CN102159247A - 药物载体 - Google Patents

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俞磊
赵刚
桑·范
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Abstract

本文公开了可以包含载体、靶向剂和治疗剂的组合物。该治疗剂可以具有治疗活性，例如抑制靶器官或靶组织内的纤维化或抑制癌细胞生长。

Description

药物载体
相关申请信息
本申请要求的优先权如下：序列号为61/084,939、申请日为2008年7月30日的美国临时申请；序列号为61/084,947、申请日为2008年7月30日的美国临时申请；序列号为61/084,977、申请日为2008年7月30日的美国临时申请；序列号为61/084,968、申请日为2008年7月30日的美国临时申请；序列号为61/084,955、申请日为2008年7月30日的美国临时申请；以及序列号为61/084,964、申请日为2008年7月30日的美国临时申请；全部上述临时申请的所有内容以引用方式全部并入本文并用于所有目的。
背景技术
发明领域
本文公开了涉及有机化学、药物化学、生物化学、分子生物学及医学领域的组合物和方法。特别是，本文所公开的实施方案涉及将活性剂递送至细胞的组合物和方法，并涉及该组合物治疗和缓解特征为纤维化的疾病和病症的用途。
相关技术描述
纤维化或体内过量纤维结缔组织的发展与多种疾病和病症有关，例如肝纤维化、胰纤维化、声带瘢痕形成和各种形式的癌症。
已经尝试各种方法来抑制器官或组织内的纤维化。一种方法是抑制一种或多种星形细胞的活化，其中这类细胞活化的特征是细胞外基质(ECM)生成的增多。其他方法可以涉及抑制胶原蛋白的生成，例如通过促进胶原蛋白的降解或控制胶原蛋白的代谢。然而，靶向于需要抑制纤维化的特定器官或组织可能是困难的。
发明概述
本文所述的一些实施方案涉及可以包含载体、靶向剂和治疗剂的治疗组合物；所述靶向剂与所述载体可操作地相联，其中所述靶向剂包括类视黄醇；所述治疗剂与所述载体可操作地相联，其中所述治疗剂在被递送至靶器官或靶组织时表现出治疗活性，并且其中所述治疗活性选自抑制靶器官或靶组织内的纤维化和抑制靶器官或靶组织内癌细胞的生长。
一些实施方案涉及本文所述的治疗组合物，该治疗组合物还包含选自药学可接受的赋形剂和稀释剂中的至少一种。
一些实施方案提供了治疗至少部分特征为异常纤维化的疾病状态的方法，该方法包括给予需要治疗的个体治疗有效量的本文所述的治疗组合物。
其他实施方案提供了本文所述的治疗组合物在治疗至少部分特征为异常纤维化的疾病状态中的用途。
仍然其他的实施方案提供用于治疗至少部分特征为异常纤维化的疾病状态的本文所述的治疗组合物。
这些及其他实施方案在下文中有更详细地描述。
附图简述
图1示出制备包含聚-L-谷氨酸和视黄醇的非阳离子聚合物载体的反应方案。
图2示出制备包含聚-(γ-L-谷氨酰谷氨酰胺)和视黄醇的非阳离子聚合物载体的反应方案。
图3示出制备包含聚-L-谷氨酸、视黄醇以及紫杉醇的治疗组合物的反应方案。
图4示出制备包含聚-(γ-L-谷氨酰谷氨酰胺)、视黄醇以及紫杉醇的治疗组合物的反应方案。
图5示出示例性的脂质体载体。
图6示出两种示例性的树枝状载体，分别为树枝状大分子(dendrimer)和树突(dendron)。
图7示出示例性的胶束载体。
图8为曲线图，其示出与德克萨斯红-非阳离子聚合物载体-胆固醇复合物相比的德克萨斯红-非阳离子聚合物载体-类视黄醇复合物的细胞吸收。
图9为曲线图，其示出与德克萨斯红-葡聚糖-油酸复合物相比的德克萨斯红-葡聚糖-类视黄醇复合物的细胞吸收。
发明详述
除非另外说明，本文所用的所有技术和科学术语与本领域技术人员通常理解的意义相同。本文所引用的所有专利、申请、公布的申请和其他出版物以引用的方式全部并入本文。在对术语有多种定义的情况下，除非另有规定，否则采用本章节中那些定义。
如本文所用，术语“载体”可被用于指多种类型的物质，包括非阳离子聚合物载体、脂质体载体、树枝状载体、纳米材料载体、生物结构载体或胶束载体。载体可以与一种或多种诸如治疗剂和/或靶向剂的试剂可操作地相联。在本文语境中，“可操作地相联”是指载体与试剂之间的电子相互作用。这类相互作用可以采取化学键的形式，包括但不限于共价键、极性共价键、离子键、静电缔合、配位共价键、芳香键、氢键、偶极或范德华相互作用。本领域技术人员理解，这些相互作用的相对强度可以变化很大。
载体为促进一种或多种与其可操作地相联的试剂从身体的一部分转运至靶细胞或靶组织和/或转运入靶细胞或靶组织的物质。载体可以是带电荷的(例如，带负电荷或带正电荷)或电中性的。本领域技术人员应当理解，在确定载体为阳离子、阴离子或电中性时，任何与该聚合物载体可操作地相联的靶向剂和/或治疗剂不被认为是该载体的一部分。换言之，在确定载体为阳离子、阴离子或电中性时，任何与该载体可操作地相联的靶向剂和/或治疗剂所带的任何电荷都被忽略。
本文所用的术语“非阳离子聚合物载体”是指可以与一种或多种试剂可操作地相联的阴离子(例如，带负电荷)或电中性的聚合物。
本文所用的术语“脂质”是指任何脂溶性(例如，亲脂性的)分子。脂质可以包括，但不限于，油、蜡、甾醇、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯和磷脂。
“脂质体载体”是指脂质双层结构，其包含与极性亲水基团连接的脂质，在水性介质中形成基本上封闭的结构，该结构可以与一种或多种试剂可操作地相联。脂质体载体的实例在图5中示出。脂质体载体可以由单层脂质双层组成(即，单层的)或其可以由两层或更多层同心脂质双层组成(即，多层的)。脂质体载体的形状可以为近似球形或椭圆形。
术语“树枝状载体”是指可以与一种或多种试剂可操作地相联的树枝状大分子、树突或以上的衍生物。
术语“树枝状大分子”是指具有核心并具有从核心发散的多个分支结构壳的大分子。术语“树突”是一种树枝状大分子，其具有从焦点发散出的分支。树枝状大分子和树突的绘图实例在图6中示出。对于树枝状大分子和树突，所述分支可以与核心直接连接或通过连接基团连接。如图6所示，树枝状大分子通常包含多个壳或“代(generation)”，例如G1、G2、G3等。通常使用重复反应序列将每代添加至树枝状大分子。
树枝状载体的形状和大小可以变化。在一些实例中，树枝状载体的形状可以为近似球形或球状。另外，所述树枝状载体的直径可以为约15埃
Figure BPA00001331001400041
至约相应的分子量为例如约500道尔顿至约两百万道尔顿。树枝状大分子可以从多种来源商购获得(例如，Dendritech，Midland，Michigan)或通过本领域技术人员已知的方法合成。
本文所用的术语“纳米材料载体”是指最大维度为约100nm至约1nm并且可以与一种或多种试剂可操作地相联的材料。示例性的纳米材料载体包括纳米颗粒、纳米聚合物和纳米球。
“纳米颗粒”是指在所有维度上为约100nm至约1nm的颗粒。纳米颗粒可以具有任何形状和任何形态。纳米颗粒的实例包括纳米粉末、纳米簇、纳米晶体、纳米球、纳米纤维和纳米管。
“纳米聚合物”是指通过聚合作用组装而形成诸如纳米棒、纳米纤维或纳米球的纳米颗粒的聚合物。
“纳米球”是指一种纳米颗粒，其形状为近似球形。在一些实例中，纳米球可能具有中空核心，一种或多种试剂可以可操作地相联于中空核心中。
“富勒烯”是指碳分子的同素异形体，其包括，但不限于，球形富勒烯(例如，C60)、碳纳米管、富勒烯衍生物和纳米管衍生物。根据富勒烯的大小，其可以是纳米颗粒。
“微颗粒”是指大小在所有维度上为约100nm至约1000nm的颗粒。微颗粒可以具有任何形状和任何形态。
本文所用的术语“生物结构载体”是指这样的聚合物或化合物，其中所述生物结构载体的单元中的大多数为氨基酸和/或糖类，并且所述聚合物或化合物与一种或多种试剂可操作地相联。生物结构载体的实例包括糖、蛋白和肽以及以上的半合成衍生物。
本文所用的术语“糖”是指单糖、寡糖和多糖。“多糖”是由通过糖苷键连接的重复的单糖单元构成的聚合物。“寡糖”是由通过糖苷键连接的2-10个单糖单元构成的多糖。糖可以是天然存在的或合成的。糖的实例包括，但不限于，葡萄糖(glucose)(葡萄糖(dextrose))、果糖、半乳糖、木糖、核糖、蔗糖、纤维素、环糊精和淀粉。
术语“环糊精”是指由通过α-(1，4)糖苷键连接的重复的吡喃葡萄糖单元构成的环状多糖。环糊精可以是寡糖。示例性的环糊精包括α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精。环糊精可以是未被取代的或被取代的。
本文所用的术语“蛋白”是指由通过肽键连接的50个或更多个氨基酸单元构成的天然化合物或合成化合物。蛋白可以是折叠成诸如三级结构的三维结构的氨基酸链。本文所用的术语“肽”是指由通过肽键连接的2-49个氨基酸单元构成的天然化合物或合成化合物。肽可以具有线性构象或折叠的构象。蛋白和肽中存在的氨基酸可以是天然存在的和/或非天然存在的。
“白蛋白”是指一类在加热时凝固的水溶性蛋白。白蛋白通常见于，例如，血清，乳和/或蛋。
术语“胶束载体”是指可以与一种或多种试剂可操作地相联的两性分子的聚集体。胶束载体可以具有疏水性核心或亲水性核心。胶束载体的实例在图7示出。胶束载体可以具有多种形状，包括近似球形。
术语“靶向剂”是指表现出对特定的靶器官或靶组织的选择性的化合物。靶向剂能够将与其可操作地相联的组合物引导至特定的靶器官或靶组织。靶向剂可以与载体和/或至少一种其他化合物可操作地相联。
“类视黄醇”是一类由以头-尾相接的方式连接的四个类异戊二烯单元构成的化合物中的成员，参见G.P.Moss，“Biochemical Nomenclature and Related Documents(生物化学系统命名及相关文件)，”(第二版).Portland Press，pp.247-251(1992)。“维生素A”是在性质上表现出视黄醇生物活性的类视黄醇的通用描述词。本文所用的类视黄醇是指天然和合成的类视黄醇，包括第一代、第二代和第三代类视黄醇。天然存在的类视黄醇的实例包括但不限于：(1)11-顺式-视黄醛、(2)全反式视黄醇、(3)棕榈酸视黄酯、(4)全反式视黄酸和(5)13-顺式视黄酸。此外，术语“类视黄醇”包括视黄醇、视黄醛和视黄酸。
术语“治疗”是指将任何不希望的疾病或疾病状态的病征或症状缓解、预防或抑制至任何程度。这些不希望的病征可以包括使个体的健康的整体感觉或外在表现恶化的那些病征。这个术语未必表示疾病或疾病状态的完全治愈或消除。“治疗剂”是指在以治疗有效量给予哺乳动物时，向该哺乳动物提供治疗益处的化合物。在本文中，治疗剂可以称为药物。本领域技术人员应当理解，术语“治疗剂”并不限于得到监管机构批准的药物。“治疗剂”可以与至少一种载体和/或其他试剂可操作地相联。
“纤维化”在本文中以其普通含义使用，并且指作为修复或反应过程的一部分的、器官或组织中纤维瘢痕样结缔组织的发展。“异常纤维化”是指器官或组织中纤维瘢痕样结缔组织发展到损害该器官或组织的功能的程度。
如本文所用的“连接物(linker)”和“连接基团”是指将一种化学部分连接到另一种化学部分的一个或多个原子。连接基团的实例包括诸如酰胺、酯、碳酸酯和醚的相对低分子量的基团以及诸如聚乙二醇(PEG)的较高分子量的连接基团。
如本文所用的“Cm至Cn”，其中“m”和“n”为整数，是指烷基、烯基或炔基中的碳原子数目或者环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基或杂脂环基的环中的碳原子数目。即，烷基、烯基、炔基、环烷基的环、环烯基的环、环炔基的环、芳基的环、杂芳基的环或杂脂环基的环可以含有“m”至“n”个碳原子，包括“m”和“n”个碳原子。因此，例如，“C1至C4烷基”是指具有1至4个碳的所有烷基，即，CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-和(CH3)3C-。如果对于烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基或杂脂环基没有指定“m”和“n”，则采用这些定义中所述的最大范围。
如本文所用的“烷基”是指直链或分支烃链的完全饱和(不含双键或三键)的烃基。所述烷基可以具有1至50个碳原子(当诸如“1至50”的数值范围在本文中出现时，是指给定范围内的每个整数；例如，“1至50个碳原子”表示该烷基由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，多至并包括50个碳原子组成，但是本定义也涵盖了没有指定数值范围的术语“烷基”的情况)。烷基也可以是具有1至30个碳原子的中等大小的烷基。烷基也可以是具有1至5个碳原子的低级烷基。化合物的烷基可以指定为“C1-C4烷基”或类似的指定。仅作为示例，“C1-C4烷基”表示在烷基链中有1至4个碳原子，即，该烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。通常的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。
烷基可以是被取代的或未被取代的。当被取代时，取代基为一个或多个分别并独立地选自以下的基团：烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、受保护的羟基、烷氧基、芳氧基、酰基、酯、巯基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、受保护的C-羧基、O-羧基、异氰酸基、氰硫基、异氰硫基、硝基、甲硅烷基、亚氧硫基、亚硫酰基、磺酰基、卤代烷基(单、双和三取代的卤代烷基)、卤代烷氧基(单、双和三取代的卤代烷氧基)、三卤代甲烷磺酰基、三卤代甲烷磺酰氨基及包括单取代和双取代的氨基在内的氨基、以及上述基团受保护的衍生物。
