TW201345554A - 具有連接體的聚合物複合體 - Google Patents

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Abstract

本申請案大致上是關於一種具有側位官能基的生物可相容的水溶性聚合物及其製造方法，且特別是一種聚麩胺酸鹽胺基酸複合體及將其用於多種藥物輸送應用(例如：抗癌)的用途，其中聚麩胺酸鹽胺基酸複合體可包括連接至可包括藥物之化合物的連接體。

Description

具有連接體的聚合物複合體
本申請大體上是關於一種具有側位官能基之生物可相容的水溶性聚合物及其製造方法，且特別是一種聚麩胺酸鹽胺基酸複合體及將其用於多種藥物輸送應用(例如：抗癌)的用途，其中聚麩胺酸鹽胺基酸複合體可包括連接至可包括藥物之化合物的連接體。
已有多種系統被用來輸送藥物。舉例而言，這些系統包括膠囊(capsule)、脂質體(liposome)、微粒(microparticle)、奈米顆粒(nanoparticle)以及聚合物。已表徵且研究若干聚酯基生物可降解系統(polyester-based biodegradable system)。聚乳酸(polylactic acid，PLA)、聚乙醇酸(polyglycolic acid)以及其共聚物(copolymer)聚乳酸-共-乙醇酸(polylactic-co-glycolic acid，PLGA)為幾個關於在藥物輸送應用之設計以及效能上最能表徵之生物材料。參見Uhrich, K.E.等人，Chem.Rev.(1999)99：3181-3198以及Panyam J.等人，Adv Drug Deliv Rev.(2003)55： 329-47。亦已研究基於聚原酸酯之生物可降解系統。參見Heller, J.等人，Adv.Drug Del.Rev.(2002)54：1015-1039。此外，已研究聚酸酐系統。此等聚酸酐通常具有生物可相容性且可於活體內(in vivo)降解成相對無毒性、以代謝物形式自體內排除的化合物。參見Kumar, N等人，Adv.Drug Del.Rev.(2002)54：889-91。
胺基酸基聚合物被視為具有潛力的新生物材料來源。已研究具有優良生物可相容性之聚胺基酸來輸送低分子量化合物。已鑑別相對小數量之聚麩胺酸以及共聚物作為藥物輸送之備選材料。參見Bourke, S.L.等人，Adv.Drug Del.Rev.(2003)55：447-466。
所投予之疏水性抗癌藥物(hydrophobic anticancer drugs)、治療性蛋白質(therapeutic proteins)以及多肽(polypeptides)通常具有生物可用性(bio-availability)差的問題。此差的生物可用性可能歸因於疏水性藥物與水溶液兩相溶液(bi-phasic solutions)之不相容性及/或此等分子會經由酶促降解(enzymatic degradation)而自血液循環中快速移除。一種用於增加所投予蛋白質以及其他小分子試劑之功效的技術是利用將所投予試劑與例如聚乙二醇(「PEG」)分子等聚合物複合，這些聚合物可保護其免於在活體內受到酶促降解。此「聚乙二醇化(PEGylation)」通常可改善所投予試劑之循環時間，故能提高其生物可用性。
然而，PEG具有一些缺點。例如，由於PEG為線型聚合物，因此與分枝聚合物相比，PEG所提供之位阻保護作用(steric protection)有限。PEG的另一缺點為其兩端容易經受衍生作用(derivatization)。如此一來，會限制可與PEG複合的其他官能基分子(例如有助於蛋白質或藥物輸送至特定組織之官能基分子之彼等者)的數量。
聚麩胺酸(PGA)為另一種可用以使疏水性抗癌藥物增溶的聚合物。已知有許多與PGA複合的抗癌藥物。參見Chun Li.Adv.Drug Del.Rev,(2002)54：695-713。然而，目前無一得到美國食品與藥品管理局(FDA)批准。
自太平洋紫杉樹(Pacific Yew tree)之樹皮萃取(extract)出來的太平洋紫杉醇(paclitaxel)(Wani等人.J.Am.Chem.Soc.(1971)93：2325-7)為FDA核准用於治療卵巢癌(ovarian cancer)以及乳癌(breast cancer)的藥物。然而，如同其他抗癌藥物，太平洋紫杉醇因其疏水性以及在水溶液中之不溶性而具有生物可用性差的問題存在。一種使太平洋紫杉醇增溶之方法是將其調配在Cremophor-EL與脫水乙醇(1：1，v/v)之混合物中(Sparreboom等人，Cancer Research,(1999)59：1454-1457)。此調配物(formulation)目前以Taxol®(Bristol-Myers Squibb)市售。另一種使太平洋紫杉醇增溶之方法是藉由使用高剪切均質化作用(high-shear homogenization)來乳化之(Constantinides等人， Pharmaceutical Research(2000)17：175-182)。聚合物-太平洋紫杉醇複合體已在若干臨床試驗中取得進展(Ruth Duncan,Nature Reviews Drug Discovery(2003)2：347-360)。已將太平洋紫杉醇與人類白蛋白(human albumin protein)一起調配成奈米粒子且已將其用於臨床研究中。(Damascelli等人，Cancer,(2001)92：2592-602；以及Ibrahim等人，Clin.Cancer Res.(2002)8：1038-44)。此調配物目前以Abraxane®(American Pharmaceutical Partners,Inc.)市售。
相對疏水性的藥物(例如一些疏水性抗癌藥物、治療性蛋白質以及多肽)通常具有生物可用性差的問題。相信這些問題至少部分歸因於此等藥物在水溶液系統中的溶解度低。一些酶促可降解藥物(enzymatically degradable drugs)亦具有生物可用性差的問題，這是由於其在循環系統(circulatory system)中相對快速降解，導致自體內快速排除。此外，控制太平洋紫杉醇自聚合物複合體中釋放仍未最佳化。
發明者已發現一系列能夠與藥物(包括抗癌藥物)複合之新穎聚麩胺酸鹽-胺基酸，其透過將連接體併入於聚合物之重複單元與可包括藥物(例如：抗癌藥物)之化合物之間，並且經由連接體作為管道來提供控制藥物釋放。在一些實施例中，聚合物 複合體優先在一些組織(例如，腫瘤組織)及/或一些受體(receptor)積聚，且因此適用於將輸送藥物至身體的特定部位(例如，抗癌藥物至腫瘤)。在一些實施例中，聚合物複合體可形成奈米粒子，其藉由將抗癌劑以分子等級(molecular level)分散而使其有效溶解於水溶液系統中，且從而增加功能性及/或生物可用性。
本文所述的一些實施例是關於一種可包括式(I)之重複單元以及式(II)之重複單元的聚合物複合體： 其中：各A1及各A2可獨立為氧或NR5，其中R5可為氫或C1-4烷基；及各R1及各R2可獨立選自氫、C1-10烷基、C6-20芳基(aryl group)、銨(ammonium)、鹼金屬(alkali metal)以及可包括連接體與抗癌藥物之化合物；限制條件為R1及R2中的至少一者為可包括連接體與抗癌藥物之化合物；以及各R3及各R4可獨立選 自氫、C1-10烷基、C6-20芳基、銨以及鹼金屬。在一些實施例中，連接體可具有結構： 其中A3可獨立為選自N或CH；X1可為1、2、3、4、5或6；X2可為0或1；且X3可為1、2或3。
本文所述的其他實施例是關於一種醫藥組成物，其可包括一種或多種本文所述的聚合物複合體，且可更包括選自醫藥學上可接受之賦形劑、載劑以及稀釋劑中之至少一者。
本文所述的另外其他實施例是關於一種治療或改善疾病或病狀的方法，其可包括將有效量的一種或多種本文所述的聚合物複合體投予對其有需要之哺乳動物。在一些實施例中，所述疾病或病狀可為癌症或腫瘤。
此等及其他實施例更加詳細地描述如下。
圖1繪示用於製備聚-(L-γ-麩胺醯基-麩醯胺酸)-太平洋紫杉醇(PTX)複合體的反應流程圖。
圖2繪示用於製備聚-(L-γ-麩胺醯基-麩醯胺酸)-連接體A-太平洋紫杉醇(PTX)複合體的反應流程圖。
圖3是根據實例1繪示的用於製備聚-(L-γ-麩胺醯基-麩醯胺酸)-連接體A-太平洋紫杉醇(PTX)複合體反應流程圖。
圖4表示在37℃之20%人類血漿-磷酸緩衝生理食鹽水(phosphate buffered saline,PBS)中，繪示比較自聚-(L-γ-麩胺醯基-麩醯胺酸)-連接體A-PTX複合體釋放之太平洋紫杉醇與自聚-(L-γ-麩胺醯基-麩醯胺酸)-PTX複合體釋放之太平洋紫杉醇的圖。
圖5表示在試驗動物注射聚-(L-γ-麩胺醯基-麩醯胺酸)-連接體A-PTX複合體、聚-(L-γ-麩胺醯基-麩醯胺酸)-連接體C-PTX複合體或載體控制組(vehicle control)之後，繪示存活率的圖。
圖6表示繪示經聚-(L-γ-麩胺醯基-麩醯胺酸)-連接體A-PTX複合體、聚-(L-γ-麩胺醯基-麩醯胺酸)-連接體C-PTX複合體載體控制組投藥後天數對腫瘤體積的圖。
除非另作定義，否則本文使用之所有技術以及科學術語具有與一般所屬技術領域中具有通常知識者通常所瞭解相同的含義。除非另有說明，否則將本文中引用之所有專利、申請案、公 開申請案及其他出版物以全文引用的方式併入。在本文中之術語存在多個定義之情況下，除非另有說明，否則以本部分中之彼等定義為準。
術語「酯」在本文中以其常規意義使用，且因此包括具 有式-(R)n-COOR’的化學部分，其中R與R’獨立選自由烷基、環烷基、芳基、雜芳基(heteroaryl)(透過環碳鍵結)以及雜脂環族基(heteroalicyclic)(透過環碳鍵結)所組成的族群，且其中n為0或1。
術語「醯胺」在本文中以其常規意義使用，且因此包括 具有式-(R)n-C(O)NHR’或-(R)n-NHC(O)R’之化學部分，其中R與R’獨立選自由烷基、環烷基、芳基、雜芳基(透過環碳鍵結)以及雜脂環族基(透過環碳鍵結)所組成的族群，且其中n為0或1。可將醯胺包括於連接至如本文所述之藥物分子的胺基酸或肽分子中，藉此形成前藥(prodrug)。
可將本文所揭露的化合物上之任一胺、羥基或羧基(carboxyl)側鏈酯化(esterified)或醯胺化(amidified)。欲使用以達到此目的之程序以及特定基團為所屬技術領域中具有通常知識者所已知且在參考文獻來源中易於發現，例如Greene以及Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，John Wiley & Sons,New York,NY,1999，將其全文併入本文中。
如本文中所用，「烷基」是指包括完全飽和(無雙鍵或三 鍵)烴基之直鏈烴鏈或支鏈烴鏈。烷基可具有1至20個碳原子(無論其何時出現在本文中，例如「1至20」之數值範圍均是指所給範圍內之各整數，例如「1至20個碳原子」意謂烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等，多至且包括20個碳原子組成，但本發明之定義亦涵蓋未指定數值範圍之術語「烷基「的情況)。 烷基亦可為具有1至10個碳原子的中等尺寸烷基。烷基亦可為具有1至5個碳原子的低碳烷基。化合物之烷基可經指定為「C1-C4烷基」或相似命名。僅舉例而言，「C1-C4烷基」指示烷基鏈中存在1至4個碳原子，亦即烷基鏈是選自由甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基以及第三丁基所組成的族群。 典型烷基包括(但決不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基、己基及其類似基團。
