＧによりもたらされる立体保護は限られている。ＰＥＧの別の欠点は、それが一般的に２つの末端において誘導体化を受けやすいということである。このことは、ＰＥＧに結合し得る他の機能的分子（例えば特定の組織への蛋白質又は薬物の送達に有用なもの）の数を制限する。
ポリグルタミン酸（ＰＧＡ）は、疎水性抗癌剤を可溶化するため選択できる別のポリマーである。ＰＧＡに結合された多くの抗癌剤が報告されている。Ｃｈｕｎ Ｌｉ．“Ｐｏｌｙ（Ｌ−ｇｌｕｔａｍｉｃ ａｃｉｄ）−ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ．”Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌ．Ｒｅｖ．，２００２，５４，６９５−７１３参照。しかし、現在ＦＤＡによって承認されているものはない。
パクリタキセル（太平洋イチイの樹皮から抽出された）は、卵巣癌及び乳癌の治療に対してＦＤＡが承認した薬物である。Ｗａｎｉ他，“Ｐｌａｎｔ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｇｅｎｔｓ．ＶＩ．Ｔｈｅ ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｔａｘｏｌ，ａ ｎｏｖｅｌ ａｎｔｉｌｅｕｋｅｍｉｃ ａｎｄ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｇｅｎｔ ｆｒｏｍ Ｔａｘｕｓ ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａ，”Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７１，９３，２３２５−７。しかし、他の抗癌剤と同様、パクリタキセルは、その疎水性及び水溶液不溶性のため、バイオアベイラビリティが低いという問題がある。パクリタキセルを可溶化する方法の一つは、それをクレモホールＥＬと無水エタノールとの混合物（１：１、ｖ／ｖ）中に製剤化するということである。Ｓｐａｒｒｅｂｏｏｍ他，“Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ−ｍｅｄｉａｔｅｄ Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｂｌｏｏｄ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，”Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９９，５９，１４５４−１４５７。この製剤はＴａｘｏｌ（登録商標）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）として現在商品化されている。パクリタキセルを可溶化する別の方法は、高剪断のホモジナイズを使用した乳化によるものである。Ｃｏｎｓｔａｎｔｉｎｉｄｅｓ他，“Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ａ Ｆｉｌｔｅｒ−Ｓｔｅｒｉｌｉｚａｂｌｅ Ｅｍｕｌｓｉｏｎ ｏｆ Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ，”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０００，１７，１７５−１８２。最近、ポリマー−パクリタキセル複合体が、いくつかの臨床試験に進んでいる。Ｒｕｔｈ Ｄｕｎｃａｎ“Ｔｈｅ Ｄａｗｎｉｎｇ ｅｒａ ｏｆ ｐｏｌｙｍｅｒ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，”Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２００３，２，３７４−３６０。さらに最近、パクリタキセルは、ヒトアルブミン蛋白質を用いてナノ粒子に製剤化され、臨床研究に使用されている。Ｄａｍａｓｃｅｌｌｉ他，“Ｉｎｔｒａａｒｔｅｒｉａｌ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌａｔｅｄ ｃａｓｔｏｒ ｏｉｌ ｆｒｅｅ ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ，ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ｉｎ ａｌｂｕｍｉｎ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ（ＡＢＩ−００７）：Ｐｈａｓｅ ＩＩ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｏｆ ｔｈｅ ｈｅａｄ ａｎｄ ｎｅｃｋ ａｎｄ ａｎａｌ ｃａｎａｌ：ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ．”Ｃａｎｃｅｒ，２００１，９２，２５９２−６０２、及びＩｂｒａｈｉｍ他，“Ｐｈａｓｅ Ｉ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ＡＢＩ−００７，ａ Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ−ｆｒｅｅ，ｐｒｏｔｅｉｎ−ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ，ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ，”Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００２，８，１０３８−４４。この製剤は現在Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｉｎｃ．）として商品化されている。
磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）は病気の診断及び病期特定において重要な手段である。というのもそれが非侵襲的かつ非放射線的であるためである。Ｂｕｌｔｅ他，“Ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ ａｎｄ ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ ＣＮＳ，”Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２００２，２０，Ｓ２４−Ｓ２８参照。組織の画像を得ることができる一方、造影剤を用いるＭＲＩは顕著にその解像度を向上させている。しかし、ＭＲＩ造影剤に適する常磁性金属イオンはしばしば毒性である。毒性を低減する方法の１つは、それらの金属イオンを多座分子（例えばジエチレントリアミン五酢酸分子（ＤＴＰＡ））でキレート化することである。Ｇｄ−ＤＴＰＡはＦＤＡによって１９８８年臨床用に承認された。それは、現在Ｍａｇｎｅｖｉｓｔ（登録商標）として商品化されている。その他にもＧｄ−キレートがＦＤＡによって承認され商品化されており、またその他多くのものが開発中である。Ｃａｒａｖａｎ他，“Ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ（ＩＩＩ）Ｃｈｅｌａｔｅｓ ａｓ ＭＲＩ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｄｙｎａｍｉｃｓ，ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，”Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９９，９９，２２９３−２３５２参照。
しかし、Ｇｄ−ＤＴＰＡは腫瘍組織を標的化するには理想的ではない。というのもそれが特異性を欠いているからである。Ｇｄ−ＤＴＰＡをＩＶ注射により投与した場合、それは自発的かつ速やかに組織の血管外空間に拡散する。従って通常、妥当なコントラストの像を得るため多量の造影剤が必要とされる。さらに、それは腎臓ろ過により速やかに排除される。そのような拡散とろ過を防ぐため、高分子ＭＲＩ造影剤が開発されている。Ｃａｒａｖａｎ他，“Ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ（ＩＩＩ）Ｃｈｅｌａｔｅｓ ａｓ ＭＲＩ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｄｙｎａｍｉｃｓ，ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，”Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９９，９９，２２９３−２３５２参照。これらの高分子ＭＲＩ造影剤には、蛋白質−ＭＲＩキレート、多糖−ＭＲＩキレート、及びポリマー−ＭＲＩキレートがある。以下参照。Ｌａｕｆｆｅｒ他，“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｗａｔｅｒ Ｐｅｌａｘａｔｉｏｎ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ Ｌａｂｅｌｅｄ ｗｉｔｈ Ｐａｒａｍａｇｎｅｔｉｃ Ｍｅｔａｌ Ｃｈｅｌａｔｅｓ，”Ｍａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ．Ｉｍａｇｉｎｇ １９８５，３，１１−１６；Ｓｉｒｌｉｎ他，“Ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ−ＤＴＰＡ−Ｄｅｘｔｒａｎ：Ａ Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ ＭＲ Ｂｌｏｏｄ Ｐｏｏｌ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔ，”Ａｃａｄ．Ｒａｄｉｏｌ．２００４，１１，１３６１−１３６９；Ｌｕ他，“Ｐｏｌｙ（Ｌ−ｇｌｕｔａｍｉｃ ａｃｉｄ）Ｇｄ（ＩＩＩ）−ＤＯＴＡ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅ ｗｉｔｈ ａ Ｄｅｇｒａｄａｂｌｅ Ｓｐａｃｅｒ ｆｏｒ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｉｍａｇｉｎｇ，”Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．２００３，１４，７１５−７１９；並びにＷｅｎ他，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｏｌｙ（Ｌ−ｇｌｕｔａｍｉｃ ａｃｉｄ）Ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ Ｃｈｅｌａｔｅ：Ａ Ｎｅｗ Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ＭＲＩ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔ，”Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．２００４，１５，１４０８−１４１５。
最近、組織特異的ＭＲＩ造影剤が開発されている。Ｗｅｉｎｍａｎｎ他，“Ｔｉｓｓｕｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ＭＲ ｃｏｎｔｒａｓｔ ａｇｅｎｔｓ，”Ｅｕｒ．Ｊ．Ｒａｄｉｏｌ．，２００３，４６，３３−４４参照。しかし、腫瘍特異的ＭＲＩ造影剤は、臨床用途において報告されていない。高い浸透性及び局所留保性効果（ＥＰＲ）により腫瘍を標的化するためのナノサイズの粒子が報告されている。Ｂｒａｎｎｏｎ−Ｐｅｐｐａｓ他，“Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ ａｎｄ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｓｙｓｔｅｍｓ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ．”ＡＤＤＲ，２００４，５６，１６４９−１６５９参照。
相対的に疎水性の造影剤及び薬物（例えばある特定の疎水性抗癌剤、治療蛋白質及びポリペプチド）はしばしば低いバイオアベイラビリティという欠点を有する。この問題は少なくとも部分的にこれらの造影剤及び薬物が水系において溶解度が低いことに起因するものと考えられる。また、酵素により分解可能なある特定の薬物も低いバイオアベイラビリティという欠点を有する。というのも、それらは循環系において相対的に速く分解され、体内から速やかに排除されるからである。
本発明者らは、多くの作用因子（例えば造影剤、標的化剤、及び／又は薬物）を含む、新規なポリグルタミン酸塩を見出した。ある特定の実施形態において、このポリマー複合体は、ある特定の組織（例えば腫瘍組織）及び／又はある特定の受容体に優先的に蓄積するとともに、体の特定の部分（例えば腫瘍）に薬物（例えば抗癌剤）及び／又は造影剤を送達するのに有用である。ある特定の実施形態において、このポリマー及び得られるポリマー複合体は、ナノ粒子を形成する。該ナノ粒子は、水系において分子レベルで造影剤、標的化剤、磁気共鳴造影剤、及び／又は薬物を分散して効果的に可溶化し、それにより機能性及び／又はバイオアベイラビリティを高める。
一実施形態によりポリマー複合体が提供される。該ポリマー複合体はここに示す式（Ｉ）の繰り返し単位及び式（ＩＩ）の繰り返し単位を含むことができ、式中、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）における各Ａ１及びＡ２は独立して酸素又はＮＲ３とすることができ、ここでＲ３は水素又はＣ１−４アルキル基とすることができ、かつＲ１は薬物を含む化合物とすることができ、Ｒ２は作用因子を含む化合物、多座配位子又は保護された酸素原子を有する多座配位子前駆体とすることができ、該作用因子は、標的化剤、光造影剤、磁気共鳴造影剤、及び安定剤からなる群から選択することができる。
別の実施形態により上記ポリマー複合体を製造する方法が提供される。該方法は、ここに示す式（ＩＶ）の繰り返し単位を含むポリマー反応物を溶媒に溶解又は部分的に溶解させて、溶解された又は部分的に溶解されたポリマー反応物を形成すること（式（ＩＶ）中、各Ａ４は酸素とすることができ、かつＲ７は水素、アンモニウム及びアルカリ金属から選択することができる）、及び溶解された又は部分的に溶解されたポリマー反応物を第２の反応物及び第３の反応物と反応させること（ここで第２の反応物は薬物を含む化合物を含み、かつ第３の反応物は多座配位子、保護された酸素原子を有する多座配位子前駆体、又は上記に示した作用因子を含む化合物を含む）を含む。
別の実施形態により医薬組成物が提供される。該医薬組成物は、ここに記載されるポリマー複合体を含み、そして製薬上許容される賦形剤、担体、及び希釈剤から選択される少なくとも１つをさらに含む。
別の実施形態により、病気又は症状の治療又は改善が必要な哺乳動物にここに記載される治療上の有効量のポリマー複合体を投与することを備える病気又は症状を治療又は改善する方法が提供される。
別の実施形態により、ここに記載される有効量のポリマー複合体を哺乳動物に投与することを備える病気又は症状を診断する方法が提供される。
別の実施形態により、ここに記載される有効量のポリマー複合体と組織の一部を接触させることを含む組織の一部を造影する方法が提供される。
これらの及び他の実施形態を以下により詳細に説明する。
ポリグルタミン酸−（サイクリック（ｆＫＲＤＧ）−保護）、（ＰＧＡ−ＲＧＤ−保護）（１）を調製するための反応スキームを示す図である。
保護された酸素を有するポリグルタミン酸−（サイクリック（ｆＫＲＤＧ）−保護）−ジエチレントリアミン五酢酸、ＰＧＡ−（ＲＤＧ−保護）−（ＤＴＰＡ−保護）（２）を調製するための反応スキームを示す図である。