如本文所用的“烯基”是指在直链或分支的烃链中含有一个或多个双键的烷基。烯基可以是未被取代的或被取代的。当被取代时，除非另外指明，取代基可以选自与上文关于烷基取代所公开相同的基团。
如本文所用的“炔基”是指在直链或分支的烃链中含有一个或多个三键的烷基。炔基可以是未被取代的或被取代的。当被取代时，除非另外指明，取代基可以选自与上文关于烷基取代所公开相同的基团。
如本文所用的“芳基”是指碳环(全部为碳)的单环或多环芳香环体系，其具有完全离域的π电子体系。芳基的实例包括但不限于苯、萘和甘菊环。芳基的环可以具有5至50个碳原子。芳基可以是被取代的或未被取代的。当被取代时，除非另外指明取代基，氢原子被一个或多个独立地选自以下的取代基所置换：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、受保护的羟基、烷氧基、芳氧基、酰基、酯、巯基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰、N-氨基甲酰、O-硫代氨基甲酰、N-硫代氨基甲酰、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、受保护的C-羧基、O-羧基、异氰酸基、氰硫基、异氰硫基、硝基、甲硅烷基、亚氧硫基、亚硫酰基、磺酰基、卤代烷基(单、双和三取代的卤代烷基)、卤代烷氧基(单、双和三取代的卤代烷氧基)、三卤代甲烷磺酰基、三卤代甲烷磺酰氨基及包括单取代和双取代的氨基在内的氨基、以及上述基团受保护的衍生物。
如本文所用的“杂芳基”是指单环或多环芳香环体系(具有完全离域的π电子体系的环体系)，其含有一个或多个杂原子，即除了碳以外的元素，包括但不限于氮、氧和硫。杂芳基的环可以具有5至50个碳原子。杂芳基可以是被取代的或未被取代的。杂芳基环的实例包括但不限于呋喃、呋咱、噻吩、苯并噻吩、酞嗪、吡咯、噁唑、苯并噁唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、噻唑、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、异噁唑、苯并异噁唑、异噻唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、蝶啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉以及三嗪。杂芳基可以是被取代的或未被取代的。当被取代时，氢原子被一个或多个独立地选自以下的取代基所置换：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、受保护的羟基、烷氧基、芳氧基、酰基、酯、巯基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、受保护的C-羧基、O-羧基、异氰酸基、氰硫基、异氰硫基、硝基、甲硅烷基、亚氧硫基、亚硫酰基、磺酰基、卤代烷基(单、双和三取代的卤代烷基)、卤代烷氧基(单、双和三取代的卤代烷氧基)、三卤代甲烷磺酰基、三卤代甲烷磺酰氨基及包括单取代和双取代的氨基在内的氨基、以及上述基团受保护的衍生物。
如本文所用的“环烷基”是指完全饱和的(不含双键)单环或多环的烃环体系。当由两个或更多个环组成时，环可以通过稠合、桥接或螺旋连接的方式连接在一起。环烷基可以为C3至C10，在其他实施方案中，环烷基可以为C3至C8。环烷基可以是未被取代的或被取代的。通常的环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。如果被取代，除非另外指明，取代基可以是烷基或者选自上文关于烷基的取代所指明的那些取代基。
如本文所用的“环烯基”是指环上含有一个或多个双键的环烷基，但是如果双键多于一个，则双键不能在环上形成完全离域的π电子体系(否则该基团就是如本文所定义的“芳基”)。当由两个或更多个的环组成时，环可以通过稠合、桥接或螺旋连接的方式连接在一起。环烯基可以是未被取代的或被取代的。当被取代时，除非另外指明，取代基可以是烷基或者选自上文关于烷基取代所公开的取代基。
如本文所用的“环炔基”是指环上含有一个或多个三键的环烷基。当由两个或更多个环组成时，环可以通过稠合、桥接或螺旋连接的方式连接在一起。环炔基可以是未被取代的或被取代的。当被取代时，除非另外指明，取代基可以是烷基或者选自上文关于烷基取代所公开的取代基。
如本文所用的“杂环基”和“杂脂环基”是指稳定的3至18元环，其由碳原子和1至5个选自氮、氧和硫的杂原子组成。“杂环基”或“杂脂环基”可以是单环、双环、三环或四环体系，其可以通过稠合、桥接或螺旋连接的方式连接在一起；“杂环基”或“杂脂环基”中的氮、碳和硫原子可以任选地被氧化；氮可以任选地被季铵化；所述环还可以含有一个或多个双键，只要双键没有在所有环中形成完全离域的π电子体系。杂环和杂脂环基可以是未被取代的或被取代的。当被取代时，取代基可以是一个或多个独立地选自以下的基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、受保护的羟基、烷氧基、芳氧基、酰基、酯、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、受保护的C-羧基、O-羧基、异氰酸基、氰硫基、异氰硫基、硝基、甲硅烷基、卤代烷基(单、双和三取代的卤代烷基)、卤代烷氧基(单、双和三取代的卤代烷氧基)、三卤代甲烷磺酰基、三卤代甲烷磺酰氨基及包括单取代和双取代的氨基在内的氨基、以及上述基团受保护的衍生物。这些“杂脂环”或“杂脂环基”的实例包括但不限于吖庚因基(azepinyl)、吖啶基、咔唑基、噌啉基、1，3-二噁英、1，3-二噁烷、1，4-二噁烷、1，2-二氧戊环基、1，3-二氧戊环基、1，4-二氧戊环基、1，3-氧硫杂环己烷、1，4-氧硫杂环己二烯、1，3-氧硫杂环戊烷、1，3-二硫杂环戊二烯、1，3-二硫戊环、1，4-氧硫杂环己烷、四氢-1，4-噻嗪、2H-1，2-噁嗪、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、双氧哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、三噁烷、六氢-1，3，5-三嗪、咪唑啉基、咪唑烷、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷、吗啉基、环氧乙烷基、哌啶基N-氧化物、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吡咯烷酮、pyrrolidione、4-哌啶酮基、吡唑啉、吡唑烷基、2-氧代吡咯烷基、四氢吡喃、4H-吡喃、四氢噻喃、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、以及它们的苯并稠合类似物(例如，苯并咪唑啉酮、四氢喹啉、3，4-亚甲二氧基苯基)。
术语“酯”在本文中以其普通含义使用，并且因此包括具有通式-(R)n-C(＝O)OR’的化学部分，其中R和R’独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂脂环基(通过环碳或杂原子键合)，并且其中n为0或1。
术语“酰胺”在本文中以其普通含义使用，并且因此包括具有通式-(R)n-C(＝O)NHR’或-(R)n-NHC(＝O)R’的化学部分，其中R和R’独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂脂环基(通过环碳或杂原子键合)，并且其中n为0或1。酰胺可以包含在与如本文所述的药物分子连接的氨基酸或肽分子内，从而形成前药。
本文公开的化合物上的任何胺、羟基或羧基侧链可以是酯化的或酰胺化的。可以用于实现此目的的方法和具体基团是本领域技术人员已知的，并能够容易地在参考文献来源中找到，例如Greene and Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护性基团)，第三版，John Wiley & Sons，New York，NY，1999，将该参考文献所有内容以引用方式全部并入本文。
当基团被描述为“任选地被取代”时，该基团可以是未被取代的或被一个或多个指定的取代基所取代。同样，当基团被描述为是“未被取代的或被取代的”时，如果被取代，则取代基可以选自一个或多个指定的取代基。
除非另外指明，当取代基被认为是“任选地被取代”或“被取代”时，表明所述取代基是可以被一个或多个分别并独立地选自以下的基团所取代的基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、受保护羟基、烷氧基、芳氧基、酰基、酯、巯基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、受保护的C-羧基、O-羧基、异氰酸基、氰硫基、异氰硫基、硝基、甲硅烷基、亚氧硫基、亚硫酰基、磺酰基、卤代烷基(单、双和三取代的卤代烷基)、卤代烷氧基(单、双和三取代的卤代烷氧基)、三卤代甲烷磺酰基、三卤代甲烷磺酰氨基及包括单取代和双取代的氨基在内的氨基、以及上述基团的受保护的衍生物。可以形成上述取代基的保护性衍生物的保护性基团是本领域技术人员已知的，并能够在参考文献中找到，例如Greene and Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)，第三版，John Wiley & Sons，New York，NY，1999，将该参考文献所有内容以引用方式全部并入本文。
应当理解，在任何本文所述的具有一个或多个手性中心的化合物中，如果未明确地指明绝对立体化学，那么每个中心可以独立地为R-构型的或S-构型的或它们的混合物。因此，本文所提供的化合物可以是对映纯的或者是立体异构体混合物。此外，应当理解，在具有一个或多个产生被定义为E或Z的几何异构体的双键的任何化合物中，每个双键可以独立为E或Z或它们的混合物。同样，还意图包括所有的互变异构形式。
除非另外指明，如本文所用的任何保护性基团、氨基酸和其他化合物的缩写与它们通常的用法、公认的缩写或者IUPAC-IUP委员会生物化学命名是一致的(参见，Biochem.11：942-944(1972))。
本文公开的实施方案涉及治疗组合物，所述治疗组合物可以包含载体、与该载体可操作地相联的靶向剂和与该载体可操作地相联的治疗剂。在本文所公开的组合物中可以使用各种载体。在一些实施方案中，所述载体可以选自非阳离子聚合物载体、脂质体载体、树突状载体、纳米材料载体、生物结构载体和胶束载体。
非阳离子聚合物载体
在一些实施方案中，所述载体可以是非阳离子聚合物载体。在本文所公开的组合物中可以使用各种非阳离子聚合物载体。合适的非阳离子聚合物载体是本领域技术人员已知的。在一些实施方案中，所述非阳离子聚合物载体可以是阴离子(即，带负电荷的)。在其他实施方案中，所述非阳离子聚合物载体可以是电中性的。在一些实施方案中，所述非阳离子聚合物载体可以是线性的；在其他实施方案中，其可以是分支的。在一些实施方案中，所述非阳离子聚合物载体可以是水溶性的。在其他实施方案中，所述非阳离子聚合物载体可以是水不溶性的。在一些实施方案中，所述非阳离子聚合物载体可以是生物可降解的。在其他实施方案中，所述非阳离子聚合物载体可以是不可生物降解的。在一些实施方案中，所述非阳离子聚合物载体可以包括同聚物。在一个实施方案中，所述非阳离子聚合物载体可以是聚-L-谷氨酸(PGA)。在另一实施方案中，所述非阳离子聚合物载体可以是聚-(γ-L-谷氨酰谷氨酰胺)(PGGA)。在仍然另一实施方案中，所述非阳离子聚合物载体可以是聚-(γ-L-天冬氨酰谷氨酰胺)(PGAA)。在一个实施方案中，所述非阳离子聚合物载体可以是共聚物。示例性的共聚物为聚-(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)。在仍然其他实施方案中，所述非阳离子聚合物载体可以包含至少两种聚合物的混合物。
在一些实施方案中，非阳离子聚合物载体可以是微颗粒的形式。在其他实施方案中，非阳离子聚合物载体可以是纳米颗粒的形式。
非阳离子聚合物载体可以包含各种重复单元。在一个实施方案中，非阳离子聚合物载体可以包含通式(I)的重复单元：
Figure BPA00001331001400131
其中R1基团可以是氢、铵或碱金属。当R1基团是氢时，则通式(I)的重复单元为谷氨酸重复单元。
在其他实施方案中，非阳离子聚合物载体可以包含通式(II)的重复单元：
其中每个A1可以是氧或NR4，其中R4可以是氢或任选地被取代的C1-4烷基；并且每个R2独立地选自氢、任选地被取代的C1-10烷基、任选地被取代的C6-20芳基、铵和碱金属。在一个实施方案中，每个A1可以是氧并且每个R2可以独立地选自氢和诸如钠的碱金属。当每个A1是氧并且每个R2基团是氢时，通式(II)的重复单元是L-天冬氨酰-谷氨酰胺重复单元。
在其他实施方案中，非阳离子聚合物载体可以包含通式(III)的重复单元：
Figure BPA00001331001400141
其中每个A2可以是氧或NR5，其中R5可以是氢或任选地被取代的C1-4烷基；并且每个R3独立地选自氢、任选地被取代的C1-10烷基、任选地被取代的C6-20芳基、铵和碱金属。在一个实施方案中，每个A2可以是氧并且每个R3可以独立地选自氢和诸如钠的碱金属。当每个A2是氧并且每个R3基团是氢时，通式(III)的重复单元是L-谷氨酰-谷氨酰胺重复单元。碱金属的实例包括锂(Li)、钠(Na)、钾(K)、铷(Rb)和铯(Cs)。在一个实施方案中，通式(II)和/或(III)的重复单元中的碱金属可以是钠。
一个实施方案提供了可以包含通式(IV)的重复单元的非阳离子聚合物载体：
Figure BPA00001331001400151