烷基可經取代或未經取代。當經取代時，取代基為一個或多個個別且獨立選自由烯基(alkenyl)、炔基(alkynyl)、環烷基(cycloalkyl)、環烯基(cycloalkenyl)、環炔基(cycloalkynyl)、芳基、雜芳基(heteroaryl)、雜脂環基(heteroalicyclyl)、芳烷基(aralkyl)、雜芳烷基(heteroaralkyl)、(雜脂環基)烷基((heteroalicyclyl)alkyl)、羥基、受保護羥基(protected hydroxyl)、烷氧基(alkoxy)、芳氧基(aryloxy)、醯基(acyl)、酯(ester)、巰基(mercapto)、烷硫基(alkylthio)、芳硫基(arylthio)、氰基(cyano)、鹵素(halogen)、羰基(carbonyl)、硫羰基 (thiocarbonyl)、O-胺甲醯基(O-carbamyl)、N-胺甲醯基(N-carbamyl)、O-硫代胺甲醯基(O-thiocarbamyl)、N-硫代胺甲醯基(N-thiocarbamyl)、C-醯胺基(C-amido)、N-醯胺基(N-amido)、S-磺醯胺基(S-sulfonamido)、N-磺醯胺基(N-sulfonamido)、C-羧基(C-carboxy)、受保護C-羧基(protected C-carboxy)、O-羧基(O-carboxy)、異氰酸酯基(isocyanato)、硫氰酸酯基(thiocyanato)、異硫氰酸酯基(isothiocyanato)、硝基(nitro)、矽烷基(silyl)、次磺醯基(sulfenyl)、亞磺醯基(sulfinyl)、磺醯基(sulfonyl)、鹵烷基(haloalkyl)(例如單鹵烷基(monohaloalkyl)、二鹵烷基(dihaloalkyl)以及三鹵烷基(trihaloalkyl))、鹵烷氧基(haloalkoxy)(例如單鹵烷氧基(monohaloalkoxy)、二鹵烷氧基(dihaloalkoxy)以及三鹵烷氧基(trihaloalkoxy))、三鹵甲烷磺醯基(trihalomethanesulfonyl)、三鹵甲烷磺醯胺基(trihalomethanesulfonamido)以及胺基(amino)，(包括單取代之胺基(mono-substituted amino groups)以及二取代之胺基(di-substituted amino groups))，以及其受保護衍生物。 若一取代基被描述為「選擇性經取代(optionally substituted)」，則該取代基可經上述取代基之一取代。
如本文中所用，「芳基」是指碳環(所有碳)單環芳環系統(monocyclic aromatic ring system)或多環芳環系統，其具有完全非定域化π電子系統(delocalized π-electron system)。芳基 之實例包括(但不限於)苯(benzene)、萘(naphthalene)以及薁(azulene)。本發明之芳基可經取代或未經取代。若經取代，則除非取代基另外指示，否則氫原子經為一或多個獨立選自以下基團之基團的取代基置換：烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、雜脂環基、芳烷基、雜芳烷基、(雜脂環基)烷基、羥基、受保護羥基、烷氧基、芳氧基、醯基、酯、巰基、氰基、鹵素、硫羰基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、O-硫代胺甲醯基、N-硫代胺甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、S-磺醯胺基、N-磺醯胺基、C-羧基、受保護C-羧基、O-羧基、異氰酸酯基、硫氰酸酯基、異硫氰酸酯基、硝基、矽烷基、次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、鹵烷基、鹵烷氧基、三鹵甲烷磺醯基、三鹵甲烷磺醯胺基以及胺基(包括單取代之胺基以及二取代之胺基)，以及其受保護衍生物。
聚合物複合體可含有一個或多個掌型碳原子(chiral carbon atom)。掌型碳(可由星號*來指示)可具有右旋(rectus)(右手)構型或左旋(sinister)(左手)構型，且因此重複單元可為外消旋的、鏡像異構的(enantiomeric)或富含鏡像異構的。除非另外說明，在本文任一處所使用的符號「n」及「*」(標示掌型碳)具有相同的涵義。
應瞭解，在本文所述之具有一或多個對掌性中心的任意 化合物中，若絕對立體化學未明確指示，則各中心可獨立具有R 構型或S構型或其混合物。因此，本文中提供之化合物可鏡像異構純物質或為立體異構混合物。另外，應瞭解，在本文所述的具有一個或多個產生可定義為E或Z的幾何異構體之雙鍵的任意化合物中，各雙鍵可獨立為E或Z，或其混合物。同樣地，亦意欲包括所有互變異構形式(tautomeric forms)。
本文所述的一些實施例是關於一種可包括式(I)之重複單元以及式(II)之重複單元的聚合物複合體： 其中：各A1及各A2可獨立為氧或NR5，其中R5可為氫或C1-4烷基；及各R1及各R2可獨立選自氫、C1-10烷基、C6-20芳基、銨、鹼金屬以及可包括連接體與抗癌藥物之化合物；限制條綿為R1及R2中的至少一者為可包括連接體與抗癌藥物之化合物；並且各R3及各R4可獨立選自氫、C1-10烷基、C6-20芳基、銨以及鹼金屬。
在一些實施例中，連接體可具有結構： 其中A3可獨立選自N或CH；X1可為1、2、3、4、5或6；X2可為0或1；且X3可為1、2或3。表1提供連接體的一些實施例。舉例而言，如表1中所提供之第一項，在一些實施例中，X1可為1，X2可為0，X3可為1，並且A3可為N(氮)。
在一些實施例中，X1可為2，X2可為0，A3可為N，且X3可為1。在其他實施例中，X1可為2，X2可為0，A3可為N，且X3可為2。在另外其他實施例中，X1可為4，X2可為1，A3可為CH，且X3可為1。在一些實施例中，連接體可選自 (「連接體A」)、 (「連接體B」)以及 (「連接體C」)。
就連接體A、B以及C而言，連接體基團(linker group)的左側可與式(I)之重複單元連接，且連接體基團的右側可與抗癌藥物連接。
在一些實施例中，式(I)之重複單元可具有結構： 並且式(II)之重複單元可具有結構：
在一些實施例中，R1及R2中的另一者可為鹼金屬，各R3及各R4可為鹼金屬。合適之鹼金屬的實例包括鋰(Li)、鈉(Na)、鉀(K)、銣(Rb)以及銫(Cs)。在一些實施例中，鹼金屬可為鈉。在其他實施例中，R1及R2中的另一者可為氫，且各R3及各R4可為氫。
各種抗癌藥物可經由本文所述的連接體來與式(I)之重 複單元複合。在一些實施例中，抗癌藥物可選自紫杉烷(taxane)、喜樹屬(camptotheca)以及蒽環黴素(anthracycline)。當藥劑(agent)包括紫杉烷時，紫杉烷可為太平洋紫杉醇。在其他實施例中，紫杉烷可為歐洲紫杉醇(docetaxel)。當抗癌藥物為太平洋紫杉醇時，太平洋紫杉醇可以是經由太平洋紫杉醇的C2’-碳在氧原子處與式(I)之重複單元複合。其他或另外，太平洋紫杉醇可以是經由太平洋紫杉醇的C7-碳在氧原子處與式(I)之重複單元複合。當抗癌藥物為喜樹屬時，喜樹屬可為喜樹鹼(camptothecin)。在一些實施例中，當抗癌藥物為蒽環黴素時，蒽環黴素可為阿黴素(doxorubicin)。
聚合物複合體中所存在之抗癌藥物之量可在寬廣的範圍內變化。在一些實施例中，基於抗癌藥物與聚合物複合體質量比(mass ratio)，聚合物複合體可包括抗癌藥物(不包括連接體)的量在約1%至約50%(重量/重量)的範圍內。在其他實施例中，基於抗癌藥物與聚合物複合體質量比，聚合物複合體可包括抗癌藥物(不包括連接體)的量在約5%至約40%(重量/重量)的範圍內。在另外其他實施例中，聚合物複合體可包括抗癌藥物(不包括連接體)的量在約10%至約30%(重量/重量)的範圍內。在又一另外其他實施例中，基於抗癌藥物與聚合物複合體質量比，聚合物複合體可包括抗癌藥物(不包括連接體)的量在約1%至約10%(重量/重量)、約1%至約5%(重量/重量)、約5%至約10%(重量/重量)、約10%至約20%(重量/重量)、約15%至約35% (重量/重量)、約30%至約40%(重量/重量)等的範圍內。在一些實施例中，基於抗癌藥物與聚合物複合體質量比，聚合物複合體可包括抗癌藥物(不包括連接體)的量在約20%(重量/重量)。在其他實施例中，基於抗癌藥物與聚合物複合體質量比，聚合物複合體可包括抗癌藥物(不包括連接體)的量為約5%(重量/重量)、約10%(重量/重量)、約15%(重量/重量)、約25%(重量/重量)、約30%(重量/重量)等。
可變化式(I)之重複單元與式(II)之重複單元的總數量。在一些實施例中，式(I)之重複單元與式(II)之重複單元的總數量可在自約50至約5,000的範圍內。在其他實施例中，式(I)之重複單元與式(II)之重複單元的總數量可在自約100至約2,000的範圍內。在另外其他實施例中，式(I)之重複單元與式(II)之重複單元的總數量可在自約150至約15,000、自約50至約2,000、自約300至約6,000等的範圍內。
同樣地，在聚合物複合體中，式(I)之重複單元與式(II)之重複單元各自獨立的百分比可在寬廣的範圍內變化。表2提供一些可包括式(I)之重複單元與式(II)之重複單元的聚合物複合體的實施例。舉例而言，如表2中所提供之第一項，在一些實施例中，基於式(I)之重複單元與式(II)之重複單元的總莫耳數，聚合物複合體可包括約1莫耳%至約60莫耳%的式(I)之重複單元。在另一實施例中，如所提供之項9，在一些實施例中，基於式(I)之重複單元與式(II)之重複單元的總莫耳數，聚合物 複合體可包括至少約10莫耳%的式(I)之重複單元。在表2中，用於實施例的基準為在聚合物複合體中式(I)之重複單元與式(II)之重複單元的總莫耳數。
包括式(I)之重複單元與式(II)之重複單元的聚合物複合體為共聚物。在一些實施例中，本文所述的聚合物複合體可包括兩種或更多種不同的式(I)之重複單元及/或兩種或更多種不同的式(II)之重複單元。更進一步而言，在一些實施例中，可包 括式(I)之重複單元與式(II)之重複單元的聚合物複合體可包括其他非式(I)及/或非式(II)的重複單元。舉例而言，亦可存在式(III)之重複單元， 其中R6可選自氫、銨以及鹼金屬(包括該等本文所述的鹼金屬)。在其他實施例中，聚合物可僅由式(I)之重複單元與式(II)組成。
