JP6262209B2 - リンカーを有するポリマー結合体 - Google Patents
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Description
薬物の送達のために、多様なシステムが使用されている。例えばかかるシステムとしては、カプセル、リポソーム、マイクロ粒子、ナノ粒子、およびポリマーが挙げられる。いくつかのポリエステルベースの生分解性システムが特徴付けられ、研究されている。ポリ乳酸(PLA)、ポリグリコール酸(PGA)およびそれらのコポリマーであるポリ乳酸−co−グリコール酸(PLGA)は、薬物送達用途のための設計および性能について、最もよく特徴付けられている生体材料のいくつかである。Uhrich, K.E.; et al., Chem. Rev. (1999) 99:3181-3198およびPanyam J. et al., Adv Drug Deliv Rev. (2003) 55:329-47を参照のこと。ポリオルトエステルに基づく生分解性システムもまた検討されている。Heller, J. et al., Adv. Drug Del. Rev. (2002) 54:1015-1039を参照のこと。さらに、ポリ無水システムが検討されている。かかるポリ無水物は一般に生体適合性であり、これらはin vivoで比較的非毒性な化合物に分解され、代謝物として体外に排出される。Kumar, N. et al., Adv. Drug Del. Rev. (2002) 54:889-91を参照。
比較的疎水性の薬物(特定の疎水性抗癌剤、治療用タンパク質およびポリペプチドなど)は、多くの場合、低いバイオアベイラビリティに悩まされている。この問題の少なくとも一部は、これらの薬物の水性系における低い溶解性に起因すると考えられている。特定の酵素的に分解する薬物もまた、低いバイオアベイラビリティに悩まされており、なぜならばこれらは、循環系で比較的速やかに分解され、そのため身体から迅速に排除されるからである。さらに、ポリマー結合体からのパクリタキセルの制御放出は、まだ最適化されていない。
他に定義しない限り、本明細書で用いる全ての技術用語および科学用語は、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で参照されるすべての特許、出願、公開出願および他の刊行物は、別の記載がない限り、参照によりその全体が組み込まれる。本明細書の1つの用語について複数の定義が存在する場合には、別の記載がない限り、この節のものが優先する。
表1
いくつかの態様において、抗癌剤はタキサン、カンプトテカ、およびアントラサイクリンから選択することができる。薬剤がタキサンを含む場合、タキサンはパクリタキセルとすることができる。他の態様において、タキサンは、ドセタキセルとすることができる。抗癌剤がパクリタキセルである場合、パクリタキセルは、パクリタキセルのC2’炭素を介して酸素原子において式(I)の繰り返し単位に複合化してよい。代替的に、または加えて、パクリタキセルは、パクリタキセルのC7炭素を介して酸素原子において式(I)の繰り返し単位に複合化してよい。抗癌剤がカンプトテカの場合、カンプトテカはカンプトテシンとすることができる。いくつかの態様において、抗癌剤がアントラサイクリンの場合、アントラサイクリンはドキソルビシンとすることができる。
本明細書に記載のいくつかの態様は、本明細書に記載の1または2以上のポリマー結合体(例えば式(I)の繰り返し単位および式(II)の繰り返し単位)ならびに、薬学的に許容し得る賦形剤、担体、および希釈剤から選択される少なくとも1つを含むことができる組成物に関する。いくつかの態様において、本明細書に開示されるポリマー結合体のプロドラッグ、代謝産物、立体異性体、水和物、溶媒和物、多形、および薬学的に許容し得る塩が、提供される。