另一实施方案提供了可以包含通式(V)的重复单元的非阳离子聚合物载体：
Figure BPA00001331001400152
在一个实施方案中，非阳离子聚合物载体包含选自通式(IV)和通式(V)的重复单元。在另一实施方案中，非阳离子聚合物载体可以包含通式(IV)的重复单元和通式(V)的重复单元。当非阳离子聚合物载体同时包含通式(IV)的重复单元和通式(V)的重复单元时，载体可以是PLGA。
如上文所述，非阳离子聚合物载体可以是同聚物。例如，非阳离子聚合物载体可以全部由通式(I)的重复单元组成。或者，非阳离子聚合物载体可以全部由通式(II)的重复单元组成。在一个实施方案中，非阳离子聚合物载体可以全部由通式(III)的重复单元组成。在其他实施方案中，非阳离子聚合物载体可以全部由通式(IV)或通式(V)的重复单元组成。
然而，非阳离子聚合物载体可以是共聚物。当非阳离子聚合物载体是共聚物时，所述共聚物可以包含一个、两个或更多个通式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的重复单元。在一些实施方案中，非阳离子聚合物载体可以是包含选自通式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的至少两种不同的重复单元的共聚物。在一些实施方案中，非阳离子聚合物载体可以是包含重复单元与其他重复单元的共聚物，例如，可以使用易于共聚的单体和用于形成通式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的重复单元的单体、通过共聚方法形成所述其他重复单元。本文提供的公开内容指导的常规实验可用于鉴定这类共聚单体和聚合条件。
非阳离子聚合物载体可以含有一个或多个手性碳原子。手性碳(可以标记为星号*)可以有R(rectus)(右手)或S(sinister)(左手)构型，因此重复单元可以是外消旋的、对映体的或富对映体的。
非阳离子聚合物载体中通式(I)和/或通式(II)的重复单元的百分比可以在大范围内变化。在一个实施方案中，非阳离子聚合物载体可以包含占非阳离子聚合物载体中重复单元总摩尔数的约1摩尔％至99摩尔％的通式(I)和/或通式(II)的重复单元。在另一实施方案中，非阳离子聚合物载体可以包含占非阳离子聚合物载体中重复单元总摩尔数的约1摩尔％至50摩尔％的通式(I)和/或通式(II)的重复单元。在另一实施方案中，非阳离子聚合物载体可以包含占非阳离子聚合物载体中重复单元总摩尔数的约1摩尔％至30摩尔％的通式(I)和/或通式(II)的重复单元。在另一实施方案中，非阳离子聚合物载体可以包含占非阳离子聚合物载体中重复单元总摩尔数的约1摩尔％至20摩尔％的通式(I)和/或通式(II)的重复单元。在另一实施方案中，非阳离子聚合物载体可以包含占非阳离子聚合物载体中重复单元总摩尔数的约1摩尔％至10摩尔％的通式(I)和/或通式(II)的重复单元。
同样，非阳离子聚合物载体中通式(III)的重复单元的百分比可以在大范围内变化。在一个实施方案中，非阳离子聚合物载体可以包含占非阳离子聚合物载体中重复单元总摩尔数的约1摩尔％至99摩尔％的通式(III)的重复单元。在另一实施方案中，非阳离子聚合物载体可以包含占非阳离子聚合物载体中重复单元总摩尔数的约1摩尔％至50摩尔％的通式(III)的重复单元。在另一实施方案中，非阳离子聚合物载体可以包含占非阳离子聚合物载体中重复单元总摩尔数的约1摩尔％至30摩尔％的通式(III)的重复单元。在另一实施方案中，非阳离子聚合物载体可以包含占非阳离子聚合物载体中重复单元总摩尔数的约1摩尔％至20摩尔％的通式(III)的重复单元。在另一实施方案中，非阳离子聚合物载体可以包含占非阳离子聚合物载体中重复单元总摩尔数的约1摩尔％至10摩尔％的通式(III)的重复单元。
在一个实施方案中，非阳离子聚合物载体可以是包含通式(II)的重复单元和通式(III)的重复单元的共聚物。包含通式(II)的重复单元和通式(III)的重复单元的非阳离子聚合物载体可以是包含其他重复单元的共聚物，所述其他重复单元既不是通式(II)的重复单元也不是通式(III)的重复单元。示例性的不是通式(II)和通式(III)的重复单元的其他重复单元包括，但不限于，通式(I)、(IV)和(V)的重复单元。
通式(II)的重复单元占包含通式(II)和(III)的重复单元的非阳离子聚合物载体中重复单元总数量的百分比可以在大范围内变化。在一个实施方案中，非阳离子聚合物载体可以包含占通式(II)和通式(III)的重复单元总摩尔数的约1摩尔％至99摩尔％的通式(II)的重复单元。在另一实施方案中，非阳离子聚合物载体可以包含占通式(II)和通式(III)的重复单元总摩尔数的约1摩尔％至50摩尔％的通式(II)的重复单元。在另一实施方案中，非阳离子聚合物载体可以包含占通式(II)和通式(III)的重复单元总摩尔数的约1摩尔％至30摩尔％的通式(II)的重复单元。在另一实施方案中，非阳离子聚合物载体可以包含占通式(II)和通式(III)的重复单元总摩尔数的约1摩尔％至20摩尔％的通式(II)的重复单元。在另一实施方案中，非阳离子聚合物载体可以包含占通式(II)和通式(III)的重复单元总摩尔数的约1摩尔％至10摩尔％的通式(II)的重复单元。
关于通式(III)的重复单元，在一个实施方案中，非阳离子聚合物载体可以包含占通式(II)和通式(III)的重复单元总摩尔数的约1摩尔％至99摩尔％的通式(III)的重复单元。在另一实施方案中，非阳离子聚合物载体可以包含占通式(II)和通式(III)的重复单元总摩尔数的约1摩尔％至50摩尔％的通式(III)的重复单元。在另一实施方案中，非阳离子聚合物载体可以包含占通式(II)和通式(III)的重复单元总摩尔数的约1摩尔％至30摩尔％的通式(III)的重复单元。在另一实施方案中，非阳离子聚合物载体可以包含占通式(II)和通式(III)的重复单元总摩尔数的约1摩尔％至20摩尔％的通式(III)的重复单元。在另一实施方案中，非阳离子聚合物载体可以包含占通式(II)和通式(III)的重复单元总摩尔数的约1摩尔％至10摩尔％的通式(III)的重复单元。
在一个实施方案中，非阳离子聚合物载体可以包含通式(I)的重复单元、通式(II)的重复单元和通式(III)的重复单元。通式(II)的重复单元占包含通式(I)、(II)和(III)的重复单元的非阳离子聚合物载体中重复单元总数量的百分比可以在大范围内变化。在一个实施方案中，非阳离子聚合物载体可以包含占通式(I)、(II)和(III)的重复单元总摩尔数的约1摩尔％至99摩尔％的通式(II)的重复单元。在另一实施方案中，非阳离子聚合物载体可以包含占通式(I)、(II)和(III)的重复单元总摩尔数的约1摩尔％至50摩尔％的通式(II)的重复单元。在另一实施方案中，非阳离子聚合物载体可以包含占通式(I)、(II)和(III)的重复单元总摩尔数的约1摩尔％至30摩尔％的通式(II)的重复单元。在另一实施方案中，非阳离子聚合物载体可以包含占通式(I)、(II)和(III)的重复单元总摩尔数的约1摩尔％至20摩尔％的通式(II)的重复单元。在另一实施方案中，非阳离子聚合物载体可以包含占通式(I)、(II)和(III)的重复单元总摩尔数的约1摩尔％至10摩尔％的通式(II)的重复单元。
关于通式(III)的重复单元，在一个实施方案中，非阳离子聚合物载体可以包含占通式(I)、(II)和(III)的重复单元总摩尔数的约1摩尔％至99摩尔％的通式(III)的重复单元。在另一实施方案中，非阳离子聚合物载体可以包含占通式(I)、(II)和(III)的重复单元总摩尔数的约1摩尔％至50摩尔％的通式(III)的重复单元。在另一实施方案中，非阳离子聚合物载体可以包含占通式(I)、(II)和(III)的重复单元总摩尔数的约1摩尔％至30摩尔％的通式(III)的重复单元。在另一实施方案中，非阳离子聚合物载体可以包含占通式(I)、(II)和(III)的重复单元总摩尔数的约1摩尔％至20摩尔％的通式(III)的重复单元。在另一实施方案中，非阳离子聚合物载体可以包含占通式(I)、(II)和(III)的重复单元总摩尔数的约1摩尔％至10摩尔％的通式(III)的重复单元。
与通式(II)和(III)的重复单元一样，通式(I)的重复单元的百分比可以在大范围内变化。在一个实施方案中，非阳离子聚合物载体可以包含占通式(I)、(II)和(III)的重复单元总摩尔数的约1摩尔％至99摩尔％的通式(I)的重复单元。在另一实施方案中，非阳离子聚合物载体可以包含占通式(I)、(II)和(III)的重复单元总摩尔数的约1摩尔％至50摩尔％的通式(I)的重复单元。在另一实施方案中，非阳离子聚合物载体可以包含占通式(I)、(II)和(III)的重复单元总摩尔数的约1摩尔％至30摩尔％的通式(I)的重复单元。在另一实施方案中，非阳离子聚合物载体可以包含占通式(I)、(II)和(III)的重复单元总摩尔数的约1摩尔％至20摩尔％的通式(I)的重复单元。在另一实施方案中，非阳离子聚合物载体可以包含占通式(I)、(II)和(III)的重复单元总摩尔数的约1摩尔％至10摩尔％的通式(I)的重复单元。
在一些实施方案中，非阳离子聚合物载体可以是包含通式(IV)的重复单元的共聚物。在一个实施方案中，非阳离子聚合物载体可以是包含通式(V)的重复单元的共聚物。在一个实施方案中，非阳离子聚合物载体可以是包含通式(IV)的重复单元和通式(V)的重复单元的共聚物。
非阳离子聚合物载体中通式(IV)的重复单元的百分比可以在大范围内变化。在一个实施方案中，非阳离子聚合物载体可以包含占非阳离子聚合物载体中重复单元总摩尔数的约1摩尔％至99摩尔％的通式(IV)的重复单元。在另一实施方案中，非阳离子聚合物载体可以包含占非阳离子聚合物载体中重复单元总摩尔数的约1摩尔％至50摩尔％的通式(IV)的重复单元。在另一实施方案中，非阳离子聚合物载体可以包含占非阳离子聚合物载体中重复单元总摩尔数的约1摩尔％至30摩尔％的通式(IV)的重复单元。在另一实施方案中，非阳离子聚合物载体可以包含占非阳离子聚合物载体中重复单元总摩尔数的约1摩尔％至20摩尔％的通式(IV)的重复单元。在另一实施方案中，非阳离子聚合物载体可以包含占非阳离子聚合物载体中重复单元总摩尔数的约1摩尔％至10摩尔％的通式(IV)的重复单元。
同样地，非阳离子聚合物载体中通式(V)的重复单元的百分比可以在大范围内变化。在一个实施方案中，非阳离子聚合物载体可以包含占非阳离子聚合物载体中重复单元总摩尔数的约1摩尔％至99摩尔％的通式(V)的重复单元。在另一实施方案中，非阳离子聚合物载体可以包含占非阳离子聚合物载体中重复单元总摩尔数的约1摩尔％至50摩尔％的通式(V)的重复单元。在另一实施方案中，非阳离子聚合物载体可以包含占非阳离子聚合物载体中重复单元总摩尔数的约1摩尔％至30摩尔％的通式(V)的重复单元。在另一实施方案中，非阳离子聚合物载体可以包含占非阳离子聚合物载体中重复单元总摩尔数的约1摩尔％至20摩尔％的通式(V)的重复单元。在另一实施方案中，非阳离子聚合物载体可以包含占非阳离子聚合物载体中重复单元总摩尔数的约1摩尔％至10摩尔％的通式(V)的重复单元。
在一个实施方案中，非阳离子聚合物载体可以包含占通式(IV)和(V)的重复单元总摩尔数的约1摩尔％至99摩尔％的通式(IV)的重复单元。在另一实施方案中，非阳离子聚合物载体可以包含占通式(IV)和(V)的重复单元总摩尔数的约1摩尔％至50摩尔％的通式(IV)的重复单元。在另一实施方案中，非阳离子聚合物载体可以包含占通式(IV)和(V)的重复单元总摩尔数的约1摩尔％至30摩尔％的通式(IV)的重复单元。在另一实施方案中，非阳离子聚合物载体可以包含占通式(IV)和(V)的重复单元总摩尔数的约1摩尔％至20摩尔％的通式(IV)的重复单元。在另一实施方案中，非阳离子聚合物载体可以包含占通式(IV)和(V)的重复单元总摩尔数的约1摩尔％至10摩尔％的通式(IV)的重复单元。
在一个实施方案中，非阳离子聚合物载体可以包含占通式(IV)和(V)的重复单元总摩尔数的约1摩尔％至99摩尔％的通式(V)的重复单元。在另一实施方案中，非阳离子聚合物载体可以包含占通式(IV)和(V)的重复单元总摩尔数的约1摩尔％至50摩尔％的通式(V)的重复单元。在另一实施方案中，非阳离子聚合物载体可以包含占通式(IV)和(V)的重复单元总摩尔数的约1摩尔％至30摩尔％的通式(V)的重复单元。在另一实施方案中，非阳离子聚合物载体可以包含占通式(IV)和(V)的重复单元总摩尔数的约1摩尔％至20摩尔％的通式(V)的重复单元。在另一实施方案中，非阳离子聚合物载体可以包含占通式(IV)和(V)的重复单元总摩尔数的约1摩尔％至10摩尔％的通式(V)的重复单元。
本文公开的非阳离子聚合物载体可以是可以商购获得的和/或根据本领域技术人员已知的方法进行制备。在一个实施方案中，可以以多聚谷氨酸和诸如天冬氨酸的氨基酸起始制备包含通式(II)的重复单元的非阳离子聚合物载体。可选择地，在另一实施方案中，可以通过首先将起始的多聚谷氨酸材料转化成其盐的形式来产生非阳离子聚合物载体。可以通过使多聚谷氨酸与诸如碳酸氢钠的合适的碱进行反应来获得聚谷氨酸的盐形式。天冬氨酸部分可以与多聚谷氨酸的侧面(pendant)羧酸或羧酸盐基团连接。多聚谷氨酸的重量平均分子量不受限制，但优选为约10,000至约500,000道尔顿，更优选为约25,000至300,000道尔顿。可以根据相同或相似的方法、使用谷氨酸代替天冬氨酸来制备包含通式(III)的重复单元的非阳离子聚合物载体。上述反应可用于产生聚-(γ-L-天冬氨酰-谷氨酰胺)或聚-(γ-L-谷氨酰-谷氨酰胺)。关于上述的一些非阳离子聚合物载体的更多细节及它们的合成可见于2006年12月1日提交的、名称为“多聚谷氨酸-氨基酸酯缀合物及方法(POLYGLUTAMATE-AMINO ACID CONJUGATES AND METHODS)”的美国专利公开第2007-0128118号，将该专利公开通过引用的方式全部并入本文。
