CN106133024B - 用于疏水性药物递送的新颖的基于聚合物的助水溶物 - Google Patents

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Abstract

本文所公开的发明涉及特征在于聚合物的主链为阴离子聚合物并且疏水性部分共价连接于所述聚合物的主链的聚合物缀合物、得自所述聚合物缀合物的聚合物胶束、包含所述聚合物胶束的组合物、以及使用其治疗疾病或病症的方法。

Description

用于疏水性药物递送的新颖的基于聚合物的助水溶物
技术领域
本文公开了涉及有机化学、药物化学、生物化学、分子生物学及医学领域的组合物及方法。特别地，本文所公开的实施方案涉及用于制备囊封药物的聚合物助水溶物的聚合物缀合物、组合物及将药物递送至细胞中的方法，以及涉及所述组合物用于治疗和减轻诸如癌症的疾病和病症的用途。
背景技术
聚合物胶束是广泛使用的药物递送系统(DDS)之一，其用于增溶各种难溶性药物(诸如大部分抗癌药物)，并且也用于将药物递送至靶点。通常，利用包含水溶性聚乙二醇(PEG)和水不溶性聚合物的嵌段共聚物来形成聚合物胶束，从而提供亲水性外壳及疏水性内核。难溶性药物经由与共聚物的疏水性部分的疏水性相互作用而被囊封于疏水性内核中，并保持在亲水性外壳内。对于基于PEG的嵌段共聚物胶束，基于PEG的共聚物的聚(氨基酸)复合物，诸如PEG-嵌段-聚(α,β-天冬氨酸)和PEG-嵌段-聚(L-赖氨酸)，被报导为用于DDS的值得注意的功能材料。
最近，作为用于提高疏水性药物的溶解度的有用化合物，促水溶性化合物引起注意。据先前报导，从超过60种市售助水溶物中筛选，二乙基烟酰胺被认定为以剂量依赖性方式提高紫杉醇的溶解度的最佳助水溶物(Kinam等人，Pharmaceutical Research，第20卷，2003年，1022-1030)。在此报导之后，同一作者进一步报导，带有二乙基烟酰胺(DENA)和二甲基苯甲酰胺(DMBA)部分的基于PEG的嵌段共聚物能够囊封紫杉醇(Kinam等人，Journalof Controlled Release，第152卷，2011年，13-20)。另外，已报导，DENA是紫杉醇的优异促水溶剂，并且改良紫杉醇于聚乳酸-乙醇酸共聚物(poly(lactic-co-glycolic acid)(PLGA)基质中的释放曲线(Baek等人，J.Biomater Sci.Polymer Edn，第15卷，第4期，第527页-第542页(2004年))。
引文列表
非专利文献
[NPL1]Kinam等人，Pharmaceutical Research，第20卷，2003年，1022-1030
[NPL2]Kinam等人，Journal of Controlled Release，第152卷，2011年，13-20
[NPL3]Baek等人，J.Biomater.Sci.Polymer Edn，第15卷，第4期，第527-542页(2004年)
发明内容
本文所述的发明的一方面涉及聚合物缀合物，其特征在于，所述聚合物的主链为阴离子聚合物，并且疏水性部分共价连接于所述聚合物的主链。
一些实施方案涉及本文所述的聚合物缀合物，其包含由式(I)表示的单体单元和任选存在的由式(II)表示的单体单元：
[化学式1]
[化学式2]
其中，M独立地选自疏水性部分或阳离子；其中所述疏水性部分占总M量的20-50摩尔％，并且所述阳离子独立地选自氢、铵或碱金属；X选自O、S和NR；R选自由H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、芳基和杂芳基组成的组。
一些实施方案涉及本文所述的聚合物缀合物，其由式(III)表示；
[化学式3]
其中，M和n两者皆为整数，其中m为0或定义为使得m:n之比为1:9至5:5。
一些实施方案涉及本文所述的聚合物缀合物，其中疏水性部分由式(VI)表示；
[化学式4]
其中，a和b独立地为0至4的整数；Ar独立地为芳基或杂芳基；Z独立地选自O、S、SO、SO2、NR、CR2；Y为CH或N；As为独立地选自卤素(halide)、OR、NR2、COOR、CONR2或CN的一个至三个取代基；并且R独立地选自本文所述的组。
一些实施方案涉及本文所述的聚合物缀合物，其中As为一个CONR2取代基。
一些实施方案涉及本文所述的聚合物缀合物，其中R选自乙基或甲基。
一些实施方案涉及本文所述的聚合物缀合物，其中a和b两者皆为1。
一些实施方案涉及本文所述的聚合物缀合物，其中Ar为芳基。
一些实施方案涉及本文所述的聚合物缀合物，其中Z为O。
一些实施方案涉及本文所述的聚合物缀合物，其中所述疏水性部分独立地选自
[化学式5]
本发明的另一方面涉及得自本文所述的聚合物缀合物的聚合物胶束。