本明細書に記載のいくつかの態様は、疾患または状態を改善する方法であって、有効量の、1または2以上の本明細書に記載のポリマー結合体(例えば、式(I)の繰り返し単位および式(II)の繰り返し単位を含むことができる、ポリマー結合体)、または1または2以上の本明細書に記載の医薬組成物を、これを必要とする対象に投与することを含む、前記方法に関する。本明細書に記載の他の態様は、本明細書に記載のポリマー結合体を用いて、抗癌剤を選択された組織に送達することに関する。いくつかの態様において、式(I)の繰り返し単位および式(II)の繰り返し単位を含むことができるポリマー結合体を用いて、癌などの疾患または状態を処置または改善することができる。別の態様において、本明細書に記載のポリマー結合体を用いて、癌などの疾患または状態を処置または改善するために使用可能な医薬を形成することができる。さらに別の態様において、本明細書に記載のポリマー結合体を用いて、癌を含む疾患または状態を処置または改善することができる。いくつかの態様において、疾患または状態は、肺癌、乳癌、結腸癌、卵巣癌、前立腺癌、およびメラノーマなどの癌であることができる。いくつかの態様において、疾患または状態は、肺腫瘍、乳房腫瘍、結腸腫瘍、卵巣腫瘍、前立腺腫瘍、およびメラノーマ腫瘍からなる群から選択される腫瘍であることができる。いくつかの態様において、本明細書に記載のポリマー結合体は、静脈内投与することができる。
例
異なる分子量のポリ−L−グルタメートナトリウム塩(多角度光散乱(MALS)に基づき、平均分子量は41,400(PGA(97k))、17,600(PGA(44k))、16,000(PGA(32k))、および10,900(PGA(21k)ダルトン));1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC);N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC);ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt);ピリジン;4−ジメチルアミノピリジン(DMAP);N、N’−ジメチルホルムアミド(DMF);ガドリニウムアセテート;クロロホルム;および重炭酸ナトリウムは、Sigma-Aldrich Chemical companyから購入した。ポリ−L−グルタメートを、2Nの塩酸溶液を用いてポリ−L−グルタミン酸に変換した。トリフルオロ酢酸(TFA)は、Bioscienceから購入した。L−アスパラギン酸β−t−ブチルα−t−ブチルエステル塩酸塩(H−Asp(OtBu)−OtBu・HCl)、L−グルタミン酸ジ−t−ブチルエステル塩酸塩(H−Glu(OtBu)−OtBu・HCl)、N−α−CBZ−L−グルタミン酸α−ベンジルエステル(Z−Glu−OBzl)は、Novabiochem(La Jolla, CA)から購入した。パクリタキセルはPolyMed(Houston, Texas)から購入した。
SEC−MALS分析条件:
・HPLCシステム:Agilent 1200
・カラム:Shodex SB 806M HQ
(プルラン用排除限界は20,000,000、粒子サイズは:13ミクロン、サイズ(mm)ID×長さ;8.0×300)
・移動相:1×DPBSまたはDPBS中1%のLiBr(pH7.0)
・流速:1mL/分
・MALS検出器: WyattからのDAWN HELEOS
・DRI検出器:WyattからのOptilab rEX
・オンライン粘度計:WyattからのViscoStar
・ソフトウェア:WyattからのASTRA5.1.9
・試料濃度:1〜2mg/mL
・注入量:100μl
ポリマーのdn/dc値:0.185を測定に使用した。
実際の試料を実行する前に、BSAを対照として使用した。
ポリマー結合体の合成
リンカーAおよびパクリタキセルを組み込んだポリマー結合体の1例を、以下の一般的な、非限定的な手順を用いて合成した。
i)N−アルキル化
ii)TBDPSの保護
iii)t−Bu基の脱保護
iv)TBDPS−PEG−ピペリジン−酢酸−PTXの合成
v)TBDPSの脱保護
vi)cPGGA−PEG−ピペラジン−グリコ−PTXの合成。
これらのステップは図3に示され、以下にさらに詳細に記載されている。
テトラヒドロフラン(THF)(60mL)中の1−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]ピペリジン(12.36g、71.8mmol)を、(THF)(10mL)中のブロモ酢酸tert−ブチルエステル(14.00g、71.8mmol)に加えた。トリエタノールアミン(TEA)(22mL、143.5mmol)を次に加えた。DMF(30mL)を混合物に添加して、任意の固体を溶解した。反応混合物を50℃で約16時間(一晩)撹拌した。NH4Cl(20g、370mmol)および水(20mL)を混合物に添加した。有機層を酢酸エチル(EtOAc)で抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル中5〜10%のメタノール(MeOH))で精製して、目的生成物を油として得た(16g、77%収率)。