可變化包括式(I)之重複單元與式(II)之重複單元的聚合物複合體的重量平均分子量。在一些實施例中，聚合物複合體的重量平均分子量可在約20千道耳吞(kDa)至約150千道耳吞的範圍內。在其他實施例中，聚合物複合體的重量平均分子量可在約60千道耳吞至約90千道耳吞的範圍內。在另外其他實施例中，聚合物複合體的重量平均分子量可在約35千道耳吞至約85千道耳吞的範圍內。在又一另外其他實施例中，聚合物複合體的重量平均分子量可在約50千道耳吞至約65千道耳吞的範圍內。在一些實施例中，聚合物複合體的重量平均分子量可在約45千道耳吞至約70千道耳吞、約35千道耳吞至約100千道耳吞、約40 千道耳吞至約150千道耳吞、約50千道耳吞至約85千道耳吞、約70千道耳吞至約85千道耳吞、約50千道耳吞至約60千道耳吞等的範圍內。在一些實施例中，聚合物複合體的重量平均分子量可至少為約40千道耳吞。在其他實施例中，聚合物複合體的重量平均分子量可至少為約50千道耳吞。在其他實施例中，聚合物複合體的重量平均分子量可至少為約60千道耳吞。在另外其他實施例中，聚合物複合體的重量平均分子量可小於約80千道耳吞。在又一另外其他實施例中，聚合物複合體的重量平均分子量可小於約70千道耳吞。
本文所述的聚合物可於水溶液中形成為奈米粒子。複合體包括本文所述的聚合物(包括抗癌藥物與連接體)，並且上述複合體可以類似的方法形成為奈米粒子。此等奈米粒子可為用來優先輸送藥物至選定的組織。
在一些實施例中，可選擇抗癌藥物的量以及式(I)之重複單元與式(II)之重複單元的百分比量(percentage amounts)、以及連接體以有利於控制所得聚合物複合體的溶解度。舉例而言，在一些實施例中，選擇藥物的量以及式(I)之重複單元與式(II)之重複單元的百分比量，來使聚合物複合體在特定的pH值及/或感興趣的pH值範圍溶解(或不溶解)。在一些實施例中，亦選擇聚合物的分子量來控制溶解度。以下所提供之實例說明藉由適當選擇抗癌藥物的量、式(I)之重複單元與式(II)之重複單元的百分比量以及連接體來控制溶解度(以及降解行為 (degradation behavior))。由本文提供之指導而得到告知的所屬技術領域中具有通常知識者，可使用常規實驗以鑑定合適的抗癌藥物的量、式(I)之重複單元與式(II)之重複單元的百分比量以及連接體，以使聚合物複合體具有所要的溶解度特徵。視應用而定，此舉對溶解度的控制可為有利的。舉例而言，本文中所提供之聚合物複合體的實施例可用於對其他可溶性低的抗癌藥物輸送至所選擇之組織提供改善，較佳減少不需要之副作用及/或可減少受檢者需要服用抗癌藥的頻率。
抗癌藥物的量、連接體以及式(I)之重複單元與式(II)之重複單元的百分比量較佳為經選擇，以提供大於相當之聚麩胺酸複合體之溶解度的聚合物複合體溶解度，其中相當之聚麩胺酸複合體實質上包括等量的相同的抗癌藥物。在一些實施例中，聚合物複合體溶解度大於相當之聚麩胺酸複合體的溶解度。藉由在約22℃下，形成在0.9重量%NaCl水溶液中包括至少5毫克/毫升之聚合物複合體的聚合物複合體溶液，以及測定光學澄清度來量測溶解度。可經由比濁法(turbidimetrically)來測定光學澄清度，例如藉由目測或藉由所屬技術領域中具有通常知識者已知的適當儀器法。所得溶解度高於以類似方式形成的聚麩胺酸複合體溶液的溶解度可由在更寬pH值範圍內的較高光學澄清度所證明。因此，當與測試聚麩胺酸複合溶液相比，在約22℃下，在0.9%(重量百分比)NaCl水溶液中包括至少5毫克/毫升之聚合物複合體的所測試聚合物複合體溶液在更寬pH範圍內具有更高光學澄清度 時，聚合物複合體的溶解度大於相當之聚麩胺酸複合體之溶解度，其中相當之聚麩胺酸複合體實質上包括等量的抗癌藥物。所屬技術領域中具有通常知識者將瞭解「相當之」聚麩胺酸複合體為對照物(control material)，其中複合體之聚合物部分具有約與其比較之受測聚合物複合體(包括式(I)之重複單元、式(II)之重複單元及/或式(III)之重複單元)相同的分子量。
在一些實施例中，可選擇抗癌藥物的量、連接體，在聚合物複合體中式(I)之重複單元的百分比以及式(II)的百分比之重複單元，以提供聚合物複合體大於包括實質上等量的抗癌藥物的相當之聚麩胺酸複合體的溶解度。在窄的或寬的pH值範圍內，包括式(I)之重複單元與式(II)之重複單元的聚合物複合體皆具有高於相當之聚麩胺酸複合體之溶解度的溶解度。如上所述，藉由在約22℃下，形成在0.9重量%NaCl水溶液中包括至少5毫克/毫升之聚合物複合體的聚合物複合體溶液，以及測定光學澄清度來量測溶解度。在一些實施例中，聚合物複合體可在至少約三個pH單位之pH值範圍內可溶。在其他實施例中，聚合物複合體可在至少約八個pH單位之pH值範圍內可溶。在另外其他實施例中，聚合物複合體可在至少約九個pH單位之pH值範圍內可溶。在又一另外其他實施例中，聚合物複合體可溶的pH值範圍包括至少一個在約2至約5範圍內的pH值，例如pH=2，pH=3，pH=4及/或pH=5。較佳地，聚合物複合體可溶之pH值範圍較相當之聚麩胺酸複合體可溶之pH值範圍寬。舉例而言，在一實施 例中，相較於相當之聚麩胺酸複合體可溶之pH值範圍，聚合物複合體在較其相當之聚麩胺酸複合體寬至少約一個pH單位、較佳為寬至少約兩個pH單位的pH值範圍內可溶。
為量測溶解度而置於溶液中的聚合物複合體之量亦可有 相當大的差異。在一些實施例中，可在測試聚合物複合體溶液包括至少約5毫克/毫升之聚合物複合體時，量測其溶解度。在其他實施例中，可在測試聚合物複合體溶液包括至少約10毫克/毫升之聚合物複合體時，量測其溶解度。在另外其他實施例中，可在測試聚合物複合體溶液包括至少約25毫克/毫升之聚合物複合體時，量測其溶解度。在又一另外其他實施例中，可在測試聚合物複合體溶液包括至少約100毫克/毫升之聚合物複合體時，量測其溶解度。在一些實施例中，可在測試聚合物複合體溶液包括至少約150毫克/毫升之聚合物複合體時，量測其溶解度。所屬技術領域中具有通常知識者將瞭解在約與所測試聚合物複合體相同的濃度下測試相當之聚麩胺酸複合體。
出乎意料的是，在一些實施例中，相較於相當之-(L-γ- 麩胺醯基-麩醯胺酸)-(抗癌藥物)複合體，包括式(I)之重複單元與式(II)之重複單元的聚合物複合體可在約相同的時間、在約相同的溫度釋放大量的抗癌藥物。如本文所使用之「相當之聚-(L-γ-麩胺醯基-麩醯胺酸)-(抗癌藥物)複合體」是一種對照物，其中對照物是指在複合體的聚合部分(polymeric portion)具有約等同於受測聚合物複合體之分子量(包括式(I)之重複單元 與式(II)之重複單元)的分子量(對受測聚合物複合體而言是可比較的)，並且包括約等量的抗癌藥物。在一些實施例中，含有包括式(I)之重複單元與式(II)之重複單元的聚合物複合體可釋放的抗癌藥物至少大於相當之聚-(L-γ-麩胺醯基-麩醯胺酸)-(抗癌藥物)複合體約5%。表3更提供聚合物複合體(可包括式(I)之重複單元與式(II)之重複單元)與相當之聚-(L-γ-麩胺醯基-麩醯胺酸)-(抗癌藥物)複合體比較的實施例。舉例而言，如表3中所提供之第一項，在一些實施例中，可包括式(I)之重複單元與式(II)之重複單元的聚合物複合體可釋放的抗癌藥物至少大於相當之聚-(L-γ-麩胺醯基-麩醯胺酸)-(抗癌藥物)複合體約10%。如更一實施例，如所提供之第五項，在一些實施例中，可包括式(I)之重複單元與式(II)之重複單元的聚合物複合體可釋放的抗癌藥物大於相當之聚-(L-γ-麩胺醯基-麩醯胺酸)-(抗癌藥物)複合體在約5%至約30%的範圍內。
可包括式(I)之重複單元與式(II)之重複單元的聚合物可以各種方式來製備。在一些實施例中，可以聚麩胺酸以及胺基酸(例如麩胺酸(glutamic acid))為起始物以製備式(I)重複單元與式(II)之重複單元。或者，在其他實施例中，可藉由先將起始聚麩胺酸材料轉化成其鹽形式來產生聚合物。可藉由使聚麩胺酸與合適之鹼(例如碳酸氫鈉)反應以獲得聚麩胺酸之鹽形式。可將胺基酸部份或其鹽形式(例如，麩胺酸或麩胺酸鹽(glutamate))連接至聚麩胺酸的側位羧酸基(pendant carboxylic acid group)。聚麩胺酸的重量平均分子量可在寬廣的範圍內變化，但較佳為自約10,000道耳吞(daltons)至約200,000道耳吞，且更佳為自約25,000道耳吞至約100,000道耳吞。
在一些實施例中，胺基酸(例如麩胺酸)，可為在連接至 聚麩胺酸或聚麩胺酸鹽之前經保護基保護。適於此反應之受保護胺基酸部分之一實例為如下所示之L-麩胺酸二-第三丁酯鹽酸鹽(L-glutamic acid di-t-butyl ester hydrochloride)：
可在任意合適之溶劑存在下，進行聚麩胺酸或聚麩胺酸鹽與胺基酸之反應。在一些實施例中，溶劑可為非質子型溶劑(aprotic solvent)，例如：N,N’-二甲基甲醯胺(N,N’-dimethylformamide，DMF)。在一些實施例中，可使用偶合劑(coupling agent)例如1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)-碳化二亞胺(1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimide，EDC)、N,N'-二環己基碳化二亞胺(N,N'-dicyclohexylcarbodiimide,DCC)、1,1’-羰基-二咪唑(1,1’-carbonyldiimidazole，CDI)、N,N’-二琥珀醯亞胺基碳酸酯(N,N’-disuccinimidyl carbonate,DSC)、O-(7-氮雜-苯並三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate,HATU)、O-(苯並三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate，HBTU)、O-(6-氯苯並三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(O-(6-Chlorobenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate(HCTU)、苯並三唑-1-基-氧基-三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽(benzotriazol-1-yl-oxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate，PyBOP®)、溴-三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽(Bromo-tris-pyrrolidino phosphoniumhexafluorophosphate,PyBroP®)、O-苯並三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸鹽(O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate,TBTU)以及(苯並三唑-1-基氧基)三(二甲基胺基)鏻六氟磷酸鹽(Benzotriazol-1-yloxy)tris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate,BOP)。在其他實施例中，可在催化劑存在(例如，DMAP)下進行反應。
包括連接體與抗癌藥物之化合物可藉由各種方法來製備。包括連接體與抗癌藥物之化合物的實例可用來製備式(I)之重複單元，其包括下式：