本发明的另一方面涉及包含本文所述的聚合物缀合物载体以及与所述载体操作性缔合的疏水性化合物的组合物。
本发明的另一方面涉及包含本文所述的聚合物缀合物载体以及与所述载体操作性缔合的疏水性药物的治疗性组合物。
一些实施方案涉及本文所述的治疗性组合物，其中所述疏水性药物为抗癌药物。
一些实施方案涉及本文所述的治疗性组合物，其中所述药物选自紫杉醇、多烯紫杉醇、坦螺旋霉素(tanespimycin)、灰黄霉素、硝苯地平、孕酮及普罗布考。
一些实施方案涉及本文所述的治疗性组合物，其中所述药物选自紫杉醇、多烯紫杉醇及坦螺旋霉素。
一些实施方案涉及本文所述的治疗性组合物，其中所述聚合物缀合物形成聚合物胶束并且所述疏水性治疗药物被囊封于所述聚合物胶束中。
本发明的另一方面涉及治疗疾病或病症的方法，所述方法通过向有此需要的个体给药有效量的本文所述的治疗性组合物以治疗所述疾病或病症。
一些实施方案涉及本文所述的方法，其中所述疾病或病症选自癌症、传染性疾病、高血压、心绞痛、妇科疾病及高脂血症。
一些实施方案涉及本文所述的方法，其中所述疾病或病症为癌症。
在下文将更详细地描述这些及其他实施方案。
附图说明
[图1]图1分别例示出肺癌(上图)与胰腺癌(下图)的肿瘤生长曲线。PTX-PGGA-助水溶物III(Nitto X)被证明能够以剂量依赖性方式抑制肿瘤生长。
[图2]图2在肺癌模型中比较PTX-PGGA-助水溶物III与紫杉醇的常规剂型的功效(上图)以及给药后第21天的肿瘤重量(下图)。
[图3]图3示出在带有NCI-H460异种移植物的动物中的PTX-PGGA-助水溶物III相对于的肿瘤PK曲线。
[图4]图4描绘在带有NCI-H460异种移植物的动物中的PTX-PGGA-助水溶物III的PK/PD关联性，其中将乙酰化微管蛋白用作PD生物标记(上图)。还将Ki67的表达用作第二生物标记以验证PD数据，即肿瘤组织中Ki67的IHC染色(右下图)以及对应的量化数据曲线(左下图)。
[图5]图5列出PTX-PGGA-助水溶物III毒性评估的结果。
[图6]图6描绘形成本文所述的发明的囊封药物的聚合物胶束的示意图。
具体实施方式
除非另有定义，否则本文所用的所有技术术语和科学术语具有与本领域普通技术人员的通常理解相同的含义。本文所引用的所有专利、申请、公开的申请及其他出版物以其整体通过援引并入本文。在术语存在多个定义的情况下，除非另有说明，否则以本节中的定义为准。
聚合物缀合物
本发明的一方面提供了聚合物缀合物，在所述聚合物缀合物中主链为阴离子聚合物且疏水性部分共价连接于所述聚合物主链。本发明的聚合物缀合物可包含聚合物主链，所述聚合物主链具备阴离子、亲水性侧链如聚-(L-γ-谷氨酰基谷氨酰胺)(PGGA，参见例如WO 2007/067417、WO2010/014117及Sang Van等人，Int J Nanomedicine.2010；5：825-837，上述以其整体通过援引并入本文)以及疏水性部分如二乙基烟酰胺(DENA)和二甲基苯甲酰胺(DMBA)。所述疏水性部分共价连接于所述主链以作为侧链的一部分。基于在水性介质中疏水性化合物与连接于所述主链的疏水性部分之间的强相互作用，通过使用普通的快速混合方法，可由产生水溶性聚合物胶束的聚合物缀合物容易地囊封所述疏水性化合物。由于所述聚合物缀合物的主链为阴离子性(即，带负电荷的)，所以由本发明的聚合物缀合物制备的聚合物胶束不会与也主要带负电荷的血浆蛋白或细胞膜缔合。这不仅增强它们的可动性，还延长血浆循环时间以递送至肿瘤部位。此外，疏水性药物与本文所述的聚合物胶束之间的相互作用与常规的基于PEG共聚物的聚合物胶束中的相互作用相比更小，如由前者具有较低的临界胶束浓度(CMC)所反映的。这意味着本文所述的发明的囊封药物的聚合物胶束在肿瘤部位相对更容易地释放它们的药物负载并增强治疗功效。
如上所述，迄今为止，基于PEG的共聚物被常规地用于聚合物胶束缀合物。基于PEG的共聚物的一个问题是PEG的不可生物降解本质。因此，在本文所述的发明的一些优选实施方案中，所述聚合物缀合物是可生物降解的。用于制备本文所述的发明的聚合物缀合物的可生物降解聚合物并不受限制，只要其不对所述疏水性化合物与所述聚合物缀合物之间的相互作用产生不利影响即可。所述可生物降解聚合物的实例包括但不限于：聚(L-γ-谷氨酰基谷氨酰胺)(PGGA)、聚-L-谷氨酸(PGA)、聚-(γ-L-天冬氨酰基谷氨酰胺)(PGAA)、聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)及其混合物。
本文所述的发明的一些实施方案提供聚合物缀合物，其包含由以下式(I)表示的单体单元和任选存在的由式(II)表示的单体单元：
[图6]
[化学式7]
其中，
M独立地选自疏水性部分或阳离子；其中所述疏水性部分占总M量的20-50摩尔％；并且所述阳离子独立地选自氢、铵或碱金属；