DMF(40mL)中の、tert−ブチル2−(4−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)ピペラジン−1−イル)アセテート(16g、56mmol)およびイミダゾール(5.7g、83mmol)の溶液を、DMF(10mL)中の、t−ブチルジフェニルシリルクロリド(TBDPSCl)(23g、83mmol)で処理した。混合物を室温で約16時間撹拌した。水(100mL)を混合物に加えた。混合物をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中50%のEtOAc)で精製して、目的生成物を油として得た(24g、81%収率)。
tert−ブチル−2−(4−(2−(2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)エトキシ)エチル)ピペラジン−1−イル)アセテート(2.2g、4.18mmol)を、ジクロロメタン(20mL)に溶解した。トリフルオロ酢酸(TFA)(9.4mL、126mmol)を添加した。混合物を室温で約5時間撹拌した。TFAおよびジクロロメタンを、トルエンで3回、各回においてトルエンを添加して、共蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜10%MeOH)で精製して、淡黄色固体を得た(1.29g、65%収率)。
撹拌子付き丸底フラスコに入れたジクロロメタン(20mL)中の、2−(4−(2−(2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)エトキシ)エチル)ピペラジン−1−イル)酢酸(1290mg、2.74mmol)の溶液に、0℃で、パクリタキセル(1637mg、1.92mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミンヒドロクロリド(EDC)(789mg、4.11mmol)、(4−ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)(33mg、0.274mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(2.38mL、13.7mmol)を加えた。反応混合物を0℃で約2時間撹拌し、室温に温め、アルゴン雰囲気下、室温で約16時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中80〜100%のEtOAc)で精製して、白色の固体を得た(800mg、32%収率)。
THF(10mL)中の、ステップ(iv)からのTBDPS−PEG−ピペリジン−酢酸−PTXの溶液(500mg、0.33mmol)に、Et3N−3HF(0.54mL)を0℃で加えた。混合物を室温に温め、約18時間撹拌した。TLCは、単一の主生成物を示した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中5〜10%のMeOH)で精製して、生成物を白色固体として得た(330mg、94%収率)。
オーブン乾燥した磁気攪拌子付きの250mL丸底フラスコをアルゴン下で冷却して、c−PGGA(1420mg)及びDMF(20ml)を加えた。溶液を室温で10分間撹拌した。N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミンヒドロクロリド(EDC)(1374mg、7.15mmol)を加え、混合物を15分間撹拌した。TBDPS脱保護アルコール、DMF(30mL)中のステップ(v)からの化合物(470mg、0.44mmol)を加え、続いてDMAP(202mg、1.65mmol)を添加した。混合物を室温で約20時間撹拌した。混合物を次に水(150mL)で希釈し、懸濁液をチューブに移した。1NのHClを用いて、pHを約2.97に調整した。次いで、懸濁液を透析に供し、この間透析水を8回交換した。1NのNaHCO3水溶液を用いて、pHを7.01に調整した。混合物を透析に供し、この間透析水を8回交換した。次いで溶液を凍結し、乾燥物質を凍結乾燥により得た。凍結乾燥された物質を水に溶解した。溶液を次に塩基性条件下に続く酸性条件下でのタンジェンシャルフローろ過(TFF)を用いて精製した。次いで溶液を凍結し、凍結乾燥により乾燥した。生成物を白色粉末として得た(1.6g、85%収率)。