ポリグルタミン酸−（サイクリック（ｆＫＲＤＧ）−保護）−ジエチレントリアミン五酢酸−ポリエチレングリコール−ドキソルビシン、ＰＧＡ−（ＲＧＤ）−ＤＰＴＡ−ＰＥＧ−Ｄｏｘ（３）を調製するための反応スキームを示す図である。
ポリグルタミン酸−（サイクリック（ｆＫＲＤＧ）−保護）−ジエチレントリアミン五酢酸〔Ｇｄ（ＩＩＩ）〕−ポリエチレングリコール−ドキソルビシン、ＰＧＡ−（ＲＧＤ）−〔ＤＰＴＡ（Ｇｄ（ＩＩＩ）〕−ＰＥＧ−Ｄｏｘ（４）を調製するための反応スキームを示す図である。
ポリグルタミン酸−ドキソルビシン、ＰＧＡ−Ｄｏｘ（５）を調製するための反応スキームを示す図である。
（サイクリック（ｆＫＲＤＧ）−ポリグルタミン酸−ドキソルビシン、ＲＧＤ−ＰＧＡ−Ｄｏｘ（６）を調製するための反応スキームを示す図である。
ポリエチレングリコール−ポリグルタミン酸−ドキソルビシン、ＰＥＧ−ＰＧＡ−Ｄｏｘ（７）を調製するための反応スキームを示す図である。
特に断らない限り、本明細書で使用するすべての技術用語及び科学用語は、当業者が通常理解するものと同じ意味を有する。本明細書で引用するすべての特許、出願、出願公開公報、及び他の刊行物は、特に断らない限り、参照によりそれらの内容すべてが本明細書に組み込まれる。本明細書において一つの用語に対して複数の定義が存在する場合、特に断らない限り、この章における定義を優先する。
用語「エステル」は、その通常の意味を有するものとして本明細書で使用されており、従って、式−（Ｒ）ｎ−ＣＯＯＲ’（式中、Ｒ及びＲ’は独立してアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基（環炭素を介して結合）、及び複素脂環式基（環炭素を介して結合）から選択され、かつｎは０又は１である）の化学部位を含む。
用語「アミド」は、その通常の意味を有するものとして本明細書で使用されており、従って、式−（Ｒ）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’又は−（Ｒ）ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’（式中、Ｒ及びＲ’は独立してアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基（環炭素を介して結合）、及びヘテロ脂環式基（環炭素を介して結合）から選択され、かつｎは０又は１である）の化学部位を含む。アミドは、本明細書に示す薬物分子に結合されたアミノ酸又はペプチド分子中に含まれてもよく、従ってプロドラッグを形成してもよい。
本明細書に開示する化合物上の任意のアミン、ヒドロキシ、又はカルボキシル側鎖は、エステル化又はアミド化することができる。この目的を達成するため使用する手法及び特定の基は、当業者の知るところであり、参照文献、例えばＧｒｅｅｎｅ及びＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９（その内容すべてが本明細書に組み込まれる）において容易に見出すことができる。
本明細書で使用するとき、「アルキル」は、完全に飽和の（二重結合又は三重結合がない）炭化水素基を含む線状又は枝分れの炭化水素鎖を指す。アルキル基は１〜２０の炭素原子を有してもよい（ここで「１〜２０」などの数の範囲を示す場合は必ず、所定の範囲内にある各整数を指している。例えば、「１〜２０の炭素原子」は、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、・・・そして最高２０個までの炭素原子からなってもよいことを意味する。なお、この定義は、数の範囲を指定しない場合の用語「アルキル」に対してもあてはまる）。アルキル基は１〜１０の炭素原子を有する中位のサイズのアルキルであってもよい。またアルキル基は１〜５の炭素原子を有する低級アルキルとすることもできる。化合物のアルキル基は「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」等のように呼ぶことができる。単なる例示であるが、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」はアルキル鎖中に１〜４の炭素原子が存在することを示しており、すなわちアルキル鎖は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔ−ブチルから選ばれる。典型的なアルキル基にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどがあるが、これらに限定されない。
アルキル基は置換されていてもよく置換されていなくてもよい。置換されている場合、１つ又は複数の置換基は、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、エステル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、保護されたＣ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル（例えばモノハロアルキル、ジハロアルキル、及びトリハロアルキル）、ハロアルコキシ（例えばモノハロアルコキシ、ジハロアルコキシ、及びトリハロアルコキシ）、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、及びアミノ（一置換アミノ基及び二置換アミノ基を含む）、並びにそれらの保護された誘導体からそれぞれ独立して選択される一種以上の基である。ある置換基が「必要に応じて置換」と記載される場合、その置換基は上記置換基のいずれか１つによって置換されていてよい。
「常磁性金属キレート」は、配位子が常磁性金属イオンに結合している錯体である。その例には１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（ＤＯＴＡ）−Ｇｄ（ＩＩＩ）、ＤＯＴＡ−イットリウム−８８、ＤＯＴＡ−インジウム−１１１、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）−Ｇｄ（ＩＩＩ）、ＤＴＰＡ−イットリウム−８８、ＤＴＰＡ−インジウム−１１１があるが、これらに限定されない。
「多座配位子」は、２つ以上の結合点を介して、例えば配位共有結合により、金属イオンにそれ自身を結合させることができる配位子である。多座配位子の例には、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（ＤＯＴＡ）、（１，２−エタンジイルジニトリロ）四酢酸（ＥＤＴＡ）、エチレンジアミン、２，２’−ビピリジン（ｂｉｐｙ）、１，１０−フェナントロリン（ｐｈｅｎ）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ＤＰＰＥ）、２，４−ペンタンジオン（ａｃａｃ）、及びエタン二酸（ｏｘ）があるが、これらに限定されない。
「保護された酸素原子を有する多座配位子前駆体」は、適当な保護基で保護された酸素原子（例えばカルボキシル基の単結合酸素原子）を含む多座配位子である。適当な保護基には低級アルキル基、ベンジル基、及びシリル基があるがこれらに限定されない。
「安定剤」は、バイオアベイラビリティを高め、かつ／又は加水分解酵素に対してより耐性にし免疫原性を低くすることによってインビボでの担体−薬物複合体の半減期を延ばす置換基である。典型的な安定剤はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。
当然のことながら、１つ以上のキラル中心を有する本明細書に記載の任意の化合物において、絶対立体化学が特に示されていない場合、各中心は、独立してＲ配置若しくはＳ配置、又はその両方である。従って、本明細書に提供される化合物は、鏡像異性的に純粋であってもよいし、あるいは立体異性体の混合物であってもよい。また当然のことながら、１つ以上の二重結合を有する本明細書に記載の任意の化合物でＥ又はＺとして定義し得る幾何異性体をもたらすものにおいて、各二重結合は独立してＥ若しくはＺ又はその両方であってもよい。同様に、すべての互変異性型を含むことも意図するところである。
一実施形態により提供されるポリマー複合体は、式（Ｉ）の繰り返し単位及び式（ＩＩ）の繰り返し単位を含む。
Figure 2010526159
 式中、各Ａ１及びＡ２は独立して酸素又はＮＲ３とすることができ、ここでＲ３は水素又はＣ１−４アルキル基とすることができ、かつＲ１は薬物を含む化合物とすることができ、Ｒ２は作用因子を含む化合物、多座配位子又は保護された酸素原子を有する多座配位子前駆体とすることができ、該作用因子は、標的化剤、光造影剤、磁気共鳴造影剤、及び安定剤からなる群から選択することができる。
作用因子は、任意の数の活性化合物を含むことができる。例えば、作用因子は、薬物、標的化剤、光造影剤、磁気共鳴造影剤、及び安定剤から選択することができる。一実施形態において、Ｒ１は薬物を含む化合物とすることができ、かつＲ２は、標的化剤、光造影剤、磁気共鳴造影剤、及び安定剤からなる群から選択される作用因子を含む化合物とすることができる。一実施形態において、Ｒ３は水素原子又はＣ１〜４アルキル基とすることができる。
ポリマー複合体に存在する１つ又は複数の作用因子の量は、広範囲に変わり得る。一実施形態において、ポリマー複合体は、ポリマー複合体に対する作用因子の質量比で、約１〜約５０％（重量／重量）の量の作用因子を含む（作用因子の重量はポリマー複合体に帰する）。別の実施形態において、ポリマー複合体は、ポリマー複合体に対する作用因子の質量比で、約１〜約４０％（重量／重量）の量の作用因子を含むことができる。別の実施形態において、ポリマー複合体は、ポリマー複合体に対する作用因子の質量比で、約１〜約３０％（重量／重量）の量の作用因子を含むことができる。他の実施形態において、ポリマー複合体は、ポリマー複合体に対する作用因子の質量比で、約１〜約２０％（重量／重量）の量の作用因子を含むことができる。別の実施形態において、ポリマー複合体は、ポリマー複合体に対する作用因子の質量比で、約１〜約１０％（重量／重量）の量の作用因子を含むことができる。別の実施形態において、ポリマー複合体は、ポリマー複合体に対する作用因子の質量比で、約５〜約４０％（重量／重量）の量の作用因子を含むことができる。別の実施形態において、ポリマー複合体は、ポリマー複合体に対する作用因子の質量比で、約１０〜約３０％（重量／重量）の量の作用因子を含むことができる。
ここで明らかになったことは、１つ又は複数の作用因子の量並びに式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の繰り返し単位のパーセント量を選択することにより、得られるポリマー複合体の溶解性を有利に制御することができるということである。例えば、好ましい実施形態において、１つ又は複数の作用因子の量並びに式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の繰り返し単位のパーセント量は、目的とする特定のｐＨ及び／又はｐＨ範囲においてポリマー複合体が可溶性（又は不溶性）であるよう、選択することができる。一部の実施形態では、ポリマーの分子量も溶解性を制御するため選択することができる。本明細書に記載される手引きに基づき当業者は、所望の溶解特性を有するポリマー複合体をもたらす作用因子の適当な量並びに式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の繰り返し単位の適当なパーセント量を、日常的試験により明らかにすることができる。そのような溶解性の制御は、用途に応じて有利であり得る。例えば、本明細書で提供されるポリマー複合体の実施形態を用いれば、通常溶解性が低い抗癌剤の特定組織への送達を向上させることができ、好ましくは望ましくない副作用を低減することができ、かつ／又は患者が抗癌剤の摂取を必要とする頻度を減らすことができる。
ポリマー複合体は１つ以上のキラル炭素原子を含み得る。キラル炭素（アステリスク＊で示すことができる）は、Ｒ（ｒｅｃｔｕｓ（右旋））配置又はＳ（ｓｉｎｉｓｔｅｒ（左旋））配置をとることができ、従って、繰り返し単位は、ラセミ体、エナンチオマー、又はエナンチオマー過剰とすることができる。本明細書の別の個所で使用する記号「ｎ」及び「＊」（キラル炭素を指定）も、特に断らない限り、上記と同じ意味を有する。
式（Ｉ）の繰り返し単位及び式（ＩＩ）の繰り返し単位を含むポリマーは、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の２種以上の異なる繰り返し単位を含む共重合体である。また、式（Ｉ）の繰り返し単位及び式（ＩＩ）の繰り返し単位を含むポリマーは、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）ではない他の繰り返し単位を含む共重合体であってもよい。ポリマー中の式（Ｉ）の繰り返し単位及び式（ＩＩ）の繰り返し単位の数は、約５０〜約５０００の範囲が好ましく、約１００〜約２０００の範囲がより好ましいが、特にはこれに限定されない。
他の種々の繰り返し単位が、式（Ｉ）の繰り返し単位及び式（ＩＩ）の繰り返し単位を有するポリマー複合体に含まれてもよい。
一実施形態において、ポリマー複合体は以下の式（ＩＩＩ）の繰り返し単位をさらに含むことができる。
Figure 2010526159
 式中、Ｒ４基は水素、アンモニウム、又はアルカリ金属とすることができる。Ｒ４基が水素である場合、式（ＩＩＩ）の繰り返し単位はグルタミン酸の繰り返し単位である。ある特定の実施形態において、式（ＩＩＩ）の繰り返し単位は、溶解度を調節する（例えば溶解度を高める）のに十分な量で存在することができる。アルカリ金属の例にはリチウム（Ｌｉ）、ナトリウム（Ｎａ）、カリウム（Ｋ）、ルビジウム（Ｒｂ）、及びセシウム（Ｃｓ）があげられる。ある実施形態において、アルカリ金属はナトリウムである。
薬物を含む化合物、作用因子を含む化合物、多座配位子及び／又は保護された酸素原子を有する多座配位子前駆体は、多くの異なる方法でポリマーに結合させることができる。ある実施形態では、上記化合物をポリマーに直接結合させることができる。一実施形態において、作用因子又は薬物を含む化合物は、該作用因子又は薬物の酸素原子、硫黄原子、窒素原子及び／又は炭素原子を介してポリマーに直接結合させることができる。一実施形態において、薬物を含む化合物、作用因子を含む化合物、多座配位子及び／又は保護された酸素原子を有する多座配位子前駆体は、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の繰り返し単位に直接結合させることができる。他の実施形態において、薬物を含む化合物、作用因子を含む化合物、多座配位子及び／又は保護された酸素原子を有する多座配位子前駆体は、リンカー基をさらに有する。リンカー基は、例えば、作用因子（又は作用因子からなる化合物）をポリマーに結合させる基である。一実施形態において、上記化合物の一つ以上は、リンカー基を介して式（Ｉ）又は（ＩＩ）の繰り返し単位に結合させることができる。リンカー基は比較的小さくてもよい。例えば、リンカー基は、アミン、アミド、エーテル、エステル、ヒドロキシル基、カルボニル基、又はチオール基を含む。一方、リンカー基は比較的大きくてもよい。例えば、リンカー基は、アルキル基、エーテル基、アリール基、アリール（Ｃ１〜６アルキル）基（例えば、フェニル-（ＣＨ2）1-4-）、ヘテロアリール基、又はヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）基を含んでいてよい。一実施形態において、リンカーは−ＮＨ（ＣＨ２）１〜４−ＮＨ−とすることができる。リンカー基は、任意の適当な位置で、薬物を含む化合物、作用因子を含む化合物、多座配位子及び／又は保護された酸素原子を有する多座配位子前駆体に結合させることができる。例えば、リンカー基は、上記化合物の１つの炭素に水素の代わりとして結合させることができる。リンカー基は、当業者に知られた方法を用いて化合物に付加することができる。