一種用於製備包括連接體與抗癌藥物的化合物的方法是先使用一種或多種在所屬技術領域中習知方法將連接體連接至抗癌藥物。一種形成此等化合物合適的方法是經由耦合反應(coupling reaction)，例如，如實例1所述的部份以及圖3所示的部份。當將連接體連接至藥物時，若必要及/或需要，可在至少一部份的步驟中，使用一個或多個合適之保護基來保護連接體的將連接至聚合物的部分。合適之保護基為在所屬技術領域中所習知，例如，矽基(silyl group)。或者，連接體可先連接至聚合物的重複單元(例如，重複單元具有式(II)之重複單元的結構)，且然後將抗癌藥物連接至連接體的另一端。更或者，連接體可與胺基酸(例如麩胺酸或麩胺酸鹽)反應，以形成一種連接體附屬於胺基酸的化合物。然後，抗癌藥物可連接至連接體的另一端。 如本文所述，化合物具有胺基酸(例如麩胺酸或麩胺酸鹽)，連接體與抗癌藥物可接著以聚麩胺酸或其鹽來反應，以形成式(I)之重複單元。
可以多種方式實行將本文所述的化合物(包括連接體與抗癌藥物)的複合成聚合物(例如聚麩胺酸及/或聚麩胺酸鹽)。一種方法是藉由使用加熱(例如，自使用微波法的加熱)來將化合物(包括連接體與抗癌藥物)複合，以形成式(I)之重複單元。或者，可在室溫下進行複合。可用對於所屬技術領域中具有通常知識者習知的及/或如本文所述的合適之溶劑、偶合劑、催化劑、及/或緩衝溶液來形成聚合物複合體。具有聚麩胺酸的聚合物(獲自聚麩胺酸及/或鹽以及胺基酸)之鹽形式或酸形式兩者皆可用來作為用以形成聚合物複合體的起始材料。在一些實施例中，抗癌藥物可為紫杉烷、喜樹屬及/或蒽環黴素。在一些實施例中，抗癌藥物可為例如太平洋紫杉醇或歐洲紫杉醇之紫杉烷。在其他實施例中，與聚合物複合之抗癌藥物可為例如喜樹鹼之喜樹屬。在另外其他實施例中，與聚合物複合之抗癌藥物可為例如阿黴素之蒽環黴素。在一些實施例中，與聚合物複合之抗癌藥物可為太平洋紫杉醇(包括經由其C2’-氧原子及/或經由其C7-氧原子與聚合物複合的太平洋紫杉醇)。在一些實施例中，太平洋紫杉醇可僅由C2’-氧原子來與聚合物偶合。在其他實施例中，太平洋紫杉醇可僅由C7-氧原子來與聚合物偶合。在另外其他實施例中，聚合物可同時包括C2’-複合的太平洋紫杉醇基團以及C7-複合的太平洋紫 杉醇基團兩者。
在一些實施例中，包括連接體與抗癌藥物的化合物可在溶劑(例如非質子型溶劑，如DMF)中，使用偶合劑(例如EDC及/或DCC)及/或催化劑(例如DMAP)來與式(I)之重複單元偶合。可使用例如吡啶(pyridine)或羥基苯並三唑(hydroxybenzotriazole)之其他試劑。在一些實施例中，可經0.5天至2天的期間進行反應。可使用所屬技術領域中具有通常知識者習知之合適方法分離及/或純化聚合物複合體。舉例而言，可將反應混合物傾入酸性溶液中以形成沈澱。可隨後過濾(filtered)且以水洗滌所形成之任意沈澱。視情況，可藉由任意合適之方法純化沈澱。舉例而言，可將沈澱轉移至丙酮中並溶解，以及可將所得溶液再次過濾至碳酸氫鈉溶液中。若需要，則可於水中使用纖維素膜透析所得反應溶液，且可將聚合物凍乾並分離。可藉由紫外(UV)光譜測定法測定所得聚合物中化合物(包括例如太平洋紫杉醇之抗癌藥物)的含量。
或者，包括連接體與抗癌藥物的化合物可與胺基酸(例如麩胺酸或麩胺酸鹽)反應，以形成第二化合物(此化合物包括與胺基酸共價鍵結的連接體與抗癌藥物)。可隨後使胺基酸-試劑化合物與聚麩胺酸或其鹽反應，以形成式(I)之重複單元。在一些實施例中，可使太平洋紫杉醇與麩胺酸反應，以形成化合物，其中太平洋紫杉醇與麩胺酸的側位羧酸基共價鍵結。可隨後使麩胺酸-太平洋紫杉醇化合物與聚麩胺酸或其鹽反應，以形成式(I) 之重複單元。若需要，可使用已知分離方法(例如HPLC)分離經C2’-氧與胺基酸偶合之太平洋紫杉醇與經C7-氧與胺基酸偶合之太平洋紫杉醇。
形成聚合物複合體後，亦可量測未與聚合物共價鍵結的任意游離量之抗癌藥物。舉例而言，可使用薄層層析法(thin layer chromatography，TLC)證實：在與太平洋紫杉醇複合之聚合物的組成物中，實質上不存在殘留之游離太平洋紫杉醇。
若胺基酸之氧原子經保護，則可使用習知方法，例如使用合適的酸(例如三氟乙酸(trifluoroacetic acid))來移除保護基。若需要，可以合適的鹼溶液(例如碳酸氫鈉溶液)處理聚合物之酸形式來形成聚合物的鹽形式(獲自聚麩胺酸與胺基酸反應)。聚合物可藉由所屬技術領域中具有通常知識者習知之方法來回收及/或純化。舉例而言，溶劑可藉由合適的方法(例如旋轉蒸發(rotary evaporation))來移除。此外，可將反應混合物過濾至酸性水溶液中以引起沉澱。接著可將所得的沉澱物過濾，並用水洗滌。有關於式(I)之重複單元與式(II)之重複單元之更進一步的資訊如美國專利申請第2007-0128118號(於2006年12月1日申請)所述，據此將所述文獻以引用的方式全部併入本文中，且特別是為了描述本文所述的聚合物之合成。
醫藥組成物
本文所述的一些實施例是關於一種組成物，其可包括一 種或多種本文所述的聚合物複合體(例如式(I)之重複單元與式(II)之重複單元)以及選自醫藥學上可接受之賦形劑、載劑以及稀釋劑中之至少一者。在一些實施例中，提供前藥(prodrugs)、代謝物(metabolites)、立體異構體(stereoisomers)、水合物(hydrates)、溶劑合物(solvates)、多晶型物(polymorphs)，以及本文中所揭露之聚合物複合體的醫藥學上可接受之鹽。
「前藥」是指活體內轉化成母藥之試劑。
術語「醫藥組成物」是指本文所述的之聚合物複合體與其他化學成分(例如稀釋劑或載劑)之混合物。醫藥組成物促進聚合物複合體向生物體之投藥。在所屬技術領域中存在投予化合物之多種技術，包括(但不限於)口服(oral)、注射(injection)、噴霧(aerosol)、非經腸(parenteral)以及局部投藥(topical投藥)。醫藥組成物亦可藉由使化合物與無機或有機酸(例如鹽酸(hydrochloric acid)、溴酸(hydrobromic acid)、硫酸(sulfuric acid)、硝酸(nitric acid)、磷酸(phosphoric acid)、甲烷磺酸(methanesulfonic acid)、乙烷磺酸(ethanesulfonic acid)、對甲苯磺酸(p-toluenesulfonic acid)、水楊酸(salicylic acid)等)反應來獲得。
術語「載劑」是指促進將化合物併入細胞或組織之化學物質。舉例而言，通常使用二甲基亞碸(dimethyl sulfoxide,DMSO)為載劑，以促進許多有機化合物於生物體之細胞或組織中之吸收。
術語「稀釋劑」是指稀釋於水中之化學物質，其將溶解 所關注之化合物(例如本文所述的聚合物複合體)以及穩定化合物之生物學活性形式(biologically active form)。溶於緩衝溶液中之鹽在所屬技術領域中用作稀釋劑。一種常用緩衝溶液為磷酸鹽緩衝鹽水，因為其模擬人類血液之鹽條件。由於緩衝鹽可在低濃度下控制溶液之pH值，故緩衝稀釋劑很少改變化合物之生物活性。術語「生理學上可接受」是指不消除化合物之生物活性及特性之載劑或稀釋劑。
術語「醫藥學上可接受之鹽」是指不對所投予的生物體 引起顯著刺激且不消除化合物之生物活性以及特性的化合物之鹽。在一些實施例中，鹽為化合物之酸加成鹽(acid addition salt of the compound)。醫藥鹽可藉由使化合物與例如鹵酸(例如鹽酸或溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等之無機酸反應而獲得。醫藥鹽亦可藉由使化合物與例如脂肪族或芳香族羧酸或磺酸(例如乙酸(acetic acid)、琥珀酸(succinic acid)、乳酸(lactic acid)、蘋果酸(malic acid)、酒石酸(tartaric acid)、檸檬酸(citric acid)、抗壞血酸(ascorbic acid)、煙鹼酸(nicotinic acid)、甲烷磺酸(methanesulfonic acid)、乙烷磺酸(ethanesulfonic acid)、對甲苯磺酸(p-toluensulfonic acid)、水楊酸或萘磺酸(naphthalenesulfonic acid))之有機酸反應而獲得。醫藥鹽亦可藉由使化合物與鹼反應形成鹽來獲得，上述鹽例如銨鹽、鹼金屬鹽(例如鈉鹽或鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如鈣鹽或鎂鹽)、有機鹼(例如二環己基胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羥甲基)甲胺、C1-C7烷基胺、環己胺、三 乙醇胺、乙二胺)之鹽以及與例如精胺酸(arginine)、離胺酸(lysine)等之鹽。
若醫藥調配物之製造過程包括均勻混合(intimate mixing)醫藥賦形劑與呈鹽形式的活性成份的步驟，則可能需要使用非鹼性的醫藥賦形劑，亦即酸性或中性賦形劑。
在一些實施例中，本文所揭露的醫藥組成物可包括一種或多種生理學上可接受的表面活性劑、載劑、稀釋劑、賦形劑、光滑劑、懸浮劑、成膜物質以及塗佈助劑，或其組合；以及化合物(例如本文所述的聚合物複合體)。用於治療用途之可接受之載劑或稀釋劑在醫藥所屬技術領域中為熟知，且描述於例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing Co.,Easton,PA(1990)，其以全文引用之方式併入本文。於醫藥組成物中可提供防腐劑(preservative)、穩定劑(stabilizer)、染料(dye)、甜味劑(sweetener)、芳香劑(fragrance)、調味劑(flavoring agent)等。舉例而言，可添加苯甲酸鈉(sodium benzoate)、抗壞血酸(ascorbic acid)以及對羥基苯甲酸之酯(ester of p-hydroxybenzoic acid)以作為防腐劑。另外，可使用抗氧化劑(antioxidant)及懸浮劑。在各種實施例中，醇類、酯類、硫酸化脂族醇類(sulfated aliphatic alcoho)等可用作表面活性劑；蔗糖(sucrose)、葡萄糖(glucose)、乳糖(lactose)、澱粉(starch)、結晶纖維素(crystallized cellulose)、甘露醇(mannitol)、輕無水矽酸鹽(light anhydrous silicate)、鋁酸鎂(magnesium aluminate)、 鋁酸偏矽酸鎂(magnesium metasilicate aluminate)、合成矽酸鋁(synthetic aluminum silicate)、碳酸鈣(calcium carbonate)、碳酸氫鈉(sodium acid carbonate)、磷酸氫鈣(calcium hydrogen phosphate)、羧甲基纖維素鈣(calcium carboxymethyl cellulose)等可用作賦形劑；硬脂酸鎂(magnesium stearate)、滑石(talc)、硬化油(hardened oil)等可用作光滑劑；椰子油(coconut oil)、橄欖油(olive oil)、芝麻油(sesame oil)、花生油(peanut oil)、大豆(soya)可用作懸浮劑或潤滑劑(lubricant)；如例如纖維素或糖之碳水化合物(carbohydrate)之衍生物形式的鄰苯二甲酸乙酸纖維素(cellulose acetate phthalate)，或如聚乙烯之衍生物形式之乙酸甲酯-丙烯酸甲酯共聚物(methylacetate-methacrylate copolymer)可用作懸浮劑；且例如酯鄰苯二甲酸酯(ester phthalate)等之塑化劑(plasticizer)可用作懸浮劑。