放出試験
LC−MS計測器、方法、および標準
LC−MS計測器(Agilent LC 1100, MS G1956B)
カラム(Agilent Eclipse XDB C18、5μm、150×4.6mm、SN # B07016)
溶媒A:0.1%ギ酸を含むMilli Q水
溶媒B:0.1%ギ酸を含むLC−MSグレードのアセトニトリル
流速:0.8mL/分
検出波長:230nm
カラム温度:25℃
サンプル室温度:4℃
in vivoアッセイ
NCI−H460腫瘍異種移植片の確立
NCI−H460細胞株はATCCから購入し、10%ウシ胎児血清、100U/mlのペニシリンおよび100μg/mlのストレプトマイシンを補充したRPMI−1640中で維持した。細胞は、収穫時に対数増殖期にあった。細胞は、トリプシン−EDTAで軽くトリプシン処理し、組織培養物から採取した。生存細胞の数をカウントし、トリパンブルーの存在下で血球計数器で測定した(生存細胞のみがカウントされる)。各マウスに、3×106個のNCI−H460細胞の接種物0.1mLを、25G針とシリンジを用いて、右脇腹に皮下接種した。(マウス当たり1接種物)。腫瘍体積を週に2回モニタリングした。体重測定も行った。腫瘍体積は、次の式を用いて算出した:腫瘍体積=(長さ×(幅)2)/2。
確立された腫瘍が一旦約75〜125mm3(平均腫瘍体積100mm3)に達したら、マウスをビヒクル対照および各種処置群に割り当てるが、この時、処置群の平均腫瘍体積が、ビヒクル対照群の平均腫瘍体積の10%以内であるように、および腫瘍体積のCV%が25%未満となるようにする。同じ日に、新たに調製した試験物質およびビヒクル対照群を、175および250mg(PTX当量)/kgの投与量および10mL/kgの投与容量で、尾静脈を介して注射した。腫瘍体積を週に2回モニタリングした。体重測定も行った。腫瘍体積は、上記の式を用いて算出した:個別の腫瘍容積が3,000mm3に達するか、または腫瘍が潰瘍化すると、動物をIACUC規則に基づいて屠殺した。
体重をモニタリングし、記録は、最初の週は処置の1日目から開始して毎日、および次の週からは週に2回、試験終了日を含めて行った。
投与溶液は、投与の日に新たに調製した。試験物質は、PBS(pH7.4)中に、10mL/kgの投与量および投与容量を満たすPTX当量/mLの濃度で溶解した。アブラキサン(臨床グレード)を、8mg/mL(PTX当量)の濃度で生理食塩水に希釈した。
Claims (53)
- 式(I)の繰り返し単位および式(II)の繰り返し単位を含むポリマー結合体であって:
各A1および各A2は、独立して酸素またはNR5であり、式中R5は、水素またはC1〜4アルキルであり;
各R1および各R2は、独立して、水素、C1〜10アルキル基、C6〜20アリール基、アンモニウム、アルカリ金属、およびリンカーと抗癌剤とを含む化合物からなる群から選択されるが、但し、R1およびR2の少なくとも1つは、リンカーと抗癌剤とを含む化合物であり;
ここでリンカーは、構造:
各R3および各R4は、独立して、水素、C1〜10アルキル基、C6〜20アリール基、アンモニウム、およびアルカリ金属からなる群から選択される、前記ポリマー結合体。 - X1が2であり、X2が0であり、A3がNであり、およびX3が1である、請求項1に記載のポリマー結合体。
- X1が2であり、X2が0であり、A3がNであり、およびX3が2である、請求項1に記載のポリマー結合体。
- X1が4であり、X2が1であり、A3がCHであり、およびX3が1である、請求項1に記載のポリマー結合体。
- 抗癌剤が、タキサン、カンプトテカ、およびアントラサイクリンからなる群から選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載のポリマー結合体。