X选自O、S和NR；
R选自由H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、芳基及杂芳基组成的组。
如本文所使用，“芳基”是指碳环(全碳)单环或多环芳香环系统，所述系统具有完全离域π电子系统。芳基的实例包括但不限于苯、萘和薁。如本文所用，“杂芳基”是指单环或多环芳香环系统(具有完全离域π电子系统的环系)，所述系统含有一个或多个杂原子，即，除碳以外的元素，包括但不限于氮、氧和硫。
如本文所用，“烷基”是指直链或支链烃链完全饱和(无双键或叁键)的烃基。“C1-4烷基”指示烷基链中存在一个至四个碳原子，即，所述烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基包括但不限于：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。如本文所用，“烯基”是指在直链或支链烃链中带有一个或多个双键的烷基。如本文所用，“炔基”是指在直链或支链烃链中含有一个或多个叁键的烷基。
如本文所用，“疏水性部分”是指连接于聚合物的侧链且与另一疏水性部分或疏水性药物相互作用的部分。本领域中已知的任何疏水性部分可用于本发明，只要其不对聚合物缀合物的性质产生不利影响即可。在一个实施方案中，疏水性部分选自DENA和DMBA。
如本文所用，“阳离子”是指阴离子基团例如所述聚合物主链的侧链上的羧基的抗衡离子。阳离子的实例可包括但不限于氢、铵、碱金属和碱土金属。在一个实施方案中，阳离子为钠。
所述聚合物主链的分子量可变化。在一些实施方案中，所述聚合物主链的分子量可为约15kDa至约80kDa。
在本文所述的发明的一些实施方案中，提供了由下式表示的聚合物：
[化学式8]
其中，
m和n两者皆为整数，其中m为0或定义为使得m:n之比为1:9至5:5。
在一些实施方案中，所述疏水性部分由式(VI)表示：
[化学式9]
其中，
a和b独立地为0至4的整数，优选地两者皆为1；
Ar独立地为芳基或杂芳基，优选地为芳基；
Z独立地选自O、S、SO、SO2、NR、CR2，优选地为O；
Y为CH或N；
As为独立地选自卤素、OR、NR2、COOR、CONR2或CN的一个至三个取代基，优选地为CONR2；以及
R独立地选自如上文所定义的组，优选地为乙基或甲基。
在一些优选实施方案中，所述疏水性部分独立地选自
[化学式10]
上文所述的聚合物缀合物能够聚集并且形成聚合物胶束。因此，本发明的一方面涵盖由本文所述的聚合物缀合物形成的聚合物胶束。
本文所述的聚合物缀合物可由常规操作制备，例如疏水性部分与聚合物主链羧基残基的脱水缩合。本发明的聚合物缀合物的制备的非限制性实例描述于下文。
可将本文所述的聚合物缀合物用作用于在体内运送化合物、尤其是疏水性化合物(诸如疏水性药物)的载体。本文所述的聚合物缀合物可用于形成作为纳米微粒载体的聚合物胶束，所述聚合物胶束可用于将囊封的化合物运送至体内的肿瘤部位。
组合物
本文所描述的发明的另一方面提供组合物，其包含上文所述的聚合物缀合物载体以及与所述聚合物缀合物的疏水性部分操作性缔合以形成疏水性内核的疏水性化合物。在一些实施方案中，所述疏水性化合物可为治疗药物、标记化合物等。在一个实施方案中，所述组合物为治疗性组合物，其包含上文所述的聚合缀合物载体及与所述载体操作性缔合的疏水性药物。
如本文所用，术语“载体”可用于指代各种类型的物质，包括聚合物载体或胶束载体。载体可与一种或多种化合物(例如，治疗药物和/或靶向剂)操作性缔合。在此情形中，“操作性缔合”是指载体与药剂之间的电子相互作用。此类相互作用可采取化学键的形式，包括但不限于：共价键、极性共价键、离子键、静电缔合、配位共价键、芳香键、氢键、偶极或范德华相互作用。本领域技术人员理解，此类相互作用的相对强度可广泛地变化。
术语“治疗”是指减轻、预防或抑制疾病或病症的任何不期望的体征或症状至任何程度。此类不期望的体征可包括恶化个体整体健康感或外表的体征。此术语不一定指示完全治愈或消除所述疾病或病症。“治疗药物”是在以治疗有效量向哺乳动物给药之后对所述哺乳动物提供治疗性益处的化合物。在一些实施方案中，治疗剂可为疏水性药物。本领域技术人员会认识到，术语“治疗药物”不受限于已接受监管批准的药物。“治疗药物”可与至少一个载体和/或其他药剂操作性缔合。
在一些优选实施方案中，本文所述的发明的聚合物助水溶物含有基于修饰的PGGA的聚合物胶束。由于已证明PGGA为高度水溶性的、生物相容性的、可生物降解的、非免疫原性的、非溶血性的以及在聚合物药物缀合物和聚合物胶束制剂的制备中是多功能的，因此所述基于PGGA的聚合物胶束会具有以下优势：i)高药物负载容量；ii)消除非天然的不可生物降解性PEG或其他高毒性增溶赋形剂的使用；iii)增强的肿瘤富集(tumoraccumulation)；iv)全身性毒性减小；以及v)治疗功效增强。