本文所述之醫藥組成物可單獨投予至人類患者，或者是 以與其他活性成分(如在組合療法中)或載劑、稀釋劑、賦形劑或其組合混合之醫藥組成物來投予。合適之調配視所選擇的投藥途徑而定。調配及投藥的技術如在所屬技術領域中具有通常知識者所習知。
本文所揭露的醫藥組成物可以本身為習知之方式製造， 例如，藉助於習知混合(conventional mixing)、溶解(dissolving)、粒化(granulating)、糖衣藥丸製備(dragee-making)、水磨(levigating)、乳化(emulsifying)、囊封(encapsulating)、包覆 (entrapping)或製錠方法(tableting processes)。此外，所含有的活性成分是以達到預定目的功效之量。可以使具有醫藥學上相容之抗衡離子(counterion)的鹽來提供許多使用在本文所揭露的醫藥組合上之化合物。
在所屬技術領域中存在投予化合物之多種技術，包括(但不限於)口服(oral)、經直腸(rectal)、局部(topical)、噴霧(aerosol)、注射(injection)、非經腸輸送(parenteral delivery)(包括肌肉內(intramuscular)、皮下(subcutaneous)、靜脈內(intravenous)、髓內注射(intramedullary injections)，以及鞘內(intrathecal)、直接心室內(direct intraventricular)、腹膜內(intraperitoneal)、鼻內(intranasal)或眼球內注射(intraocular injections))
在各種實施例中，本文所揭露的醫藥組成物與聚合物複合體可為注射液體的形式。
可注射物(Injectables)可以習知形式製備為液體溶液或懸浮液，適於注射前之溶液或於液體中之懸浮液的固體形式，或製備為乳液。合適之賦形劑為(例如)水、鹽水、右旋糖(dextrose)、甘露醇、乳糖、卵磷脂(lecithin)、白蛋白(albumin)、麩胺酸鈉、半胱胺酸鹽酸鹽(cysteine hydrochloride)等。另外，若需要，則可注射醫藥組成物可含有微小量之無毒助劑物質(nontoxic auxiliary substances)，例如濕潤劑(wetting agent)、pH緩衝劑(pH buffering agent)等。生理學上可相容之緩衝液包括(但不限於) 漢克氏溶液(Hanks’s solution)、林格氏溶液(Ringer’s solution)或生理鹽水緩衝液。若需要，可使用吸收增強製劑(absorption enhancing preparations)(例如脂質體)。
對經黏膜投藥而言，可將適於滲透障壁的滲透劑用於調配物中。
例如藉由快速注射(bolus injection)或連續輸液(continuous infusion)而用於非經腸投藥之醫藥調配物包括：呈可溶性形式之活性化合物(例如本文所揭露的聚合物)之水溶液。另外，活性化合物之懸浮液可在適當時製備為油性注射懸浮液。合適之親脂性溶劑或載體(vehicle)包括例如芝麻油(sesame oil)之脂肪油(fatty oil)，或其他有機油，例如黃豆(soybean)、葡萄柚(grapefruit)或杏仁油(almond oils)，或合成脂肪酸酯(synthetic fatty acid esters)，例如油酸乙酯(ethyl oleate)或甘油三酯(triglycerides)，或脂質體。水性注射懸浮液可含有增加懸浮液之黏度之物質，例如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇(sorbitol)或葡聚糖(dextran)。視需要，懸浮液亦可含有適合穩定劑及/或增加化合物之溶解性以允許製備高濃度溶液之試劑。用於注射之調配物可以單位劑量形式(unit dosage form)提供，例如與所添加防腐劑一起提供於安瓶(ampoules)或多劑量容器(multi-dose containers)中。組成物可採取例如於油性或水性載體(aqueous vehicle)中之懸浮液、溶液或乳液之形式，且可含有例如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑之調配劑。或者，活性成分可呈粉劑形式，以 在使用前用合適之載體，例如無菌、無熱原質水復水(sterile pyrogen-free water)。
亦可以局部而非全身的方式投予化合物，例如透過直接將化合物注射至感染的區域，通常以儲槽(depot)或持續釋放製劑的方式。此外，可於瞄準的藥物輸送系統中投予化合物，例如，用塗覆有組織特異性抗體(tissue-specific antibody)的脂質體。此脂質體將瞄準器官而選擇性地為器官所吸收。
若需要，可將醫藥組成物呈現於可包括一或多個包括活性成分的單位劑量形式的包裝(pack)或配送器裝置(dispenser device)中。包裝例如可包括金屬或塑膠薄膜，例如氣泡包裝(blister package)。包裝或配送器可附有投藥說明。包裝或配送器亦可附有與容器相關的警告，警告為由管理醫藥之製造、使用或銷售的政府部門所規定之形式，上述警告反映政府部門對藥物形式用於人類或獸醫的投藥之批准情況。此種警告例如可為由美國食品與藥品管理局(U.S.Food and Drug投藥)對處方藥物所批准的標籤或經批准之產品插頁。亦可將可包括調製於相容醫藥載劑中之本文中所述的化合物的組合物製備、置放於合適容器中且經標記以用於治療所指示的症狀。
投藥的方法
本文中所述的一些實施例是關於一種治療或改善疾病或症狀的方法，其可包括對有需要的受測者投予有效量的一種或多 種本文中所述的聚合物複合體(例如，可包括式(I)之重複單元與式(II)之重複單元聚合物複合體)或一種或多種本文中所述的醫藥組成物。本文中所述的其他實施例是關於一種使用本文所述的聚合物複合體，以將抗癌藥物輸送至選定的組織。在一些實施例中，聚合物複合體(可包括式(I)之重複單元與式(II)之重複單元)可用來治療或改善疾病或病狀，例如癌症。在其他實施例中，可用本文所述的聚合物複合體來形成藥物(medicament)，並且所述藥物可用來治療或改善疾病或病狀，例如癌症。在另外其他實施例中，本文所述的聚合物複合體可用來治療或改善疾病或病狀，包括癌症。在一些實施例中，所述疾病或病狀可為癌症，例如肺癌、乳癌、大腸癌、卵巢癌、前列腺癌以及黑色素瘤。在一些實施例中，所述疾病或病狀可為選自由肺腫瘤、乳房腫瘤、結腸腫瘤、卵巢腫瘤、前列腺腫瘤以及黑色素瘤所組成的族群的腫瘤。在一些實施例中，本文所述的聚合物複合體可經靜脈注射(intravenously)來投藥。
本文中所使用的「受試者」指為治療、觀察或實驗的對象之動物。「動物」包括冷血與溫血的脊椎動物與無脊椎動物，例如魚類、介殼類(shellfish)、爬蟲類、及尤其是哺乳動物。「哺乳動物」包括但不限於小鼠、大鼠、兔子、豚鼠(guinea pig)、狗、貓、綿羊、山羊、牛、馬、例如猴子、黑猩猩、猿類的靈長類動物、及尤其是人類。
本文中所使用的術語「治療」(treat)、「治療法 (treatment)」、「治療的(therapeutic)」或「療法(therapy)」並不必然意謂完全治癒或消除疾病或症狀。任何減輕疾病或症狀的任何不希望得到的徵象或徵兆，於任何程度下可考慮為治療及/或療法。此外，治療可包括可能使病患總體幸福感或外觀惡化之行動。
使用術語"有效量"以指示引起指示的生物或藥效反應(medicinal response)的活性化合物或醫藥試劑的量。舉例而言，化合物的有效量可為預防、減輕或改善疾病之徵兆或延長所治療受測者之存活所需的量。所述反應可能發生在組織、系統、動物或人類中，且包括所治療的疾病之徵象或徵兆的減輕。鑑於本文中所提供的揭露內容，有效量之確認為所屬技術領域中具通常知識者之能力範圍所及。作為劑量所需的本文中所揭露的化合物之有效量將取決於投藥途徑、包括所治療的動物(包括人類)類型，以及於考慮中的特定動物之肢體特性(physical characteristic)。所述劑量可為經修整(tailored)以達到所需的效果，但將取決於醫療領域中具有通常知識者應認知(recognize)的例如重量、飲食、並行藥物(concurrent medication)的此類因素以及其他因素。
如將對所屬技術領域中具通常知識者而言顯而易見，欲投予之有用的活體內劑量與特定投藥型式將視年齡、重量、痛苦嚴重度(severity of the affliction)以及所治療哺乳動物物種、所利用的特定化合物以及利用所述化合物之特定用途而變化。有效劑量水準的確認(即，為達到所需結果所必需之劑量水準)可藉 由所屬技術領域中具有通常知識者使用常規方法來完成，所述常規方法例如人類臨床試驗(human clinical trials)以及活體外研究。
劑量可於廣大範圍內變化，取決於所需的效果以及治療指示。或者，如所屬技術領域中具有通常知識者所理解，劑量可基於且根據病患之體表面積計算。雖然在大部分案例中，確切劑量將在逐個藥物(drug-by-drug)的基礎上確認，但可依循關於劑量的一些通則。例如，成年人類病患之每日劑量方案可為各個活性成分在0.01 mg與3000 mg之間，較佳為在1 mg與700 mg之間(例如5 mg至200 mg之間)之口服劑量。劑量可如受測者所需而在一或多天期間內以單一或一系列的二或多個劑量的方式給與。在一些實施例中，將於連續療法期間投予化合物，例如一週或一週以上，或數月或數年的期間。
在對於至少一些症狀已建立化合物用於人類的劑量之例子中，可使用那些所建立的人類劑量的相同劑量，或在所建立的人類劑量的約0.1%與500%之間的劑量，較佳為在約25%與250%之間的劑量。對於新發現的(newly-discovered)醫藥組成物之案例，在無已建立的人類劑量之例中，適宜的人類劑量可由ED50或ID50的數值或衍生自活體外或活體內的研究的其他適當數值(經於動物中的毒性研究以及功效研究合格者)推斷。
於醫藥學上可接受性鹽投藥的案例中，可以游離鹼(free base)計算劑量。如所屬技術領域中具通常知識者將理解的，在一些情況下為了有效而具侵略性地治療特別具侵略性的疾病或感 染，可能必需以超過或甚至遠超過上述較佳劑量範圍的量來投予本文中所揭露的化合物。
可分別調整劑量的量及間隔以提供足以維持調節效果(modulating effect)或最小有效濃度(minimal effective concentration；MEC)的活性部分之血漿水準(plasma level)。對於各個化合物MEC將有所變化，但可由活體外數據估計。為達到MEC所必需的劑量將取決於個別特性及投藥途徑。然而，可使用HPLC分析或生物分析確認血漿濃度。亦可使用MEC數值確認劑量間隔(dosage interval)。應使用在10%~90%時間內維持血漿水準高於MEC的方案投予組成物，較佳為在30%~90%的時間內，最佳為在50%~90%的時間內。在局部投藥或選擇性吸收的案例中，藥物之有效局部濃度可與血漿濃度無關。