作用因子は任意の種類の活性化合物を含んでいてよい。一実施形態において、作用因子は光造影剤を含んでいてよい。好ましい実施形態において、光造影剤は、アクリジン色素、クマリン色素、ローダミン色素、キサンテン色素、シアニン色素、及びピレン色素から選択される１種以上とすることができる。例えば、具体的な光造影剤には、Ｔｅｘａｓ Ｒｅｄ、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）色素、ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）色素、フルオレセイン、Ｏｒｅｇｏｎ Ｇｒｅｅｎ（登録商標）色素、及びＲｈｏｄａｍｉｎｅ Ｇｒｅｅｎ（商標）色素（これらは市販されているか又は当業者に知られた方法により容易に調製される）が含まれ得る。
別の実施形態において、作用因子は抗癌剤などの薬物を含む。一実施形態において、抗癌剤はタキサン、カンプトテカ、及びアントラサイクリンから選択することができる。一実施形態では、カンプトテカは、カンプトテシンとすることができる。一実施形態において、アントラサイクリンはドキソルビシンとすることができる。作用因子がタキサンを含む場合、タキサンはパクリタキセル又はドセタキセルであることが好ましい。パクリタキセルは、パクリタキセルのＣ２’炭素を介して酸素原子において式（Ｉ）の繰り返し単位又は式（ＩＩ）の繰り返し単位に結合させることができる。あるいは又はそれに加えて、パクリタキセルは、パクリタキセルのＣ７炭素を介して酸素原子において式（Ｉ）の繰り返し単位又は式（ＩＩ）の繰り返し単位に結合させることができる。
別の実施形態において、作用因子は標的化剤であってよい。好ましい実施形態において、標的化剤はアルギニン−グリシン−アスパラギン酸（ＲＧＤ）ペプチド、フィブロネクチン、葉酸、ガラクトース、アポリポ蛋白質、インスリン、トランスフェリン、繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）、及び抗体から選択される１種以上とすることができる。他の好ましい実施形態において、標的化剤は、αｖ，β３−インテグリン、葉酸、アシアロ糖蛋白質、低密度リポ蛋白質（ＬＤＬ）、インスリン受容体、トランスフェリン受容体、繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）受容体、上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）受容体、及び抗体受容体からなる群から選択される受容体と相互作用し得る。一実施形態において、アルギニン−グリシン−アスパラギン酸（ＲＧＤ）ペプチドは環状（ｆＫＲＧＤ）である。
別の実施形態において、作用因子は磁気共鳴造影剤を含むことができる。一実施形態において、磁気共鳴造影剤は常磁性金属化合物を含む。例えば、磁気共鳴造影剤はＧｄ（ＩＩＩ）化合物を含んでいてよい。一実施形態において、Ｇｄ（ＩＩＩ）化合物は以下から選択することができる。
Figure 2010526159
 及び
Figure 2010526159
別の実施形態において、作用因子は安定剤を含むことができる。好ましい実施形態において、安定剤はポリエチレングリコールとすることができる。
別の実施形態において、ポリマー複合体は多座配位子を含むことができる。一実施形態において、多座配位子は、常磁性金属と反応して磁気共鳴造影剤を形成できるものであってよい。多座配位子は、数個のカルボン酸基及び／又はカルボキシレート基を含んでいてよい。一実施形態において、多座配位子は以下から選択することができる。
Figure 2010526159
 及び
Figure 2010526159
 式中、各Ｒ５及びＲ６は独立して水素、アンモニウム、又はアルカリ金属である。
別の実施形態において、ポリマー複合体は、多座配位子前駆体を含むことができる。そのような実施形態において、多座配位子の酸素原子は、適当な保護基により保護される。適当な保護基には低級アルキル基、ベンジル基、及びシリル基があるが、これらに限定されない。保護基を有する多座配位子前駆体の一例を以下に示す。
Figure 2010526159
ポリマー複合体における繰り返し単位総数に対する式（Ｉ）の繰り返し単位の割合は、広範囲に変わり得る。一実施形態において、ポリマーは、式（Ｉ）及び（ＩＩ）における繰り返し単位の総モルに対して、約１モル％〜約９９モル％の式（Ｉ）の繰り返し単位を含むことができる。別の実施形態において、ポリマーは、式（Ｉ）及び（ＩＩ）における繰り返し単位の総モルに対して、約１モル％〜約５０モル％の式（Ｉ）の繰り返し単位を含むことができる。別の実施形態において、ポリマーは、式（Ｉ）及び（ＩＩ）における繰り返し単位の総モルに対して、約１モル％〜約３０モル％の式（Ｉ）の繰り返し単位を含むことができる。別の実施形態において、ポリマーは、式（Ｉ）及び（ＩＩ）における繰り返し単位の総モルに対して、約１モル％〜約２０モル％の式（Ｉ）の繰り返し単位を含むことができる。別の実施形態において、ポリマーは、式（Ｉ）及び（ＩＩ）における繰り返し単位の総モルに対して、約１モル％〜約１０モル％の式（Ｉ）の繰り返し単位を含むことができる。
式（Ｉ）及び（ＩＩ）の繰り返し単位に加えて、ポリマー複合体は種々の他の繰り返し単位を含んでもよい。例えば一実施形態において、ポリマー複合体は式（ＩＩＩ）の繰り返し単位を含むことができる。式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の繰り返し単位を含むポリマー複合体における繰り返し単位の総数に対する式（Ｉ）の繰り返し単位の割合は広範囲に変わり得る。一実施形態において、ポリマー複合体は、式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の繰り返し単位の総モルに対して、約１モル％〜約９９モル％の式（Ｉ）の繰り返し単位を含むことができる。別の実施形態において、ポリマー複合体は、式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の繰り返し単位の総モルに対して、約１モル％〜約５０モル％の式（Ｉ）の繰り返し単位を含むことができる。別の実施形態において、ポリマー複合体は、式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の繰り返し単位の総モルに対して、約１モル％〜約３０モル％の式（Ｉ）の繰り返し単位を含むことができる。別の実施形態において、ポリマー複合体は、式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の繰り返し単位の総モルに対して、約１モル％〜約２０モル％の式（Ｉ）の繰り返し単位を含むことができる。別の実施形態において、ポリマー複合体は、式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の繰り返し単位の総モルに対して、約１モル％〜約１０モル％の式（Ｉ）の繰り返し単位を含むことができる。
ポリマー複合体における繰り返し単位の総数に対する式（ＩＩ）の繰り返し単位の割合は広範囲に変わり得る。一実施形態において、ポリマーは、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の繰り返し単位の総モルに対して、約１モル％〜約９９モル％の式（ＩＩ）の繰り返し単位を含むことができる。別の実施形態において、ポリマーは、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の繰り返し単位の総モルに対して、約１モル％〜約５０モル％の式（ＩＩ）の繰り返し単位を含むことができる。別の実施形態において、ポリマーは、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の繰り返し単位の総モルに対して、約１モル％〜約３０モル％の式（ＩＩ）の繰り返し単位を含むことができる。別の実施形態において、ポリマーは、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の繰り返し単位の総モルに対して、約１モル％〜約２０モル％の式（ＩＩ）の繰り返し単位を含むことができる。別の実施形態において、ポリマーは、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の繰り返し単位の総モルに対して、約１モル％〜約１０モル％の式（ＩＩ）の繰り返し単位を含むことができる。
式（Ｉ）及び（ＩＩ）の繰り返し単位に加えて、ポリマー複合体は種々の他の繰り返し単位を含んでもよい。例えば一実施形態において、ポリマー複合体は式（ＩＩＩ）の繰り返し単位を含む。式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の繰り返し単位を含むポリマー複合体における繰り返し単位の総数に対する式（ＩＩ）の繰り返し単位の割合は広範囲に変わり得る。一実施形態において、ポリマー複合体は、式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の繰り返し単位の総モルに対して、約１モル％〜約９９モル％の式（ＩＩ）の繰り返し単位を含むことができる。別の実施形態において、ポリマー複合体は、式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の繰り返し単位の総モルに対して、約１モル％〜約５０モル％の式（ＩＩ）の繰り返し単位を含むことができる。別の実施形態において、ポリマー複合体は、式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の繰り返し単位の総モルに対して、約１モル％〜約３０モル％の式（ＩＩ）の繰り返し単位を含むことができる。別の実施形態において、ポリマー複合体は、式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の繰り返し単位の総モルに対して、約１モル％〜約２０モル％の式（ＩＩ）の繰り返し単位を含むことができる。別の実施形態において、ポリマー複合体は、式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の繰り返し単位の総モルに対して、約１モル％〜約１０モル％の式（ＩＩ）の繰り返し単位を含むことができる。
式（Ｉ）の繰り返し単位及び式（ＩＩ）の繰り返し単位を含むポリマーは、種々の方法で調製することができる。一実施形態において、ポリマー反応物は、溶媒に溶解され、又は溶媒に一部溶解され、溶解されたポリマー反応物又は部分的に溶解されたポリマー反応物を形成することができる。次いで溶解されたポリマー反応物又は部分的に溶解されたポリマー反応物は、第２の反応物及び第３の反応物と反応させられ、中間生成物を形成するか、又は一部の実施形態において式（Ｉ）の繰り返し単位及び式（ＩＩ）の繰り返し単位を含むポリマーを形成することができる。
ポリマー反応物は、式（Ｉ）の繰り返し単位及び式（ＩＩ）の繰り返し単位を含むポリマーを形成することができる任意の適当な材料を含むことができる。一実施形態において、ポリマー反応物は以下の式（ＩＶ）の繰り返し単位を含む。
Figure 2010526159
 式中、各Ａ３は酸素とすることができ、かつＲ７は水素、アンモニウム、及びアルカリ金属から選択することができる。
第２の反応物は種々の化合物であり得る。一実施形態において、第２の反応物は置換基を含んでもよい。置換基はヒドロキシ及びアミンからなる群から選択してもよい。一実施形態において、第２の反応物は作用因子を含む化合物を含む。作用因子は任意の活性化合物とすることができる。例えば、作用因子を含む化合物は、薬物、標的化剤、光造影剤、磁気共鳴造影剤、及び安定剤からなる群から選択することができる。一部の実施形態において、第２の反応物は抗癌剤などの薬物を含む化合物を含む。一部の実施形態において、第２の反応物はヒドロキシ及び/又はアミンのような１又はそれ以上の置換基を持つ薬物を含む。
同様に、第３の反応物は種々の化合物を含むことができる。一実施形態において、第３の反応物は置換基を含んでもよい。置換基はヒドロキシ及びアミンからなる群から選択してもよい。一実施形態において、第３の反応物は作用因子を含む化合物を含む。作用因子は任意の活性化合物とすることができる。例えば、作用因子を含む化合物は、薬物、標的化剤、光造影剤、磁気共鳴造影剤、及び安定剤からなる群から選択することができる。一部の実施形態において、第３の反応物は、多座配位子、保護された酸素原子を有する多座配位子前駆体、又は標的化剤、光造影剤、磁気共鳴造影剤、及び安定剤からなる群から選択される作用因子を含む化合物を含む。一実施形態において、第２の反応物に含まれる作用因子と反応物に含まれる作用因子とは同じではない。一実施形態において、第３の反応物は、多座配位子、保護された酸素原子を有する多座配位子、又は、ヒドロキシ及び/又はアミンのような１又はそれ以上の置換基を持つ薬物を含む化合物を含む。
一部の実施形態において、薬物は抗癌剤とすることができる。一実施形態において、抗癌剤はタキサン、カンプトテカ、及びアントラサイクリンから選択することができる。一実施形態において、カンプトテカはカンプトテシンとすることができる。一実施形態において、アントラサイクリンはドキソルビシンとすることができる。他の好ましい実施形態において、抗癌剤はタキサンを含むことができ、タキサンはパクリタキセル及びドセタキセルから選択され得る。パクリタキセルは、いくつかの方法によりポリマーに結合させることができる。一実施形態において、パクリタキセルは、Ｃ２’炭素に結合する酸素原子において式（Ｉ）の繰り返し単位に結合させることができる。別の実施形態において、パクリタキセルは、Ｃ７炭素に結合する酸素原子において式（Ｉ）の繰り返し単位に結合させることができる。
一実施形態において、標的化剤は、アルギニン−グリシン−アスパラギン酸（ＲＧＤ）ペプチド、フィブロネクチン、葉酸、ガラクトース、アポリポ蛋白質、インスリン、トランスフェリン、繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）、及び抗体から選択されることができる。一実施形態において、標的化剤は、αｖ，β３−インテグリン、葉酸、アシアロ糖蛋白質、低密度リポ蛋白質（ＬＤＬ）、インスリン受容体、トランスフェリン受容体、繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）受容体、上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）受容体、及び抗体受容体から選択される受容体と相互作用することができる。一部の実施形態において、アルギニン−グリシン−アスパラギン酸（ＲＧＤ）ペプチドは環状（ｆＫＲＧＤ）とすることができる。
一実施形態において、光造影剤は、アクリジン色素、クマリン色素、ローダミン色素、キサンテン色素、シアニン色素、及びピレン色素から選択され得る。一実施形態において、安定剤はポリエチレングリコールとすることができる。
一実施形態において、作用因子を含む化合物は磁気共鳴造影剤を含むことができる。別の実施形態において、磁気共鳴造影剤は常磁性金属化合物を含むことができる。作用因子を含む化合物はＧｄ（ＩＩＩ）化合物を含むことが好ましい。例えば、Ｇｄ（ＩＩＩ）化合物には以下のものがある。
Figure 2010526159
 及び
Figure 2010526159
一実施形態において、多座配位子をポリマーに結合させてもよい。任意の適当な多座配位子を用いることができる。一実施形態において、多座配位子は、常磁性金属と反応して磁気共鳴造影剤を形成できるものとすることができる。例えば、多座配位子は、数個のカルボン酸基及び／又はカルボキシレート基を含むことができる。例えば、以下の構造の多座配位子をポリマーに結合させることができる。
Figure 2010526159
 及び
Figure 2010526159
 式中、各Ｒ５及びＲ６は独立して水素、アンモニウム、又はアルカリ金属である。
別の実施形態において、保護基を有する多座配位子前駆体をポリマーに結合させてもよい。そのような前駆体は、その酸素原子が１つ又は複数の適当な保護基により保護されている。適当な保護基には低級アルキル基、ベンジル基、及びシリル基があるが、これらに限定されない。保護基を有する多座配位子前駆体の一例を以下に示す。
Figure 2010526159