- タキサンが、パクリタキセルおよびドセタキセルからなる群から選択される、請求項5に記載のポリマー結合体。
- タキサンがパクリタキセルである、請求項5に記載のポリマー結合体。
- パクリタキセルが、C2’炭素に付着した酸素原子において式(I)の繰り返し単位に複合化している、請求項7に記載のポリマー結合体。
- パクリタキセルが、C7炭素に付着した酸素原子において式(I)の繰り返し単位に複合化している、請求項7に記載のポリマー結合体。
- カンプトテカがカンプトテシンである、請求項5に記載のポリマー結合体。
- アントラサイクリンがドキソルビシンである、請求項5に記載のポリマー結合体。
- ポリマー結合体が、抗癌剤のポリマー結合体に対する質量比に基づき、5%〜40%(重量/重量)の範囲の量の抗癌剤を含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載のポリマー結合体。
- ポリマー結合体が、抗癌剤のポリマー結合体に対する質量比に基づき、10%〜30%(重量/重量)の範囲の量の抗癌剤を含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載のポリマー結合体。
- ポリマー結合体が、抗癌剤のポリマー結合体に対する質量比に基づき、20%(重量/重量)の量の抗癌剤を含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載のポリマー結合体。
- アルカリ金属が、リチウム、セシウム、ナトリウム、およびカリウムからなる群から独立して選択される、請求項1〜14のいずれか一項に記載のポリマー結合体。
- R1およびR2の他方がアルカリ金属であり、各R3および各R4がアルカリ金属である、請求項1〜15のいずれか一項に記載のポリマー結合体。
- アルカリ金属がナトリウムである、請求項1〜16のいずれか一項に記載のポリマー結合体。
- R1およびR2の他方が水素であり、各R3および各R4が水素である、請求項1〜14のいずれか一項に記載のポリマー結合体。
- 各A1および各A2が酸素である、請求項1〜18のいずれか一項に記載のポリマー。
- ポリマー結合体が、式(I)および(II)の繰り返し単位の総モルに基づき、1モル%〜60モル%の式(I)の繰り返し単位を含む、請求項1〜19のいずれか一項に記載のポリマー結合体。
- ポリマー結合体が、式(I)および(II)の繰り返し単位の総モルに基づき、5モル%〜50モル%の式(I)の繰り返し単位を含む、請求項1〜19のいずれか一項に記載のポリマー結合体。
- ポリマー結合体が、式(I)および(II)の繰り返し単位の総モルに基づき、10モル%〜30モル%の式(I)の繰り返し単位を含む、請求項1〜19のいずれか一項に記載のポリマー結合体。
- ポリマー結合体が、式(I)および(II)の繰り返し単位の総モルに基づき、1モル%〜20モル%の式(I)の繰り返し単位を含む、請求項1〜19のいずれか一項に記載のポリマー結合体。
- ポリマー結合体が、式(I)および(II)の繰り返し単位の総モルに基づき、1モル%〜10モル%の式(I)の繰り返し単位を含む、請求項1〜19のいずれか一項に記載のポリマー結合体。
- ポリマー結合体が、式(I)および(II)の繰り返し単位の総モルに基づき、1モル%〜70モル%の式(II)の繰り返し単位を含む、請求項1〜24のいずれか一項に記載のポリマー結合体。
- ポリマー結合体が、式(I)および(II)の繰り返し単位の総モルに基づき、20モル%〜70モル%の式(II)の繰り返し単位を含む、請求項1〜24のいずれか一項に記載のポリマー結合体。
- ポリマー結合体が、式(I)および(II)の繰り返し単位の総モルに基づき、40モル%〜60モル%の式(II)の繰り返し単位を含む、請求項1〜24のいずれか一項に記載のポリマー結合体。
- ポリマー結合体が、式(I)および(II)の繰り返し単位の総モルに基づき、50モル%〜60モル%の式(II)の繰り返し単位を含む、請求項1〜24のいずれか一項に記載のポリマー結合体。
- ポリマー結合体の重量平均分子量が、40kDa〜150kDaの範囲である、請求項1〜28のいずれか一項に記載のポリマー結合体。