包含通式(IV)的重复单元的非阳离子聚合物载体可以是可以商购获得的和可以根据本领域技术人员已知的方法进行制备。在一个实施方案中，可以以乳酸起始制备包含通式(IV)的重复单元的非阳离子聚合物载体。可以使乳酸反应以获得丙交酯，然后可以使丙交酯聚合。包含通式(V)的重复单元的非阳离子聚合物载体也可以是可以商购获得的和根据本领域技术人员已知的方法进行制备。在一个实施方案中，可以通过使氯乙酸与诸如氢氧化钠的合适的碱反应来制备包含通式(V)的重复单元的非阳离子聚合物载体。如上文所述，非阳离子聚合物载体可以是包含通式(IV)的重复单元和通式(V)的重复单元的共聚物。当非阳离子聚合物载体同时包含通式(IV)的重复单元和通式(V)的重复单元时，该载体可以是PLGA。该共聚物可以是可以商购获得的和根据本领域技术人员已知的方法进行制备。
本领域技术人员应当理解，为了使载体是非阳离子的，可以使用起始单体的盐形式。同样，聚合之后，可以用碱处理所得的聚合物以中和任何残留的正电荷。
脂质体载体
在一些实施方案中，载体可以是脂质体载体。在本文所公开的组合物中可以使用各种脂质体载体。合适的脂质体载体是本领域技术人员已知的并且可以根据各种性质进行选择，例如脂质双层的刚性，脂质双层的电荷和/或脂质体载体与一种或两种试剂的相容性。在一些实施方案中，脂质体载体可以包含磷脂。在一个实施方案中，脂质体载体可以包含天然磷脂，例如蛋磷脂酰胆碱、蛋磷脂酰乙醇胺、大豆磷脂酰胆碱、卵磷脂和鞘磷脂。在其他实施方案中，脂质体载体可以包含合成的磷脂。合成的磷脂包括，但不限于，合成的磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸以及以上的衍生物。合成的磷脂可以通过各种方法进行衍生，例如，合成的磷脂可以是包含一个或多个聚乙二醇部分的所谓的“PEG化的”磷脂。
在一些实施方案中，脂质体载体可以是阳离子。在其他实施方案中，脂质体载体可以是电中性的。在仍然其他实施方案中，脂质体载体可以是阴离子。本领域技术人员应当意识到，可以选择各种脂质以获得对于脂质体载体所需的净电荷。
树枝状载体
在一些实施方案中，载体可以是树枝状载体。在本文所公开的组合物中可以使用各种树枝状载体。合适的树枝状载体是本领域技术人员已知的，并且可以根据与其可操作地相联的试剂以及树枝状载体的所需性质进行选择。在一些实施方案中，树枝状载体可以是树枝状大分子。在一个实施方案中，树枝状载体可以是树突。
如上文所讨论的，树枝状载体包含核心分子。示例性的核心分子包括，但不限于，烷基二胺，例如乙二胺、1，4-丁二胺、1，6-己二胺和1，12-癸二胺；胺，例如氨；胱胺；烷基亚胺，例如聚(乙烯亚胺)(PEI)；和氯化磷分子，例如环三磷腈和硫代磷酰。树枝状载体通常包含一个或多个分支基团。示例性的分支基团包括，但不限于，烷基亚胺，例如聚(丙烯亚胺)(PPI)(例如DAB-Am-16)；叔胺，例如聚(酰氨基胺)(PAMAM)；聚(氨基酸)，例如聚(赖氨酸)；和苯氧甲基(甲基亚肼基)(PMMH)。
在一些实施方案中，分支基团不能包含聚(丙烯亚胺)。在其他实施方案中，分支基团不能包含聚(酰氨基胺)。在仍然其他实施方案中，分支基团不能包含聚(赖氨酸)。在一些实施方案中，树枝状载体不能包含聚(丙烯亚胺)。在其他实施方案中，树枝状载体不能包含聚(酰氨基胺)。在仍然其他实施方案中，树枝状载体不能包含赖氨酸和/或聚(赖氨酸)。在一个实施方案中，树枝状载体不能是PAMAM。在一个实施方案中，树枝状载体不能是DAB-Am-16。在一个实施方案中，树枝状载体不能是聚(赖氨酸)。
树枝状载体的分支的数目可以变化。在一个实施方案中，树枝状载体可以包含两个或更多个分支。在另一实施方案中，树枝状载体可以包含三个或更多个分支。在仍然另一实施方案中，树枝状载体可以包含四个或更多个分支。此外，如上文所讨论的，树枝状载体可以包含一个或多个代。可以通过迭代化学反应或重复化学反应合成每代的分支基团。在一些实施方案中，树枝状载体可以包含一代的分支基团。在其他实施方案中，树枝状载体可以包含两代的分支基团。在仍然其他实施方案中，树枝状载体可以包含两代或更多代的分支基团。
在一些实施方案中，至少树枝状载体的一部分可以是疏水的。在一些实施方案中，至少树枝状载体的一部分可以是亲水的。在一个实施方案中，树枝状载体的一部分可以是疏水的，并且树枝状载体的不同部分可以是亲水的。在一些实施方案中，树枝状载体可以是阳离子。在其他实施方案中，树枝状载体可以是电中性的。在仍然其他实施方案中，树枝状载体可以是阴离子。本领域本领域技术人员应当意识到，可以选择各种起始材料以获得表现所需性质的树枝状载体。
纳米材料载体
在一些实施方案中，载体可以是纳米材料载体。在本文所公开的组合物中可以使用各种纳米材料载体。合适的纳米材料载体是本领域技术人员已知的，并且可以根据本文提供的指导、基于与其可操作地相联的试剂进行选择。在一些实施方案中，纳米材料载体可以是纳米颗粒。在一些实施方案中，纳米颗粒可以包含金属。在一个实施方案中，纳米颗粒可以是金纳米颗粒。在一个实施方案中，所述金纳米颗粒可以是带正电荷的。在另一实施方案中，所述金纳米颗粒可以是带负电荷的。在一些实施方案中，纳米颗粒可以是纳米球。
在一个实施方案中，纳米颗粒可以是纳米聚合物。可以是纳米聚合物的聚合物的实例包括，但不限于，聚-(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)、聚氰基丙烯酸烷基酯(PACA)、聚ε己内酯(PCL)和聚乳酸(PLA)。在一个实施方案中，纳米材料载体包含PLGA和聚乙二醇(PEG)。
在其他实施方案中，纳米颗粒可以是富勒烯。富勒烯可以以多种形状存在，包括但不限于，球形、椭圆形、圆柱形和平面形。在一些实施方案中，圆柱形的富勒烯纳米颗粒可以是碳纳米管。在一个实施方案中，所述碳纳米管可以是单壁的。在另一实施方案中，所述碳纳米管可以是多壁的。碳纳米管可以是各种定向的，包括但不限于，椅型、锯齿型和手性。碳纳米管的直径可以为约0.1nm至约10nm。示例性的直径为约1nm。在一个实施方案中，可以将另外的官能团连接到碳纳米管。在一些实施方案中，可以将另外的官能团连接到碳纳米管以促进跨越细胞膜的转运。例如，可以将一种或多种亲水基团连接到碳纳米管的末端。
生物结构载体
在一些实施方案中，载体可以是生物结构载体。在本文所公开的组合物中可以使用各种生物结构载体。合适的生物结构载体是本领域技术人员已知的，并且可以根据本文提供的指导、基于与其可操作地相联的试剂进行选择。
在一些实施方案中，生物结构载体中大多数单元可以是糖类单元。其中大多数单元是糖类的一种这类生物结构载体是糖。在一个实施方案中，生物结构载体可以是单糖或其半合成的衍生物。在另一实施方案中，生物结构载体可以是寡糖或其半合成的衍生物。在一些实施方案中，生物结构载体可以包含多糖或其半合成的衍生物，例如环状多糖、线性多糖和分支多糖。示例性的非环状多糖为葡聚糖。在一些实施方案中，葡聚糖的分子量可以为约1千道尔顿(kDa)至约2,000kDa。在其他实施方案中，分子量可以为约1kDa至约500kDa。在仍然其他实施方案中，分子量可以为约10kDa至约500kDa。在一些实施方案中，葡聚糖的分子量可以选自约1kDa、约10kDa、约20kDa、约40kDa、约60kDa、约70kDa和约500kDa。
示例性的环状多糖为环糊精。示例性的环糊精包括但不限于，α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精。环糊精可以是未被取代的或被取代的。在一些实施方案中，一个或多个侧面羟基可以被另一取代基所取代。示例性的取代基包括，但不限于，烷基、二烷基、羧烷基、羟烷基、烷氧基、磺烷基和/或葡萄糖基。示例性的被取代的环糊精生物结构载体包括，但不限于，甲基-β-环糊精、二甲基β-环糊精、羧甲基β-环糊精、羟丙基β-环糊精、磺丁基醚β-环糊精、三-O-甲基-β-环糊精和葡糖基-β-环糊精。本领域技术人员应当理解，根据生物结构载体的所需性质，例如极性和/或疏水性，具体取代基的选择以及取代的程度可以变化。
生物结构载体中存在的糖类单元的数目可以变化。在一些实施方案中，生物结构载体可以包含一个或多个糖类单元。在其他实施方案中，生物结构载体可以包含五个或更多个糖类单元。在仍然其他实施方案中，生物结构载体可以包含七个或更多个糖类单元。在仍然其他实施方案中，生物结构载体可以包含十个或更多个糖类单元。在一个实施方案中，生物结构载体可以具有五个至五十个糖类单元。在另一实施方案中，生物结构载体可以具有五个至二十个糖类单元。在仍然另一实施方案中，生物结构载体可以具有五个至十五个糖类单元。
在一些实施方案中，生物结构载体中大多数单元可以是氨基酸单元。在一些实施方案中，氨基酸单元不是赖氨酸，例如不是L-赖氨酸。其中大多数单元是氨基酸的生物结构载体的实例是蛋白和肽。在一些实施方案中，生物结构载体可以包含白蛋白。示例性的白蛋白类型包括，但不限于，C-反应蛋白、伴白蛋白、乳白蛋白、小白蛋白、血清白蛋白和锝TC 99m聚集白蛋白。示例性的血清白蛋白类型包括，但不限于，人血清白蛋白(HSA)和牛血清白蛋白(BSA)。在一些实施方案中，蛋白或肽可以是天然来源的；在其他实施方案中，蛋白或肽可以是合成的(例如，重组人血清白蛋白(rHSA))。在一些实施方案中，生物结构载体不包含聚-L-赖氨酸。在一个实施方案中，生物结构载体不是聚-L-赖氨酸。
生物结构载体中存在的氨基酸单元的数目可以变化。在一些实施方案中，生物结构载体可以包含2至1500个氨基酸单元。在其他实施方案中，生物结构载体可以包含2至50个氨基酸单元。在仍然其他实施方案中，生物结构载体可以包含8至35个氨基酸单元。在仍然其他实施方案中，生物结构载体可以包含15至30个氨基酸单元。在一个实施方案中，生物结构载体可以包含80至1250个氨基酸单元。在另一实施方案中，生物结构载体可以包含100至1000个氨基酸单元。在仍然另一实施方案中，生物结构载体可以包含200至700个氨基酸单元。在一些实施方案中，至少生物结构载体的一部分可以是疏水的。在一些实施方案中，至少生物结构载体的一部分可以是亲水的。在一个实施方案中，生物结构载体的一部分可以是疏水的，并且生物结构载体的不同部分可以是亲水的。在一些实施方案中，生物结构载体可以是阳离子。在其他实施方案中，生物结构载体可以是电中性的。在仍然其他实施方案中，生物结构载体可以是阴离子的。本领域技术人员应当认识到，按照本文提供的指导所告知的，可以选择各种起始材料以获得表现所需性质的生物结构载体。
在本文所述的组合物中可以使用各种分子量的生物结构载体。当生物结构载体包含大多数糖类单元时，分子量可以为约500道尔顿至约2,500道尔顿。在一些实施方案中，分子量可以为约1,000道尔顿至约2,000道尔顿。在仍然其他实施方案中，分子量可以为约1,000道尔顿至约1,500道尔顿。当生物结构载体包含大多数氨基酸单元时，分子量可以为约20,000道尔顿至约100,000道尔顿。在一些实施方案中，分子量可以为约30,000道尔顿至约70,000道尔顿。在其他实施方案中，分子量可以为约50,000道尔顿至约100,000道尔顿。本领域技术人员应当理解，在确定生物结构载体的分子量时，不计入试剂的分子量。
胶束载体
在一些实施方案中，载体可以是胶束载体。在本文所公开的组合物中可以使用各种胶束载体。合适的胶束载体是本领域技术人员已知的，并且可以根据与其可操作地相联的试剂进行选择。在一些实施方案中，胶束载体可以包含脂质。示例性的脂质包括，但不限于，脂肪酸和磷脂。在其他实施方案中，胶束载体可以包含聚合物。在一个实施方案中，胶束载体可以包含同聚物。示例性的同聚物包括，但不限于，聚(亚烷基二醇)，例如聚(乙二醇)(PEG)；聚(氨基酸)，例如聚(天冬氨酸)和聚(谷氨酸)(PGA)；聚-(γ-L-谷氨酰谷氨酰胺)(PGGA)；聚(苯醚)(PPO)；聚(ε-己内酯)(PCL)；和聚(乳酸)。在一个实施方案中，胶束载体可以包含聚-(γ-L-谷氨酰谷氨酰胺)(PGGA)。在其他实施方案中，胶束载体可以包含共聚物，例如聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)。在一些实施方案中，胶束载体可以包含嵌段共聚物。示例性的嵌段共聚物为二嵌段共聚物。在一些实施方案中，二嵌段共聚物可以包含非极性重复单元和极性重复单元。示例性的极性重复单元包括，但不限于，亚烷基二醇，例如乙二醇；烯化氧，例如环氧乙烷；和亲水性氨基酸。示例性的非极性重复单元包括，但不限于，γ-L-谷氨酰谷氨酰胺、谷氨酸、乳酸-共-乙醇酸、苯醚、ε-己内酯、乳酸、苯乙烯、环氧丁烷、碳氢化合物和诸如天冬氨酸的疏水性氨基酸。可以使用具有多于两种不同重复单元的其他嵌段共聚物，例如三嵌段共聚物。在其他实施方案中，胶束载体不可以包含聚合物。在一个实施方案中，胶束载体是非聚合物胶束载体。
在一些实施方案中，胶束载体可以是阳离子。在其他实施方案中，胶束载体可以是电中性的。在仍然其他实施方案中，胶束载体可以是阴离子的。本领域技术人员应当认识到，可以选择各种起始材料以获得对于胶束载体所需的净电荷。
与载体一样，在本发明的治疗组合物中可以使用各种靶向剂。在一些实施方案中，靶向剂可以包括类视黄醇，例如本文所述的那些类视黄醇。合适的类视黄醇包括视黄醇、视黄醛、视黄酸、rexinoid或以上的衍生物或类似物。示例性的视黄醇包括维生素A、全反式视黄醇、棕榈酸视黄酯以及乙酸视黄酯。视黄醛的一个实例是11-顺式-视黄醛。rexinoid是对类视黄醇X受体(RXR)具有选择性的类视黄醇化合物。示例性的rexinoid是贝沙罗汀(bexarotene)。其他类视黄醇衍生物和类似物包括依曲替酯(etretinate)、阿曲汀(acitretin)、他扎罗汀(tazarotene)、贝沙罗汀(bexarotene)、阿达帕林(adapalene)和芬维A胺(fenretinide)。在一些实施方案中，类视黄醇可以选自视黄醇、视黄醛、视黄酸、全反式-视黄醇、全反式-视黄酸、棕榈酸视黄酯、11-顺式-视黄醛和13-顺式-视黄酸。在一个实施方案中，类视黄醇可以包括维生素A。