一部の実施形態において、溶解されたポリマー反応物又は部分的に溶解されたポリマー反応物は、第３の反応物との反応の前に第２の反応物の少なくとも一部と反応さることができる。一実施形態において、第２の反応物の少なくとも一部を加えた後生成する中間化合物は、第３の反応物を加える前に分離することができる。別の実施形態では、第２の反応物を加えた後生成する中間化合物を分離することなく、第３の反応物を加えることができる。他の実施形態において、溶解されたポリマー反応物又は部分的に溶解されたポリマー反応物は、第３の反応物との反応とほぼ同時に第２の反応物の少なくとも一部と反応させることができる。一実施形態において、溶解されたポリマー反応物又は部分的に溶解されたポリマー反応物は、第２の反応物との反応の前に、第３の反応物の少なくとも一部と反応させることができる。
一実施形態において、ポリマー複合体を調製する方法は、溶解されたポリマー反応物又は部分的に溶解されたポリマー反応物をカップリング剤の存在下で第２の反応物及び／又は第３の反応物と反応させることを含むことができる。任意の適当なカップリング剤を用いることができる。一実施形態において、カップリング剤は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，１’−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネート（ＤＳＣ）、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル−メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ）、２−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−［（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ（登録商標））、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏＰ（登録商標））、２−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、及びベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）からなる群から選択されることができる。
反応を起こさせることができる任意の適当な溶媒を用いることができる。一実施形態において、溶媒は極性非プロトン性溶媒である。例えば、溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチル−２−ピリドン（ＮＭＰ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）から選択することができる。
別の実施形態において、反応は、溶解されたポリマー反応物又は部分的に溶解されたポリマー反応物を触媒の存在下で反応させることをさらに含んでもよい。反応を促進する任意の触媒を用いることができる。一実施形態において、触媒は４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を含むことができる。
一実施形態において、式（Ｉ）の繰り返し単位及び式（ＩＩ）の繰り返し単位を含むポリマーは、ポリグルタミン酸から開始して生成させることができる。一方、別の実施形態において、ポリマーは、まずポリグルタミン酸出発材料を塩の形に変換することにより調製することができる。ポリグルタミン酸の塩形は、ポリグルタミン酸を適当な塩基（例えば重炭酸ナトリウム）と反応させることにより得ることができる。ポリグルタミン酸の重量平均分子量は、特に限定されないが、約１００００〜約５０００００ダルトンが好ましく、約２５０００〜約３０００００ダルトンがより好ましい。
ポリマーは、当業者に知られた方法によって回収かつ／又は精製することができる。例えば溶媒は、適当な方法（例えば回転蒸発）によって除去することができる。さらに、反応混合物をろ過して酸性水溶液に加え、沈殿を生成させることができる。次いで得られた沈殿をろ過し、水で洗浄することができる。
一部の実施形態において、式（Ｉ）の繰り返し単位及び式（ＩＩ）の繰り返し単位を含むポリマーは、上述した式（ＩＩＩ）の繰り返し単位をさらに含むこともできる。式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の繰り返し単位を含むポリマーを形成する一つの方法は、本明細書で示す式（ＩＶ）の繰り返し単位を含むポリマーを、出発ポリマーに対して１．０当量未満の多座配位子、保護された酸素原子を有する多座配位子、及び／又は作用因子を含む化合物と反応させることによるものである。例えば一実施形態において、式（ＩＶ）の繰り返し単位を含むポリマーを、０．２５当量の標的化剤及び０．２５当量の安定剤と反応させて、式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の繰り返し単位を含むポリマーを形成することができる。
作用因子、多座配位子、及び／又は酸素原子が保護された多座配位子前駆体を含む基をポリマー酸又はその塩形に結合させることは、種々の方法によって（例えば、作用因子、多座配位子、及び／又は酸素原子が保護された多座配位子前駆体を含む化合物を種々のポリマーに共有結合させることにより）行うことができる。ポリグルタミン酸及び／又はその塩から得られたポリマーに上述した基を結合させる一つの方法は、熱（例えば、マイクロ波法を使用することによる熱）を使用することによるものである。一方、結合は室温で行ってもよい。通常当業者に知られた又は本明細書に記載された適当な溶媒、カップリング剤、触媒、及び／又は緩衝剤を用いてポリマー複合体を形成することができる。ポリグルタミン酸の塩形又は酸形のいずれも、ポリマー複合体を形成するための出発材料として用いることができる。
ポリグルタミン酸及び／又はその塩に結合させることができる適当な化合物には、薬物、光剤、標的化剤、磁気共鳴造影剤（例えば常磁性金属化合物）、安定剤、多座配位子、及び保護された酸素原子を有する多座配位子前駆体があるが、これらに限定されない。
一実施形態において、ポリグルタミン酸及び／又はその塩は、例えば本明細書に記載されるような光造影剤と結合させることができる。一実施形態において、光造影剤はＴｅｘａｓ Ｒｅｄ−ＮＨ２（テキサスレッド−ＮＨ２）とすることができる。
Figure 2010526159
特定の一実施形態において、少なくとも１つの式（Ｉ）の繰り返し単位及び少なくとも１つの式（ＩＩ）の繰り返し単位を含むポリマーは、ＤＣＣ、テキサスレッド−ＮＨ２色素、ピリジン、及び４−ジメチルアミノピリジンと反応させることができる。この混合物はマイクロ波法を用いて加熱させることができる。一実施形態において、反応は、約１００℃〜１５０℃の範囲の温度まで加熱させることができる。別の実施形態において、材料の加熱時間は５〜４０分である。必要に応じて、反応混合物を室温まで冷却することができる。当業者に知られた適当な方法を用いてポリマー複合体を分離かつ／又は精製することができる。例えば、反応混合物をろ過して酸性水溶液に投入することができる。生成する沈殿物があれば、次いでそれをろ過し、水で洗浄することができる。必要に応じて、沈殿物を任意の適当な方法により精製することができる。例えば、沈殿物をアセトン中に移して溶解させることができ、そして得られた溶液を再度ろ過して重炭酸ナトリウム溶液に投入することができる。必要に応じて、得られた反応溶液をセルロース膜を用いて水中で透析することができ、そしてポリマーを凍結乾燥して分離することができる。
一実施形態において、ポリグルタミン酸及び／又はその塩は、薬物（例えば抗癌剤）に結合させることができる。一実施形態において、抗癌剤はタキサン、カンプトテカ、及び／又はアントラサイクリンとすることができる。一実施形態において、抗癌剤はタキサン（例えばパクリタキセル又はドセタキセル）とすることができる。一部の実施形態において、ポリマーに結合された抗癌剤はドキソルビシンとすることができる。他の実施形態において、ポリマーに結合された抗癌剤はカンプトテシンとすることができる。さらに他の実施形態において、ポリマーに結合された抗癌剤はパクリタキセルとすることができる。一実施形態において、パクリタキセルは、Ｃ２’−酸素原子においてポリマーに結合させることができる。別の実施形態において、パクリタキセルは、Ｃ７−酸素原子においてポリマーに結合させることができる。別の実施形態において、ポリマーは、Ｃ２’−酸素原子のみによってポリマー鎖に結合されたパクリタキセルを含むことができる。さらに別の実施形態において、ポリマーは、Ｃ７−酸素原子のみによってポリマー鎖に結合されたパクリタキセルを含むことができる。さらに別の実施形態において、ポリマーは、Ｃ２’結合パクリタキセル基とＣ７結合パクリタキセル基との両方を有する。
抗癌剤は、テキサス−レッドついて上述した方法を用いて、ポリグルタミン酸及び／又はその塩に結合させることができる。
一実施形態において、パクリタキセルを、好ましくはカップリング剤（例えばＥＤＣ及び／又はＤＣＣ）及び触媒（例えばＤＭＡＰ）の存在下で、溶媒（例えばＤＭＦなどの非プロトン性溶媒）中、ポリグルタミン酸及び／又はその塩と反応させることができる。さらなる試薬（例えばピリジン又はヒドロキシベンゾトリアゾール）を用いてもよい。一実施形態において、反応は０．５〜２日間行うことができる。当業者に知られた適当な方法を用いてポリマー複合体を分離かつ／又は精製することができる。例えば、反応混合物を酸性溶液に注入して沈殿を形成することができる。形成される沈殿があれば、次いでそれをろ過し、水で洗浄することができる。必要に応じて、沈殿を任意の適当な方法により精製することができる。例えば、沈殿物をアセトン中に移して溶解させることができ、そして得られた溶液を再度ろ過して重炭酸ナトリウム溶液に投入することができる。必要に応じて、得られた反応溶液をセルロース膜を用いて水中で透析することができ、そしてポリマーを凍結乾燥して分離することができる。得られるポリマー中のパクリタキセルの含量は、ＵＶ分光測定法により測定することができる。
ポリマー複合体の形成の後、ポリマーに共有結合していない遊離の作用因子があれば、その量を測定してもよい。例えば、薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）を用いて、パクリタキセルに結合したポリマーの組成物中に遊離のパクリタキセルが実質的に残存しないことを確認してもよい。
一実施形態において、ポリグルタミン酸及び／又はその塩を、多座配位子に結合させることができる。適当な多座配位子には、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（ＤＯＴＡ）、（１，２−エタンジイルジニトリロ）四酢酸（ＥＤＴＡ）、エチレンジアミン、２，２’−ビピリジン（ｂｉｐｙ）、１，１０−フェナントロリン（ｐｈｅｎ）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ＤＰＰＥ）、２，４−ペンタンジオン（ａｃａｃ）、及びエタン二酸（ｏｘ）があるが、これらに限定されない。通常当業者に知られた及び／又は本明細書に記載された適当な溶媒、カップリング剤、触媒、及び／又は緩衝剤を用いてポリマー複合体を形成することができる。別の実施形態において、ポリグルタミン酸及び／又はその塩を、保護された酸素原子を有する多座配位子前駆体に結合させることができる。ポリグルタミン酸の塩形又は酸形のいずれも、ポリマー複合体を形成するための出発材料として用いることができる。
一実施形態において、多座配位子はＤＴＰＡである。別の実施形態において、多座配位子はＤＯＴＡとすることができる。一実施形態において、ＤＴＰＡなどの多座配位子（保護された酸素原子を有する又は有しない）を、好ましくはカップリング剤（例えばＤＣＣ）及び触媒（例えばＤＭＡＰ）の存在下で、溶媒（例えばＤＭＦなどの非プロトン性溶媒）中、ポリグルタミン酸及び／又はその塩と反応させることができる。保護基が存在する場合、適当な方法を用いて除去することができる。例えば、保護された酸素原子を有する多座配位子前駆体（例えば酸素原子がｔ−ブチル基により保護されたＤＴＰＡ）を有するポリマー複合体を、トリフルオロ酢酸などの酸で処理することができる。保護基を除去した後、酸を回転蒸発により除去することができる。一実施形態において、ＤＴＰＡを適当な塩基で処理してカルボン酸−ＯＨ基の水素原子を除くことができる。一部の実施形態において塩基は重炭酸ナトリウムとすることができる。
一実施形態において、ポリグルタミン酸及び／又はその塩を標的化剤に結合させることができる。例示的な標的化剤には、アルギニン−グリシン−アスパラギン酸（ＲＧＤ）ペプチド、フィブロネクチン、葉酸、ガラクトース、アポリポ蛋白質、インスリン、トランスフェリン、繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）、及び抗体があるが、これらに限定されない。標的化剤として、特定の受容体と相互作用するものを選ぶことができる。例えば、標的化剤として、以下の受容体の１種以上と相互作用するものを選ぶことができる：αｖ，β３−インテグリン、葉酸、アシアロ糖蛋白質、低密度リポ蛋白質（ＬＤＬ）、インスリン受容体、トランスフェリン受容体、繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）受容体、上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）受容体、及び抗体受容体。一実施形態において、アルギニン−グリシン−アスパラギン酸（ＲＧＤ）ペプチドは環状（ｆＫＲＧＤ）である。
ポリグルタミン酸及び／又はその塩の塩形又は酸形のいずれも、標的化剤を有するポリマー複合体を形成するための出発材料として用いることができる。一実施形態において、標的化剤を、好ましくはカップリング剤（例えばＤＣＣ）及び触媒（例えばＤＭＡＰ）の存在下で、溶媒（例えばＤＭＦなどの非プロトン性溶媒）中、ポリグルタミン酸及び／又はその塩と反応させることができる。ポリマー複合体の形成後、ポリマーに共有結合していない遊離の作用因子がいくらかあるかどうか測定してもよい。例えば、薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）を用いて遊離の標的化剤が実質的に存在しないことを確認してもよい。当業者に知られた適当な方法を用いてポリマー複合体を分離かつ／又は精製することができる（例えば凍結乾燥）。
一実施形態において、ポリグルタミン酸及び／又はその塩を、磁気共鳴造影剤に結合させることができる。一実施形態において、磁気共鳴造影剤はＧｄ（ＩＩＩ）化合物を含む。磁気共鳴造影剤を形成する方法の一つは、多座配位子を含むポリマー複合体と常磁性金属とを反応させることによるものである。適当な常磁性金属には、Ｇｄ（ＩＩＩ）、インジウム−１１１、及びイットリウム−８８があるが、これらに限定されない。例えば、ＤＴＰＡを含むポリマー複合体を、緩衝溶液中、Ｇｄ（ＩＩＩ）で数時間処理することができる。当業者に知られた適当な方法を用いてポリマー複合体を分離かつ／又は精製することができる。例えば、得られた反応溶液をセルロース膜を用いて水中で透析することができ、そしてポリマーを凍結乾燥して分離することができる。常磁性金属の量を、誘導結合プラズマ発光分光（ＩＣＰ−ＯＥＳ）測定により定量してもよい。
一実施形態において、ポリグルタミン酸及び／又はその塩を安定剤に結合させることができる。一部の実施形態において、安定剤はポリエチレングリコールとすることができる。一つの方法において安定剤を、好ましくはカップリング剤（例えばＤＣＣ）及び触媒（例えばＤＭＡＰ）の存在下で、溶媒（例えばＤＭＦなどの非プロトン性溶媒）中、ポリグルタミン酸及び／又はその塩と反応させることができる。反応の経過を任意の適当な方法（例えばＴＬＣ）により測定することができる。得られたポリマー複合体を、当業者に知られた方法（例えば透析）を用いて精製することができる。
作用因子を含む複数の化合物を、式（Ｉ）の繰り返し単位及び式（ＩＩ）の繰り返し単位を含むポリマー複合体に結合させることができる。一部の実施形態において、複数の作用因子は異なるものとすることができる。例えば、標的化剤を含む化合物を、式（Ｉ）の繰り返し単位及び式（ＩＩ）の繰り返し単位をふくむポリマーに結合させることができる。次いで得られたポリマーを、造影剤を含む化合物と反応させることができ、それにより、式（Ｉ）の繰り返し単位及び式（ＩＩ）の繰り返し単位を含むポリマー複合体であって標的化剤と造影剤との両方を有するポリマー複合体を形成することができる。必要に応じて、標的化剤と造影剤とを有するポリマー複合体を、安定剤を含む化合物とさらに反応させることができ、それにより安定剤をポリマーに結合させることができる。