载体可与除所述聚合物胶束所囊封的疏水性化合物以外的一些化合物缔合。除所述聚合物胶束所囊封的疏水性化合物以外的化合物的实例包括但不限于标记、靶向剂及额外的治疗药物。所述额外的治疗药物可为疏水性的或可不为疏水性。例如，在Xu等人，AdvDrug Deliv Rev.2013；65(1)：121-38；Yu等人，Mol Membr Biol.2010；27(7)：286-98以及Kamaly等人，Chem Soc Rev.2012；41(7)：2971-3010中可得到靶向剂等的非限制性实例。
在本文所述的方面的实施方案中，治疗药物不受限制，只要其为疏水性的即可。治疗药物的实例可包括但不限于紫杉烷、大环聚酮化合物及间苯二酚异噁唑酰胺的家族。在一些实施方案中，治疗药物可包括但不限于：紫杉醇、多烯紫杉醇、坦螺旋霉素、灰黄霉素、硝苯地平、孕酮、普罗布考、氯贝丁酯、辅酶Q10、格列本脲、非洛地平、非诺贝特、伊曲康唑、蒽及二氢蒽。在一些实施方案中，治疗药物可为抗癌药物。抗癌药物的实例可包括但不限于紫杉醇、多烯紫杉醇及坦螺旋霉素。在另一实施方案中，治疗药物可为抗生素、激素等。
在一些实施方案中，本发明的组合物为用于治疗疾病的组合物，或换言之，为药物组合物，其中所述组合物包含本文所述的聚合物缀合物以及本文所述的疏水性药物。在一些优选实施方案中，所述疾病包括但不限于癌症、传染性疾病、高血压、心绞痛、妇科疾病、内分泌疾病及高脂血症。
本文所述的药物组合物本身可以给药至人类患者，或者在与其他活性成份混合(如在联合疗法中)或者与合适的药物载体或赋形剂混合的情况下可以药物组合物形式给药。在“Remington’s Pharmaceutical Sciences”，Mack Publishing Co.，Easton，PA，第18版，1990中可得到本申请的化合物的制剂和给药技术。
合适的给药途径可例如包括口服给药、直肠给药、经粘膜给药、局部给药或肠内给药；胃肠外递送，包括肌内注射、皮下注射、静脉内注射、髓内注射以及鞘内注射、直接心室内注射、腹膜内注射、鼻内注射或眼内注射。还可以缓释或控释剂型给药所述组合物，所述剂型包括储库注射剂、渗透泵、丸剂、经皮(包括电迁移)贴片等，以用于以预定速率延长和/或定时、脉冲式给药。
可使用包含赋形剂和辅助剂的一种或多种生理上可接受的药物载体(其促进活性化合物处理成药物制剂)以任何常规方式配制药物组合物。适当的制剂取决于所选的给药途径。任何公知的技术、药物载体及赋形剂可在适合时以及按本领域所理解的那样(例如，在上文Remington’s Pharmaceutical Sciences中)使用。
适于给药的药物组合物包括其中包含有效实现预期目的的量的活性成份的组合物。作为剂量而需要的本文所公开的化合物的治疗有效量取决于给药途径、正被治疗的动物类型(包括人类)以及纳入考虑的特定动物的身体特性。可定制剂量以实现期望的效果，但所述剂量取决于诸如体重、饮食、同服药物的因素以及医药领域的技术人员会认识到的其他因素。更具体地，治疗有效量意指有效地预防、减轻或改善疾病症状或者延长正被治疗的个体的存活的化合物的量。治疗有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内，尤其是鉴于本文所提供的详细的公开内容。
对本领域技术人员显而易见的是，待给药的可用的体内剂量以及特定给药方式会根据年龄、体重及所治疗的哺乳动物种类、所采用的特定化合物以及使用这些化合物的特定用途而变化。有效剂量水平(即，实现期望的结果所必需的剂量水平)的确定可由本领域技术人员使用常规药理学方法完成。典型地，以较低剂量水平开始产品的人类临床应用，随之增加剂量水平，直至实现期望的效果。或者，可使用可接受的体外研究，使用已建立的药理学方法，确立由本发明方法所确认的组合物的可用的给药剂量和途径。
可由个别医师鉴于患者的病症来选择药物组合物的确切制剂、给药途径及剂量。(参见例如Fingl等人，1975年，“The Pharmacological Basis of Therapeutics”，以其整体通过援引并入本文，尤其参考第1章，第1页)。典型地，向患者给药的组合物的剂量范围可为每公斤患者体重约0.5mg至约1000mg。根据患者需要，所述剂量可为在一天或多天的疗程中给药的单剂量或一系列的两个或更多个剂量。在已针对至少一些病症确立化合物的人类剂量的情形中，所述剂量大致相同，或者为这样的剂量，其为已确立的人类剂量的约0.1％至约500％，更优选约25％至约250％。在未确立人类剂量的情况下(对于新发现的药物组合物，情况如此)，可根据ED50或ID50值或者得自体外或体内研究的其他适当的值来推断适合的人类剂量，如通过在动物中的毒性研究和功效研究所限定的。