如上文所述，靶向剂可以增加治疗组合物向特定靶器官或靶组织的递送选择性。靶器官可以包括，例如，肝、胰、肾、肺、食道、喉、骨髓和脑。在一些实施方案中，与缺少靶向剂的其他相似治疗组合物相比，递送选择性的增加可以为至少约两倍。在一个实施方案中，递送选择性的增加可以为至少3倍。在一些实施方案中，与缺少靶向剂的其他相似治疗组合物的递送相比，本文所述的治疗组合物能够将治疗剂向靶器官的递送提高至少10％。在其他实施方案中，与缺少靶向剂的其他相似治疗组合物的递送相比，本文所述的治疗组合物能够将治疗剂向靶器官的递送提高至少25％。仍然在其他实施方案中，与缺少靶向剂的其他相似治疗组合物的递送相比，本文所述的治疗组合物能够将治疗剂向靶器官的递送提高至少50％。仍然在其他实施方案中，与缺少靶向剂的其他相似治疗组合物的递送相比，本文所述的治疗组合物能够将治疗剂向靶器官的递送提高至少75％。
治疗组合物中存在的靶向剂的量可以在大范围内变化。在一些实施方案中，靶向剂可以是治疗组合物总质量(其中靶向剂的质量被包括在治疗组合物总质量中)的约1％至约50％(重量/重量)。在其他的实施方案中，靶向剂可以是治疗组合物总质量(同样的基准)的约10％w/w至约30％w/w。仍然在其他实施方案中，靶向剂可以是治疗组合物总质量(同样的基准)的约20％w/w至约40％w/w。
本文所述的治疗组合物中可以包含各种治疗剂。在一些实施方案中，治疗剂的治疗活性可以是抑制癌细胞的生长。治疗剂可以直接地和/或间接地抑制癌细胞生长。例如，治疗剂可以通过直接作用于癌细胞而诱导凋亡。治疗剂也可以通过靶向于一种或多种支持癌细胞的成纤维细胞而间接地抑制癌细胞生长。在一个实施方案中，治疗剂可以是细胞毒性的。
在一些实施方案中，治疗剂的治疗活性可以包括抑制靶器官或靶组织内的纤维化，例如上文所述的靶器官或靶组织内的纤维化。例如，在将治疗剂递送至靶器官或靶组织时，所述治疗剂可以抑制星形细胞的活化。本文所用的术语“活化”描述星形细胞的异常状态，所述异常状态的特征为增加的增殖、降低的维生素A浓度和/或增加的胶原蛋白产生。
在一些实施方案中，治疗剂可以是抗癌剂。示例性的抗癌剂为紫杉醇。在一些实施方案中，治疗剂可以是小分子试剂。在这些实施方案中，治疗剂可以选自转化生长因子β(TGFβ)抑制剂、基质金属蛋白酶(MMP)促进剂、肝细胞生长因子(HGF)促进剂、金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP)的产生抑制剂、γ型过氧化物酶体增殖体激活受体(PPARγ)配体、血管紧张素活性抑制剂、血小板衍生生长因子(PDGF)抑制剂、钠通道抑制剂和凋亡诱导剂。
在其他实施方案中，治疗剂可以包括氨基酸。在这些实施方案中，治疗剂可以选自siRNA、DNA、RNA和反义核酸。在一个实施方案中，治疗剂可以是siRNA。在一些实施方案中，siRNA包括具有5至50个的碱基对、优选具有10至35个碱基对、更优选具有19至27个碱基对的RNA。siRNA也可以包括混合的RNA/DNA分子或混合的蛋白/RNA分子。在一个实施方案中，治疗剂可以抑制胶原蛋白的分泌。治疗剂在被递送至靶器官时可以基本上抑制金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP)或分子伴侣的活性。在一些实施方案中，被治疗剂向靶器官的递送所抑制的分子伴侣可以是胶原蛋白特异性的，例如热休克蛋白47(HSP47)。
治疗组合物中存在的治疗剂的量可以在大范围内变化。治疗剂可以是治疗组合物总质量(其中治疗剂的质量被包括在治疗组合物总质量中)的约25％至约75％(重量/重量)。在其他实施方案中，治疗剂可以是治疗组合物总质量(同样的基准)的约30％w/w至约60％w/w。仍然在其他实施方案中，治疗剂可以是治疗组合物总质量(同样的基准)的约40％w/w至约70％w/w。
可以通过多种方式来制备本文所公开的治疗组合物。本文公开的一种或多种靶向剂和/或治疗剂可以与载体通过静电缔合可操作地相联。在一个实施方案中，靶向剂可以与载体通过静电缔合可操作地相联。同样地，治疗剂可以与载体通过静电缔合可操作地相联。在一些实施方案中，当治疗剂与载体通过静电缔合相联时，所述治疗剂可以包括氨基酸。例如，治疗剂siRNA可以与载体静电缔合。
或者，在一些实施方案中，一种或多种试剂可以与载体通过共价键可操作地相联。当通过共价键可操作地相联时，一种或多种试剂可以与载体直接键合。对本领域技术人员已知的各种机制可以用于在一种或多种试剂与载体之间形成共价键，例如缩合反应。将一种或多种试剂与载体直接键合的其他方法是本领域技术人员已知的，并且可以通过本文提供的指导所告知的常规实验来确定。
在一些实施方案中，靶向剂可以与载体通过共价键可操作地相联。例如，当使用非阳离子聚合物载体时，视黄醇可以与本文所述的一种或多种重复单元(例如，通式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V))通过缩合反应直接键合。在一些实施方案中，治疗剂可以与载体通过共价键可操作地相联。例如，抗癌剂可以与载体直接键合。在一个实施方案中，紫杉醇可以在与C2’-碳连接的氧原子处与载体可操作地相联。在另一实施方案中，紫杉醇可以在与C7-碳连接的氧原子处与载体可操作地相联。在一些实施方案中，载体可以在与C2’-碳连接的氧原子处和/或与C7-碳连接的氧原子处与紫杉醇连接。
在其他实施方案中，本文所述的一种或多种试剂可以与载体通过连接基团可操作地相联。连接基团的实例包括相对低分子量的基团，例如酰胺、酯、碳酸酯和醚；以及较高分子量的连接基团，例如聚乙二醇(PEG)。在一个实施方案中，连接基团可以是酸不稳定的。在一些实施方案中，可以对载体的内部和/或外部部分或表面进行修饰以包含连接基团。可以通过以下引入连接基团：修饰靶向剂，治疗剂和载体中的一种或多种来包含部分，当靶向剂、治疗剂和/或载体相互反应时，该部分形成连接基团。示例性的部分是双键。然后，可以使用是本领域技术人员已知的方法使被修饰的靶向剂、治疗剂和/或载体相互反应，所述方法例如通过迈克尔反应(Michael reaction)(参见，J.March，Advanced Organic Chemistry(高等有机化学)，第三版.，pp.711-712(1985))。将一种或多种试剂通过连接基团与载体连接的备选方法对本领域技术人员是已知的，并且可以通过本文提供的指导所告知的常规实验来确定。
可以通过本领域技术人员已知的许多不同方式进行本文所公开的治疗剂与载体的可操作的相联。在一些实施方案中，可操作的相联可以在溶液中发生。在其他实施方案中，可操作的相联可以在固相中发生。将治疗剂与载体可操作地相联的一种方法是利用加热(例如，用微波方法加热)。在一个实施方案中，可以将反应加热至约100℃至约150℃的温度。在另一实施方案中，材料的加热时间为约5分钟至约40分钟。如果需要，可以将反应混合物冷却至室温。可以手动、通过自动系统或通过二者的组合来进行这些步骤。
在一些实施方案中，治疗剂和靶向剂可以单独与载体反应或联合与载体反应来形成混合物。可以在适当的条件下处理混合物(例如，孵育)以允许靶向剂和/或治疗剂与载体可操作地相联。如果需要，可以允许其中一种试剂在添加另一试剂之前与载体进行反应。在一些实施方案中，在添加治疗剂之前，靶向剂可以与载体结合。在其他实施方案中，在添加靶向剂之前，治疗剂可以与载体结合。仍然在其他实施方案中，靶向剂和治疗剂可以几乎大约同时与载体结合。
在一些实施方案中，在载体形成之前，靶向剂和治疗剂中的一种或多种可以与部分可操作地相联，其中所述部分形成载体的一部分。示例性的部分包括脂质、糖、蛋白或肽前体(例如，氨基酸或单糖)、两性分子、聚合物或单体。
在一些载体为非阳离子聚合物载体的实施方案中，靶向剂和/或治疗剂可以与用于形成非阳离子聚合物载体的一部分的单体连接。然后，可以利用本领域技术人员已知的方法将单体聚合以形成非阳离子聚合物载体。例如，在聚合之前，可以将靶向剂和/或治疗剂与谷氨酸单体连接。然后，可以利用本领域技术人员已知的方法，使所得的具有连接的靶向剂和/或治疗剂的单体聚合以形成非阳离子聚合物载体。
在其他实施方案中，靶向剂和治疗剂中的一种或多种可以在载体形成之后与其可操作地相联。在一些实施方案中，载体可以在与治疗剂可操作地相联之前与靶向剂可操作地相联。在其他实施方案中，载体可以在与治疗剂可操作地相联之后与靶向剂可操作地相联。在一些实施方案中，靶向剂和治疗剂都可以与载体静电缔合。在其他实施方案中，靶向剂和治疗剂都可以与载体共价键合。在仍然其他实施方案中，一种试剂(例如，靶向剂或治疗剂)可以与载体静电缔合，而另一种试剂(例如，治疗剂或靶向剂)可以与载体共价键合。
在一些使用纳米材料载体的实施方案中，靶向剂和治疗剂中的一种或多种可以与纳米材料载体通过乳化合成可操作地相联。在一个实施方案中，靶向剂和治疗剂中的一种或多种可以与纳米材料载体通过双乳化溶剂扩散法可操作地相联，例如水包油包水乳化溶剂扩散法。在另一实施方案中，可以使用乳化蒸发法。
包含糖的生物结构载体可以与靶向剂和/或治疗剂通过多种方法可操作地相联，包括但不限于，共研磨、捏合、固体分散、溶剂蒸发、共沉淀、喷雾干燥、微波加热和冷冻干燥。同样，当生物结构载体为蛋白或肽时，可以使用多种方法将生物结构载体与靶向剂和/或治疗剂可操作地相联。将试剂与蛋白或肽可操作地相联的示例性方法包括超声处理、空蚀(cavitation)和超声波乳化。
上文所提及的反应可以在任何合适的温度下发生，例如室温。本领域技术人员公知的和/或本文所述的合适的溶剂、偶联剂、催化剂和/或缓冲剂可以用于使治疗剂、靶向剂和载体可操作地相联。
另外，本领域技术人员已知的合适的方法可以用于分离和/或纯化治疗组合物。例如，可以将反应混合物过滤至酸性水溶液中。然后可以将形成的任何沉淀物进行过滤并用水洗涤。任选地，可以用本领域技术人员已知的任何合适方法纯化沉淀物。例如，可以将沉淀物转移至丙酮中并溶解，并将所得的溶液再次过滤至碳酸氢钠溶液中。如果需要，可以使用纤维素膜将所得的反应溶液在水中渗析，并且可以将聚合物冷冻干燥并分离。在治疗组合物形成之后，还可以测量任何游离量的未与载体可操作地相联的靶向剂或治疗剂。例如，薄层色谱法(TLC)可以用于证实在治疗组合物中基本上不存在剩余的游离治疗剂。
靶向剂和治疗剂可以在相对于载体的各个位置与载体可操作地相联。这些位置可以是固定的(例如，在非阳离子聚合物载体的中部、末端或侧链)或相对的，例如，载体在特定的介质(例如水性介质)中可以表现出一种构型，使得该载体具有内部部分和外部部分。在一个实施方案中，靶向剂和治疗剂中的一种或多种可以与载体的外部部分或外表面可操作地相联。在一些实施方案中，靶向剂和治疗剂中的一种或多种可以与载体的内部部分或内表面可操作地相联。在一个实施方案中，靶向剂和治疗剂中的一种或多种可以至少部分地被包含在载体中。在另一实施方案中，靶向剂和治疗剂中的一种或多种可以基本上完全被包含在载体中。
在一些载体为非阳离子聚合物载体的实施方案中，靶向剂和治疗剂中的一种或多种可以与非阳离子聚合物载体的侧链部分可操作地相联。在其他实施方案中，靶向剂和治疗剂中的一种或多种可以与非阳离子聚合物载体的末端(end)或末端(terminal)重复单元可操作地相联。仍然在其他实施方案中，靶向剂和治疗剂中的一种或多种可以与非阳离子聚合物载体的中部可操作地相联。仍然在其他实施方案中，靶向剂和治疗剂中的一种或多种可以与非阳离子聚合物载体的主链可操作地相联。
在一些载体为脂质体载体的实施方案中，靶向剂和治疗剂中的一种或多种可以部分地或完全地被包含在脂质双层内。例如，靶向剂和/或治疗剂可以部分地或全部地包含在脂质体载体的脂质双层的两个脂质层之间。
在一些载体为树枝状载体的实施方案中，一种或多种靶向剂可以与树枝状载体的分支的外部部分可操作地相联。在一些实施方案中，靶向剂和治疗剂中的一种或多种可以与树枝状载体的核心或分支的内部部分可操作地相联。
在一些载体选自纳米材料载体、生物结构载体和胶束载体的实施方案中，靶向剂和治疗剂中的一种或多种可以与载体的外表面可操作地相联。在另一实施方案中，靶向剂和治疗剂中的一种或多种可以与载体的内表面可操作地相联。例如，靶向剂和治疗剂中的一种或多种可以部分地或完全地被封装在载体中。
在一些实施方案中，一种试剂(例如，治疗剂或靶向剂)可以与载体在一个部分可操作地相联，同时另一种试剂(例如，治疗剂或靶向剂)可以与载体在另一部分可操作地相联。作为实例，靶向剂可以与载体的外部部分或外表面可操作地相联，并且治疗剂可以与载体的内部部分或内表面可操作地相联。可选择地，治疗剂可以与载体的外表面可操作地相联，并且靶向剂可以与载体的内表面或内部部分(例如核心)可操作地相联。在其他实施方案中，一种试剂(例如，治疗剂或靶向剂)可以与载体在近似相同的部分可操作地相联。作为实例，两种试剂都可以与载体的内部部分或内表面相联。可选择地，两种试剂都可以与载体的外部部分或外表面相联。当一种或多种试剂与内部部分或内表面相联时，每种试剂都可以部分地或完全地被封装在载体中。本领域技术人员应当认识到，根据特定的靶向剂、治疗剂和载体的性质，相联的位置和方向可以变化。
除了本文所描述的方法之外，可以根据各种其它方法制备本文所公开的聚合物非阳离子载体。本文所公开的多种载体，如PGA、PGGA和PLGA，是可以商购的或利用本领域技术人员已知的方法进行制备的。
例如，本文所公开的脂质体载体可以获自NDF公司，商标名为Coatsome EL。或者，可以使用本领域技术人员已知的方法制备本文所公开的脂质体载体。参见，例如，Liposome Technology(脂质体技术)，第三版，Informa Healthcare，New York(2006)，将该参考文献以引用方式全部并入本文。