ポリマー複合体を用いて、造影剤、標的化剤、磁気共鳴造影剤、及び／又は薬物を選択された組織に送達することができる。例えば、テキサスレッド色素を含むポリマー複合体を用いて、選択された組織に造影剤を送達することができる。一実施形態において、式（Ｉ）の繰り返し単位及び式（ＩＩ）の繰り返し単位を含むポリマー複合体を用いて、癌などの病気又は症状を治療又は改善することができる。一実施形態において、本明細書に記載されるポリマー複合体を用いて、病気又は症状（例えば癌）を診断することができる。さらに別の実施形態において、本明細書に記載されるポリマー複合体を用いて、例えば、有効量のポリマー複合体を組織の一部に接触させて、組織の部分を造影することができる一部の実施形態において、病気又は症状は、癌、例えば肺癌、乳癌、結腸癌、卵巣癌、前立腺癌、及び黒色腫であり得る。一実施形態において、病気又は症状は、肺腫瘍、乳房腫瘍、結腸腫瘍、卵巣腫瘍、前立腺腫瘍、及びメラノーマ腫瘍から選択される腫瘍であり得る。一実施形態において、肺腫瘍、乳房腫瘍、結腸腫瘍、卵巣腫瘍、前立腺腫瘍、及びメラノーマ腫瘍の組織を造影することができうる。
本明細書に記載されるポリマーは、水溶液中でナノ粒子にしてもよい。同様に、ポリマー及び薬物を含む複合体をナノ粒子にすることができる。そのようなナノ粒子を用いて、薬物を選択された組織に選択的に送達することができる。
（医薬組成物）
他の一実施形態により医薬組成物が提供される。該医薬組成物は、ここに記載されるポリマー複合体を含むことができ、そして製薬上許容される賦形剤、担体、及び希釈剤から選択される少なくとも１つをさらに含むことができる。一部の実施形態において、本明細書に開示される化合物（例えばポリマー複合体及び／又はそれが有する作用因子）のプロドラッグ、代謝産物、立体異性体、水和物、溶媒和物、多形体、及び製薬上許容される塩が提供される。
「プロドラッグ」は、インビボで親薬物に変換される薬剤を指す。プロドラッグはしばしば有用である。なぜなら、親薬物よりもプロドラッグの方が投与しやすい場合があるからである。例えば、親薬物はそうではないのに対し、プロドラッグを経口投与により生物学的に利用可能にすることができる。またプロドラッグは、医薬組成物において親薬物よりも高い溶解度を有することができる。限定されないが、プロドラッグの例として、細胞膜での移動を容易にするためエステル（プロドラッグ）として投与される化合物がある。細胞膜において水溶性は移動に不利である一方、プロドラッグが一旦細胞の内部に入ると、代謝によって加水分解されカルボン酸（活性体）となり、そこでは水溶性が有利となる。プロドラッグのさらなる例は、酸基に結合された短いペプチド（ポリアミノ酸）であろう。酸基において該ペプチドは代謝され、活性部位を外に出す。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための在来法は、例えばＤｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ編，１９８５）（参照によりその内容すべてが本明細書に組み込まれる）に記載されている。
用語「プロドラッグエステル」は、生理的条件下で加水分解されるいくつかのエステル形成基のいずれかを付加することにより形成される本開示の化合物の誘導体を指す。プロドラッグエステル基の例には、ピバロイルオキシメチル基、アセトキシメチル基、フタリジル基、インダニル基、及びメトキシメチル基、さらには当該技術において知られた他の基、例えば（５−Ｒ−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基がある。プロドラッグエステル基の他の例は、例えばＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＶ．Ｓｔｅｌｌａ，ｉｎ “Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ”，Ｖｏｌ．１４，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５）、及び“Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ：Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ”，Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１４−２１（１９８７）（カルボキシル基を含む化合物に対しプロドラッグとして有用なエステルの例を提供している）に存在する。なお上述した各文献は、参照によりその内容すべてが本明細書に組み込まれる。
用語「製薬上許容される塩」は、化合物の塩であって、投与される生体に顕著な刺激を引き起こさず、また該化合物の生物活性及び特性を損なわないものを指す。一部の実施形態において、該塩は、化合物の酸付加塩である。医薬塩は、化合物を無機酸（例えば、ハロゲン化水素酸（例えば塩酸又は臭化水素酸）、硫酸、硝酸、リン酸など）と反応させることにより得ることができる。また医薬塩は、化合物を有機酸（脂肪族又は芳香族のカルボン酸又はスルホン酸（例えば酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、又はナフタレンスルホン酸）と反応させることにより得ることもできる。また医薬塩は、化合物を塩基と反応させて塩（例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩又はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩又はマグネシウム塩）、有機塩基（例えばジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミン、シクロヘキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン）の塩、及びアミノ酸（例えばアルギニン、リシンなど）との塩）を形成することにより得ることもできる。
医薬製剤の製造が、医薬賦形剤と塩の形態の有効成分との混合を伴う場合、塩基性でない医薬賦形剤（すなわち、酸性又は中性の賦形剤）を使用することが望ましい。
種々の実施形態において、本明細書に開示される化合物（例えば、ポリマー複合体及び／又はそれが有する作用因子）は、単独で用いることができ、本明細書に開示される他の化合物と組み合わせて用いることができ、あるいは、本明細書に記載される治療分野において活性である１種以上の他の薬剤と組み合わせて用いることができる。
別の態様において、本開示は、１つ以上の生理学的に許容される界面活性剤、担体、希釈剤、賦形剤、滑沢剤、懸濁剤、製膜物質、コーティング助剤、又はそれらの組み合わせと、本明細書に開示される化合物（例えばポリマー複合体及び／又はそれが有する作用因子）とを含む医薬組成物に関する。治療用途のため許容される担体又は希釈剤は、製薬技術においてよく知られており、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９９０）（参照によりその内容すべてが本明細書に組み込まれる）に記載されている。保存剤、安定剤、色素、甘味料、香料、矯味矯臭剤などを医薬組成物に加えてもよい。例えば、安息香酸ナトリウム、アスコルビン酸、及びｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルを保存剤として添加することができる。さらに、抗酸化剤及び懸濁剤を使用してもよい。種々の実施形態において、アルコール類、エステル類、硫酸化脂肪族アルコールなどを界面活性剤として用いることができ、スクロース、グルコース、ラクトース、デンプン、結晶セルロース、マンニトール、軽質無水ケイ酸、アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、炭酸カルシウム、酸性炭酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウムなどを賦形剤として用いることができ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、硬化油などを滑沢剤として用いることができ、ココナッツ油、オリーブ油、ゴマ油、ピーナッツ油、大豆を懸濁剤又は滑剤として用いることができ、酢酸フタル酸セルロース（炭水化物（例えばセルロース又は糖）の誘導体として）あるいは酢酸メチル−メタクリル酸エステル共重合体（ポリビニルの誘導体として）を懸濁剤として用いることができ、そして可塑剤（例えばフタル酸エステル等）を懸濁剤として用いることができる。
用語「医薬組成物」は、本明細書に開示される化合物（例えばポリマー複合体及び／又はそれが有する作用因子）と他の化学成分（例えば希釈剤又は担体）との混合物を指す。医薬組成物は、化合物の生体への投与を容易にする。化合物を投与する手法は当該技術において多数存在し、例えば、経口投与、注射投与、エアゾール投与、非経口投与、及び局所投与があるが、これらに限定されない。また医薬組成物は、化合物を無機酸又は有機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸など）と反応させることにより得ることもできる。
用語「担体」は、化合物の細胞又は組織への取り込みを容易にする化合物を指す。例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、生体の細胞又は組織への多くの有機化合物の取り込みを促進するため、一般的に使用される担体である。
用語「希釈剤」は、水中に希釈される化合物であって、目的の化合物（例えばポリマー複合体及び／又はそれが有する作用因子）を溶解するとともに、該化合物の生物学的活性形を安定化するものを指す。当該技術において緩衝溶液に溶解された塩は希釈剤として利用される。一般的に使用される緩衝溶液の１つは、リン酸緩衝生理食塩水である。それはヒトの血液の塩条件を模倣しているからである。緩衝塩は低濃度で溶液のｐＨを制御できるので、緩衝希釈剤は化合物の生物学的活性をほとんど変化させない。用語「生理学的に許容される」は、化合物の生物学的活性及び特性を損なわない担体又は希釈剤を指している。
本明細書に記載される医薬組成物は、それ自体で、あるいは、それを併用療法のように他の活性な成分と混合した医薬組成物として、又はそれを適当な担体又は希釈剤と混合した医薬組成物として、ヒトに投与することができる。本願の化合物を製剤化し投与するための手法は、“Ｒｅｍｉｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，”Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，第１８版，１９９０に見出すことができる。
投与の適当な経路には、例えば、経口投与、直腸投与、経粘膜投与、局所投与、又は腸内投与、非経口送達（筋内注射、皮下注射、静脈注射、骨髄内注射、さらには、クモ膜下注射、直接的心室内注射、腹腔内注射、鼻腔内注入、又は眼内注射を含む）がある。また化合物（ポリマー複合体及び／又はそれが有する作用因子）は、持効性又は制御放出性の剤形（所定の速度での長期投与、適時投与、間欠投与のためのデポ注射剤、浸透ポンプ、丸剤、経皮（エレクトロトランスポートを含む）パッチ等を含む）で投与することもできる。
本発明の医薬組成物は、それ自体公知の方法、例えば、通常の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠調製、研和、乳化、カプセル化、封入、又は錠剤化の方法により製造することができる。
かくして本発明に従って使用するための医薬組成物は、活性化合物を医薬的に使用可能な製剤に加工するのを容易にする賦形剤及び助剤を含む生理学的に許容される１つ以上の担体を用いて通常の方法により調製することができる。適切な製剤は、選択される投与経路による。周知の手法、担体、及び賦形剤の任意のものを当該技術（例えば上記Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）において適切かつ妥当なように使用することができる。
注射剤は、通常の形態（溶液又は懸濁液として）で、注射の前に溶液又は懸濁液にするのに適当な固体の形態で、あるいは乳剤として、調製することができる。適当な賦形剤には、例えば水、生理食塩水、デキストロース、マンニトール、ラクトース、レシチン、アルブミン、グルタミン酸ナトリウム、システイン塩酸塩などがある。さらに必要に応じて、注射可能な医薬組成物は、少量の非毒性補助物質、例えば湿潤剤、ｐＨ緩衝剤などを含んでもよい。生理学的に適合する緩衝剤には、ハンクス溶液、リンゲル液、あるいは生理的塩類緩衝液があるが、これらに限定されない。必要に応じて、吸収促進製剤（例えばリポソーム類）を利用してもよい。
経粘膜投与のため、透過させるべき障壁に適する浸透剤を製剤に使用することができる。
非経口投与（例えばボーラス注射又は連続点滴）のための医薬製剤には、水溶性形態の活性化合物の水溶液がある。さらに活性化合物の懸濁液を適当な油性注射懸濁剤として調製してもよい。適当な親油性溶媒又は媒体には、脂肪油（例えばゴマ油）あるいは他の有機油（例えば大豆油、グレープフルーツ油又は扁桃油）、あるいは合成脂肪酸エステル（例えばオレイン酸エチル又はトリグリセリド）、あるいはリポソーム類がある。水性注射懸濁剤は、懸濁剤の粘度を上げる物質（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、又はデキストラン）を含んでもよい。必要に応じて、懸濁剤は、適当な安定剤、又は高濃度の溶液の調製を可能にするよう化合物の溶解度を上げる適当な物質をさらに含むこともできる。注射用製剤は、単位剤形（例えばアンプル又は反復投与容器）で保存剤を添加して提供することができる。組成物は、油性媒体又は水性媒体中の懸濁剤、溶液、又は乳剤のような形態をとることができ、また、製剤化剤（例えば懸濁化剤、安定化剤、及び／又は分散剤）を含んでもよい。一方、使用前、有効成分は、適当な賦形剤（例えば滅菌発熱性物質除去蒸留水）を用いて構成するため、粉末の形態であってもよい。
経口投与のため、当該技術においてよく知られた製薬上許容される担体と活性化合物とを合わせることにより、化合物を容易に製剤にすることができる。そのような担体は、本発明の化合物を、治療すべき患者が経口摂取できるよう、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などの製剤にすることを可能にする。経口用医薬製剤は、活性化合物を固体の賦形剤と合わせ、得られた混合物を必要に応じて粉砕し、そして必要に応じて適当な助剤を加えた後、顆粒の混合物を加工して錠剤又は糖衣錠の核を得ることにより、得ることができる。適当な賦形剤には、特に、充填剤、例えば糖類（ラクトース、スクロース、マンニトール、又はソルビトールを含む）、セルロース調製物、例えばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び／又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）がある。必要に応じて、崩壊剤、例えば架橋ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸若しくはその塩（例えばアルギン酸ナトリウム）を加えてもよい。糖衣錠核は適当なコーティングが施されている。この目的のため、高濃度の糖溶液を用いることができ、該糖溶液は、必要に応じて、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、及び適当な有機溶媒又は溶媒混合物を含むことができる。識別のためあるいは活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴付けるため、錠剤又は糖衣錠のコーティングに染料又は顔料を添加することができる。この目的のため、高濃度の糖溶液を用いることができ、該糖溶液は、必要に応じて、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、及び適当な有機溶媒又は溶媒混合物を含むことができる。識別のためあるいは活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴付けるため、錠剤又は糖衣錠のコーティングに染料又は顔料を添加することができる。