尽管将根据药物逐一确定确切剂量，但在大多数情况下，可得到关于剂量的一些概括。对于成人患者，每日剂量方案可为例如每种活性成份约0.1mg至2000mg的口服剂量，优选为约1mg至约500mg，例如5mg至200mg。在其他实施方案中，使用的每种活性成份的静脉内剂量、皮下剂量或肌内剂量为约0.01mg至约100mg，优选约0.1mg至约60mg，例如约1mg至约40mg。对于药学上可接受的盐的给药，可按游离碱来计算剂量。在一些实施方案中，每日给药所述组合物1至4次。或者，可通过连续静脉内输注来给药所述组合物，优选以每日每种活性成份至多约1000mg的剂量。本领域技术人员会理解，在某些情形中，可能需要以超过或甚至远超过上文所述的优选剂量范围的量给药本文所公开的化合物，以有效且积极地治疗特定的侵袭性疾病或感染。在一些实施方案中，持续一段连续治疗(例如，一周或数周，或者数月或数年)给药所述化合物。
方法
本文所述的发明包括用于治疗疾病或病症的方法，所述方法通过以实现所预期的目的的有效量向有此需要的个体给药本发明的治疗性组合物。可被治疗的疾病不受限制，条件是治疗药物是疏水性的并且所述药物可改善所述疾病的状况。所述疾病的实例可包括但不限于癌症、传染性疾病、高血压、心绞痛、妇科疾病、内分泌疾病及高脂血症。在一个实施方案中，所述疾病为癌症。
本发明的方面涵盖了给药上文所述的治疗性组合物的实施方案。因此，在上文治疗性组合物的实施方案中所描述的每一实例，诸如给药途径、剂型、量、个体等的实例，也适用于本文所述的用于治疗疾病的方法。
实施例
出于进一步描述本文所述的实施方案的目的，提供以下实施例，并且所述实施例并不限制本发明的范围。
聚合物助水溶物的合成
实施例1：pGG-DENA聚合物助水溶物
[化学式11]
N,N-二乙基-2-羟基烟酰胺(2)
在70℃下，于900mL无水THF中使2-羟基烟酸(1：20g，143.8mmol)与1,1’-羰基二咪唑(CDI：25.6g，158.2mmol)反应。在24小时后，将400mL的THF添加至粗溶液中，随后逐滴添加30mL的二乙胺(DEA：299.0mmol)。在70℃下将反应混合物再加热额外18小时。通过在50mLTHF中重复再结晶来获得N,N-二乙基-2-羟基烟酰胺(2)的白色晶体(25.2g，收率90％)。
LC-MS m/z＝195.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.00(t,3H,J＝6.96Hz),1.08(t,3H,J＝6.96Hz),3.12(q,2H,J＝6.96Hz),3.35(q,2H,J＝6.96Hz),6.21(t,1H,J＝6.60Hz),7.42(m,2H),7.65(s,1H)。
[化学式12]
N,N-二乙基-2-((4-(羟甲基)苄基)氧基)烟酰胺(4)
在60℃下，向N,N-二乙基-2-羟基烟酰胺(2)(5g，25.7mmol)在具有K2CO3(7.12g，51.5mmol)的150mL无水丙酮中的溶液逐滴添加(4-(氯甲基)苯基)甲醇(3)，并且将反应混合物在氮气下搅拌20小时。随后过滤粗反应混合物并且通过在硅胶上使用1:1/THF:Hex的快速柱色谱法纯化产物。通过自EtOAc/Hex再结晶来进行进一步纯化，得到呈结晶白色固体的7.31g的N,N-二乙基-2-((4-(羟甲基)苄基)氧基)烟酰胺(4)(收率90.3％)。
LC-MS m/z＝315.4[M+H]+,1HNMR(400Hz,CDCl3)δ1.09(m,3H),1.21(m,3H),2.29(bs,1H),3.23(m,2H),3.50(m,2H),4.64(d,2H,J＝5.48Hz),5.10(bs,2H),6.17(t,1H,J＝6.96Hz),7.28(m,6H)。
[化学式13]
pGG-40摩尔％DENA-Na
向在250mL圆底烧瓶中的100mL无水DMF的溶液添加5.0g PGGA，并将混合物在室温下搅拌10分钟，直至所有固体材料溶解，以得到澄清溶液。随后相继添加5.57g的1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDC)和1.18g的N,N-4-二甲氨基吡啶(DMAP)。在室温下搅拌15分钟后，一次性地添加4.87g的4，并将所得的溶液在环境温度下搅拌28小时。随后将反应混合物缓慢倒入由磁性搅拌器搅拌的600mL的0.2N HCl溶液中。在搅拌10分钟后，通过离心来分离白色粗产物。在相继用0.2N HCl和MilliQ清洗后，在搅拌下将粗产物溶解于500mL的0.3N NaHCO3溶液中，直至获得澄清溶液。首先过滤溶液，随后通过TFF系统(3kDa，mPES柱)纯化滤液，直至渗透溶液传导率小于0.05mS/cm。最后冻干保留物，得到10.5g的pGG-40摩尔％DENA-Na缀合物(收率94％)。