可以从各种来源商购树枝状载体，例如Dendritech，Midland，Michigan。或者，可以使用本领域技术人员已知的方法制备本文所公开的树枝状载体，包括但不限于，发散合成和汇集合成。参见，例如J.Peterson，et al.，Synthesis and CZE Analysis of PAMAM Dendrimers with an Ethylenediamene Core(具有乙二胺核心的PAMAM树枝状大分子的合成和CZE分析)，Proc.Estonian Acad.Sci.Chem.，50(3)：156-166(2001)；CJ.Hawker，J.M.J.Frechet，Preparation of Polymers with Controlled Molecular Architecture，A New Convergent Approach to Dendritic Macromolecules(具有受控的分子结构的聚合物的制备：树枝状大分子的新的汇集方法)，J.Am.Chem.Soc.112：7638-7647(1990)。
可以根据各种方法制备本文所公开的纳米材料载体。许多本文公开的纳米材料载体，例如PLGA、金纳米颗粒和碳纳米管，可以是商购的或利用本领域技术人员已知的方法进行制备。例如，碳纳米管可以从商业来源获得或通过各种方法进行制备，所述方法包括但不限于，电弧放电、激光消融、高压一氧化碳和化学气相沉积。
本文公开的生物结构载体可以是商购的或利用本领域技术人员已知的方法进行制备的。例如，环糊精及其许多衍生物可以从多种来源商购，例如Cyclodextrin Technologies Development，Inc.，High Springs，Florida。许多方法可以用于表达、纯化和产生蛋白。表达、纯化和产生蛋白的方法是领域内已知的，如Current Protocols in Protein Science(蛋白质科学实验指南)，John Wiley and Sons，Inc.(2007)所例示的，将该参考文献以引用方式并入本文，用于描述表达、纯化和产生蛋白的方法的有限目的。制备白蛋白纳米颗粒的方法是本领域技术人员已知的。例如Das，Saikat，et al.，Aspirin Loaded Albumin Nanoparticles by Coacervation：Implications in Drug Delivery(通过凝聚制备的负载阿司匹林的白蛋白纳米颗粒：药物递送的启示)，Trends Biomater.Artif.Organs，18(2)：203-212(2005)。
本文公开的胶束载体可以是商购的或利用本领域技术人员已知的方法进行制备。本领域技术人员应当认识到，在两性分子的临界胶束浓度(cmc)和临界胶束温度(cmt)下，许多胶束载体可以从它们的起始两性分子自我组装，所述两性分子例如脂质和/或聚合物。
本文所公开的靶向剂可以是商购的或根据本领域技术人员已知的方法进行制备。另外，本文所公开的治疗剂可以根据本领域技术人员已知的各种方法进行制备。诸如紫杉醇的某些治疗剂可以是商购的。在一些实施方案中，治疗剂可以包括核酸，如siRNA、DNA、RNA或反义核酸。在一些实施方案中，核酸可以特别适于促进特定分子的降解。例如，这种分子可以是金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP)或分子伴侣。被治疗剂向靶器官或靶组织的递送所抑制的分子伴侣可以是胶原蛋白特异性的，例如热休克蛋白47(HSP47)。在一些实施方案中，可以将siRNA设计为具有识别HSP47的特定序列。本领域技术人员应当认识到，以这种方式设计核酸的各种技术是可获得的，并且化学合成的核酸是可以商购的。
另一实施方案提供了药物组合物，其可以包含一种或多种本文所述的治疗组合物，并且还包含选自药学可接受的赋形剂、药物载体(区别于本文所述的载体)和稀释剂中的至少一种。在一些实施方案中，提供了本文所公开的化合物的前药、代谢物、立体异构体、水合物、溶剂化物、多形体和药学可接受的盐(例如，可以包含靶向剂和治疗剂的治疗组合物)。
如果药物制剂的制备涉及药物赋形剂与盐形式的活性成分的紧密混合，则使用非碱性的药物赋形剂是可取的，即，酸性或中性的赋形剂。
在各种实施方案中，本文所公开的组合物(例如，可以含有靶向剂和治疗剂的治疗组合物)可以单独地使用、与本文所公开的其他化合物联合使用、或与在本文所述的治疗领域中具有作用的一种或多种其他试剂联合使用。
另一方面，本公开涉及药物组合物，该药物组合物包含一种或多种生理可接受的表面活性剂、药物载体、稀释剂、赋形剂、光滑剂、悬浮剂、成膜物质和包衣助剂(coating assistant)或上述的组合以及本文所公开的组合物(例如，可以含有靶向剂和治疗剂的治疗组合物)。可接受的其它治疗用药物载体或稀释剂在制药领域是已知的，并且例如，在Remington’s Pharmaceutical Sciences(雷明顿制药科学)，第18版.，Mack Publishing Co.，Easton，PA(1990)中进行了描述，将该参考文献以引用的方式全部并入本文。可以在药物组合物中提供防腐剂、稳定剂、染料、甜味剂、芳香剂、调味剂等。例如，苯甲酸钠、抗坏血酸和对羟基苯甲酸的酯可以作为防腐剂添加。另外，可以使用抗氧化剂和悬浮剂。在各种实施方案中，可以将醇、酯、硫酸化的脂肪醇等用作表面活化剂；可以将蔗糖、葡萄糖、乳糖、淀粉、结晶的纤维素、甘露醇、轻质无水硅酸盐、铝酸镁、硅铝酸镁、合成的硅酸铝、碳酸钙、碳酸氢钠、磷酸氢钙、羧甲基纤维素钙等用作赋形剂；可以将硬脂酸镁、滑石、硬化油等用作光滑剂；可以将椰子油、橄榄油、芝麻油、花生油、大豆用作悬浮剂或润滑剂；可以将诸如纤维素或糖的碳水化合物的衍生物乙酸邻苯二甲酸纤维素(cellulose acetate phthalate)，或聚乙烯的衍生物乙酸甲酯-异丁烯酸酯共聚物用作悬浮剂；以及可以将诸如邻苯二甲酸酯的增塑剂等用作悬浮剂。
术语“药物组合物”是指本文所公开的组合物(例如，可以含有靶向剂和治疗剂的治疗组合物)与诸如稀释剂或另外的药物载体的其他化学组分的混合物。药物组合物促进化合物向生物体的给药。现有技术中已有给予药物组合物的多种技术，包括但不限于，口服给药、注射给药、气雾剂给药、胃肠外给药和局部给药。也可以通过将化合物与无机或有机酸反应获得药物组合物，所述无机或有机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
术语“药物载体”是指与所述载体不同且除了所述载体之外的第二化合物，其促进化合物合并入细胞或组织中。例如，二甲亚砜(DMSO)是常用的载体，因为其促进生物体的细胞或组织对许多有机化合物的摄取。
术语“稀释剂”是指稀释于水中的化合物，其可以溶解目的组合物(例如，可以含有靶向剂和治疗剂的治疗组合物)，并且使化合物的生物活性形式稳定。在本领域中溶解在缓冲溶液中的盐被用作稀释剂。一种常用的缓冲溶液是磷酸盐缓冲盐溶液，因为其模拟人血液的盐条件。由于低浓度的缓冲盐可以控制溶液的pH，所以缓冲的稀释剂几乎不改变化合物的生物活性。如本文所用的“赋形剂”是指添加至组合物的惰性物质，目的是为该组合物提供体积(bulk)、稠度、稳定性、结合能力、润滑性、崩解能力等，但不限于这些性质。“稀释剂”是赋形剂中的一种。
术语“生理可接受的”是指不废除化合物的生物活性和性质的药物载体或稀释剂。
可以将本文所述的药物组合物本身对人类患者进行给药，或者在本文所述的药物组合物与其他活性成分(例如在联合治疗时)或合适的药物载体或赋形剂混合的药物组合物中进行给药。本申请化合物的配制和给药的技术可见于“Remington’s Pharmaceutical Sciences(雷明顿制药科学)，”Mack Publishing Co.，Easton，PA，第18版，1990。
合适的给药途径可以包括，例如，口服给药、直肠给药、跨粘膜给药、局部给药或肠内给药；胃肠外递送，包括肌肉内注射、皮下注射、静脉内注射、髓内注射以及鞘内注射、直接心室内注射、腹膜内注射、鼻内注射或眼内注射。也可以将化合物(例如，可以含有靶向剂和治疗剂的治疗组合物)以缓释或控释的剂型进行给药，所述剂型包括积存注射(depot injection)、渗透泵、丸剂、经皮(包括电转运(electrotransport))贴片等，以用于延长和/或以预定速率定时、脉冲给药。
可以用自身已知的方式来制备药物组合物，例如通过常规的混合、溶解、粒化、糖衣丸制备(dragee-making)、研磨、乳化、封装、包埋(entrapping)或压片过程。
可以使用一种或多种的生理可接受的药物载体、通过任何常规方式来配制药物组合物，所述药物载体包含赋形剂和辅剂(auxiliary)，所述赋形剂和辅剂便于将活性化合物加工成可以在药学上使用的制剂。合适的配制方法取决于所选择的给药途径。可以使用本领域中合适的并可被理解的任何公知技术、药物载体和赋形剂，例如上文的Remington’s Pharmaceutical Sciences(雷明顿制药科学)。
可以将注射剂(injectable)制备成常规形式，可以制备为液体溶液或悬浮液、适合于注射前在液体中溶解或悬浮的固体形式或者乳液。合适的赋形剂为，例如，水、盐水、葡萄糖、甘露醇、乳糖、卵磷脂、白蛋白、谷氨酸钠、盐酸半胱氨酸等。另外，如果需要，可注射的药物组合物可以含有少量无毒的辅助物质，如润湿剂、pH缓冲剂等。生理上相容的缓冲液包括但不限于，汉克溶液(Hank’s solution)、林格溶液(Ringer’s solution)或生理盐水缓冲液。如果需要，可以使用增强吸收的制剂。
对于跨粘膜给药，可以在制剂中使用适合于待透过的屏障的渗透剂。
用于诸如通过弹丸注射或连续输注的胃肠外给药的药物制剂包括水溶形式的活性化合物的水性溶液。另外，可以将活性化合物的悬浮液制备为合适的油性注射悬浮液。水性注射悬浮液可以含有增加悬浮液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，悬浮液也可以含有适当的稳定剂或增加化合物溶解性以允许制备高度浓缩溶液的试剂。注射制剂可以以添加了防腐剂的单位剂型存在，例如，在安瓿或多剂量容器中。组合物可以采取油性或水性媒介中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可以含有配制试剂(formulatory agent)，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是粉末形式，用于在使用前用诸如无菌无热原水的合适的媒介复原。
对于口服给药，可以通过将目的组合物(例如，可以含有靶向剂和治疗剂的治疗组合物)与本领域已知的药物载体进行组合来容易地配制组合物。除了上文公开的载体之外可以使用的此类药物载体允许将所述组合物配制成片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊剂、液体、凝胶、糖浆剂、浆液、悬浮液等，用于待治疗患者的口服摄入。可以通过下述方法获得口服用药物制剂：将活性化合物与固体赋形剂组合，任选地将所得的混合物研磨，并在视情况添加合适的辅剂后将加工颗粒混合物，从而获得片剂或糖衣丸内核。合适的赋形剂特别为诸如糖类的填料，所述糖类包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制品，例如玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以添加崩解剂，例如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或者藻酸或诸如藻酸钠的藻酸盐。为糖衣丸内核提供合适的包衣。为了这个目的，可以使用浓缩的糖溶液，其可以任选地含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、涂剂(lacquer)溶液以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以向片剂或糖衣丸包衣添加染料或色素，用于辨识或表征活性化合物剂量的不同组合。为了这个目的，可以使用浓缩的糖溶液，其可以任选地含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、涂剂溶液以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以向片剂或糖衣丸包衣添加染料或色素，用于辨识或表征活性化合物剂量的不同组合。
可以口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推入配合(push-fit)式胶囊，以及由明胶和诸如甘油或山梨醇的增塑剂制成的软密封胶囊。推入配合式胶囊可以在混合物种含有活性成分，所述混合物含有诸如乳糖的填料、诸如淀粉的粘结剂和/或诸如滑石或硬脂酸镁的润滑剂、以及任选的稳定剂。在软胶囊中，可以将活性化合物溶解或悬浮在合适的液体中，例如，脂肪油、液态石蜡或液态聚乙二醇。另外，可以添加稳定剂。用于口服给药的所有制剂应该是适合这种给药方式的剂型。
对于颊给药，组合物可以采用以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
对于通过吸入的给药，可以将组合物以由加压包(pressurized pack)或喷雾器提供的气雾剂喷雾的形式方便地进行递送，所述喷雾器使用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。在使用加压气雾剂的情况下，可以通过提供阀来确定剂量单位，从而递送测定的量。可以将在吸入器或吹入器中使用的诸如明胶的胶囊和芯(cartridge)配制为含有化合物与诸如乳糖或淀粉的合适粉末基质的粉末混合物。