経口で使用できる医薬製剤には、ゼラチンからなるプッシュフィットカプセル剤、さらにはゼラチン及び可塑剤（例えばグリセロール又はソルビトール）からなるソフトシールドカプセル剤がある。プッシュ−フィットカプセル剤は、有効成分と合わせて充填剤（例えばラクトース）、結合剤（例えばデンプン）、及び／又は滑剤（例えばタルク又はステアリン酸マグネシウム）、及び必要に応じて安定剤を含むことができる。ソフトカプセル剤において、活性化合物は、適当な液体（例えば脂肪油、液体パラフィン、又は液体ポリエチレングリコール）に溶解又は懸濁することができる。さらに安定剤を加えてもよい。全ての経口投与用製剤がその投与に適した用量となっていることが望ましい。
口腔投与のため、組成物は通常の方法で製剤化された錠剤又はトローチ剤の形態をとることができる。
吸入による投与のため、本発明に従って使用される化合物は、適当なプロペラント（例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適当なガス）の使用とともに加圧容器又はネブライザから供給できるエーロゾルスプレーの形態で送達することが有利である。加圧エーロゾルの場合、計測量を送るバルブを設けることにより、用量単位を決めることができる。吸入器又は噴霧器で使用するための例えばゼラチンからなるカプセル及びカートリッジを、化合物と適当な粉末基剤（例えばラクトース又はデンプン）との粉末混合物を含むよう調製することができる。
眼内、鼻腔内、及び耳介内の送達を含む使用のための製薬技術においてよく知られた種々の医薬組成物がさらに本明細書に開示される。これらの使用のための適当な浸透剤は当該技術において一般的に知られている。眼内送達用の医薬組成物には、水溶性形態の（例えば点眼剤）又はゲランガムにおける活性化合物の眼科用水性液剤（Ｓｈｅｄｄｅｎ他，Ｃｌｉｎ．Ｔｈｅｒ．，２３（３）：４４０−５０（２００１））又はヒドロゲル（Ｍａｙｅｒ他，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃａ，２１０（２）：１０１−３（１９９６））、眼軟膏剤、懸濁性点眼剤（例えば液体の担体媒質中に懸濁されたミクロ粒子、薬物含有小ポリマー粒子（Ｊｏｓｈｉ，Ａ．，Ｊ．Ｏｃｕｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１０（１）：２９−４５（１９９４））、脂質溶解性製剤（Ａｌｍ他，Ｐｒｏｇ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｓ．，３１２：４４７−５８（１９８９））、ミクロスフェア（Ｍｏｒｄｅｎｔｉ，Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｓｃｉ．，５２（１）：１０１−６（１９９９））、並びに眼球インサートがある。上記参考文献はすべて参照によりその内容が本明細書に組み込まれる。そのような適当な医薬製剤は、多くの場合そして好ましくは、安定性及び快適性のため、滅菌され、等張性となり、かつ緩衝されるよう調製される。また鼻腔内送達用の医薬組成物には、滴剤及びスプレー剤があり、それらは多くの場合、正常な線毛作用の維持を確保するため多くの点で鼻の分泌物をシミュレートして調製される。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９９０）（参照によりその内容はすべて本明細書に組み込まれる）に開示されるように、また当業者によく知られているとおり、適当な製剤は、多くの場合そして好ましくは、等張性であり、ｐＨ５．５〜６．５を維持するようわずかに緩衝されており、また多くの場合そして好ましくは、抗菌性の保存剤及び適当な薬物安定剤を含むものである。耳介内送達用の医薬組成物には、懸濁剤及び耳の局所的塗布のための軟膏剤がある。そのような耳用製剤のための一般的な溶媒には、グリセリン及び水がある。
また化合物は直腸用組成物（例えば座剤又は保持用浣腸剤（例えばカカオ脂又は他のグリセリドなどの通常の座剤基剤を含む））に調製することができる。
上記製剤に加えて、化合物は、デポ製剤として調製することもできる。そのような長時間作用型の製剤は、移植により（例えば皮下又は筋内で）あるいは筋肉注射により投与することができる。従って、例えば、化合物は、適当なポリマー材料又は疎水性材料（例えば、許容される油中の乳剤として）を用いて、あるいはイオン交換樹脂を用いて、あるいはゆるやかに溶解する誘導体として（例えばゆるやかに溶解する塩として）製剤化されてよい。
疎水性化合物に対して適当な医薬担体は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマー、及び水性相を含む共溶媒系とすることができる。使用される一般的な共溶媒系の一つはＶＰＤ共溶媒系であり、これは３％ｗ／ｖベンジルアルコール、８％ｗ／ｖ非極性界面活性剤ポリソルベート８０（商標）、及び６５％ｗ／ｖポリエチレングリコール３００、無水エタノール（規定の体積まで仕上げる）の溶液である。当然のことながら、共溶媒系の組成は、その溶解性及び毒性の性質を損なうことなく顕著に変えることができる。また、共溶媒成分の種類を変えてもよい。例えば、他の低毒性で非極性の界面活性剤をポリソルベート８０（商標）の代わりに使用してもよく、ポリエチレングリコールのフラクションサイズを変えてもよく、他の生体適合性ポリマー（例えばポリビニルピロリドン）をポリエチレングリコールの代わりに使用してもよく、また他の糖類又は多糖類をデキストロースの代わりとしてもよい。
一方、疎水性医薬化合物に対して他の送達系を使用してもよい。リポソーム及び乳剤は、疎水性薬物用の送達ビヒクル又は担体のよく知られた例である。通常代償として毒性が高くなるが、ある特定の有機溶媒（例えばジメチルスルホキシド）を用いることもできる。さらに、化合物は、徐放系（例えば治療剤を含む固体の疎水性ポリマーの半透過性マトリックス）を用いて送達することができる。種々の徐放性材料が確立されており、当業者によく知られるところである。徐放性カプセル剤は、その化学的性質に応じて、化合物を数時間又は数週間〜最高１００日以上の間放出する。治療剤の化学的性質及び生物学的安定性に応じて、蛋白質の安定化のためさらなる戦略を用いてもよい。
細胞内に投与することを目的とする薬剤は、当業者によく知られた手法を用いて投与することができる。例えば、そのような薬剤はリポソームに封入することができる。リポソーム形成時に水溶液中に存在するすべての分子は、水性の内部に組み込まれる。リポソームの内容物は、外の微小環境から保護されるとともに、リポソームは細胞膜と融合するため、効率的に細胞質中に送達される。リポソームを組織特異的抗体で被覆してもよい。リポソームは、所望の器官を標的化するようになり、所望の器官によって選択的に取り込まれる。一方、小さな疎水性有機分子は、直接細胞内に投与してもよい。
追加の治療薬又は診断薬を医薬組成物に組み込んでもよい。その代わりに又はそれに加えて、医薬組成物は、他の治療薬又は診断薬を含む他の組成物と組み合わせてもよい。
（投与方法）
ここに記載する化合物又は医薬組成物は、任意の適当な手段により対象に投与することができる。限定されないが、投与方法の例には、特に以下のものがある：（ａ）経口経路による投与（その投与には、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、スプレー剤、シロップ剤、又は他のそのような剤形による投与がある）、（ｂ）非経口経路による投与（例えば、直腸、膣、尿道内、眼内、鼻腔内、又は耳介内。その投与には、水性懸濁剤、油性製剤などとして、あるいは、点滴、スプレー剤、座剤、軟膏、軟膏剤などとしての投与がある）、（ｃ）注射による投与（皮下、腹腔内、静脈内、筋内、皮内、眼窩内、包内、脊椎内、胸骨内などであって、注入ポンプによる送達を含む）、（ｄ）局部的投与（例えば、腎臓又は心臓の部分に直接注入（例えばデポ移植により））、並びに（ｅ）局所的投与（活性化合物を生きた組織に接触させるため当業者が妥当と考えるもの）。
投与に適する医薬組成物には、その目的を達成するのに有効な量で有効成分が含まれる組成物がある。本明細書に開示の化合物の用量として必要とされる治療上有効な量は、投与の経路、治療される動物（ヒトを含む）の種類、及び対象となる特定の動物の身体的性質による。用量は、所望の効果を得るため調整することができるが、体重、食生活、並存する薬物治療、当業者が認識するであろう他の要因による。より具体的には、治療上有効な量は、病状を防ぎ、軽減し、又は改善するのに有効な化合物の量、又は、治療される対象の生存を延ばすのに有効な化合物の量を意味する。治療上有効な量の決定は、特に本明細書の詳細な開示に照らして、当業者に十分可能な範囲の事項である。
当業者に容易に理解されるとおり、インビボで有用な投与すべき用量及び特定の投与形態は、年齢、体重、治療される哺乳動物の種類、使用される特定の化合物、及びそれらの化合物を使用する特定の用途による。当業者は日常的な薬理学的方法を用いて、有効な用量のレベル（すなわち所望の結果を得るために必要な用量のレベル）を決定することができる。典型的に、生成物をヒトの臨床用途に用いる場合、より低い用量レベルから始め、所望の効果が得られるまで、用量レベルを上げていく。一方、確立された薬理学的方法を用いて、本方法により特定される組成物の有効な用量及び投与経路を確立するため、可能なインビトロ研究を採用してもよい。
非ヒト動物の研究では、可能性のある生成物の使用は、より高い投与量レベルから始められ、所望の効果がもはや得られなくなるか又は有害な副作用が消えるまで投与量が減らされる。投与量は、所望の効果及び治療指標に応じて、広い範囲で変わる可能性がある。典型的には、投与量は、約１０マイクログラム／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１００マイクログラム／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重とすることができる。一方、投与量は、当業者に明らかなとおり、患者の表面積に基づき算出することができる。
本発明の医薬組成物についての的確な製剤、投与経路、及び投与量は、患者の症状を見て、個々の医師が選択することができる（例えばＦｉｎｇｌ他，１９７５，“Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”（参照によりその内容すべてが本明細書に組み込まれる）参照、特にＣｈ．１，ｐ．１参照）。典型的には、患者に投与される組成物の用量範囲は、患者の体重ｋｇあたり０．５〜１０００ｍｇとすることができる。投薬は、患者の必要に応じて、１日又は２日以上のうちに１回又は一連の２回以上の投与とすることができる。少なくともある症状に対していくつかの化合物のヒトへの投与量が確立されている場合、本発明は、それと同じ投与量を用いるか、あるいは、確立されたヒトへの投与量の約０．１％〜５００％、より好ましくは約２５％〜２５０％を用いることができる。新たに見出された医薬組成物の場合のようにヒトへの投与量が確立していない場合、適切なヒトへの投与量は、ＥＤ５０又はＩＤ５０の値から推測することができ、あるいは、動物での毒性試験及び効力試験により限定されるように、インビトロ又はインビボの試験から得られる他の適切な値から推測することができる。
なお、担当の医師は、毒性や臓器不全に起因してどのようにそしていつ投与を終了、中止、又は調整すべきか理解するはずである。逆に、担当の医師は、臨床反応が十分でない（毒性を除いて）場合、より高いレベルに治療を調整することも理解するはずである。目的とする疾患の処置における用量の大きさは、治療すべき症状の重症度及び投与経路によって変わってくる。例えば、症状の重症度は、部分的に、標準の予後評価法によって評価することができる。さらに、用量、場合によっては投薬頻度も、個々の患者の年齢、体重、及び反応による。獣医学においては、上述したことに相当するプログラムを用いることができる。
的確な投与量は薬物ごとに決定することになるが、多くの場合、投与量に関していくらかの一般化を行うことができる。例えば、成人の患者に対する１日の投薬計画は、経口用量で各有効成分０．１ｍｇ〜２０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば５〜２００ｍｇとすることができる。他の実施形態において、静脈内、皮下、又は筋内の用量で、各有効成分０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜６０ｍｇ、例えば１〜４０ｍｇが使用される。製薬上許容される塩を投与する場合、投与量は遊離ベースとして算出することができる。一部の実施形態において、組成物は１日１〜４回投与される。一方、本発明の組成物は、連続的な静脈内点滴により、好ましくは各有効成分１日１０００ｍｇまでの用量で投与することができる。当業者に明らかなとおり、ある特定の状況では、特に進行性の病気又は感染を有効かつ積極的に治療するため、上述した好ましい投与量範囲を超えた、あるいははるかに超えた量で、本開示の化合物を投与する必要がある場合がある。一部の実施形態において、化合物は、連続的な治療期間の間、例えば１週間以上、あるいは、数か月又は数年、投与されることとなる。
投与量及び投与間隔は、調節作用が持続するのに十分な活性成分の血漿濃度、すなわち最小有効濃度（ＭＥＣ）が得られるよう、個々に調節することができる。ＭＥＣは、各化合物によって変わるが、インビトロのデータから推定することができる。ＭＥＣを達成するのに必要な投与量は、個々の性質及び投与経路による。しかしながら、ＨＰＬＣアッセイ又はバイオアッセイを使用して血漿濃度を測定することができる。
ＭＥＣ値を用いて投与間隔を決定することもできる。期間の１０〜９０％、好ましくは３０〜９０％、最も好ましくは５０〜９０％の間、ＭＥＣより高い血漿濃度が維持される投薬計画を用いて組成物を投与することが望ましい。
局所的投与又は選択的摂取の場合、薬物の有効な局所的濃度は、血漿濃度と無関係であり得る。
投与される組成物の量は、治療される対象、対象の体重、苦痛の重症度、処方する医師の投与方法及び診断方法によって変わる場合がある。
本明細書に開示される化合物（例えばポリマー複合体及び／又はそれが有する作用因子）は、公知の方法を用いて効力及び毒性に関し評価することができる。例えば、特定の化合物の毒性、又は、ある特定の化学部位が共通する化合物のサブセットの毒性は、細胞株（例えば哺乳動物の細胞株、好ましくはヒトの細胞株）に対するインビトロの毒性を測定することによって、特定することができる。そのような試験の結果は、多くの場合、動物（例えば、哺乳動物、より具体的にはヒト）における毒性の予測となる。一方、動物モデル（例えばマウス、ラット、ウサギ、又はサル）において特定の化合物の毒性を、公知の方法を用いて調べることができる。特定の化合物の効力は、いつくかの認められた方法、例えばインビトロの方法、動物モデル、又はヒトの臨床試験を用いて確立することができる。ほぼすべての種類の病気（例えば癌、心臓血管の疾患、及び種々の免疫不全があるがこれらに限定されない）についてインビトロモデルの存在が認められる。同様に、そのような症状を治療する化学物質の効力を確立するため、可能な動物モデルを使用してもよい。効力を調べるためのモデルを選択する場合、適当なモデル、用量、及び投与経路、並びに投薬計画を選択するよう、通常の技術水準により当業者を導くことができる。もちろんヒトの臨床試験を用いてヒトにおける化合物の効力を調べることもできる。