GPC-MALS：83.2kDa,PDI：1.558,UV负载：38％,Zave：24nm。
也以不同量的4，使用相同方案制备了其他pGG-DENA-Na缀合物。
实施例2：pGG-DMBA聚合物助水溶物
[化学式14]
2-羟基-N,N-二甲基苯甲酰胺(6)
在70℃下，于900mL无水THF中使2-羟基苯甲酸(7：20g，144.8mmol)与1,1′-羰基二咪唑(CDI：23g，159.3mmol)反应。在20小时后，随后逐滴添加145mL二甲胺(DMA：在THF中的2.0M溶液，290mmol)。在70℃下将反应混合物再加热额外20小时。在冷却至室温且在减压下移除溶剂后，用EtOAc(1000mL)稀释残余物，并用0.2N HCl(2×800mL)和盐水(500mL)清洗残余物。最后经无水Na2SO4干燥有机层、过滤并浓缩，得到粗固体。通过使用EtOAc/己烷再结晶来获得2-羟基-N,N-二甲基苯甲酰胺(6)的白色晶体(20g，收率84％)。
LC-MS m/z＝166.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.13(s,6H),6.82(t,1H,J＝5.56Hz),6.98(d,1H,J＝5.56Hz),7.29(m,2H)。
[化学式15]
2-((4-(羟甲基)苄基)氧基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(7)
在60℃下，向2-羟基-N,N-二甲基苯甲酰胺(6)(5g，30.3mmol)在具有K2CO3(8.37g，60.5mmol)的100mL无水丙酮中的溶液逐滴添加(4-(氯甲基)苯基)甲醇(3)，并且在65℃下在氮气下将反应混合物搅拌20小时。随后过滤粗反应混合物且通过在硅胶上使用1:1/EtOAc:Hex的快速柱色谱法纯化产物，得到呈结晶白色固体的8.5g的2-((4-(羟甲基)苄基)氧基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(7)(收率92％)。
LC-MS m/z＝286.3[M+H]+,1HNMR(400Hz,CDCl3)δ2.37(bs,1H),2.83(s,3H),3.078(s,3H),4.64(s,2H),5.08(s,2H),6.93(m,2H),7.30(m,6H)。
[化学式16]
pGG-30摩尔％DMBA-Na
向在250mL圆底烧瓶中的100mL无水DMF的溶液添加5.0g的PGGA，并将混合物在室温下搅拌10分钟，直至所有固体材料溶解，以得到澄清溶液。随后相继添加4.83g的1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDC)和0.71g的N,N-4-二甲氨基吡啶(DMAP)。在室温下搅拌15分钟后，一次性地添加3.32g的7，并将所得的溶液在环境温度下搅拌28小时。随后将反应混合物缓慢倒入由磁性搅拌器搅拌的600mL的0.2N HCl溶液中。在搅拌10分钟后，通过离心来分离白色粗产物。在相继用0.2N HCl和MilliQ清洗后，在搅拌下将粗产物溶解到500mL的0.3N NaHCO3溶液中，直至获得澄清溶液。首先过滤溶液，并通过TFF系统(3kDa，mPES柱)纯化滤液，直至渗透溶液传导率小于0.05mS/cm。最后冻干保留物，得到9.1g的标题化合物(97％产率)。
GPC-MALS：69.7kDa,PDI：1.417,UV负载：29％,Zave：20nm。
也以不同量的7，使用相同方案制备了其他pGG-DMBA-Na缀合物。
囊封药物的pGG-助水溶物PM的制备
实施例3：囊封药物的pGG-助水溶物聚合物胶束的制备
遵循工业上标准的快速混合法制备所有囊封药物的pGG-助水溶物聚合物胶束 (PM)。简言之，在T形接合部处通过一个蠕动泵以给定的质量比快速混合药物的乙醇溶液与PGG-助水溶物在PBS缓冲液中的溶液，随后用通过另一泵得到的缓冲液快速稀释该混合物。随后使用透滤系统移除乙醇以及浓缩粗制剂。在经由0.2μm膜过滤介质过滤后，可获得最终的即用型(Ready-To-Use)(RTU)剂型。可由pGG-助水溶物囊封的疏水性药物的实例包括紫杉醇、多烯紫杉醇和坦螺旋霉素。
[化学式17]
[表1]聚合物助水溶物的性质
PGGA-助水溶物 药物 囊封含量(重量％) 尺寸(nm) PDI
III 紫杉醇 31重量％ 137 0.05
IV 紫杉醇 30重量％ 114 0.05
I 紫杉醇 28重量％ 14 0.12
II 紫杉醇 27重量％ 13 0.16
I 多西紫杉醇 7重量％ 13 0.34
II 多西紫杉醇 21重量％ 11 0.18
II 坦螺旋霉素 11.0重量％ 138 0.08
标号：I＝pGG-30摩尔％DMBA；II＝pGG-40摩尔％DMBA；