- ポリマー結合体の重量平均分子量が、60kDa〜90kDaの範囲である、請求項1〜28のいずれか一項に記載のポリマー結合体。
- ポリマー結合体の重量平均分子量が、70kDa〜85kDaの範囲である、請求項1〜28のいずれか一項に記載のポリマー結合体。
- 式(I)の繰り返し単位の数が、50〜2,000の範囲である、請求項1〜31のいずれか一項に記載のポリマー結合体。
- 式(II)の繰り返し単位の数が、50〜2,000の範囲である、請求項1〜32のいずれか一項に記載のポリマー結合体。
- ポリマー結合体が、式(I)の繰り返し単位および式(II)の繰り返し単位から構成される、請求項1〜33のいずれか一項に記載のポリマー結合体。
- ポリマー結合体が、同一量の抗癌剤を含む比較可能なポリ(L−γ−グルタミル−グルタミン)−(抗癌剤)結合体と比べて、少なくとも5%多くの抗癌剤を放出する、請求項1〜34のいずれか一項に記載のポリマー結合体。
- ポリマー結合体が、同一量の抗癌剤を含む比較可能なポリ(L−γ−グルタミル−グルタミン)−(抗癌剤)結合体と比べて、少なくとも10%多くの抗癌剤を放出する、請求項1〜34のいずれか一項に記載のポリマー結合体。
- ポリマー結合体が、同一量の抗癌剤を含む比較可能なポリ(L−γ−グルタミル−グルタミン)−(抗癌剤)結合体と比べて、少なくとも15%多くの抗癌剤を放出する、請求項1〜34のいずれか一項に記載のポリマー結合体。
- ポリマー結合体が、同一量の抗癌剤を含む比較可能なポリ(L−γ−グルタミル−グルタミン)−(抗癌剤)結合体と比べて、少なくとも20%多くの抗癌剤を放出する、請求項1〜34のいずれか一項に記載のポリマー結合体。
- 請求項1〜38のいずれか一項に記載の1または2以上のポリマー結合体、ならびに薬学的に許容し得る賦形剤、担体、および希釈剤から選択される少なくとも1つを含む、医薬組成物。
- 疾患または状態を処置または改善するための方法における使用のための、請求項39に記載の医薬組成物であって、前記方法が、前記医薬組成物の有効量を、これを必要とする哺乳動物に投与することを含む、前記医薬組成物。
- 疾患または状態が、肺腫瘍、乳房腫瘍、結腸腫瘍、卵巣腫瘍、前立腺腫瘍、およびメラノーマ腫瘍からなる群から選択される、請求項40に記載の医薬組成物。
- 疾患または状態が、肺癌、乳癌、結腸癌、卵巣癌、前立腺癌、およびメラノーマからなる群から選択される、請求項40に記載の医薬組成物。
- 疾患または状態を診断するための方法における使用のための、請求項39に記載の医薬組成物であって、前記方法が、前記医薬組成物の有効量を、これを必要とする哺乳動物に投与することを含む、前記医薬組成物。
- 疾患または状態が、肺腫瘍、乳房腫瘍、結腸腫瘍、卵巣腫瘍、前立腺腫瘍、およびメラノーマ腫瘍からなる群から選択される、請求項43に記載の医薬組成物。
- 疾患または状態が、肺癌、乳癌、結腸癌、卵巣癌、前立腺癌、およびメラノーマからなる群から選択される、請求項43に記載の医薬組成物。
- ポリマー結合体が、注射可能な液体の形態である、請求項40〜45のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜38のいずれか一項に記載のポリマー結合体、または請求項39に記載の医薬組成物の、疾患または状態を処置または改善するための医薬の調製における使用。
- 疾患または状態が、肺腫瘍、乳房腫瘍、結腸腫瘍、卵巣腫瘍、前立腺腫瘍、およびメラノーマ腫瘍からなる群から選択される、請求項47に記載の使用。
- 疾患または状態が、肺癌、乳癌、結腸癌、卵巣癌、前立腺癌、およびメラノーマからなる群から選択される、請求項47に記載の使用。
- 請求項1〜38のいずれか一項に記載のポリマー結合体、または請求項39に記載の医薬組成物の、疾患または状態を診断するための医薬の調製における使用。
- 疾患または状態が、肺腫瘍、乳房腫瘍、結腸腫瘍、卵巣腫瘍、前立腺腫瘍、およびメラノーマ腫瘍からなる群から選択される、請求項50に記載の使用。
- 疾患または状態が、肺癌、乳癌、結腸癌、卵巣癌、前立腺癌、およびメラノーマからなる群から選択される、請求項50に記載の使用。
- ポリマー結合体を含む医薬が、注射可能な液体の形態である、請求項47〜52のいずれか一項に記載の使用。
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