必要に応じて、組成物は、有効成分を含有する１つ以上の単位剤形を含むことができるパック又はディスペンサ装置において提供してもよい。例えばパックは、金属又はプラスチックの箔、例えばブリスターパックを含んでよい。パック又はディスペンサ装置は、投与のための説明書が付随されている場合がある。またパック又はディスペンサは、医薬の製造、使用又は販売を規制する政府機関によって規定された形式で容器に関する通知が付随されている場合もある。そのような通知は、ヒト又はヒト以外の動物に投与するための薬物の形態を該機関が承認していることを反映するものである。そのような通知は、例えば、処方薬又は承認された製品への挿入物について米国食品医薬品局が認めた表示とすることができる。また、適合する医薬担体中に製剤化される本発明の化合物を含む組成物は、表示される症状の治療のため、調製され、適当な容器に収容され、そして表示を付与することができる。
本明細書に記載される実施形態をさらに説明するため以下の実施例を提供するが、それらは本発明の技術範囲を限定するものではない。
（材料）
分子量の異なるポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム塩（多角度光散乱（ＭＡＬＳ）に基づく平均分子量４１４００（ＰＧＡ（９７ｋ））、１７６００（ＰＧＡ（４４ｋ））、１６０００（ＰＧＡ（３２ｋ））、及び１０９００（ＰＧＡ（２１ｋ））ダルトン）；Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）；ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）；ピリジン；４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）；Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）：ガドリニウム−酢酸；クロロホルム；カンプトテシン、メチル−ポリエチレングリコール及び重炭酸ナトリウムを、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから購入した。ポリ−Ｌ−グルタミン酸塩は、２Ｎ塩酸溶液を用いてポリ−Ｌ−グルタミン酸に変換した。トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）はＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅから購入した。パクリタキセル及びドキソルビシンは、ＰｏｌｙＭｅｄ（ヒューストン、テキサス州）から購入した。化学薬品ｐ−ＮＨ２−Ｂｎ−ＤＰＴＡ−ペンタ−（ｔ−Ｂｕエステル）は、Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃｓ（ダラス、テキサス州）から購入した。１Ｈ ＮＭＲはＪｏｅｌ（４００ＭＨｚ）より入手したものであり、粒子径はＺｅｔａｌＰａｌｓ（Ｂｒｏｏｋｈａｖｅｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）によって測定した。マイクロ波による化学処理はＢｉｏｔａｇｅにおいて行った。ポリマーの分子量は、サイズ排除クロマトグラフィ（ＳＥＣ）と多角度光散乱（ＭＡＬＳ）検出器（Ｗｙａｔｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）とを組み合わせて測定した。
（ＳＥＣ−ＭＡＬＳ分析条件）
ＨＰＬＳシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ１２００
カラム：Ｓｈｏｄｅｘ ＳＢ ８０６Ｍ ＨＱ（プルランに対する排除限界は２０００００００である。粒子径：１３ミクロン、サイズ（ｍｍ）ＩＤ×長さ；８．０×３００）
移動相：１×ＤＰＢＳ又はＤＰＢＳ中１％ＬｉＢｒ（ｐＨ７．０）
流速：１ｍｌ／分
ＭＡＬＳ検出器：ＷｙａｔｔからのＤＡＷＮ ＨＥＬＥＯＳ
ＤＲＩ検出器：ＷｙａｔｔからのＯｐｔｉｌａｂ ｒＥＸ
オンライン粘度計：ＷｙａｔｔからのＶｉｓｃｏＳｔａｒ
ソフトウェア：ＷｙａｔｔからのＡＳＴＲＡ５．１．９
サンプル濃度：１〜２ｍｇ／ｍｌ
注入量：１００μｌ
ポリマーのｄｎ／ｄｃ値：０．１８５を測定に使用した。
実際のサンプルを流す前にＢＳＡを対照として使用した。
ｆＫ（ＣＢＺ）Ｒ（Ｐｄｆ）ＧＤ（ＯｔＢｕ）−保護（ｆＫＲＧＤ−保護）の合成は、２−クロロトリチルクロリド樹脂、ＨＢＴＵ、及びＨＯＢｔカップリング剤をジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）とともに用いる標準的なＦｍｏｃ−固相法により行った。Ｆｍｏｃ基の検出は、ＤＭＦ中２０％ピペリジンにおいて行った。樹脂からのｆＫＲＧＤ−保護の分離は、酢酸：トリフルオロエタノール：ジクロロメタン（１：１：３）中で行った。ｆＫＲＧＤ−保護の環化は、ＤＭＦ中ＮａＨＣＯ３及びＤＰＰＡを用いて行った。ＣＢＺ基の脱保護は、水素雰囲気下、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒を含むメタノールにおいて行った。環状（ｆＫＲＧＤ）の脱保護は、９５％ＴＦＡ中で行った。環状（ｆＫＲＧＤ）−保護及び環状（ｆＫＲＧＤ）の精製はＨＰＬＣシステムにおいて行い、生成物の純度はＬＣ−ＭＳにより確認した。
実施例１
図１に示す一般スキームに従って以下のとおりＰＧＡ（ＲＧＤ−保護）ポリマー複合体（１）が調製される。
ポリ−（γ−Ｌ−グルタミン酸）（１００ｍｇ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解した。１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）（５０ｍｇ）、ＨＯＢｔ（５０ｍｇ）、及びサイクリック−（Ｒ（ｐｂｆ）ＧＤ（ＯｔＢｕ）ｆＫ）（２０ｍｇ）を添加し、そして反応物を１８時間撹拌した。水（６０ｍＬ）を添加して沈殿を生じさせた。懸濁物を１００００ｒｐｍで遠心分離にかけた。溶液をデカンテーションし、そして残渣を水（５０ｍＬ）で洗浄した。凍結乾燥の後、ＰＧＡ−（ＲＧＤ−保護）（１０８ｍｇ）を白色固体として得た。生成物を１Ｈ−ＮＭＲにより確認した。
実施例２
図２に示す一般スキームに従って以下のとおりＰＧＡ−（ＲＧＤ−保護）−（ＤＴＰＡ−保護）ポリマー複合体（２）が調製される。
ＰＧＡ−（ＲＧＤ−保護）（１）（７０ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。ＥＤＣ（５０ｍｇ）、ＨＯＢｔ（５０ｍｇ）、及びＮＨ２−Ｐｈ−ＤＴＰＡ−ペンタ−ｔ−Ｂｕエステル（２８ｍｇ）を添加した。反応混合物を１８時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により遊離のＮＨ２−Ｐｈ−ＤＴＰＡ−ペンタ−ｔＢｕエステルが存在しないことを確認して反応を終了した。水（１００ｍＬ）を添加して沈殿を生じさせた。懸濁物を１００００ｒｐｍで遠心分離にかけた。溶液をデカンテーションし、そして残渣を水（５０ｍＬ）で洗浄した。凍結乾燥の後、ＰＧＡ−（ＲＧＤ−保護）（ＤＴＰＡ−保護）（５５ｍｇ）を白色固体として得た。生成物を１Ｈ−ＮＭＲにより確認した。
実施例３
図３に示す一般スキームに従って以下のとおりＰＧＡ−（ＲＧＤ）−（ＤＴＰＡ）−ＰＥＧ−Ｄｏｘポリマー複合体（３）が調製される。
ＰＧＡ−サイクリック（ＲＧＤ−保護）−（ＤＴＰＡ−保護）（２）（５０ｍｇ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解した。ＥＤＣ（２８ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１５ｍｇ）、ドキソルビシン（８ｍｇ）、及びｍＰＥＧ（１３ｍｇ）を添加した。次いでＤＭＦ（１ｍＬ）を添加した。反応物を１８時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により遊離のｍＰＥＧが存在しないことを確認して反応を終了した。水（１００ｍＬ）を添加して透析を３日間行った（水を４Ｌ×１０回交換）。試料を凍結乾燥し、そしてＴＦＡによる処理の後、生成物ＰＧＡ−（ＲＧＤ）−（ＤＴＰＡ）−ＰＥＧ−Ｄｏｘ（３５ｍｇ）を得た。生成物を１Ｈ−ＮＭＲにより確認した。
実施例４
図４に示す一般スキームに従って以下のとおりＰＧＡ−ＲＧＤ−〔（ＤＴＰＡ）Ｇｄ（ＩＩＩ）〕−ＰＥＧ−ＤＯＸ（４）ポリマー複合体が調製される。
ＰＧＡ−ＲＧＤ−（ＤＴＰＡ）−ＰＥＧ−ＤＯＸ（３）をＥＤＴＡ緩衝液に溶解する。ＥＤＴＡ中Ｇｄ（ＩＩＩ）の溶液を添加する。混合物を数時間撹拌し、そして重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ入れ、水中で透析する。生成物ＰＧＡ−ＲＧＤ−〔（ＤＴＰＡ）Ｇｄ（ＩＩＩ）〕−ＰＥＧ−ＤＯＸを凍結乾燥する。
実施例５
ＰＧＡ−Ｄｏｘポリマー複合体（５）が、Ｈｏｅｓ他、「Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ」 Ｊ．ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ（１９８５）２：２０５−２１３（この引用によりその内容すべてが本明細書に記載されたものとする）に記載される一般手順に従い調製される。一般手順を図５に示す。
実施例６
図６に示す一般スキームに従って以下のとおりＲＧＤ−ＰＧＡ−Ｄｏｘポリマー複合体（６）が調製される。
ポリ−（γ−Ｌ−グルタミン酸）（ＰＧＡ）をＤＭＦに溶解する。ドキソルビシン、サイクリック（ｆＫＲＧＤ）−保護、ＥＤＣ、及びＨＯＢｔを添加する。混合物を数時間撹拌する。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で遊離のドキソルビシンが存在しないことを確認することにより反応の終了をモニターする。希塩酸溶液を添加して沈殿を生じさせる。次いで混合物を数分間撹拌し、そして１００００ｒｐｍで１５分間遠心分離にかける。得られる固体の沈殿物を集め、水洗し、そして凍結乾燥する。ＴＦＡによる処理の後、生成物（サイクリック（ｆＫＲＧＤ））−ＰＧＡ−Ｄｏｘが得られ、１Ｈ−ＮＭＲにより確認される。
実施例７
図７に示す一般スキームに従って以下のとおりＰＥＧ−ＰＧＡ−Ｄｏｘポリマー複合体（７）が調製される。
ポリ−（γ−Ｌ−グルタミン酸）（ＰＧＡ）をＤＭＦに溶解する。ＥＤＣ及びＨＯＢｔを添加する。ＤＭＦ中ドキソルビシン及びポリエチレングリコール（（ＰＥＧ）−ＮＨ２）の溶液をさらに添加する。混合物を数時間撹拌する。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で遊離のドキソルビシン及びＰＥＧ−ＮＨ２が存在しないことを確認することにより反応の終了をモニターする。希ＨＣｌ溶液（０．２Ｍ）を添加し、そして混合物を水中で数時間透析する。凍結乾燥の後、生成物ＰＥＧ−ＰＧＡ−Ｄｏｘが得られ、１Ｈ−ＮＭＲにより確認される。
実施例８
（細胞培養及び調製）
Ｂ１６Ｆ０細胞をＡＴＣＣ（ＣＲＬ−６３２２、ＡＴＣＣ アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション、ロックヴィル、メリーランド州）から購入し、１０％胎児ウシ血清及び１００単位／ｍＬペニシリンを含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）において成長させた。細胞は３７℃で５％ＣＯ２環境において成長させた。培養培地を除去し、処分した。細胞をダルベッコリン酸緩衝溶液（ＤＰＢＳ）で濯ぎ、トリプシン−エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）溶液（０．５ｍｌ）を添加し、そして細胞を倒立顕微鏡下で観察してその分散を確認した。完全成長培地（６．０〜８．０ｍｌ）を添加し、そして細胞をゆっくりピペットに吸い込んだ。細胞懸濁液の適当なアリコートを新たな培養プレートに移した。さらなる実験の前に細胞を３７℃で５％ＣＯ２において２４時間成長させた。
実施例９
（インビトロ細胞毒性ＭＴＴ試験）
ドキソルビシンを含む本明細書に記載されたポリマー複合体のＢ１６Ｆ０メラノーマ細胞増殖に対する作用を、いくつかの異なる該薬物の濃度で評価する。細胞毒性ＭＴＴアッセイを、Ｍｏｎｋｓ他，ＪＮＣＩ １９９１，８３，７５７−７６６（参照によりその内容すべてが本明細書に組み込まれる）に報告されるとおり行う。ポリマー複合体は実施例１〜７に記載されるように調製される。
実施例１０
（結合試験）
結合アッセイを、Ｌｉｎｅ他，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，（２００５）４６：１５５２−１５６０；及びＭｉｔｒａ他，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，（２００６）１１４：１７５−１８３（ともに参照によりその内容すべてが本明細書に組み込まれる）に記載されるとおり行う。ここで記載されるポリマー複合体は実施例１〜７に記載されるように調製される。
実施例１１
（動物及び腫瘍のモデル）
ヌードマウス（６〜７週齢、体重２５〜３０ｇ、オス）をＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂ（ウィリングトン、マサチューセッツ州）から購入する。Ｂ１６細胞株をＡＴＣＣ（ＣＲＬ−６３２２、ＡＴＣＣ アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション、ロックヴィル、メリーランド州）から購入する。１０％胎児ウシ血清、２μＭグルタミン、１ｍＭ非必須アミノ酸、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、及び１００ｕｇ／ｍｌストレプトマイシンで補足したＲＭＰＩ１６４０において、Ｂ１６細胞を培養する。細胞培養物から採集したＢ１６細胞を数えて５×１０６／ｍＬの濃度に再懸濁する。ＴＢシリンジを用いて、０．２ｍＬ（合計１×１０６細胞）を各マウスに皮下注射によって投与する。右の臀部に動物１匹あたり１腫瘍を接種する。接種に先立って腫瘍接種部位の毛をそり、腫瘍増殖の測定を容易にする。
実施例１２
（腫瘍蓄積に対する磁気共鳴映像法）
マウスの映像を、造影前及び造影後、ニー・コイルを用いたＧＥ３ＴＭＲスキャナにおいて取得する。イメージングパラメータは以下のとおりである。ＴＥ：ｍｉｎｆｕｌ、ＴＲ＝２５０ｍｓ、ＦＯＶ：８及び２４スライス／スラブ、並びに１．０ｍｍ冠状スライス厚。磁気共鳴造影剤（例えばＧｄ（ＩＩＩ）及びオムニスキャン−Ｇｄ（ＩＩＩ）−（ＤＴＰＡ−ＢＭＡ（０．１ｍｍｏｌＧｄ（ＩＩＩ）／ｋｇ））を含有する化合物を有するポリマー複合体、対照、を麻酔したマウスに尾の静脈を介して注入する。ポリマー複合体及びオムニスキャン（商標）の注入用量は０．１ｍｍｏｌＧｄ（ＩＩＩ）／ｋｇである。造影剤の注入前及び造影剤の注入後６分〜４時間で画像を得る。
当業者に明らかなとおり、多数の種々の変更が、本発明の精神を逸脱することなく可能である。従って、当然のことながら、本発明の形態は、単に例示であって本発明の技術的範囲を限定しようとするものではない。

Claims (82)

  1. 以下の式（Ｉ）の繰り返し単位及び以下の式（ＩＩ）の繰り返し単位を有するポリマー複合体。
    Figure 2010526159
     （式中、各Ａ１及びＡ２はそれぞれ独立して酸素又はＮＲ３であり、ここでＲ３は水素又はＣ１−４アルキル基であり、かつ
    Ｒ１は薬物を含む化合物であり、かつ
    Ｒ２は作用因子を含む化合物、多座配位子又は保護された酸素原子を有する多座配位子前駆体であり、該作用因子は、標的化剤、光造影剤、磁気共鳴造影剤、及び安定剤からなる群から選択される。）
  2. 以下の式（ＩＩＩ）の繰り返し単位をさらに有する、請求項１のポリマー複合体。
    Figure 2010526159
     （式中、Ｒ４は水素、アンモニウム、又はアルカリ金属である。）
  3. 薬物を含む化合物、作用因子を含む化合物、多座配位子又は保護された酸素原子を有する多座配位子前駆体からなる群から選択される少なくとも１つは、リンカー基をさらに有する、請求項１又は２のいずれか１項のポリマー複合体。
  4. ポリマー複合体は、ポリマー複合体に対する作用因子の質量比で約１〜約５０％（重量／重量）の範囲の量の作用因子を含む、請求項１〜３のいずれか１項のポリマー複合体。