應注意，由於毒性或器官之功能異常，主治醫師能了解如何以及何時終止、阻斷或調整投藥。相反地，若臨床反應不足(排除毒性)，主治醫師亦能了解將治療調整至較高水準。於感興趣的病之管理中，投藥劑量之大小將隨所欲治療的症狀嚴重度及投藥途徑而有所變化。例如，可藉由標準預後評價方法(standard prognostic evaluation method)部分地評價症狀嚴重度。更進一步而言，劑量又或許劑量頻率，亦將根據年齡、體重以及個別病患之反應而有所變化。於獸醫學(veterinary medicine)中可使用能與以上所討論的計畫相比之計畫。
可使用習知方法評價本文中所揭露的化合物之功效與毒 性。例如，共享一些化學部分的特定化合物或化合物的子集合之毒理學可藉由確認對於細胞株(cell lines)(例如哺乳動物的細胞株，較佳為人類細胞株)之活體外毒性而建立。此種研究結果通常預知動物(例如哺乳動物，或更具體為人類)中的毒性。或者，於動物模式中(例如小鼠、大鼠、兔子、或猴子)，可使用習知方法確認特定化合物的毒性。可使用數個經認知的方法(例如活體外方法、動物模式或人類臨床試驗)建立特定化合物的功效。當選擇一模式以確認功效時，可藉由所屬技術領域的狀態引導所屬技術領域中具通常知識者選擇適當模式、劑量、投藥途徑及/或方案。
實例
為進一步說明本文中所述實施例而提供下述實例，並不限制申請專利範圍之範疇。
材料
具有不同分子量之聚-L-麩胺酸鈉鹽(根據多角度光散射(multi-angle light scattering，MALS)，平均分子量為41,400(PGA(97k))、17,600(PGA(44k))、16,000(PGA(32k))以及10,900(PGA(21k))道耳吞)。購自西格瑪奧瑞奇(Sigma-Aldrich)化學公司之1,3-二環己碳化二亞胺(1,3-dicyclohexyl carbodiimide,DCC)、N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(N- (3-dimethylaminopropyl)-N’-ethylcarbodiimide hydrochloride,EDC)、羥基苯並三唑(hydroxybenzotriazole，HOBt)、吡啶(pyridine)、4-二甲基胺基吡啶(4-dimethylaminopyridine，DMAP)、N,N’-二甲基甲醯胺(N,N’-dimethylformamide，DMF)、乙酸釓(gadolinium-acetate)；氯仿(chloroform)；以及碳酸氫納。使用2 N鹽酸溶液將聚-L-麩胺酸鹽轉化成聚-L-麩胺酸。購自拜耳賽恩斯(Bioscience)之三氟乙酸(TFA)。購自諾瓦生物化學公司(Novabiochem(La Jolla，CA)之L-天冬胺酸β-第三丁基α-第三丁基酯鹽酸鹽(L-Aspartic acid β-t-butyl-α-t-butyl ester hydrochloride,H-Asp(OtBu)-OtBu．HCl)、L-麩胺酸二第三丁基酯鹽酸鹽(L-glutamic acid di-t-butyl ester hydrochloride,H-Glu(OtBu)-OtBu．HCl)、N-α-CBZ-L-麩胺酸α-苄酯(N-α-CBZ-L-glutamic acid α-benzyl,Z-Glu-OBzl)。購自波麗梅德(PolyMed,Houston,Texas)之太平洋紫杉醇。
自焦耳(Joel)獲得的1H NMR(400百萬赫)，且藉由仄他電位(ZetaPals)(布魯克黑文儀器公司(Brookhaven Instruments Corporation))量測粒徑(particle sizes)。在生泰(Biotage)中進行微波化學法。藉由尺寸排除層析法(size exclusion chromatography,SEC)組合多角度光散射(MALS)(懷雅特技術公司(Wyatt Corporation))偵測器來測定聚合物之分子量。
SEC-MALS分析條件：
HPLC系統：Agilent 1200
管柱：Shodex SB 806M HQ(支鏈澱粉(Pullulan)之排除極限為20,000,000，顆粒尺寸13微米，尺寸(毫米)之內徑×長度，8.0×300)
移動相：1×DPBS或於DPBS中1% LiBr(pH7.0)
流速：1毫升/分鐘
MALS偵測器：來自懷雅特之DAWN HELEOS
DRI偵測器：來自懷雅特之Optilab rEX
在線黏度計：來自懷雅特之ViscoStar
軟體：來自懷雅特之ASTRA 5.1.9
試樣濃度：1-2毫克/毫升
注射體積：100微升
聚合物之dn/dc值：在量測中使用0.185。
實際試樣操作前，以BSA為對照。
使用上述系統以及條件(下文中稱作具有MALS偵測器之Heleos系統)，經由實驗發現起始聚合物之平均分子量(由使用具有MALS之系統的西格瑪奧瑞奇報告聚-L-麩胺酸鈉鹽平均分子量為41,400、17,600、16,000以及10,900道耳吞)分別為49,000、19,800、19,450以及9,400道耳吞。
藉由紫外/可見光譜法(UV/Vis spectrometry,Lambda Bio 40，PerkinElmer)根據於甲醇中之已知濃度的太平洋紫杉醇所產生之標準曲線(λ=228奈米)來估算聚合物-太平洋紫杉醇複合體中太平洋紫杉醇的含量。
實例1 聚合物複合體的合成
使用下列通常、無限制步驟來合成併入連接體A與太平洋紫杉醇之聚合物複合體的實例：
i)N-烷基化(N-烷基化)
ii)TBDPS保護
iii)第三丁基之去保護(Deprotection)
iv)TBDPS-PEG-哌嗪-乙酸-PTX
(TBDPS-PEG-piperizine-acetic-PTX)的合成
v)TBDPS去保護
vi)cPGGA-PEG-哌嗪-醣-PTX(cPGGA-PEG-piperazine-glyco-PTX)的合成
此等步驟說明於圖3，並更進一步詳述如下。
i)N-烷基化-第三丁基2-(4-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)醋酸酯的合成
將在四氫呋喃(THF)(60毫升)中之(1-[2-(2-羥基 乙氧基)乙基]哌嗪)(1-[2-(2-hydroxyethoxyl)ethyl]piperazine)(12.36克，71.8 mmol)添加至在THF(10毫升)中之溴乙酸第三丁基酯(bromoacetic tert-butyl ester)(14.00克，71.8毫莫耳)。接著添加三乙醇胺(TEA)(22毫升，143.5毫莫耳)。將DMF(30毫升)添加至上述混合物以溶解任何固體。反應混合物在50℃下攪拌約16小時(過夜)。將NH4Cl(20克，370毫莫耳)與水(20毫升)添加至上述混合物。以乙酸乙酯(ethylacetate，EtOAc)萃取有機層。結合、濃縮以及藉由矽凝膠管柱層析(silica gel column chromatography)純化有機層(在乙酸乙酯中之5-10%的甲醇(MeOH))，以給出油狀的目標產物(16克，產率77%)。1H NMR(400百萬赫(MHz)，CDCl3)(百萬分之一(ppm))3.70-3.55(m，7H)、3.09(s，2H)、2.52-2.80(m，10H)、1.44(s，9H)。
ii)TBDPS保護-第三丁基2-(4-(2-(2-((第三丁基二苯基矽基)氧基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基醋酸酯的合成
將(第三丁基2-(4-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)醋酸酯)(16克，56毫莫耳)以及在DMF(40毫升)中之咪唑(imidazole)(5.7g，83毫莫耳)的溶液，以在DMF中(10毫升)之第三丁基二苯基矽基氯(tert-butyl diphenylsilylchloride，TBDPSCl)(23克，83毫莫耳)處理。將上述混合物在室溫下攪拌約16小時。將水(100毫升)添加至混合物。以EtOAc(3×100毫升)萃取混合物。濃縮並且以矽凝膠管柱層析(在己烷之50% EtOAc)純化經組合之有機層，以給出油狀的目標產物(24克，產率81%)。1H NMR(400百萬赫，CDCl3(百萬分之一)7.58-7.68(m，4H)、7.36-7.48(m，6H)、3.78(t，J=4.5 Hz，2H)、3.55-3.65(m，4H)、3.55(t，J=4.5 Hz，2H)、3.08(s，2H)、2.40-2.70(m，8H)、1.45(s，9H)、1.03(s，9H)。
iii)第三丁基的去保護-2-(4-(2-(2-((第三丁基二苯基矽基)氧基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)醋酸(2-(4-(2-(2-((tert-butyl diphenylsilyl)oxy)ethoxy)ethyl)piperazin-1-yl)acetic acid)的合成
將第三丁基2-(4-(2-(2-((第三丁基二苯基矽基)氧基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基醋酸酯(2.2g，4.18毫莫耳)溶解於二氯甲烷(dichloromethane)(20毫升)中。添加三氟醋酸(TFA)(9.4毫升，126毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌約5小時。TFA以及二氯甲烷藉由逐次添加甲苯來與甲苯(toluene)共混蒸(co-evaporated)3次。藉由矽凝膠管柱層析(在二氯甲烷中之0-10%MeOH)來純化粗產物(crude product)，以給出淡黃色固體(1.29克，產率65%)。1H NMR(400百萬赫，CDCl3)(百萬分之一)、7.61-7.68(m，4H)、7.35-7.44(m，6H)、3.85-3.77(m，4H)、3.35-3.55(m，8H)、3.10-3.24(m，6H)、1.02(s，9H)。
iv)TBDPS-PEG-哌嗪-乙酸-PTX-
((2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-9-(((2R,3S)-3-苄醯胺基-2-(2-(4-(2-(2-((第三丁基二苯基矽基)氧基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙醯氧基)-3-苯基丙醯基)氧基)-12-(苄醯氧基)-4,11-二羥基-4a,8,13,13-四甲基-5-側氧基-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-十二氫化-1H-7,11-亞甲基環癸[3,4]苯并[1,2-b]環氧丙烯-6,12b-二基二醋酸酯)