III＝pGG-30摩尔％DENA；IV＝pGG-40摩尔％DENA。
上文所述的发明的聚合物助水溶物已经被证实能够与疏水性药物相互作用并形成稳定的聚合物胶束。从这些聚合物助水溶物，将pGG-30摩尔％DENA聚合物胶束所囊封的紫杉醇(PTX-PGGA-助水溶物III，也称为Nitto X)用于后续研究。下表示出PTX-PGGA-助水溶物III的物理性质。
[表2]Nitto X的性质
尺寸 尺寸分布 pH 表面电荷
Z<sub>ave</sub>＜140nm 0.05 7.4±0.5 -40mV
体内功效检定
实施例4：Mia-Paca-2胰腺癌异种移植模型肿瘤异种移植物的建立
Mia-Paca-2细胞系购自ATCC并维持于补充有10％胎牛血清、100U/ml青霉素及100μg/ml链霉素的RPMI-1640中。在用胰蛋白酶-EDTA轻微胰蛋白酶化后，在生长对数期自组织培养物收获细胞。在锥虫蓝存在下用血细胞计数器计数和测定活细胞数(仅对活细胞计数)。使用25G针和注射器用0.1mL的2×106的Mia-Paca-2细胞的接种物在右侧腹对每一只小鼠进行皮下接种(每只小鼠一个接种物)。每周两次监测肿瘤体积。也采取体重测量。使用下式计算肿瘤体积：肿瘤体积＝(长度×(宽度)2)/2。
实施例5：剂量反应效果
一旦实施例4中所建立的肿瘤达到大约200-220mm3(平均肿瘤体积为209mm3)，则将小鼠分配至载剂对照组和各种治疗组中，以使得治疗组中的平均肿瘤体积处于载剂对照组中的平均肿瘤体积的10％以内，并且肿瘤体积的CV％小于25％。在同一天，以10mL/kg的给药体积，以每公斤40mg、60mg和80mg(PTX当量)的剂量经由尾静脉注射新制备的测试制品(例如，囊封PTX的PGGA-助水溶物III PM，NittoX)和载剂对照组。每周两次监测肿瘤体积。也采取体重测量。随后使用上文所提供的公式计算肿瘤体积。一旦个别肿瘤体积达到3000mm3或肿瘤形成溃疡，则基于IACUC规则处死动物。
图1示出结果。由该图了解到，在不同的剂量下肿瘤生长被完全抑制，其中最低剂量为40mg/kg。结果证明囊封PTX的PGGA-助水溶物III PM具有优异的抗癌功效。由于完全抑制使得剂量反应不明显。
实施例6：与常规药物相比的囊封药物的PGGA-助水溶物聚合物胶束的效力
用与实施例4相同的方式制备带有得自NCI-H460细胞株(购自ATCC)的肺癌异种移植物的小鼠。以与实施例5相同的方式将小鼠分配至载剂对照组和各种治疗组中。对于测定，以类似但略微修改的方式进行试验，以使得以80mg/kg剂量给药(白蛋白结合紫杉醇)，作为与相同剂量的PTX-PGGA-助水溶物III的比较。
图2示出结果。由该图了解到，PTX-PGGA-助水溶物III的肿瘤抑制效力优于相同剂量的FDA批准的药物
实施例7：肿瘤PK/PD研究
用与实施例6相同的方式制备带有肺癌异种移植物的小鼠。简言之，在用胰蛋白酶-EDTA轻微胰蛋白酶化后，在生长对数期自组织培养物收获细胞。在锥虫蓝存在下用血细胞计数器计数和测定活细胞数(仅对活细胞计数)。使用25G针和注射器用0.1mL的2×106的NCI-H460细胞的接种物在右侧腹对每一小鼠进行皮下接种(每只小鼠一个接种物)。每周两次监测肿瘤体积。也采取体重测量。使用下式计算肿瘤体积：肿瘤体积＝(长度×(宽度)2)/2。
一旦肿瘤尺寸达到500-600mm3，则以100mg/kg对动物给药PTX-PGGA-助水溶物III(IV，每日一次×1)。在指定的时间点处采集血浆、肿瘤和肝。将肿瘤分成两个部分，一部分用于测量紫杉醇浓度作为药代动力学(PK)分析，而另一部分用于测量PD(药效学)生物标记，包括乙酰化微管蛋白和Ki67。自肝右叶解剖肝切取一个切片以用于PK分析。通过LC/MS/MS量化PTX以用于PK分析。对于PD分析，使用ELISA法评估乙酰化微管蛋白。简言之，根据制造商的说明书，使用组织溶解缓冲液(Cat：FNN0071,Life Technology)分解肿瘤样品，随后量化所关注的蛋白质。使用ELISA法(Cat：7204,Cell Signaling)测定乙酰化微管蛋白的表达。对于PD生物标记Ki67，样品制备与上文描述的相同。使用ELISA法(#CSB-E16294)测定Ki67的表达。
图3和图4示出结果。对于肿瘤PK曲线，PTX-PGGA-助水溶物III在肿瘤中显示与相比三倍提升的Cmax和AUC(0-168h)，表明通过PTX-PGGA-助水溶物III实现了更加期望的肿瘤富集。然而，对于血浆和肝PK曲线，观察到PTX-PGGA-助水溶物III与之间无实质性差异。对于PD，乙酰化微管蛋白水平首先增加，但在24小时内恢复。这非常好地符合对应的PK数据。另外，也监测了Ki67的表达以作为第二生物标记，用于验证PD数据。Ki67水平在4小时内下降至小于40％，并且在实验的剩余部分中保持约40％。这再次完全符合PK数据。