  5. ポリマー複合体は、ポリマー複合体に対する作用因子の質量比で約１〜約４０％（重量／重量）の範囲の量の作用因子を含む、請求項１〜３のいずれか１項のポリマー複合体。
  6. ポリマー複合体は、ポリマー複合体に対する作用因子の質量比で約１〜約３０％（重量／重量）の範囲の量の作用因子を含む、請求項１〜３のいずれか１項のポリマー複合体。
  7. ポリマー複合体は、ポリマー複合体に対する作用因子の質量比で約１〜約２０％（重量／重量）の範囲の量の作用因子を含む、請求項１〜３のいずれか１項のポリマー複合体。
  8. ポリマー複合体は、ポリマー複合体に対する作用因子の質量比で約１〜約１０％（重量／重量）の範囲の量の作用因子を含む、請求項１〜３のいずれか１項のポリマー複合体。
  9. 作用因子は標的化剤である、請求項１〜８のいずれか１項のポリマー複合体。
  10. 標的化剤はアルギニン−グリシン−アスパラギン酸（ＲＧＤ）ペプチド、フィブロネクチン、葉酸、ガラクトース、アポリポ蛋白質、インスリン、トランスフェリン、繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）、及び抗体からなる群から選択される、請求項９のポリマー複合体。
  11. 標的化剤は、αｖ，β３−インテグリン、葉酸、アシアロ糖蛋白質、低密度リポ蛋白質（ＬＤＬ）、インスリン受容体、トランスフェリン受容体、繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）受容体、上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）受容体、及び抗体受容体からなる群から選択される受容体と相互作用する、請求項９のポリマー複合体。
  12. 作用因子は光造影剤である、請求項１〜８のいずれか１項のポリマー複合体。
  13. 光造影剤はアクリジン色素、クマリン色素、ローダミン色素、キサンテン色素、シアニン色素、及びピレン色素からなる群から選択される、請求項１２のポリマー複合体。
  14. 作用因子は磁気共鳴造影剤である、請求項１〜８のいずれか１項のポリマー複合体。
  15. 磁気共鳴造影剤はＧｄ（ＩＩＩ）化合物を含む、請求項１４のポリマー複合体。
  16. Ｇｄ（ＩＩＩ）化合物は以下の
    Figure 2010526159
     を含む、請求項１５のポリマー複合体。
  17. 該Ｇｄ（ＩＩＩ）化合物は以下の
    Figure 2010526159
     を含む、請求項１５のポリマー複合体。
  18. 多座配位子が以下の
    Figure 2010526159
     （式中、各Ｒ5は独立して水素、アンモニウム又はアルカリ金属である。）
    を含む、請求項１〜８のいずれか１項のポリマー複合体。
  19. 多座配位子が以下の
    Figure 2010526159
     （式中、各Ｒ６はそれぞれ独立して水素、アンモニウム又はアルカリ金属である。）
    を含む、請求項１〜８のいずれか１項のポリマー複合体。
  20. 保護された酸素原子を有する多座配位子前駆体は以下の
    Figure 2010526159
     を含む、請求項１〜８のいずれか１項のポリマー複合体。
  21. 作用因子は安定剤である、請求項１〜８のいずれか１項のポリマー複合体。
  22. 安定剤はポリエチレングリコールである、請求項２１のポリマー複合体。
  23. 薬物は抗癌剤である、請求項１〜２２のいずれか１項のポリマー複合体。
  24. 抗癌剤はタキサン、カンプトテカ及びアントラサイクリンからなる群から選択される、請求項２３のポリマー複合体。
  25. 抗癌剤はパクリタキセル、ドセタキセル、カンプトテシン及びドキソルビシンからなる群から選択される、請求項２３のポリマー複合体。
  26. パクリタキセルは、Ｃ２’炭素に結合される酸素原子において式（Ｉ）の繰り返し単位に結合されている、請求項２５のポリマー複合体。
  27. パクリタキセルは、Ｃ７炭素に結合される酸素原子において式（Ｉ）の繰り返し単位に結合されている、請求項２５のポリマー複合体。
  28. アルカリ金属はナトリウムである、請求項１〜２７のいずれか１項のポリマー複合体。
  29. ポリマーは、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の繰り返し単位の総モルに対して約１モル％〜約３０モル％の式（Ｉ）の繰り返し単位を含む、請求項１〜２のいずれか１項のポリマー複合体。
  30. 式（Ｉ）及び（ＩＩ）の繰り返し単位の総モルに対して約１モル％〜約２０モル％の式（Ｉ）の繰り返し単位を含む、請求項１〜２のいずれか１項のポリマー複合体。
  31. 式（Ｉ）及び（ＩＩ）の繰り返し単位の総モルに対して約１モル％〜約１０モル％の式（Ｉ）の繰り返し単位を含む、請求項１〜２のいずれか１項のポリマー複合体。
  32. 式（Ｉ）及び（ＩＩ）の繰り返し単位の総モルに対して約１モル％〜約５モル％の式（Ｉ）の繰り返し単位を含む、請求項１〜２のいずれか１項のポリマー複合体。
  33. 式（Ｉ）及び（ＩＩ）の繰り返し単位の総モルに対して約１モル％〜約３０モル％の式（ＩＩ）の繰り返し単位を含む、請求項１〜２のいずれか１項のポリマー複合体。
  34. ポリマーは、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の繰り返し単位の総モルに対して約１モル％〜約２０モル％の式（ＩＩ）の繰り返し単位を含む、請求項１〜２のいずれか１項のポリマー複合体。
  35. 式（Ｉ）及び（ＩＩ）の繰り返し単位の総モルに対して約１モル％〜約１０モル％の式（ＩＩ）の繰り返し単位を含む、請求項１〜２のいずれか１項のポリマー複合体。
  36. 式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の繰り返し単位の総モルに対して約１モル％〜約３０モル％の式（Ｉ）の繰り返し単位を含む、請求項２のポリマー複合体。
  37. 式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の繰り返し単位の総モルに対して約１モル％〜約２０モル％の式（Ｉ）の繰り返し単位を含む、請求項２のポリマー複合体。
  38. 式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の繰り返し単位の総モルに対して約１モル％〜約１０モル％の式（Ｉ）の繰り返し単位を含む、請求項２のポリマー複合体。
  39. 式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の繰り返し単位の総モルに対して約１モル％〜約５０モル％の式（ＩＩ）の繰り返し単位を含む、請求項２のポリマー複合体。
  40. 式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の繰り返し単位の総モルに対して約１モル％〜約４０モル％の式（ＩＩ）の繰り返し単位を含む、請求項２のポリマー複合体。
  41. 式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の繰り返し単位の総モルに対して約１モル％〜約３０モル％の式（ＩＩ）の繰り返し単位を含む、請求項２のポリマー複合体。
  42. 式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の繰り返し単位の総モルに対して約１モル％〜約２０モル％の式（ＩＩ）の繰り返し単位を含む、請求項２のポリマー複合体。
  43. 式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の繰り返し単位の総モルに対して約１モル％〜約１０モル％の式（ＩＩ）の繰り返し単位を含む、請求項２のポリマー複合体。
  44. 請求項１〜４３のいずれか１項のポリマー複合体と、製薬上許容される賦形剤、担体及び希釈剤から選択される少なくとも１つとを含む、医薬組成物。
  45. 請求項１のポリマー複合体を製造する方法であって、
    以下の式（ＩＶ）の繰り返し単位を有するポリマー反応物を溶媒に溶解又は部分的に溶解させて、溶解された又は部分的に溶解されたポリマー反応物を調製する工程と
    Figure 2010526159
     （式中、Ａ３は酸素であり、かつ
    Ｒ７は水素、アンモニウム及びアルカリ金属からなる群から選択される）；
    溶解された又は部分的に溶解されたポリマー反応物を第２の反応物及び第３の反応物と反応させる工程（ここで第２の反応物は薬物を含む化合物で、かつ第３の反応物は多座配位子、保護された酸素原子を有する多座配位子前駆体、又は作用因子を含む化合物を含む。）を含むポリマー複合体を製造する方法。
  46. 第２の反応物はヒドロキシ及びアミンからなる群から選択される置換基を含む、請求項４５の方法。
  47. 第３の反応物はヒドロキシ及びアミンからなる群から選択される置換基を含む、請求項４５〜４６のいずれか１項の方法。
  48. 溶解された又は部分的に溶解されたポリマー反応物を、第３の反応物と反応させる前に、第２の反応物の少なくとも一部と反応させることを含む、請求項４５〜４７のいずれか１項の方法。
  49. 溶解された又は部分的に溶解されたポリマー反応物を、第３の反応物と反応させるのとほぼ同時に、第２の反応物の少なくとも一部と反応させることを含む、請求項４５〜４７のいずれか１項の方法。
  50. 溶解された又は部分的に溶解されたポリマー反応物を、第２の反応物と反応させる前に、第３の反応物の少なくとも一部と反応させることを含む、請求項４５〜４７のいずれか１項の方法。
  51. 標的化剤はアルギニン−グリシン−アスパラギン酸（ＲＧＤ）ペプチド、フィブロネクチン、葉酸、ガラクトース、アポリポ蛋白質、インスリン、トランスフェリン、繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）、及び抗体からなる群から選択される、請求項４５〜５０のいずれか１項の方法。
  52. 標的化剤は、αｖ，β３−インテグリン、葉酸、アシアロ糖蛋白質、低密度リポ蛋白質（ＬＤＬ）、インスリン受容体、トランスフェリン受容体、繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）受容体、上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）受容体、及び抗体受容体からなる群から選択される受容体と相互作用する、請求項４５〜５０のいずれか１項の方法。
  53. 光造影剤はアクリジン色素、クマリン色素、ローダミン色素、キサンテン色素、シアニン色素、及びピレン色素からなる群から選択される、請求項４５〜５０のいずれか１項の方法。
  54. 磁気共鳴造影剤はＧｄ（ＩＩＩ）化合物を含む、請求項４５〜５０のいずれか１項の方法。
  55. Ｇｄ（ＩＩＩ）化合物は以下の
    Figure 2010526159
     を含む、請求項５４の方法。
  56. Ｇｄ（ＩＩＩ）化合物は以下の
    Figure 2010526159
     を含む、請求項５４の方法。
  57. 多座配位子が以下の
    Figure 2010526159
     （式中、各Ｒ５は独立して水素、アンモニウム又はアルカリ金属である。）
    を含む、請求項４５〜５０のいずれか１項の方法。
  58. 保護された酸素原子を有する多座配位子前駆体は以下の
    Figure 2010526159
     を含む、請求項４５〜５０のいずれか１項の方法。
  59. 多座配位子が以下の
    Figure 2010526159
     （式中、各Ｒ6は独立して水素、アンモニウム又はアルカリ金属である。）
    を含む、請求項４５〜５０のいずれか１項の方法。
  60. 安定剤はポリエチレングリコールである、請求項４５〜５０のいずれか１項の方法。
  61. 薬物は抗癌剤である、請求項４５〜６０のいずれか１項の方法。
  62. 抗癌剤はタキサン、カンプトテカ及びアントラサイクリンからなる群から選択される、請求項６１の方法。
  63. 抗癌剤はパクリタキセル、ドセタキセル、カンプトテシン及びドキソルビシンからなる群から選択される、請求項６１の方法。
  64. パクリタキセルは、Ｃ２’炭素に結合される酸素原子において式（Ｉ）の繰り返し単位に結合される、請求項６３の方法。
  65. パクリタキセルは、Ｃ７炭素に結合される酸素原子において式（Ｉ）の繰り返し単位に結合される、請求項６３の方法。
  66. 溶解された又は部分的に溶解されたポリマー反応物をカップリング剤の存在下で反応させることをさらに含む、請求項４５〜６５のいずれか１項の方法。
  67. カップリング剤は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，１’−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネート（ＤＳＣ）、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル−メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ）、２−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−［（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、２−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、及びベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）からなる群から選択される、請求項６６の方法。
  68. 溶媒は極性非プロトン性溶媒である、請求項４５〜６７のいずれか１項の方法。
  69. 溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチル−２−ピリドン（ＮＭＰ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）からなる群から選択される、請求項６８の方法。
  70. 溶解された又は部分的に溶解されたポリマー反応物を触媒の存在下で反応させることをさらに含む、請求項４５〜６９のいずれか１項の方法。
  71. 触媒は４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）である、請求項７０の方法。
  72. 病気又は症状の治療又は改善が必要な哺乳動物に有効量の請求項１〜４３のいずれか１項のポリマー複合体又は有効量の請求項４４の医薬組成物を投与することを含む、病気又は症状を治療又は改善する方法。
  73. 病気又は症状は肺腫瘍、乳房腫瘍、結腸腫瘍及び卵巣腫瘍からなる群から選択される、請求項７２の方法。
  74. 病気又は症状は肺癌、乳癌、結腸癌及び卵巣癌からなる群から選択される、請求項７２の方法。
  75. ポリマー複合体を静脈に投与することを含む請求項７２〜７４のいずれか１項の方法。
  76. 病気又は症状の診断が必要な哺乳動物に有効量の請求項１〜４３のいずれか１項のポリマー複合体又は有効量の請求項４４の医薬組成物を投与することを含む、病気又は症状を診断する方法。
  77. 病気又は症状は肺腫瘍、乳房腫瘍、結腸腫瘍及び卵巣腫瘍からなる群から選択される、請求項７６の方法。
  78. 病気又は症状は肺癌、乳癌、結腸癌及び卵巣癌からなる群から選択される、請求項７６の方法。
  79. ポリマー複合体を静脈に投与することを含む請求項７６〜７８のいずれか１項の方法。
  80. 有効量の請求項１〜４３のいずれか１項のポリマー複合体又は有効量の請求項４４の医薬組成物を組織の一部に接触させることを含む、組織の一部を造影する方法。
  81. 病気又は症状は肺腫瘍、乳房腫瘍、結腸腫瘍及び卵巣腫瘍からなる群から選択される、請求項８０の方法。
  82. ポリマー複合体を静脈に投与することを含む請求項８０〜８１のいずれか１項の方法。
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