((2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-9-(((2R,3S)-3-benzamido-2-(2-(4-(2-(2-((tert-butyl diphenylsilyl)oxy)ethoxy)ethyl)piperazin-1-yl)acetoxy)-3-phenylpropanoyl)oxy)-12-(benzoyloxy)-4,11-dihydroxy-4a,8,13,13-tetramethyl-5-oxo-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-dodecahydro-1H-7,11-methanocyclodeca[3,4]benzo[1,2-b]oxete-6,12b-diyl diacetate)的合成
在0℃下，將太平洋紫杉醇(1637毫克，1.92毫莫耳)、N1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽(N1-((ethylimino)methylene)-N3,N3-dimethylpropane-1,3-diamine hydrochloride，EDC)(789毫克，4.11毫莫耳)、4-二甲基胺基吡啶(DMAP)(33毫克，0.274毫莫耳)以及二異丙基乙基胺(Diisopropylethylamine，DIPEA)(2.38毫升，13.7毫莫耳)添加於2-(4-(2-(2-((第三丁基二苯基矽基)氧基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)醋酸溶液(1290毫克，2.74毫莫耳)於二氯甲烷(20毫升)的溶液中(在具有攪拌 棒的圓底燒瓶中)。上述反應混合物在0℃下攪拌約2小時、加溫至室溫，並且在室溫下、在氬氣氣氛下攪拌約16小時。藉由矽凝膠管柱層析來純化上述反應混合物(於己烷中之乙酸乙酯80-100%)，以給出白色固體(800毫克，產率32%)。1H NMR(400百萬赫，CDCl3)(百萬分之一)8.12-8.17(m，2H)、7.72-7.77(m，2H)、7.66-7.68(m，4H)、7.58-7.62(m，1H)、7.45-7.54(m，3H)、7.30-7.45(m，13H)、7.08-7.13(m，1H)、6.22-6.32(m，2H)、5.98-6.01(m，1H)、5.60-5.70(m，1H)、5.53-5.55(m，1H)、4.96-4.99(m，1H)、4.41-4.50(m，1H)、4.31(d，J=8.8 Hz，1H)、4.19(d，J=8.8 Hz，1H)、4.07-4.15(m，1H)、3.76-3.82(m，4H)、3.52-3.65(m，5H)、3.20-3.33(m，2H)、2.46-2.57(m，14H)、2.22(s，3H)、1.93(s，3H)、1.79-1.90(m，2H)、1.67(s，3H)、1.22(s，3H)、1.12(s，3H)、1.03(s，9H)。LCMS，M+1：1306.8。
v)TBDPS去保護-
(2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-9-(((2R,3S)-3-苄醯胺基-2-(2-(4-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙醯氧基)-3-苯基丙醯基)氧基)-12-(苄醯氧基)-4,11-二羥基-4a,8,13,13-四甲基-5-側氧基-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-十二氫化-1H-7,11-亞甲基環癸[3,4]苯并[1,2-b]環氧丙烯-6,12b-二基二醋酸酯((2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-9-(((2R,3S) -3-benzamido-2-(2-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)piperazin-1-yl)acetoxy)-3-phenylpropanoyl)oxy)-12-(benzoyloxy)-4,11-dihydroxy-4a,8,13,13-tetramethyl-5-oxo-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-dodecahydro-1H-7,11-methanocyclodeca[3,4]benzo[1,2-b]oxete-6,12b-diyl diacetate)的合成
在0℃下，將Et3N-3HF(0.54毫升)添加至在THF(10毫升)中的自步驟(iv)之TBDPS-PEG-哌嗪-乙酸-PTX(500毫克，0.33毫莫耳)溶液。將上述混合物加溫至室溫，並攪拌約18小時。TLC表示主要單一產物(main single product)。藉由矽凝膠管柱層析(在DCM中之5-10% MeOH)來純化上述反應混合物，以給出為白色固體的產物(330毫克，產率94%)。1H NMR(400百萬赫，CDCl3)(百萬分之一)8.14(d，J=7.4 Hz，2H)、7.75(d，J=7.4 Hz，2H)、7.58-7.68(m，2H)、7.45-7.56(m，4H)、7.25-7.40(m，6H)、6.20-6.28(m，2H)、6.01-6.04(m，1H)、5.67(d，J=5.7.3Hz，1H)、5.58(d，J=3.3 Hz，1H)、4.95-4.98(m，1H)，4.41-4.49(m，1H)、4.31(d，J=8.0 Hz，1H)、4.19(d，J=8.0 Hz，1H)、3.80(d，J=7.32 Hz，1H)、3.47-3.63(m，9H)，3.35(d，J=3.3 Hz，2H)、2.46-2.60(m，5H)、2.46(s，3H)、2.31-2.40(m，2H)、2.22(s，3H)、2.07-2.15(m，2H)、1.93(s，3H)，1.84-1.95(m，2H)、1.69-1.80(m，2H)、1.67(s，3H)、1.21(s，3H)、1.17(s，3H)。LCMS，M+1：1068.8。
vi)cPGGA-PEG-哌嗪-醣-PTX的合成
在氬氣冷卻下，將c-PGGA(1420毫克)以及DMF(20毫升)添加至爐乾燥之250毫升、具有磁攪拌棒的圓底燒瓶中。在室溫下，攪拌溶液10分鐘。添加N1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽(EDC)(1374毫克，7.15毫莫耳)，並且將混合物攪拌15分鐘。添加TBDPS-去保護醇、在DMF(30毫升)中之自步驟(v)之化合物(470毫克，0.44毫莫耳)，接著添加DMAP(202毫克，1.65毫莫耳)。將上述混合物在室溫下攪拌約20小時。隨後將上述混合物以水(150毫升)稀釋，並且將懸浮液轉移至試管(tubing)。使用1N HCl將pH值調整至約2.97。上述懸浮液隨後經受透析24小時，在期間換透析水8次。使用1N NaHCO3水溶液將pH值調整至7.01。上述混合物經受透析，在期間換透析水8次。接著冷凍上述溶液，並且透過冷凍乾燥技術(lyophilization)來獲得乾燥之材料。將經冷凍乾燥技術之材料溶解於水中。隨後在酸性條件接著鹼性條件下使用切向流過濾(Tangential Flow Filtration，TFF)來純化上述溶液。接著透過冷凍乾燥技術來冷凍並乾燥上述溶液。獲得產物為白色粉末(1.6克，產率85%)。
實例2 釋放研究
LC-MS儀器、方法、以及標準品
LC-MS儀器(Agilent LC 1100，MS G1956B)
管柱(Agilent Eclipse XDB C18，5微米，150×4.6毫米，SN # B07016)
溶劑A：具有0.1%甲酸之超純水(Milli Q water)
溶劑B：具有0.1%甲酸之LC-MS級乙腈(acetonitrile)
流速：0.8毫升/分鐘
偵測波長：230奈米
管柱溫度：25℃
試樣槽溫度：4℃
梯度：
MS偵測模式：正、範圍：70-200
一旦將每設定試樣以確保系統可適性(system suitability)有效(定義為%相對標準差(%RSD)2%)之後，在甲醇中操作太平洋紫杉醇標準品。
使用下列LC-MS方法來進行聚合物太平洋紫杉醇複合體 之藥物釋放的分析。將聚合物太平洋紫杉醇複合體的溶液(0.36毫克/毫升，與太平洋紫杉醇相等)溶解於1毫升的20%人類血漿PBS(human plasma-PBS)中。將試樣瓶放置於在37℃之保溫箱(incubator)並連續攪拌。在預先設定的時間間隔(4、8、24、48、72以及96小時)，從保溫箱拿出兩個藥瓶的各樣品加上一個控制組，並且以2×2毫升乙酸乙酯萃取如下述。藉由真空離心濃縮技術(SpeedVac)來移除乙酸乙酯。以1毫升的甲醇重組(reconstituted)殘渣，並透過0.2微米的針筒過濾器(syringe filter)過濾，並且施以LC-MS分析。結果如圖4所示。
圖4的結果展示太平洋紫杉醇釋放對時間的速率。圖4繪示聚合物複合體(包括式(I)之重複單元(包括連接體A)與式(II)之重複單元)相較於聚-(L-γ-麩胺醯基-麩醯胺酸)-PTX控制組在數小時內釋放大量的PTX。
實例3 活體內分析 NCI-H460腫瘤異種移植(xenograft)的建立(Establishment)
NCI-H460細胞株(cell line)購自ATCC，並且保持在補充有10%胎牛血清(Fetal Bovine Serum)、100單位/毫升盤尼西林(penicillin)以及100微克/毫升鏈黴素(streptomycin)之RPMI-1640中。當收集時，細胞以對數成長。以胰蛋白(trypsin)-EDTA來胰蛋白消化些許細胞，並且自組織培養物(tissue culture) 收集細胞。在錐蟲藍(trypan blue)的存在下(僅計算活細胞)，以血球計(hemocytometer)計算並測定活細胞(viable)的數量。每隻小鼠以0.1毫升的3×106之NCI-H460細胞之接種液(使用25克注射針與注射器)(每隻小鼠一接種液)在右側腹皮下接種。一星期監測腫瘤體積兩次。亦進行體重量測。使用方程式：腫瘤體積=(長度×(寬度)2)/2來計算腫瘤體積。
測試物(test articles)之功效
一旦所建立之腫瘤達約75立方毫米-125立方毫米(平均腫瘤體積在100立方毫米)，就將小鼠分配為載體控制組(vechicle control)以及多個治療組，以使得在治療組之平均腫瘤體積在載體控制組的平均腫瘤體積的10%以內，並且腫瘤體積的變異係數(CV)%小於25%。在同一天，新鮮地製備測試物，並且以175毫克與250毫克的劑量(PTX當量)/公斤以及10毫升/公斤的劑量體積透過尾靜脈注射載體控制組。一星期監測腫瘤體積兩次。亦進行體重量測。使用所提供之上式來計算腫瘤體積：個別腫瘤體積到達3,000立方毫米或腫瘤潰爛(ulcerated)，且根據IACUC規範犧牲動物。
體重量測
在治療的第一天開始，第一星期的每天監測並記錄體重，且在第一個星期之後(包括研究終止的當天)，每星期監測兩 次並記錄體重。
劑量溶液製備
在投藥的當天新鮮地製備劑量溶液。將測試物溶解於PBS(pH 7.4)(在濃度PTX當量/毫升)中，以符合劑量與每公斤10毫升的劑量體積。將Abraxane(臨床級)以鹽水稀釋為8毫克/毫升(PTX當量)的濃度。
結果如圖5與圖6所示。圖5繪示以聚合物複合體(包括式(I)之重複單元、式(II)之重複單元以及如本文所述的連接體)注射的小鼠相較於載體控制存活較久。圖6表示聚合物複合體(具有如本文所述的連接體)比起載體控制能較大幅度地減少腫瘤體積。