本文还公开了制药领域已知的在包括眼内、鼻内和耳内递送的用途中使用的各种药物组合物。用于这些用途的合适的渗透剂在本领域内是公知的。为了稳定性和舒适度，最经常且优选地将这些合适的药物制剂配制成无菌的、等渗的和缓冲的。用于鼻内递送的药物组合物也可以包括滴剂和喷雾剂，它们经常被制备成在许多方面模拟鼻分泌物以确保维持正常的纤毛作用。正如在Remington’s Pharmaceutical Sciences(雷明顿制药科学)，第18版.，Mack Publishing Co.，Easton，PA(1990)中所公开的和本领域技术人员公知的，合适的制剂最经常且优选为等渗的，轻微缓冲的以将pH维持在5.5至6.5，并且最经常且优选地含有抗微生物防腐剂和合适的药物稳定剂，将本句首的文献以引用的方式全部并入本文。用于耳内递送的药物制剂包括用于耳内局部应用的悬浮液和软膏。这些耳用制剂的常用溶剂包括甘油和水。
也可以将组合物配制在诸如栓剂或保留灌肠剂的直肠用组合物中，所述直肠用组合物例如含有诸如可可脂或其他甘油酯的常规栓剂基质。
除了上文所述的制剂以外，也可以将组合物制备成长效制剂。可以通过植入(例如，皮下或肌肉内)或肌肉内注射给予这些长效制剂。因此，例如，可以将化合物与合适的聚合物材料或疏水材料(例如可接受的油中的乳液)或离子交换树脂一起配制，或者配制为微溶的衍生物，例如，微溶的盐。
对于疏水化合物，合适的药物载体可以是包含苯甲醇、非极性表面活性剂、与水混溶的有机聚合物和水相的共溶剂体系。常用的共溶剂体系是VPD共溶剂体系，其是3％w/v的苯甲醇、8％w/v的非极性表面活性剂Polysorbate 80TM和65％w/v的聚乙二醇300，并用无水乙醇将体积补足的溶液。通常，共溶剂体系的组成比例可以显著地变化而不会破坏其溶解性和毒性特征。而且，可以改变共溶剂组分的特性(identity)：例如，可以使用其他低毒性非极性表面活性剂代替POLYSORBATE 80TM；可以改变聚乙二醇的组分大小；诸如聚乙烯吡咯烷酮的其他生物相容的聚合物可以代替聚乙二醇；以及其他糖或多糖可以代替葡萄糖。
本文公开了治疗特征为异常纤维化的疾病状态的方法，该方法可以包括给予治疗有效量的如本文所述的治疗组合物。特征为异常纤维化的疾病状态可以包括癌症和/或纤维化疾病。本文所述的治疗组合物可以治疗或改善的癌症的类型包括但不限于，肺癌、胰腺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌和结肠癌。在一个实施方案中，可以被治疗或改善的癌症是胰腺癌。在另一实施方案中，可以被治疗或改善的癌症是肺癌。本文所述的治疗组合物可以治疗或改善的纤维化疾病的类型包括但不限于，肝纤维化、肝硬化、胰腺炎、胰纤维化、囊性纤维化、声带瘢痕形成、声带粘膜纤维化、喉纤维化、肺纤维化、特发性肺纤维化、囊性纤维化、骨髓纤维化、腹膜后纤维化和肾源性系统性纤维化。在一个实施方案中，可以被治疗或改善的疾病状态为肝纤维化。
可以通过任何合适的手段将本文所述的组合物或药物组合物给予个体。给药方法的非限制性实例包括(a)通过口服途径的给药，这种给药包括胶囊剂、片剂、粒剂、喷雾剂、糖浆剂或其他此类形式的给药；(b)通过非口服途径给药，如直肠、阴道、尿道内、眼内、鼻内或耳内给药，这种给药包括作为水性悬浮液、油性制剂等的给药，或者作为滴剂、喷雾剂、栓剂、油膏、软膏等的给药；(c)通过皮下注射、腹膜内注射、静脉内注射、肌肉内注射、皮内注射、眶内注射、被膜内注射、脊柱内注射、胸骨内注射等的给药，其包括输注泵(infusion pump)递送；(d)定位给药，例如直接在肾或心脏部位的注射，例如通过贮存植入(depot implantation)进行注射；以及(e)局部给药；以上方法是本领域技术人员认为合适的使活性化合物与活组织接触的给药方法，此外，还包括其它给药方法。
适合给药的药物组合物包括这样的组合物，其中该组合物含有可以实现预期目的、有效量的活性成分。本文所公开的化合物的治疗有效量在作为剂量要求时取决于给药途径、接受治疗的包括人在内的动物的类型以及所考虑的特定动物的体质特征。可以调整剂量以实现期望的效果，但是所述剂量仍取决于下列因素：例如体重、饮食、同时进行的治疗以及医学领域技术人员可以意识到的其他因素。更具体地，治疗有效量表示有效预防、缓解或改善疾病症状或延长接受治疗的个体的生存的化合物的量。本领域技术人员能够确定治疗有效量，特别是根据本文所提供的详细公开。
对本领域技术人员显而易见的是，根据年龄、体重、接受治疗的哺乳动物的种类、使用的具体化合物以及所用这些化合物的特定用途，有效体内给药剂量和给药的具体模式会不同。本领域技术人员可以利用常规的药学方法完成有效剂量水平，即实现期望结果所必需的剂量水平，的确定。通常，产品的人类临床应用以较低的剂量水平开始，并且增加剂量水平直到实现期望的效果。或者，利用公认的药学方法，可以将可接受的体外研究用于确定通过该方法所鉴定的的组合物的有效剂量和给药途径。
在非人动物研究中，有潜力的产品的应用以较高的剂量水平开始，并且降低剂量水平直到不再能实现期望效果或不良的副作用消失。根据期望效果和治疗适应症，剂量可以变化很大。通常，剂量可以为约10μg/kg体重至约100mg/kg体重，优选为约100μg/kg体重至约10mg/kg体重。或者，如本领域技术人员所理解的，剂量可以基于患者的表面积，并根据患者的表面积来计算。
个体医师可以根据患者的疾病状态来选择药物组合物的确切制剂、给药途径和剂量。(参见，例如，Fingl et al.1975，“The Pharmacological Basis of Therapeutics(治疗的药学基础)”，将该文献以引用的方式全部并入本文中，特别引用第一章，第一页)。通常，给予患者的组合物的剂量范围为患者体重的约0.5mg/kg至约1000mg/kg。根据患者需要，剂量可以是单独一次或在一天或多天的疗程中给予的两次或更多次的系列。如果对于至少某些疾病状态已经确定了化合物用于人的剂量，则剂量可以与已经确定的对于人的剂量大致相同，或者为已经确定的对于人的剂量的约0.1％至约500％、更优选约25％至约250％。当未确定对于人的剂量时，例如对于新发现的药物组合物而言，可以按照动物毒性研究和功效研究所证明(qualify)的，从ED50或ID50值或者源自体外或体内研究的其他合适的值来推断合适的人剂量。
应当注意，主治医师应当知道根据毒性或器官功能异常而如何及何时终止、中断或调整给药。相反地，如果临床反应不足(排除毒性)，则主治医师也应当知道将治疗调整至更高水平。目的病症的治疗中的给药剂量的大小应当根据待治疗的疾病状态的严重程度及给药途径而变化。例如，可以通过标准预后评价方法来部分地评价疾病状态的严重程度。而且，剂量也将根据个体患者的年龄、体重和反应而变化，对于剂量频率也可能也如此。与上文所讨论相似的程序可以用于兽医。
尽管应当确定每种不同药物的准确剂量，但是在大多数情况下，可以做出关于剂量的一些概括性结论。成人患者的每日剂量方案可以是，例如，约0.1mg至2000mg每种活性成分的口服剂量、优选约1mg至约500mg每种活性成分的口服剂量，例如5mg至200mg。在其他实施方案中，使用的每种活性成分的静脉内、皮下或肌肉内的剂量为约0.01mg至约100mg、优选约0.1mg至约60mg，例如约1mg至约40mg。对于药学可接受的盐的给药，可以按照游离碱来计算剂量。在一些实施方案中，组合物每天给药1次至4次。或者，可以通过连续静脉内输注给予组合物，优选每种活性成分的剂量为高至约1000mg/天。如本领域技术人员所理解的，在某些情况下，需要以超出或者甚至显著超出上文所述的优选剂量范围的量给予本文所公开的化合物，为了有效地并带有攻击性地治疗特别具有侵袭性(aggressive)的疾病或感染。在一些实施方案中，持续一段连续治疗期给予化合物，例如，一周或更长时间，或者数月或数年。
可以单独地调整剂量和间隔时间以提供足以保持调节效果的活性部分的血浆水平，或提供最低有效浓度(MEC)。每种化合物的MEC不同，但是可以从体外数据进行估计。达到MEC所必需的剂量取决于个体的特征和给药途径。然而，HPLC测定或生物测定可用来确定血浆浓度。
也可以利用MEC值来确定剂量间隔。应当使用这样的方案给予组合物，所述方案可以在10％至90％的时间中、优选30％至90％的时间中、最优选50％至90％的时间中将血浆水平保持在MEC以上。
对于定位给药或选择性摄入的，药物的局部有效浓度可以与血浆浓度无关。
给予的组合物的量可以取决于接受治疗的个体、个体的体重、痛苦的严重程度、给药方式以及开药医师的判断。
可以利用已知的方法来评价本文所公开的组合物(例如，可以含有靶向剂和治疗剂的治疗组合物)的功效和毒性。例如，可以通过测定对细胞系的体外毒性来建立具体化合物或共享某些化学部分的化合物子集的毒理学，所述细胞系例如哺乳动物细胞系，优选人细胞系。这些研究的结果通常预示动物中的毒性，例如在哺乳动物中的毒性，或更特别是的毒性人中的毒性。或者，可以利用已知的方法来测定具体化合物在诸如小鼠、大鼠、兔或猴的动物模型中的毒性。可以利用几种公认的方法来测定具体化合物的功效，如体外方法、动物模型或人类临床试验。几乎对于每一类疾病状态都存在公认的体外模型，所述疾病状态包括但不限于癌症、心血管疾病和各种免疫功能异常。类似地，可接受的动物模型可以用来确定化学品治疗这些疾病状态的功效。当选择模型来测定功效时，技术人员可以通过现有技术水平的指导来选择合适的模型、剂量和给药途径以及方案。当然，人类临床实验也可以用来测定化合物的人体功效。
如果需要，组合物可以存在于包装(pack)或分配器装置中，所述包装或分配装置可以容纳一个或多个含有活性成分的单位剂型。例如，包装可以包括金属或塑料箔，如泡式(blister)包装。包装或分配器装置可以附带给药说明。包装或分配器还可以随同容器相关附带监管药品生产、使用或销售的政府机构所规定的形式的注释，该注释反映了所述机构对用于人或兽医给药的药物形式的批准。例如，这类注释可以是美国食品药品管理局批准的处方药的标签或批准的产品的插页。也可以制备包含配制在相容药物载体中的化合物的组合物，将所述组合物置于合适的容器中，并标记为治疗指定的疾病状态。
实施例
提供下文的实施例是为了进一步描述本文所公开的实施方案，而非限制本发明的范围
实施例1
根据图1所示的一般方案如下制备聚-L-谷氨酸(PGA)-视黄醇组合物：将聚-L-谷氨酸(PGA，200mg)溶于DMF(10mL)中；向溶液中添加视黄醇(10mg)、EDC(30mg)和DMAP(5mg)；将溶液在微波条件下放置5分钟；将反应混合物倒入0.2N的HCl溶液中；通过离心分离白色沉淀物；将沉淀物再溶于0.5M碳酸氢钠溶液中；将溶液进行对水的渗析；将产物PGA-视黄醇冷冻干燥；通过1H-NMR验证产物。用5mg视黄醇开始反应也获得了相同的产物PGA-视黄醇，并通过1H-NMR进行了验证。
实施例2
根据图2所示的一般方案如下制备聚(L-γ-谷氨酰谷氨酰胺)(PGGA)-视黄醇组合物：将聚(L-γ-谷氨酰谷氨酰胺)(PGGA，200mg)溶于DMF(10mL)中；向溶液中添加视黄醇(5mg)、EDC(30mg)和DMAP(5mg)；将溶液在微波条件下放置5分钟；将反应混合物倒入0.2N的HCl溶液中；通过离心分离白色沉淀物；将沉淀物再溶于0.5M碳酸氢钠溶液中；将溶液进行对水的渗析；将PGGA-视黄醇产物冷冻干燥；通过1H-NMR验证产物。
实施例3
根据图3所示的一般方案如下制备紫杉醇-PGA-视黄醇组合物：将来自实施例1的PGA-视黄醇(150mg)用0.2N的HCL溶液酸化；通过离心和冷冻干燥分离PGA-视黄醇的酸形式；然后将所述酸形式(100mg)溶于DMF(10mL)中；向溶液中添加紫杉醇(10mg)、EDC(30mg)和DMAP(5mg)；将溶液在微波条件下放置5分钟；将反应混合物倒入0.2N的HCl溶液中；通过离心分离白色沉淀物；将沉淀物再溶于0.5M碳酸氢钠溶液中；将溶液进行对水的渗析；将产物冷冻干燥。通过1H-NMR验证产物。
实施例4
根据图4所示的一般方案如下制备紫杉醇-PGGA-视黄醇组合物：将来自实施例2的PGGA-视黄醇(150mg)用0.2N的HCL溶液酸化；通过离心和冷冻干燥分离PGGA-视黄醇的酸形式；然后将所述酸形式(100mg)溶于DMF(10mL)中；向溶液中添加紫杉醇(10mg)、EDC(30mg)和DMAP(5mg)；将溶液在微波条件下放置5分钟；将反应混合物倒入0.2N的HCl溶液中；通过离心分离白色沉淀物；将沉淀物再溶于0.5M碳酸氢钠溶液中；将溶液进行对水的渗析；将产物冷冻干燥；通过1H-NMR验证产物。
实施例5：德克萨斯红-聚(L-谷氨酸)-胆固醇(TR-PGA-胆固醇)的合成
将聚(L-谷氨酸)(PGA，99.7mg)放置在50mL的圆底烧瓶里。将无水DMF(15mL)加入到烧瓶中并且将悬浮液搅拌30分钟。加入胆固醇(5.9mg)、EDC(10.7mg)和痕量的DMAP。搅拌混合物40小时。将德克萨斯红(1mL DMF中的1mg)、EDC(300μL，5mg/mL DMF)和HOBt(300μL，1mg/mL DMF)加入到反应混合物中。搅拌混合物15小时。然后将反应混合物倒入0.2N的HCl水溶液(75mL)中。将所得的混合物转移到离心管中并离心。弃上清。将固体溶解于0.5N NaHCO3水溶液(约60mL)中。将溶液进行对去离子水的渗析，通过0.45μm多孔醋酸酯注射式过滤器进行过滤并冷冻干燥。获得TR-PGA-胆固醇(90mg)并通过1H-HMR和UV-Vis光谱进行表征。
实施例6：德克萨斯红-聚(L-谷氨酸)-类视黄醇(TR-PGA-类视黄醇)的合成
将聚(L-谷氨酸)(PGA，95.6mg)放置在50mL的圆底烧瓶里。将无水DMF(15mL)加入到烧瓶中并且将悬浮液搅拌30分钟。加入视黄醇(5.5mg)、EDC(12.7mg)和痕量的DMAP。搅拌混合物40小时。将德克萨斯红(1mL DMF中的1mg)、EDC(300μL，5mg/mL DMF)和HOBt(300μL，1mg/mL DMF)加入到反应混合物中。搅拌混合物15小时。然后将反应混合物倒入0.2N的HCl水溶液(75mL)中。将所得的混合物转移到离心管中并离心。弃上清。将固体溶解于0.5N NaHCO3水溶液(约60mL)中。然后将溶液进行对去离子水的渗析，通过0.45μm多孔醋酸酯注射式过滤器进行过滤并冷冻干燥。获得TR-PGA-类视黄醇(93mg)并通过1H-HMR和UV-Vis光谱进行表征。