实施例8：毒性评估
7-8周龄的雌性和雄性幼年Balb/C小鼠两者皆购自Charles River。在受控环境中饲养并维持动物，并根据Nitto NDT和UCSD IACUC规则进行所有操作。在适应环境5天后，以20mpk、30mpk和40mpk对动物给药PTX-PGGA-助水溶物III(IV，每日一次×5)。每日两次监测笼侧临床观察且每日测量体重。在给药后48小时，采集血液样品并提交用于血液学参数分析，包括全血计数(CBC)、白细胞分类计数以及血小板和网状红细胞计数。使用PrismGraphpad处理数据。
图5示出结果。在相同剂量水平下，PTX-PGGA-助水溶物III在毒性方面表现出比稍好的耐受性。观察到在毒性方面无性别差异。
这些实施例中所述的结果表明：
(i)在相同剂量水平下，在NCI-H460肺癌异种移植物中，本文所述的组合物与相比在统计学上显著地更加有效。在体重损失和存活方面，动物对剂量具有良好的耐受性。除NCI-H460之外，还发现本文所述的组合物在包括胰腺癌和乳癌的多种肿瘤模型中显著有效。
(ii)推测提高的功效归因于其优异的血浆和肿瘤药代动力学特征。本文所述的组合物相对不仅增强循环稳定性，而且与相比优选地以三倍提升的Cmax和AUC(0-168h)递送紫杉醇。同时，这些结果还与得自微管蛋白聚合变化及后续肿瘤细胞增殖抑制的药效学分析的结果相一致。观察到肿瘤PK与PD之间的强关联性。
(iii)本文所述的组合物也表现出比稍好的血液学毒性。
(iv)综合起来，这些临床前数据明确地表明，本文所述的组合物有潜力成为优于的更有效的紫杉烷系纳米药物。
本领域技术人员会理解，可在不背离本发明的主旨的情况下进行众多且不同的修改。因此，应清楚地理解，本发明的形式仅为说明性且不旨在限制本发明的范围。

Claims (18)

1.聚合物缀合物，其特征在于，所述聚合物的主链为阴离子聚合物，并且疏水性部分共价连接于所述聚合物主链，所述聚合物缀合物包含由式(I)表示的单体单元和任选存在的由式(II)表示的单体单元：
[化学式1]
[化学式2]
其中，
M独立地选自疏水性部分或阳离子；其中所述疏水性部分占总M量的20-50摩尔％；并且所述阳离子独立地选自氢、铵或碱金属；
其中疏水性部分由式(VI)表示；
[化学式3]
其中，
a和b独立地为0至4的整数；
Ar独立地为芳基或杂芳基；
Z独立地选自O、S、SO、SO2、NR、CR2；
Y为CH或N；
As为独立地选自卤素、OR、NR2、COOR、CONR2或CN的一个至三个取代基；
X选自O、S和NR；
R选自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、芳基及杂芳基。
2.如权利要求1所述的聚合物缀合物，其特征在于，所述聚合物缀合物由式(III)表示：
[化学式3]
其中，
m和n两者皆为整数，其中m为0或定义为使得m:n之比为1:9至5:5。
3.如权利要求1所述的聚合物缀合物，其中As为一个CONR2取代基。
4.如权利要求3所述的聚合物缀合物，其中R选自乙基或甲基。
5.如权利要求1至4中任一项所述的聚合物缀合物，其中a和b两者皆为1。
6.如权利要求1至4中任一项所述的聚合物缀合物，其中Ar为芳基。
7.如权利要求1至4中任一项所述的聚合物缀合物，其中Z为O。
8.如权利要求1至4中任一项所述的聚合物缀合物，其中所述疏水性部分独立地选自
[化学式5]
9.聚合物胶束，其由权利要求1至8中任一项所述的聚合物缀合物形成。
10.组合物，其包含：包含权利要求1至8中任一项所述的聚合物缀合物的载体，以及与所述载体操作性缔合的疏水性化合物。
11.治疗性组合物，其包含：包含权利要求1至8中任一项所述的聚合物缀合物的载体，以及与所述载体操作性缔合的疏水性药物。
12.如权利要求11所述的治疗性组合物，其中所述疏水性药物为抗癌药物。
13.如权利要求11所述的治疗性组合物，其中所述药物选自紫杉醇、多烯紫杉醇、坦螺旋霉素、灰黄霉素、硝苯地平、孕酮及普罗布考。
14.如权利要求11至13中任一项所述的治疗性组合物，其中所述药物选自紫杉醇、多烯紫杉醇及坦螺旋霉素。
15.如权利要求11至13中任一项所述的治疗性组合物，其中所述聚合物缀合物形成聚合物胶束并且所述疏水性治疗药物被囊封于所述聚合物胶束中。
16.权利要求11至15中任一项所述的治疗性组合物在制备用于治疗疾病或病症的药物中的用途。
17.如权利要求16所述的用途，其中所述疾病或病症选自癌症、传染性疾病、高血压、心绞痛、妇科疾病及高脂血症。
18.如权利要求17所述的用途，其中所述疾病或病症为癌症。
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