此外，儘管前文為了清楚且易於理解的目的而經由繪示以及實例來詳述，但所屬技術領域中具有通常知識者將瞭解可在不脫離本發明之精神的情況下進行許多各種各樣的改良。因此，應清楚地瞭解本發明之形式僅為說明性且不欲限制本發明之保護範圍，而是為了要包含附帶有本發明的真實範疇及精神的全部改良方法及替代方案。

Claims (53)

  1. 一種聚合物複合體，包括式(I)之重複單元以及式(II)之重複單元： 其中：各A1及各A2獨立為氧或NR5，其中R5為氫或C1-4烷基；各R1及各R2獨立為選自由氫、C1-10烷基、C6-20芳基、銨、鹼金屬以及包括連接體與抗癌藥物之化合物所組成的族群，其限制條件為R1及R2中的至少一者為包括連接體與抗癌藥物之化合物，其中所述連接體具有結構： 其中A3為N或CH；X1為1、2、3、4、5或6；X2為0或1；且X3為1、2或3；以及各R3及各R4獨立為選自由氫、C1-10烷基、C6-20芳基、銨以 及鹼金屬所組成的族群。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的聚合物複合體，其中X1為2，X2為0，A3為N，且X3為1。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的聚合物複合體，其中X1為2，X2為0，A3為N，且X3為2。
  4. 如申請專利範圍第1項所述的聚合物複合體，其中X1為4，X2為1，A3為CH，且X3為1。
  5. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述的聚合物複合體，其中所述抗癌藥物為選自由紫杉烷、喜樹屬以及蒽環黴素所組成的族群。
  6. 如申請專利範圍第5項所述的聚合物複合體，其中所述紫杉烷為選自由太平洋紫杉醇以及歐洲紫杉醇所組成的族群。
  7. 如申請專利範圍第5項所述的聚合物複合體，其中所述紫杉烷為太平洋紫杉醇。
  8. 如申請專利範圍第7項所述的聚合物複合體，其中太平洋紫杉醇是在與C2’-碳連接的氧原子處與所述式(I)之重複單元複合。
  9. 如申請專利範圍第7項所述的聚合物複合體，其中太平洋紫杉醇是在與C7-碳連接的氧原子處與所述式(I)之重複單元複合。
  10. 如申請專利範圍第5項所述的聚合物複合體，其中所述喜樹屬為喜樹鹼。
  11. 如申請專利範圍第5項所述的聚合物複合體，其中所述蒽環黴素為阿黴素。
  12. 如申請專利範圍第1項至第11項中任一項所述的聚合物複合體，其中基於所述抗癌藥物與所述聚合物共軛物複合體的質量比率質量比，所述聚合物複合體包括所述抗癌藥物的量在約5%至約40%(重量/重量)範圍內。
  13. 如申請專利範圍第1項至第11項中任一項所述的聚合物複合體，其中基於所述抗癌藥物與所述聚合物複合體的質量比，所述聚合物複合體包括所述抗癌藥物的量在約10%至約30%(重量/重量)範圍內。
  14. 如申請專利範圍第1項至第11項中任一項所述的聚合物複合體，其中基於所述抗癌藥物與所述聚合物複合體的質量比，所述聚合物複合體包括所述抗癌藥物的量約為20%(重量/重量)。
  15. 如申請專利範圍第1項至第14項中任一項所述的聚合物複合體，其中所述鹼金屬為獨立選自由鋰、銫、鈉以及鉀所組成的族群。
  16. 如申請專利範圍第1項至第15項中任一項所述的聚合物複合體，其中R1及R2中的另一者為鹼金屬，各R3及各R4為鹼金屬。
  17. 如申請專利範圍第1項至第16項中任一項所述的聚合物複合體，其中所述鹼金屬為鈉。
  18. 如申請專利範圍第1項至第14項中任一項所述的聚合物 複合體，其中R1及R2中的另一者為氫，且各R3及各R4為氫。
  19. 如申請專利範圍第1項至第18項中任一項所述的聚合物複合體，其中各A1及各A2為氧。
  20. 如申請專利範圍第1項至第19項中任一項所述的聚合物複合體，其中基於所述式(I)之重複單元與所述式(II)之重複單元的總莫耳數，所述聚合物複合體包括約1莫耳%至約60莫耳%的所述式(I)之重複單元。
  21. 如申請專利範圍第1項至第19項中任一項所述的聚合物複合體，其中基於所述式(I)之重複單元與所述式(II)之重複單元的總莫耳數，所述聚合物複合體包括約5莫耳%至約50莫耳%的所述式(I)之重複單元。
  22. 如申請專利範圍第1項至第19項中任一項所述的聚合物複合體，其中基於所述式(I)之重複單元與所述式(II)之重複單元的總莫耳數，所述聚合物複合體包括約10莫耳%至約30莫耳%的所述式(I)之重複單元。
  23. 如申請專利範圍第1項至第19項中任一項所述的聚合物複合體，其中基於所述式(I)之重複單元與所述式(II)之重複單元的總莫耳數，所述聚合物複合體包括約1莫耳%至約20莫耳%的所述式(I)之重複單元。
  24. 如申請專利範圍第1項至第19項中任一項所述的聚合物複合體，其中基於所述式(I)之重複單元與所述式(II)之重複單元的總莫耳數，所述聚合物複合體包括約1莫耳%至約10莫耳 %的所述式(I)之重複單元。
  25. 如申請專利範圍第1項至第24項中任一項所述的聚合物複合體，其中基於所述式(I)之重複單元與所述式(II)之重複單元的總莫耳數，所述聚合物複合體包括約1莫耳%至約70莫耳%的所述式(II)之重複單元。
  26. 如申請專利範圍第1項至第24項中任一項所述的聚合物複合體，其中基於所述式(I)之重複單元與所述式(II)之重複單元的總莫耳數，所述聚合物複合體包括約20莫耳%至約70莫耳%的所述式(II)之重複單元。
  27. 如申請專利範圍第1項至第24項中任一項所述的聚合物複合體，其中基於所述式(I)之重複單元與所述式(II)之重複單元的總莫耳數，所述聚合物複合體包括約40莫耳%至約60莫耳%的所述式(II)之重複單元。
  28. 如申請專利範圍第1項至第24項中任一項所述的聚合物複合體，其中基於所述式(I)之重複單元與所述式(II)之重複單元的總莫耳數，所述聚合物複合體包括約50莫耳%至約60莫耳%的所述式(II)之重複單元。
  29. 如申請專利範圍第1項至第28項中任一項所述的聚合物複合體，其中所述聚合物複合體的重量平均分子量在約40千道耳吞至約150千道耳吞的範圍內。
  30. 如申請專利範圍第1項至第28項中任一項所述的聚合物複合體，其中所述聚合物複合體的重量平均分子量在約60千道耳 吞至約90千道耳吞的範圍內。
  31. 如申請專利範圍第1項至第28項中任一項所述的聚合物複合體，其中所述聚合物複合體的重量平均分子量在約70千道耳吞至約85千道耳吞的範圍內。
  32. 如申請專利範圍第1項至第31項中任一項所述的聚合物複合體，其中所述式(I)之重複單元的數量在自約50至約2,000的範圍內。
  33. 如申請專利範圍第1項至第32項中任一項所述的聚合物複合體，其中所述式(II)之重複單元的數量在自約50至約2,000的範圍內。
  34. 如申請專利範圍第1項至第33項中任一項所述的聚合物複合體，其中所述聚合物複合體由所述式(I)之重複單元與包括所述式(II)之重複單元所組成。
  35. 如申請專利範圍第1項至第34項中任一項所述的聚合物複合體，其中相較於包括實質上等量的所述抗癌藥物的相當之聚-(L-γ-麩胺醯基-麩醯胺酸)-(抗癌藥物)複合體而言，所述聚合物複合體釋放至少大於約5%的所述抗癌藥物。
  36. 如申請專利範圍第1項至第34項中任一項所述的聚合物複合體，其中相較於包括實質上等量的所述抗癌藥物的相當之聚-(L-γ-麩胺醯基-麩醯胺酸)-(抗癌藥物)複合體而言，所述聚合物複合體釋放至少大於約10%的所述抗癌藥物。
  37. 如申請專利範圍第1項至第34項中任一項所述的聚合物 複合體，其中相較於包括實質上等量的所述抗癌藥物的相當之聚-(L-γ-麩胺醯基-麩醯胺酸)-(抗癌藥物)複合體而言，所述聚合物複合體釋放至少大於約15%的所述抗癌藥物。
  38. 如申請專利範圍第1項至第34項中任一項所述的聚合物複合體，其中相較於包括實質上等量的所述抗癌藥物的相當之聚-(L-γ-麩胺醯基-麩醯胺酸)-(抗癌藥物)複合體而言，所述聚合物複合體釋放至少大於約20%的所述抗癌藥物。
  39. 一種醫藥組成物，包括一種或多種如申請專利範圍第1項至第38項中任一項所述的聚合物複合體以及選自醫藥學上可接受之賦形劑、載劑以及稀釋劑中的至少一者。
  40. 一種用於治療或改善疾病或病狀的方法，包括對有需要之哺乳動物投予有效量的如申請專利範圍第1項至第38項中任一項所述的聚合物複合體或如申請專利範圍第39項中所述的醫藥組成物。
  41. 如申請專利範圍第40項所述的用於治療或改善疾病或病狀的方法，其中所述疾病或病狀為選自由肺腫瘤、乳房腫瘤、結腸腫瘤、卵巢腫瘤、前列腺腫瘤以及黑色素瘤所組成的族群。
  42. 如申請專利範圍第40項所述的用於治療或改善疾病或病狀的方法，其中所述疾病或病狀為選自由肺癌、乳癌、大腸癌、卵巢癌、前列腺癌以及黑色素瘤所組成的族群。
  43. 一種用於診斷疾病或病狀的方法，包括對有需要之哺乳動物投予有效量的如申請專利範圍第1項至第38項中任一項所述 的聚合物複合體或如申請專利範圍第39項中所述的醫藥組成物。
  44. 如申請專利範圍第43項所述的用於診斷疾病或病狀的方法，其中所述疾病或病狀為選自由肺腫瘤、乳房腫瘤、結腸腫瘤、卵巢腫瘤、前列腺腫瘤以及黑色素瘤所組成的族群。
  45. 如申請專利範圍第43項所述的用於診斷疾病或病狀的方法，其中所述疾病或病狀為選自由肺癌、乳癌、大腸癌、卵巢癌、前列腺癌以及黑色素瘤所組成的族群。
  46. 如申請專利範圍第40項至第42項所述的用於治療或改善疾病或病狀的方法以及如申請專利範圍第43項至第45項所述的用於診斷疾病或病狀的方法，其中所述聚合物複合體為注射液體的形式。
  47. 一種聚合物複合體或醫藥組成物的用途，其用以製備用於治療或改善疾病或病狀的藥物，其中所述聚合物複合體如申請專利範圍第1項至第38項中任一項所述的聚合物複合體，並且所述醫藥組成物如申請專利範圍第39項所述的醫藥組成物。
  48. 如申請專利範圍第47項所述的聚合物複合體或醫藥組成物的用途，其中所述疾病或病狀為選自由肺腫瘤、乳房腫瘤、結腸腫瘤、卵巢腫瘤、前列腺腫瘤以及黑色素瘤所組成的族群。
  49. 如申請專利範圍第47項所述的聚合物複合體或醫藥組成物的用途，其中所述疾病或病狀為選自由肺癌、乳癌、大腸癌、卵巢癌、前列腺癌以及黑色素瘤所組成的族群。
  50. 一種聚合物複合體或醫藥組成物的用途，其用以製備用 於診斷疾病或病狀的藥物，其中所述聚合物複合體如申請專利範圍第1項至第38項中任一項所述的聚合物複合體，並且所述醫藥組成物如申請專利範圍第39項所述的醫藥組成物。
  51. 如申請專利範圍第50項所述的聚合物複合體或醫藥組成物的用途，其中所述疾病或病狀為選自由肺腫瘤、乳房腫瘤、結腸腫瘤、卵巢腫瘤、前列腺腫瘤以及黑色素瘤所組成的族群。
  52. 如申請專利範圍第50項所述的聚合物複合體或醫藥組成物的用途，其中所述疾病或病狀為選自由肺癌、乳癌、大腸癌、卵巢癌、前列腺癌以及黑色素瘤所組成的族群。
  53. 如申請專利範圍第47項至第52項中任一項所述的聚合物複合體或醫藥組成物的用途，其中所述藥物包括所述聚合物複合體為注射液體的形式。
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