实施例7：德克萨斯红-聚(L-γ-谷氨酰谷氨酰胺)-类视黄醇(TR-PGGA-类视黄醇)的合成
将聚(L-γ-谷氨酰谷氨酰胺)(PGGA，95.5mg)放置在50mL的圆底烧瓶里。将无水DMF(6mL)加入到烧瓶中并且将悬浮液搅拌30分钟。加入视黄醇(5.0mg)、EDC(16.3mg)和痕量的DMAP。搅拌混合物40小时。将德克萨斯红(1mL DMF中的1mg)、EDC(300μL，5mg/mL DMF)和HOBt(300μL，1mg/mL DMF)加入到反应混合物中。搅拌混合物15小时。然后将反应混合物倒入0.2N的HCl水溶液(75mL)中。将所得的混合物转移到离心管中并离心。弃上清。将固体溶解于0.5N NaHCO3水溶液(约60mL)中。将溶液进行对去离子水的渗析，通过0.45μm多孔醋酸酯注射式过滤器进行过滤并冷冻干燥。获得TR-PGGA-类视黄醇(91mg)并通过1H-HMR和UV-Vis光谱进行表征。
实施例8：德克萨斯红-葡聚糖-油酸(TR-葡聚糖-油酸)的合成
在DMF中制备下述化合物浓度：
DMF中[EDC和HOBt]＝5mg/mL
DMF中[TR-葡聚糖-Lys]＝5mg/mL
DMF中[油酸]＝3.2mg/mL
将油酸溶液(25μL，DMF中3.2mg/mL)加入到EDC和HOBt溶液(500μL，DMF中5mg/mL)中。搅拌反应25分钟。将TR-葡聚糖-Lys悬浮液(1000μL，DMF中5mg/mL)加入到反应混合物中并搅拌反应混合物10分钟。加入水(1mL)并搅拌反应混合物15小时。将溶液进行对去离子水的渗析。通过0.22μm多孔醋酸酯注射式过滤器进行过滤并冷冻干燥。获得TR-葡聚糖-油酸(5mg)并通过UV-Vis光谱进行表征。
实施例9：德克萨斯红-葡聚糖-类视黄醇(TR-葡聚糖-类视黄醇)的合成
在DMF中制备下述化合物浓度：
DMF中[EDC和HOBt]＝5mg/mL
DMF中[TR-葡聚糖-Lys]＝5mg/mL
DMF中[视黄酸]＝1.2mg/mL
将视黄酸溶液(100μL，DMF中1.2mg/mL)加入到EDC和HOBt溶液(500μL，DMF中5mg/mL)中。搅拌反应25分钟。将TR-葡聚糖-Lys悬浮液(1000μL，DMF中5mg/mL)加入到反应混合物中并搅拌反应混合物10分钟。加入水(1mL)并搅拌反应混合物15小时。将溶液进行对去离子水的渗析。将溶液通过0.22μm多孔醋酸酯注射式过滤器进行过滤并冷冻干燥。获得TR-葡聚糖-类视黄醇(5mg)并通过UV-Vis光谱进行表征。
实施例10：类视黄醇化合物的HSC-T6细胞摄取
在实验前一天，将表达维生素A结合蛋白受体的HSC-T6细胞接种在96孔板(每孔100μL培养基)中。将实施例5-9所制备的TR-PGA-胆固醇、TR-PGA-类视黄醇、TR-PGGA-类视黄醇、TR-葡聚糖-油酸和TR-葡聚糖-类视黄醇溶于水中制备约2-4mg/mL的贮备溶液。将溶液用培养基稀释并在室温孵育15分钟。向细胞添加15μL。在孵育溶液中的细胞后，移除培养基。用DPBS洗涤细胞一次，并添加新鲜培养基(每孔100μL培养基)。用BioTek FLx800 96孔板荧光分析仪读取吸光度(激发和发射波长分别为560nm和590nm)并记录。结果在图8-9示出。
图8比较了德克萨斯红-非阳离子聚合物载体-类视黄醇的细胞摄取和德克萨斯红-非阳离子聚合物载体-胆固醇的细胞摄取。更高的吸光度指示更高的光学密度和更高的细胞摄取。因此，图8表明类视黄醇组合物比胆固醇组合物导致更高的细胞摄取。图9比较了德克萨斯红-葡聚糖-类视黄醇的细胞摄取和德克萨斯红-葡聚糖-油酸的细胞摄取。与图8类似，更高的吸光度指示更高的光学密度和更高的细胞摄取。因此，图9表明类视黄醇组合物比油酸组合物导致更高的细胞摄取。
本领域技术人员应当理解，可以做出许多且不同的修改而不偏离本发明的实质。因此，应当清楚地理解，本发明的形式仅是示例性的，而不意图限制本发明的范围。

Claims (69)

1.治疗组合物，包含：
选自非阳离子聚合物载体、脂质体载体、树枝状载体、纳米材料载体、生物结构载体和胶束载体的载体；
与所述非阳离子聚合物载体可操作地相联的靶向剂，其中所述靶向剂包括类视黄醇；以及
与所述非阳离子聚合物载体可操作地相联的治疗剂，其中所述治疗剂在被递送至靶器官或靶组织时表现出治疗活性，并且其中所述治疗活性选自抑制所述靶器官或靶组织内的纤维化和抑制所述靶器官或靶组织内癌细胞的生长。
2.如权利要求1所述的治疗组合物，其中所述类视黄醇选自视黄醇、视黄醛和视黄酸。
3.如权利要求1所述的治疗组合物，其中所述类视黄醇选自全反式-视黄醇、全反式-视黄酸、棕榈酸视黄酯、11-顺式-视黄醛和13-顺式-视黄酸。
4.如权利要求1至2中任一项所述的治疗组合物，其中所述靶器官选自肝、胰、肾、肺、食道、喉、骨髓和脑。
5.如权利要求1至3中任一项所述的治疗组合物，其中当将所述治疗组合物向所述靶器官或靶组织递送时，所述靶向剂提供治疗组合物的递送选择性的增加，与不含所述靶向剂的其它可比治疗组合物相比，所述递送选择性的增加为至少约两倍。
6.如权利要求5所述的治疗组合物，其中所述递送选择性的增加至少为约3倍。
7.如权利要求1至6中任一项所述的治疗组合物，其中所述靶向剂与所述载体通过静电缔合可操作地相联。
8.如权利要求1至6中任一项所述的治疗组合物，其中所述靶向剂与所述载体通过共价键可操作地相联。
9.如权利要求1至6中任一项所述的治疗组合物，还包含所述载体与所述靶向剂之间的连接基团。
10.如权利要求9所述的治疗组合物，其中所述载体与所述靶向剂通过所述连接基团可操作地相联。
11.如权利要求1至10中任一项所述的治疗组合物，其中所述治疗组合物包含占所述治疗组合物总质量的约1％至约50％(重量/重量)的量的所述靶向剂。
12.如权利要求1至10中任一项所述的治疗组合物，其中所述治疗组合物包含占所述治疗组合物总质量的约10％至约30％(重量/重量)的量的所述靶向剂。
13.如权利要求1至10中任一项所述的治疗组合物，其中所述治疗组合物包含占所述治疗组合物总质量的约20％至约40％(重量/重量)的量的所述靶向剂。
14.如权利要求1至13中任一项所述的治疗组合物，其中所述治疗剂与所述载体通过静电缔合可操作地相联。
15.如权利要求1至13中任一项所述的治疗组合物，其中所述治疗剂与所述载体通过共价键可操作地相联。
16.如权利要求1至13中任一项所述的治疗组合物，还包含所述载体与所述治疗剂之间的连接基团。
17.如权利要求16所述的治疗组合物，其中所述载体与所述治疗剂通过所述连接基团可操作地相联。
18.如权利要求1至17中任一项所述的治疗组合物，其中所述载体是电中性的。
19.如权利要求1至17中任一项所述的治疗组合物，其中所述载体是阴离子。
20.如权利要求1至17中任一项所述的治疗组合物，其中所述载体是阳离子。
21.如权利要求1至20中任一项所述的治疗组合物，其中所述载体是脂质体载体。
22.如权利要求1至20中任一项所述的治疗组合物，其中所述载体是树枝状载体。
23.如权利要求1至20中任一项所述的治疗组合物，其中所述载体是纳米材料载体。
24.如权利要求1至20中任一项所述的治疗组合物，其中所述载体是生物结构载体。
25.如权利要求24所述的治疗组合物，其中所述载体是多糖。
26.如权利要求1至20中任一项所述的治疗组合物，其中所述载体是胶束载体。
27.如权利要求1至19中任一项所述的治疗组合物，其中所述载体是非阳离子聚合物载体。
28.如权利要求27所述的治疗组合物，其中所述非阳离子聚合物载体是线性聚合物。
29.如权利要求27所述的治疗组合物，其中所述非阳离子聚合物载体是分支聚合物。
30.如权利要求27至29中任一项所述的治疗组合物，其中所述非阳离子聚合物载体是水溶性的。
31.如权利要求27至29中任一项所述的治疗组合物，其中所述非阳离子聚合物载体是水不溶性的。
32.如权利要求27至31中任一项所述的治疗组合物，其中所述非阳离子聚合物载体是可生物降解的。
33.如权利要求27至31中任一项所述的治疗组合物，其中所述非阳离子聚合物载体是不可生物降解的。
34.如权利要求27至33中任一项所述的治疗组合物，其中所述非阳离子聚合物载体是同聚物。
35.如权利要求27至33中任一项所述的治疗组合物，其中所述非阳离子聚合物载体是共聚物。
36.如权利要求27至35中任一项所述的治疗组合物，其中所述非阳离子聚合物载体包含至少两种聚合物的混合物。
37.如权利要求27至36中任一项所述的治疗组合物，其中所述非阳离子聚合物载体包含通式(I)的重复单元：
其中：
每个R1选自氢、铵和碱金属。
38.如权利要求27至37中任一项所述的治疗组合物，其中所述非阳离子聚合物载体包含通式(II)的重复单元：
Figure FPA00001331001300052
其中：
每个A1独立地选自氧和NR4；
每个R2独立地选自氢、任选地被取代的C1-10烷基、任选地被取代的C6-20芳基、铵和碱金属；和
R4选自氢和C1-4烷基。
39.如权利要求27至38中任一项所述的治疗组合物，其中所述非阳离子聚合物载体包含通式(III)的重复单元：
Figure FPA00001331001300061
其中：
每个A2独立地选自氧和NR5；
每个R3独立地选自氢、任选地被取代的C1-10烷基、任选地被取代的C6-20芳基、铵和碱金属；和
R5选自氢和C1-4烷基。
40.如权利要求27至39中任一项所述的治疗组合物，其中所述非阳离子聚合物载体包含选自通式(IV)和通式(V)的重复单元：
Figure FPA00001331001300071
41.如权利要求40所述的治疗组合物，其中所述非阳离子聚合物载体同时包含通式(IV)的重复单元和通式(V)的重复单元。
42.如权利要求27所述的治疗组合物，其中所述非阳离子聚合物载体包含聚谷氨酸(PGA)。
43.如权利要求27所述的治疗组合物，其中所述非阳离子聚合物载体包含聚(γ-L-谷氨酰谷氨酰胺)(PGGA)。
44.如权利要求27所述的治疗组合物，其中所述非阳离子聚合物载体包含聚(γ-L-天冬氨酰谷氨酰胺)(PGAA)。
45.如权利要求27所述的治疗组合物，其中所述非阳离子聚合物载体包含聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)。
46.如权利要求27至45中任一项所述的治疗组合物，其中所述非阳离子聚合物载体包含微颗粒。
47.如权利要求27至45中任一项所述的治疗组合物，其中所述非阳离子聚合物载体包含纳米颗粒。
48.如权利要求1至47中任一项所述的治疗组合物，其中所述治疗剂是细胞毒性的。
49.如权利要求1至48中任一项所述的治疗组合物，其中所述治疗剂选自TGFβ抑制剂、MMP促进剂、HGF促进剂、TIMP产生抑制剂、PPARγ配体、血管紧张素活性抑制剂、PDGF抑制剂、钠通道抑制剂和凋亡诱导剂。
50.如权利要求1至49中任一项所述的治疗组合物，其中所述治疗剂在被递送至所述靶器官或靶组织时基本上抑制星形细胞的活化。
51.如权利要求1至50中任一项所述的治疗组合物，其中所述治疗剂包括核酸。
52.如权利要求51所述的治疗组合物，其中所述治疗剂在被递送至所述靶器官或靶组织时基本上抑制胶原蛋白的产生。
53.如权利要求51至52中任一项所述的治疗组合物，其中所述治疗剂在被递送至所述靶器官或靶组织时基本上抑制选自金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP)和分子伴侣的试剂的活性。
54.如权利要求53所述的治疗组合物，其中所述分子伴侣为HSP47。
55.如权利要求51至54中任一项所述的治疗组合物，其中所述治疗剂选自siRNA、DNA、RNA和反义核酸。
56.如权利要求1至50中任一项所述的组合物，其中所述治疗剂是抗癌剂。
57.如权利要求56所述的组合物，其中所述抗癌剂为紫杉醇。
58.如权利要求1至57中任一项所述的治疗组合物，其中所述治疗组合物包含占所述治疗组合物总质量的约25％至约75％(重量/重量)的量的所述治疗剂。
59.如权利要求1至57中任一项所述的治疗组合物，其中所述治疗组合物包含占所述治疗组合物总质量的约30％至约60％(重量/重量)的量的所述治疗剂。
60.如权利要求1至57中任一项所述的治疗组合物，其中所述治疗组合物包含占所述治疗组合物总质量的约40％至约70％(重量/重量)的量的所述治疗剂。
61.如权利要求1至60中任一项所述的治疗组合物，还包含选自药学可接受的赋形剂和稀释剂的至少一种。
62.治疗至少部分特征为异常纤维化的疾病状态的方法，所述方法包括给予需要治疗的个体治疗有效量的一种或多种权利要求1至61中任一项所述的治疗组合物。
63.如权利要求62所述的方法，其中所述疾病状态选自纤维化疾病和癌症。
64.如权利要求62所述的方法，其中所述疾病状态为纤维化疾病。
65.如权利要求62所述的方法，其中所述疾病状态选自肝纤维化、肝硬化、胰腺炎、胰纤维化、囊性纤维化、声带瘢痕形成、声带粘膜纤维化、喉纤维化、肺纤维化、特发性肺纤维化、囊性纤维化、骨髓纤维化、腹膜后纤维化和肾源性系统性纤维化。
66.如权利要求62所述的方法，其中所述疾病状态为肝纤维化。
67.如权利要求62所述的方法，其中所述疾病状态为癌症。
68.如权利要求62所述的方法，其中所述疾病状态选自肺癌、胰腺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌和结肠癌。
69.如权利要求62所述的方法，其中所述疾病状态为胰腺癌。
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